pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 667–676
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF CHOJNOWSKI
Nowe leki przeciwkrzepliwe
New anticoagulant drugs
Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Stosowanie standardowych leków przeciwkrzepliwych, heparyn i antagonistów witaminy K,
wiąŜe się z róŜnymi niedogodnościami i moŜliwością wystąpienia powikłań. Nową klasę leków
hamujących krzepnięcie krwi stanowią selektywne inhibitory trombiny i czynnika Xa. Charakteryzują się one korzystniejszym profilem farmakologicznego działania. Inhibitory działające bezpośrednio mają zdolność do neutralizowania czynników krzepnięcia związanych z zakrzepem
lub kompleksem protrombinazy. Lepirudyna i argatroban, bezpośrednie inhibitory trombiny, są
zarejestrowane do leczenia małopłytkowości poheparynowej a inny inhibitor cz.IIa, biwalirudyna
jako lek przeciwzakrzepowy u chorych poddanych zabiegowi angioplastyki wieńcowej. Fondaparinux, który jest pierwszym selektywnym inhibitorem czynnika Xa, o działaniu pośrednim, jest
stosowany w zapobieganiu i leczeniu Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Obecnie szereg
bezpośrednich inhibitorów trombiny i czynnika Xa stosowanych doustnie jest w trakcie badań
klinicznych.
SŁOWA KLUCZOWE: śylna choroba zakrzepowo-zatorowa – Leki przeciwkrzepliwe – Inhibitory
czynnika Xa – Inhibitory trombiny
SUMMARY
The conventional anticoagulants including unfractionated heparin, low-molecular-weight heparins and vitamin K antagonists (VKA) have several limitations. Novel anticoagulants focused on
synthetic, small-molecular-weight molecules target one coagulation factor with high specificity.
Indirect systemic and direct oral factor Xa and direct oral factor IIa inhibitors with improved
pharmacologic profiles compared with heparins and VKA are currently in clinical development.
Two parental direct thrombin inhibitors, lepirudin and argatroban, have FDA approval for management of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Bivalirudin is a parenteral direct thrombin
inhibitor that is licensed for patients undergoing percutaneous coronary interventions (PCI) and
for those with HIT who require PCI. Fondaparinux, a parenteral indirect factor Xa inhibitor, has
FDA approval for the prevention and treatment of venous thromboembolism. A number of direct,
oral thrombin inhibitors and direct, oral factor Xa inhibitors are in clinical trials. The current
status of the most advanced of them is reviewed.
KEY WORDS: Venous thromboembolism – Anticoagulants – Factor Xa inhibitors – Thrombin inhibitors
W zapobieganiu i leczeniu procesów zakrzepowo-zatorowych są obecnie szeroko
stosowane trzy grupy leków hamujących krzepnięcie krwi: heparyna niefrakcjonowana
(HN), heparyny drobnocząsteczkowe (HD) i doustne antykoagulanty (DA) – pochodne
668 K. CHOJNOWSKI
dihydroksykumaryny. Mają one udowodnioną skuteczność ale działają jednocześnie na
róŜnych poziomach kaskady krzepnięcia i na ich efekt działania moŜe mieć wpływ
wiele róŜnych czynników. HN i HD są stosowane pozajelitowo co ogranicza ich przydatność w długoterminowym leczeniu. Wymagają indywidualnego dostosowania dawki w celu uzyskania terapeutycznego stęŜenia HN za pomocą APTT jak równieŜ kontroli liczby płytek. DA są jedynymi, dostępnymi, lekami przeciwzakrzepowymi stosowanymi doustnie. Ich opóźniony początek działania, długo utrzymujący się efekt po
odstawieniu, liczne interakcje czy wąski index terapeutyczny powodują, Ŝe są one
trudne do stosowania w codziennej praktyce (Tabela 1). Dlatego od wielu lat trwają
poszukiwania bardziej skutecznych, bezpiecznych i wygodnych w stosowaniu antykoagulantów. Właściwości jakimi powinien charakteryzować się „idealny” lek przeciwkrzepliwy przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 1. Wady antagonistów witaminy K
Table 1. Limitations of vitamine K antagonists
Ograniczenia
Powolny początek działania
Następstwa
Konieczność stosowania antykoagulantu pozajelitowego
ZróŜnicowany, uwarunkowany genetycznie meta- DuŜe róŜnice dawek terapeutycznych pomiędzy
bolizm
chorymi
Liczne interakcje z lekami i składnikami poŜy- Konieczność częstej kontroli laboratoryjnej
wienia
Wąski index terapeutyczny
Konieczność częstej kontroli laboratoryjnej
Tabela 2. PoŜądane właściwości leku przeciwkrzepliwego
Table 2. Required characteristics of anticoagulants
Prosty w stosowaniu
Dobra biodostępność
Brak interakcji z lekami i pokarmem
Szybki początek działania
Szerokie okno terapeutyczne
Przewidywalna odpowiedź przeciwkrzepliwa – niepotrzebna kontrola laboratoryjna
Dostępny lek neutralizujący
Brak toksyczności
Przystępna cena
W badaniach nad nowymi metodami leczenia przeciwzakrzepowego skupiono się
przede wszystkim na związkach syntetycznych o małym cięŜarze cząsteczkowym,
które w sposób selektywny hamują specyficzne inhibitory czynników krzepnięcia (1,
2). Mała cząsteczka moŜe umoŜliwiać tym inhibitorom neutralizowanie aktywnych
czynników krzepnięcia związanych z zakrzepem czy teŜ z kompleksem protrombinazy.
Idealnym celem dla leków hamujących krzepnięcie krwi są: trombina, która jest kluczowym enzymem krzepnięcia i aktywny czynnik X działający w miejscu łączącym
zewnątrz- i wewnątrzpochodny szlak krzepnięcia.
Nowe leki przeciwkrzepliwe
669
Inhibitory czynnika Xa
Czynnik Xa działa w krytycznym punkcie kaskady krzepnięcia. Zahamowanie
czynnika Xa uniemoŜliwia powstanie trombiny i fibryny, hamuje aktywację czynników: V, VIII, XIII, co w efekcie przeciwdziała powstawaniu zakrzepu. Zahamowanie
aktywacji 1 cząsteczki czynnika X zapobiega generacji 1000 cząsteczek trombiny (3).
W zaleŜności od mechanizmu działania inhibitory czynnika Xa moŜna podzielić na
bezpośrednie i pośrednie, działające przez antytrombinę.
Inhibitory czynnika Xa działające przez antytrombinę
Fondaparynuks
Pierwszym wprowadzonym do leczenia selektywnym inhibitorem czynnika Xa jest
fondaparynuks (ArixtraR) (4)). Fondaparynuks jest pentasacharydem otrzymanym na
drodze chemicznej syntezy. ChociaŜ jego struktura jest analogiczna do pentasacharydu
obecnego w cząsteczce HN i HD to lek ten róŜni się od heparyn masą cząsteczkową,
profilem działania przeciwkrzepliwego, farmakokinetyką i innymi właściwościami
biologicznymi (Tabela 3). Fondaparynuks tworzy z antytrombiną (AT) stechiometryczny kompleks, w którym dochodzi do nieodwracalnych zmian konformacyjnych
w cząsteczce białka. W ich wyniku aktywność inhibitorowa AT wobec cz.Xa zwiększa
się 300-krotnie. Po związaniu czynnika Xa przez AT, fondaparynuks jest uwalniany
z tego kompleksu i bierze udział w inaktywacji kolejnych cząsteczek czynnika Xa.
Badania kliniczne z randomizacją potwierdziły skuteczność fondaparynuksu w zapobieganiu Ŝylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (śCHZZ) u chorych poddanych zabiegom ortopedycznym, w chirurgii ogólnej, u chorych z grupy ryzyka hospitalizowanych w oddziałach wewnętrznych. Jednocześnie lek ten okazał się bezpieczny i nie
zwiększał ryzyka krwawień w stosunku do leczenia standardowego. Dla ww. wskazań
fondaparynuks został zarejestrowany w Polsce.
Tabela 3. Porównanie właściwości fondaparynuksu z heparynami (5)
Table 3. Comparison of fondaparinux with heparins
Porównywana cecha
Masa cząsteczkowa (Da)
Pochodzenie
Homogenność
Miejsce działania w kaskadzie
krzepnięcia
Dostępność biologiczna
(podanie podskórne)
Wiązanie z białkami osocza
i z komórkami. śródbłonka
Fondaparynuks
Heparyna
niefrakcjonowana
1728
3000–30 000
Synteza chemicz- Tkanki zwierzęce
na
Tak
Nie
Czynnik Xa
Czynniki Xa, IXa, IIa
100%
Nie
20–30%,
dawki
Tak
zaleŜna
Heparyny
drobnocząsteczkowe
1000–10000
Tkanki zwierzęce
Nie
Czynniki Xa, IXa,
IIa
od 85–95%
Tak
670 K. CHOJNOWSKI
Eliminacja
Nerki
Tmax (h)
2
Okres półtrwania – podanie
17
podskórne (h)
Dawkowanie
1×dziennie
Okres półtrwania zaleŜny od Nie
dawki
Kontrola laboratoryjna
Nie
Nerki, komórki
śródbłonka, makrofagi
–
1.5
Głownie nerki
3–4
4
2–3 × dziennie
Tak
1–2 × dziennie
Nie
Tak
Nie
Idraparynuks
Idraparynuks jest pentasacharydem o przedłuŜonym działaniu. Ze względu na długi
okres półtrwania (80–130 h) jest stosowany podskórnie 1 × w tygodniu, nie wymaga
kontroli laboratoryjnej. W badaniu van Gogh (6) stosowano idraparynuks lub standardowe leczenie przeciwzakrzepowe (heparyna i DA) w dwóch grupach chorych: z zakrzepicą Ŝył głębokich (zŜg) i zatorowością płucną (zp). Odsetek nawrotów zakrzepicy
u chorych z zŜg leczonych idraparynuksem i standardowo był zbliŜony ale w grupie
idraparynuksu obserwowano mniej powikłań krwotocznych. Natomiast pentasacharyd
okazał się mniej skuteczny od leczenia heparyną i DA u chorych z zp. W kolejnej próbie klinicznej będącej kontynuacją badania van Gogh stosowano idraparynux w ramach przedłuŜonej profilaktyki przeciwzakrzepowej i porównywano z placebo (7).
W grupie idraparynuksu rzadziej występowały nawroty śCHZZ (względna redukcja
ryzyka 73%, p<0,001), ale jednocześnie odnotowano 11 przypadków powaŜnych
krwawień w tym 3 śmiertelnych do OUN. Co więcej, krwawienia występowały równieŜ w okresie pierwszych 20 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwzakrzepowego.
Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u chorych po odstawieniu idraparynuksu
wykazały, Ŝe okres półtrwania pentasacharydu po leczeniu trwającym 6 miesięcy wydłuŜył się do 60 lub 107 dni (zaleŜnie od stosowanej metody). Tak długi okres eliminacji leku zabezpiecza chorych przed wczesnym nawrotem zakrzepicy po odstawieniu
leczenia ale przede wszystkim zwiększa ryzyko krwawień w czasie długotrwałego
stosowania idraparynuksu (8). Badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo idraparynuxu z DA w zapobieganiu incydentów zakrzepowo-zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków zostało przerwane z powodu zwiększonej częstości
powaŜnych krwawień w grupie leczonej pentasacharydem i braku leku neutralizującego (1). Krwawienia częściej występowały u pacjentów starszych i z niewydolnością
nerek co przemawia za koniecznością redukcji dawki idraparynuxu w tej grupie chorych.
Biotynylowany idraparynuks
Połączenie idraparynuksu z biotyną umoŜliwia neutralizację aktywności przeciwkrzepliwej pentasacharydu, natomiast nie ma wpływu na jego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Biotyna ma silne, specyficzne powinowactwo do awi-
Nowe leki przeciwkrzepliwe
671
dyny. Po doŜylnym podaniu, awidyna wiąŜe się z biotynylowanym idraparynuksem
tworząc kompleks, który jest szybko usuwany z krąŜenia. Obecnie trwają badania mające określić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania biotynylowanego idraparynuksu jako leku przeciwkrzepliwego (1).
Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa
Potwierdzona w wielu badaniach, a następnie w codziennej praktyce, skuteczność
pentasacharydów w leczeniu i zapobieganiu śCHZZ dała impuls do dalszych badań
nad bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa. W odróŜnieniu od pentasacharydów nie
wymagają one do swojego działania AT, są zdolne do neutralizacji zarówno wolnego
czynnika Xa jak i związanego na powierzchni płytek krwi z kompleksem protrombinazy i charakteryzują się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym.
Obecnie próbom klinicznym poddawanych jest szereg selektywnych, bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa stosowanych doustnie (rivaroxaban, razaxaban, apixaban, LY517717, YM150, DU-176b, PRT054021, inhibitor cz.Xa 813893).
Rivaroxaban (Bayer HealthCare AG and Scios, Inc., Wuppertal, Germany) jest
syntetycznym związkiem o małej cząsteczce, który bezpośrednio neutralizuje aktywne
miejsce czynnika Xa. Po podaniu doustnym jest wchłaniany w Ŝołądku i jelicie cienkim z biodostępnością 60–80%, maksymalne stęŜenie we krwi osiąga po 3 godz.
a okres półtrwania wynosi 9 godzin. Wydalany jest w niezmienionej postaci z moczem
(65%) i z Ŝółcią/kałem (35%). Okres półtrwania jest przedłuŜony u osób starszych i
u chorych z niewydolnością nerek.
Badania kliniczne fazy IIb wykazały skuteczność i bezpieczeństwo rivaroxabanu
w leczeniu i zapobieganiu nawrotom zakrzepicy Ŝył głębokich porównywalną ze standardowym leczeniem przeciwzakrzepowym (9, 10, 11). Na podstawie wyników tych
prób wybrano optymalną leczniczą dawkę rivaroxabanu. W badaniach III fazy wykazano, Ŝe rivaroxaban w dawce 10 mg/dzień jest skuteczniejszy od stosowanej podskórnie enoxaparyny w dawce 40 mg/dzień w zapobieganiu śCHZZ po aloplastyce stawu
biodrowego (bezwzględna redukcja ryzyka 1,7%, p<0.001) przy podobnym ryzyku
krwawień (12). Podobne wyniki uzyskano u chorych poddanych aloplastyce stawu
kolanowego (13).
Obecnie prowadzone jest w Japonii prospektywne, randomizowane badanie III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rivaroxabanu u chorych z migotaniem przedsionków (www.Clinical-Trials.gov; identyfikator NCT 004403767,
bad. Rocket). W punkcie końcowym badania oceniane są: częstość występowania udaru mózgu, zatorów tętniczych (poza mózgowych) i istotnych klinicznie krwawień.
Badaniem objętych jest 1200 chorych, którzy są randomizowani do grupy rivaroxabanu (1 × dziennie 15 mg) lub warfaryny. Rozpoczęte jest równieŜ randomizowane badanie oceniające działanie rivaroxabanu w połączeniu z aspiryną lub aspiryną i clopidogrelem u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi ((www.Clinical-Trials.gov;
identyfikator NCT 00402597, bad. Atlas ACS TIMI 46).
672 K. CHOJNOWSKI
Razaxaban (Bristol-Myers-Squibb, Princeton, NJ, USA)
W badaniach II fazy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo razaxabanu stosowanego w róŜnych dawkach u chorych poddanych zabiegom ortopedycznym z enoksaparyną (14). W grupie chorych otrzymujących razaxaban stwierdzono mniejszą częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych. Natomiast biorąc pod uwagę złoŜony punkt
końcowy (zŜg, zp, zgon) oba leki nie róŜniły się istotnie. Po wprowadzeniu do badań
przez firmę Bristol-Myers-Squibb bardziej nowoczesnego inhibitora cz.Xa – apixabanu
zaprzestano dalszych prób z razaxabanem.
Apixaban (Bristol-Myers-Squibb) jest następcą razaxabanu o bardziej korzystnym
profilu działania. Jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem zarówno wolnego jak
i związanego z protrombinazą czynnika Xa. Na modelu zwierzęcym wykazano jego
wysoką biodostępność po doustnym podaniu – 51% u szympansów, 88% u psów i 34%
u szczurów. Jest wydalany przez nerki i przewód pokarmowy.
Przedstawiono ostatnio wyniki randomizowanych badań fazy IIb porównujących
skuteczność i bezpieczeństwo apixabanu stosowanego w 6 róŜnych dawkach z enoxaparyną lub warfaryną u chorych poddanych aloplastyce stawu kolanowego (15).
Apixaban w zaleŜności od dawki zmniejszał względne ryzyko wystąpienia zakrzepicy
Ŝył głębokich, nie zakończonej zgonem zatorowości płucnej i zgonu od 21 do 69%
w stosunku do enoxaparyny i od 53 do 82% w porównaniu z warfaryną. Częstość występowania powaŜnych krwawień w grupie chorych otrzymujących apixaban wynosiła
przy róŜnych dawkach leku od 0 (2 × 2.5 mg/d) do 3.3% (20 mg/d). Natomiast u chorych otrzymujących standardowe antykoagulanty nie obserwowano duŜych krwawień.
Aktualnie są prowadzone 3 róŜne badania III fazy oceniające działanie apixabanu:
u chorych z migotaniem przedsionków, u chorych z niestabilną dusznicą bolesną i
w prewencji śCHZZ w rozsianej chorobie nowotworowej.
LY517717, DU-176, PRT054021, inhibitor cz.Xa 813893
Obecnie trwają badania II fazy oceniające skuteczność tych leków w zapobieganiu
śCHZ u chorych poddanych zabiegom ortopedycznym (1, 16). Planowane są równieŜ
badania w celu określenia ich przydatności w prewencji tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków.
Bezpośrednie inhibitory trombiny
Trombina jest kluczowym enzymem krzepnięcia o wielokierunkowym działaniu.
Przekształca fibrynogen w fibrynę, zwrotnie aktywuje czynniki krzepnięcia XI, VIII
i V i w ten sposób zwiększa własną generację, aktywuje czynnik XIII, hamuje fibrynolizę poprzez aktywację TAFI i jednocześnie jest potęŜnym agonistą płytek krwi. Z drugiej strony trombina po związaniu z trombomoduliną hamuje krzepnięcie aktywując
białko C.
Nowe leki przeciwkrzepliwe
673
Bezpośrednie inhibitory trombiny w odróŜnieniu od inhibitorów cz.Xa działają
w końcowym etapie krzepnięcia krwi. Prototypem tej klasy antykoagulantów jest hirudyna, która jest polipeptydem izolowanym ze śliny pijawki lekarskiej. Hirudyna w sposób bezpośredni i nieodwracalny inaktywuje trombinę zarówno w osoczu jak i związaną z zakrzepem. Rekombinowane preparaty hirudyny (lepirudyna i desirudyna) są
przeznaczone do stosowania pozajelitowego. PoniewaŜ wiąŜą się nieodwracalnie
z trombiną mają wąskie okno terapeutyczne co zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych (17). Niedogodność tę wyeliminowano w kolejnej generacji bezpośrednich inhibitorów trombiny.
Lepirudyna (Refludan, Refludin) jest stosowana doŜylnie, okres półtrwania wynosi
ok. 60 min (Tabela 4). PoniewaŜ wydalana jest z moczem dawka leku musi być odpowiednio modyfikowana u chorych z niewydolnością nerek. Lepirudyna ma wąskie
okno terapeutyczne a jej efekt przeciwkrzepliwy musi być monitorowany za pomocą
APTT. PrzedłuŜenie APTT od 1,5 do 2 razy w stosunku do wartości wyjściowej odpowiada terapeutycznemu stęŜeniu leku.
Biwalirudyna (Angiomax, Angiox) wiąŜe się z trombiną w sposób odwracalny i ma
krótszy okres półtrwania wynoszący po doŜylnym podaniu ok. 25 min (Tabela 4).
Tabela 4. Porównanie właściwości hirudyny, biwalirudyny i argatrobanu (18)
Table 4. Comparison of hirudin, bivalirudin and argatroban (18)
Właściwość
masa cząsteczkowa
miejsce wiązania z trombiną
Hirudyna
7000
centrum aktywne
i centrum wiązania
substratu
wydalanie przez nerki
tak
metabolizm w wątrobie
nie
okres półtrwania w osoczu 60
(min)
Biwalirudyna
1980
centrum aktywne
i centrum wiązania
substratu
częściowo
nie
25
Argatroban
527
centrum aktywne
nie
tak
45
Argatroban (Novastan) naleŜy równieŜ do odwracalnych inhibitorów trombiny. Po
podaniu doŜylnym jego okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 45 min. Aktywność
przeciwkrzepliwą argatrobanu naleŜy monitorować za pomocą APTT, którego 1,5–3krotne przedłuŜenie odpowiada terapeutycznemu stęŜeniu leku. Bezpośrednie inhibitory trombiny nie wiąŜą się z innymi białkami osocza i nie powodują małopłytkowości.
Dlatego najwaŜniejszym dla nich wskazaniem jest małopłytkowość poheparynowa
typu II (HIT II). Ze względu na metabolizm wątrobowy argatroban jest przeciwwskazany w przypadkach cięŜkiego uszkodzenia wątroby natomiast jest lekiem z wyboru
u chorych z HIT i niewydolnością nerek. Biwalirudyna jest zarejestrowana jako alternatywny w stosunku do heparyny lek przeciwzakrzepowy u chorych poddanych przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PCI). Szczególnym wskazaniem są chorzy, którzy
przebyli HIT a są kwalifikowani do PCI.
674 K. CHOJNOWSKI
Ximelagatran
Jest pierwszym stosowanym doustnie bezpośrednim inhibitorem trombiny Po
wchłonięciu z przewodu pokarmowego ulega biotransformacji do czynnego metabolitu
– melagatranu, który jest eliminowany przez nerki. Okres półtrwania leku u zdrowych
ochotników wynosi 3–4 godz. Podobnie jak w przypadku innych bezpośrednich inhibitorów trombiny nie ma swoistego leku neutralizującego aktywność przeciwkrzepliwą
melagatranu.
Ximelagatran był intensywnie badany w wielu róŜnych próbach klinicznych (19,
20). Wykazał skuteczność w leczeniu i profilaktyce śCHZZ, w zapobieganiu powikłaniom zatorowym u chorych z migotaniem przedsionków. Ximelagatran został zarejestrowny wraz z podskórnym melagatranem w kilkunastu krajach Europy do krótkoterminowej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddanych duŜym operacjom
ortopedycznym. Ze względu na wzrost aktywności aminotransferaz po ximelagatranie
i podejrzenie hepatotoksycznego działania leku, FDA odmówiła jego rejestracji. Dodatkowym argumentem był potencjalny wzrost ryzyka incydentów wieńcowych po
odstawieniu ximelagatranu. W 2006 roku lek został wycofany z rynku europejskiego.
Dabigatran etexilate. Jest odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Po
podaniu doustnym osiąga maksymalne stęŜenie we krwi w ciągu 0,5–2 godzin. a okres
półtrwania wynosi 12–17 godzin. Około 80% leku jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniu III fazy wykazano podobną skuteczność dabigatranu
i enoksaparyny w zapobieganiu śCHZZ po operacjach ortopedycznych (21). Brak jest
jednak bliŜszych danych na temat hepatotoksyczności tego leku.
Selektywne inhibitory trombiny i czynnika Xa mają obecnie ograniczone zastosowanie kliniczne. Podstawowym wskazaniem do podania bezpośrednich inhibitorów
trombiny jest HIT II, z kolei fondaparynuks jest stosowany w profilaktyce i leczeniu
śCHZZ głównie u chorych, u których są przeciwwskazania do standardowego postępowania przeciwzakrzepowego. Nadzieje związane z wprowadzeniem do leczenia
przeciwzakrzepowego doustnych inhibitorów trombiny i czynnika Xa muszą znaleźć
potwierdzenie w wynikach trwających obecnie prób klinicznych. Mogłyby one w przyszłości zastąpić antagonistów witaminy K. Niewątpliwym czynnikiem ograniczającym
moŜliwości szerokiego stosowania selektywnych inhibitorów jest brak swoistego leku
neutralizującego ich aktywność przeciwkrzepliwą. Wyjaśnienia wymaga równieŜ hepatotoksyczne działanie doustnych inhibitorów trombiny. Na pytanie czy lepszym celem
dla leków przeciwzakrzepowych jest trombina czy czynnik Xa odpowiedzi mogą dostarczyć tylko próby kliniczne bezpośrednio porównujące selektywne inhibitory tych
proteaz. Dotychczas takie badania nie były prowadzone. Zaletą inhibitorów czynnika
Xa ma być działanie przeciwzakrzepowe z pozostawieniem moŜliwości generacji niewielkich ilości trombiny, potrzebnej dla aktywacji płytek i tworzenia czopu hemostatycznego co moŜe zmniejszać ryzyko krwawień (22).
Nowe leki przeciwkrzepliwe
675
PIŚMIENNICTWO
1. Harenberg J, Wehling M. Current and future prospects for anticoagulant therapy: inhibitors of
factor Xa and factor IIa. Semin Thromb Hemost 2008; 34: 39-57.
2. Zawilska K. Nowe leki przeciwzakrzepowe. Acta Haematol Pol 2005; 36 (supl 2): 58-62
3. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for. J Thromb Haemost 2003; 1:
1504-14.
4. Janus A, Chojnowski K. Fondaparinux – pierwszy lek przeciwzakrzepowy selektywnie hamujący
czynnik krzepnięcia Xa. Problemy Terapii Monitorowanej 2003; 14: 44-49.
5. Petitou M, Duchaussoy P, Herbert J i wsp. The synthetic pentasaccharide fondaparinux: first in
the class of antithrombotic agents that selectively inhibit coagulation factor Xa. Semin Thromb Hemost
2002; 28: 393.
6. The van Gogh Investigators. Idraparinux versus standard therapy for venous thrombembolic disease. N Engl J Med 2007; 357: 1094-1104.
7. The van Gogh Investigators. Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med 2007; 357: 1105-1112.
8. Harenberg J, Joerg I, Hagedorn A i wsp. Anticoagulant effects of idraparinux after termination of
therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism: observations after the van Gogh Trials. Eur
J Clin Pharmacol 2008 w druku.
9. Fisher W, Eriksson B, Bauer KA i wsp. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic
surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost 2007.
10. Huisman MV, Borris LC, Dahl OE I wsp. An oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban: oncedaily regimen for thromboprophylaxis after hip replacement. Pathophysiol Haemost Thromb 2006; 35: A1
(Abstract 1163).
11. Buller HR. Once-daily treatment with the oral, direct factor Xa inhibitor – rivaroxaban (BAY597939) – in patients with acute, symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN-DVT dose-finding
study. Eur Heart J 2006; 27 (Suppl): 761.
12. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75.
13. Lassen MR, Ageno W, Borris LC i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-86.
14. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A i wsp. A phase II randomized, double-blind, five-arm, parallel-group, dose-respond study of a new oral, directly acting factor Xa inhibitor, razaxaban, for the prevention deep vein thrombosis in knee replacement surgery. Blood 2003; 102: 15a.
15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A i wsp. A phase II randomized, double-blind, eight-arm, parallel-group, dose-respond study of apixaban, a new oral factor Xa inhibitor for the prevention of deep vein
thrombosis in knee replacement surgery. Blood 2006; 108: 173a.
16. Agnelli G, Haas SK, Krueger KA i wsp. A phase II study of the safety and efficacy of a novel
oral factor Xa inhibitor (LY517717) for the prevention of venous thrombembolism following TKR or
THR. Blood 2005; 106: 85a.
17. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Effects of
recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina
and revascularization procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a
randomized trial. Lancet 1999: 429–438.
18. Zawilska K. Bezpośrednie inhibitory trombiny. w Leczenie przeciwzakrzepowe. Pod red. Pasierski T, Sosnowski C, Undas A, Zawilska K. Medycyna Praktyczna, Kraków 2007.
19. Eriksson BI, Agnelli GA, Cohen AT i wsp. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by
oral ximelagatranin comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip
or knee replacement. The METHRO III Study. Thromb Haemost 2003; 89: 288-96.
676 K. CHOJNOWSKI
20. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T I wsp. THRIVE III Investigators. Secondary prevention
of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003;
349: 1713-1721.
21. A new oral anticoagulant, dabigatran etexilate is effective and safe in preventing venous thromboembolism after total knee replacement surgery. (The RE-MODEL Trial) Blood 2006; 108: 573.
22. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl
1): 60-64.
Praca wpłynęła do Redakcji 15.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 22.09.2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź