pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 423–432
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF JAMROZIAK, KAMIL WNUK, ELŻBIETA ISKIERKA
Terapia amyloidozy pierwotnej
Treatment of primary amyloidosis
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Pomimo postępu w ostatnich latach leczenie amyloidozy pierwotnej pozostaje nadal poważnym problemem dla klinicystów, szczególnie u pacjentów z zajęciem wielu narządów lub zaawansowaną amyloidozą serca. Wybór rodzaju
chemioterapii musi być dostosowany do indywidualnego ryzyka powikłań zależnych od leczenia. W pierwszym rzucie terapii zaleca się obecnie leczenie wysokimi dawkami melfalanu wspomagane autologicznym przeszczepieniem
komórek macierzystych (HDM-autoSCT) lub skojarzenie melfalanu z deksametazonem (MDeX). W ostatnich latach
możliwości terapeutyczne amyloidozy pierwotnej zostały rozszerzone o nowe klasy leków, w tym leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid) oraz inhibitory proteasomu (bortezomib), które stosuje się dotychczas głównie w chorobie opornej lub nawrotowej. Niezwykle ważne dla wyniku terapii jest również wielospecjalistyczne leczenie
wspomagające niewydolności zajętych narządów.
SŁOWA KLUCZOWE: Amyloidoza pierwotna – Amyloidoza AL. – Skrobiawica – Bortezomib – Lenalidomid
SUMMARY
Despite some progress in recent years the management of primary amyloidosis remains a significant problem for
clinicians, especially in patients with multiple organs affected or advanced cardiac amyloidosis. Choice of
chemotherapy should be adapted to individual risk factors of treatment-related toxicity. High-dose melfalan with
autologous stem cell support (HDM-autoSCT) or melfalan combined with dexamethasone (MDex) are currently
recommended first line therapies. Recently, new classes of agents entered the therapeutic armamentarium against
primary amyloidosis including immunomodulatory drugs (thalidomide and lenalidomide) and proteasome inhibitors
(bortezomib) which are currently used mostly in recurrent or refractory disease. Specialized supportive treatment of
involved organ failures is also of high importance to improve outcome of patients with primary amyloidosis.
KEY WORDS: Primary amyloidosis – AL amyloidosis – Bortezomib – Lenalidomide
Patofizjologia i obraz kliniczny amyloidozy pierwotnej
Amyloidoza pierwotna, nazywana również amyloidozą zależną od immunoglobulin (immunoglobulin-related amyloidosis) należy do grupy rzadkich klonalnych rozrostów plazmocytów i limfoplazmocytów, znanych jako choroby deponowania monoklonalnych immunoglobulin (monoclonal immunoglobulin deposition diseases, MIDD) [1]. MIDD charakteryzują się produkcją przez komórki nowotworowe monoklonalnych immunoglobulin lub ich fragmentów, które odkładają się pozakomórkowo w tkankach, upośledzając stopniowo funkcje różnych narządów. W przeciwieństwie do innych MIDD, u chorych na amyloidozę pierwotną fragmenty immunoglobulin formują włókienka przyjmujące strukturę
białkową typu β (struktura pofałdowanej kartki), oporną na procesy kataboliczne. Amyloidoza pierwotna oraz choroba deponowania łańcuchów lekkich (light-chain deposition disease, LCDD) należą do
najczęstszych MIDD, natomiast znacznie rzadziej występują choroba deponowania łańcuchów lekkich
i ciężkich (light and heavy chain deposition disease, LHCDD) oraz choroba deponowania łańcuchów
ciężkich (heavy chain deposition disease, HCDD) [1].
424
K. JAMROZIAK i wsp.
W amyloidozie pierwotnej nierozgałęzione włókienka zbudowane z fragmentów monoklonalnych
immunoglobulin wraz z niewłókienkową składową P amyloidu (SAP) i glikozaminoglikanami tkanki
łącznej tworzą nierozpuszczalne złogi nazywane amyloidem [2]. Amyloid może być odkładany lokalnie
(amyloidoza miejscowa) lub w sposób uogólniony (amyloidowa układowa). Zdecydowana większość
przypadków amyloidozy pierwotnej dotyczy amyloidozy łańcuchów lekkich immunoglobulin nazywanej amyloidozą AL (od antibody light-chain, AL), natomiast niezwykle rzadko amyloid jest tworzony
z łańcuchów ciężkich immunoglobulin (amyloidoza łańcuchow cieżkich) [3]. Z tego powodu termin
amyloidoza AL jest często stosowany jako synonim amyloidozy pierwotnej. O zdolności do tworzenia
amyloidu decydują prawdopodobnie właściwości fizykochemiczne określonych fragmentów immunoglobulin zależne od ich sekwencji aminokwasowej [4]. Amyloidoza spowodowana monoklonalnymi
łańcuchami klasy lambda występuje dwukrotnie częściej niż amyloidoza, w której substratem amyloidu
są łańcuchy klasy kappa. Najczęstszym prekursorem amyloidu w amyloidozie pierwotnej są łańcuchy
lekkie klasy lambda zawierające produkt genu V lambda 6 [4].
Zachorowalność na amyloidozę pierwotną ocenia się na około 1–5 przypadków/100 000 osób rocznie,
jednak prawdopodobnie wielu chorych pozostaje niezdiagnozowanych [1, 5]. Mediana wieku rozpoznania
wynosi 64 lata, przy czym tylko u 5 % pacjentów choroba jest diagnozowana przed 40-tym rokiem życia
[1]. Mężczyźni chorują na amyloidozę pierwotną około dwukrotnie częściej niż kobiety [6]. Podstawą
rozpoznania amyloidozy jest wykazanie charakterystycznej dla amyloidu zielonej dwójłomności w świetle
spolaryzowanym po zabarwieniu preparatu czerwienią Kongo. W celu różnicowania z innymi rodzajami
amyloidoz niezbędne jest również potwierdzenie w badaniu immunohistochemicznym, że złogi amyloidu
składają się z fragmentów monoklonalnych łańcuchów lekkich immunoglobulin. Dodatkowo należy przeprowadzić badania diagnostyczne w kierunku obecności klonu plazmocytowego, w tym biopsję aspiracyjną i trepanobiopsję szpiku. Ostatnio bardzo przydatnym narzędziem diagnostycznym w tej chorobie
stała się metoda pomiaru wolnych łańcuchów lekkich (free light chain assay, FLC) [7]. W amyloidozie
pierwotnej klon plazmocytowy jest najczęściej niewielki, zwykle nieprzekraczający 10% komórek szpiku,
co w przypadku braku objawów narządowych odpowiada zwykle gammapatii mooklonalnej o nieustalonym znaczeniu (MGUS) [1]. Tylko w około 20% rozpoznań amyloidozy pierwotnej występuje znaczny
plazmocytarny naciek szpiku lub inne objawy narządowe pozwalające na rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego. W tym ostatnim przypadku używa się terminu amyloidoza związaną ze szpiczakiem plazmocytowym, natomiast określenie „amyloidoza wtórna” jest zarezerwowana dla innych typów amyloidoz niż
amyloidoza pierwotna [1].
Amyloidoza pierwotna może dawać różne obrazy kliniczne, a dominujące objawy zależą od rodzaju
zajętych narządów [6]. Często właściwe rozpoznanie stawiane jest późno, ponieważ pogarszającemu się
stanowi klinicznemu chorego nie towarzyszą żadne swoiste objawy. W bardziej zaawansowanych stadiach klinicznych do najbardziej typowych prezentacji pierwotnej amyloidozy układowej zalicza się
zespół nerczycowy u pacjentów niechorujących na cukrzycę, kardiomiopatię przerostową, hepatomegalię bez uchwytnej przyczyny lub polineuropatię [6]. O diagnostyce w kierunku amyloidozy nie należy
również zapominać u chorych, u których wcześniej rozpoznano szpiczaka plazmocytowego lub inne
dyskrazje plazmocytów [6].
Leczenie układowej amyloidozy pierwotnej
Głównym źródłem objawów amyloidozy pierwotnej jest odkładanie się złogów amyloidu w różnych
narządach, co prowadzi do ich niewydolności. Podstawowym kierunkiem obecnej terapii choroby układowej jest zmniejszenie ilość prekursorów amyloidu, osiągane dzięki zniszczeniu lub znacznej redukcji
klonu plazmocytowego za pomocą różnych schematów chemioterapii. Ponieważ złogi amyloidu pozostają
w dynamicznej równowadze miedzy odkładaniem się nowego materiału a powolną resorpcją, chemioterapia może prowadzić nie tylko do zahamowania postępu amyloidozy, ale czasami również do regresji
zmian narządowych. W rzadkich przypadkach pojedynczego plazmocytoma powodującego amyloidozę
Terapia amyloidozy pierwotnej
425
stosuje się radioterapię lub zabieg chirurgiczny. Teoretycznie, równie obiecującym sposobem leczenia
amyloidozy pierwotnej mogłyby być strategie skierowane bezpośrednio na niszczenie złogów amyloidu.
W tym celu podejmuje się badania nad lekami wiążącymi się do włókien amyloidu i zwiększającymi ich
rozpuszczalność, a także próby immunoterapii [8, 9]. Chociaż dotychczas nie udało się wprowadzić takich
terapii do praktyki klinicznej, wstępne wyniki badań są obiecujące [8, 9].
W związku z podobnym celem leczenia, jakim jest zniszczenie klonalnych plazmocytów, postępowanie w amyloidozie pierwotnej opiera się zasadniczo na strategiach opracowanych w terapii szpiczaka
plazmocytowego. W porównaniu z amyloidozą ocena nowych schematów terapeutycznych w szpiczaku
plazmocytowym jest ułatwiona nie tylko ze względu na większą zachorowalność, ale również z uwagi
na możliwość bardziej obiektywnego porównania ich aktywności. analiza odpowiedzi hematologicznej
w amyloidozie pierwotnej została ostatnio poszerzona o metodę FLC i zwykle nie powoduje istotnych
trudności. Natomiast bardziej problematyczne jest obiektywne porównanie odpowiedzi narządowych,
szczególnie jeśli objawy dotyczą kilku różnych narządów [10]. Aktualne kryteria hematologicznej
i narządowej odpowiedzi na terapię w amyloidozie pierwotnej przedstawiono w Tabeli 1 i 2 [10].
Rodzaj
odpowiedzi
Całkowita
odpowiedź
Częściowa
odpowiedź
Tabela 1. Kryteria odpowiedzi hematologicznej w amyloidozie pierwotnej [10]
Table 1. Hematological response criteria in primary amyloidosis [10]
Kryteria odpowiedzi






Progresja
choroby

Stabilna
choroba

Zajęty
narząd
Serce




Nerki


Wątroba

Obwodowy
układ nerwowy


negatywny wynik immunofiksacji na obecność białka monoklonalnego we krwi oraz w moczu
prawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich ĸ/λ
poniżej 5% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym
wartość białka M w surowicy krwi > 0,5g/dl, ale zmniejszenie o 50% względem wartości wyjściowej,
obecność lekkich łańcuchów w moczu w ilości >100mg/24h i redukcja o 50% względem wartości
wyjściowej
obecność wolnych łańcuchów lekkich w surowicy krwi w ilości > 10mg/dl (100mg/l) i redukcja o 50%
względem wartości wyjściowej
u pacjenta z całkowitą odpowiedzią – stwierdzenie białka monoklonalnego we krwi lub nieprawidłowy
stosunek wolnych łańcuchów lekkich (badanie należy wykonać dwukrotnie),
u pacjenta z częściową odpowiedzią lub w stabilizacją choroby – wzrost o 50% i przekroczenie wartości 0,5 g/dl poziomu białka M w surowicy krwi lub wzrost o 50% i przekroczenie wartości 200 mg/24h
zawartości białka M w moczu
brak zmian cechujących całkowitą lub częściową odpowiedź oraz progresję choroby
Tabela 2. Kryteria odpowiedzi narządowej w amyloidozie pierwotnej [10]
Table 2. Organ response criteria in primary amyloidosis [10]
Kryteria
odpowiedzi
zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej co najmniej o 2 mm,
poprawa frakcji wyrzutowej o co najmniej 20%,
poprawa wydolności krążenia o 2 klasy w skali NYHA bez zwiększenia dawek leków moczopędnych
oraz wzrostu grubości ścian serca,
zmniejszenie o 50% (co najmniej o 0,5g/24h) zawartości białka w dobowej zbiórce moczu
wartość kreatyniny we krwi oraz wartość klirensu kreatyniny nie mogą przekraczać normy więcej niż
o 25%
zmniejszenie o 50% wartości fosfatazy alkalicznej we krwi (nieprawidłowej przed rozpoczęciem leczenia),
zmniejszenie wielkości wątroby na zdjęciu RTG o co najmniej 2 cm
poprawa szybkości przewodnictwa neuronalnego nerwów obwodowych w elektromiogramie
426
K. JAMROZIAK i wsp.
Dotychczas nie opracowano wytycznych standardowego leczenia amyloidozy pierwotnej. Obecne
strategie leczenia pierwszego rzutu obejmują przede wszystkim różne schematy chemioterapii oparte na
stosowaniu leków alkilujących, głównie melfalanu, często kojarzonych ze steroidami. W zależności od
stanu klinicznego pacjenta, zaawansowania choroby i innych czynników rokowniczych wpływających
na ryzyko toksyczności stosuje się dawkowanie melfalanu o różnej intensywności. Leczeniem preferowanym jest terapia wysokim dawkami melfalanu wspomagana przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych (HDM-autoSCT), która pozwala na uzyskanie najwyższego odsetka odpowiedzi
i najdłuższego czasu trwania remisji, ale jednocześnie jest obarczona największym ryzykiem wczesnej
umieralności [11]. U chorych niekwalifikujących się do takiego postępowania, za leczenie z wyboru
uważa się obecnie skojarzenie melfalanu z deksametazonem (schemat MDex) [12]. Natomiast u chorych z największym ryzykiem toksyczności stosuje się często terapie mniej intensywne, np. klasyczny
schemat MP (melfalan i prednizon), melfalan w monoterapii lub sam steroid.
Należy jednak zaznaczyć, że w niedawno opublikowanym badaniu randomizowanym przeprowadzonym przez grupę badawczą French Myeloma Collaborative Group nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy leczeniem HDM-autoSCT i MDex w zakresie odpowiedzi hematologicznej
i narządowej [13]. Stwierdzono także podobny czas życia chorych, którzy przeżyli przynajmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii [13]. Badanie to jest jednak krytykowane pod kątem nieoptymalnej selekcji
pacjentów do terapii wysokodawkowanej. HDM-autoSCT u chorego z amyloidozą pierwotną wiąże się
ze znacznie większym ryzykiem umieralności zależnej od leczenia niż taki sam zabieg u pacjenta ze
szpiczakiem plazmocytowym. W czterech badaniach jednoośrodkowych średnia wczesna umieralność
po HDM-autoSCT wynosiła 21%, ale w jednej z tych analiz osiągnęła nawet 39% [14–17]. Ponadto,
jest bardzo prawdopodobne, że głównym czynnikiem wpływającym na obserwowane różnice w skutecznosci i toksyczności różnych metod leczenia są różne odsetki chorych z zaawansowana amyloidozą
serca [18].
U pacjentów niekwalifikujących się do HDM-autoSCT lub MDex i nieleczonych w ramach prób
klinicznych, klasyczny schemat MP traktowany jest jako leczenie z wyboru. Brakuje jednak danych na
temat optymalnej długości leczenia tym schematem. Zwykle, jeżeli nie wystąpią działania niepożądane
i obserwuje się poprawę narządową, terapia jest prowadzona przez okres od jednego roku do dwóch lat.
Za długotrwałą terapią przemawia możliwość dalszej poprawy narządowej; jednak należy mieć również
na uwadze ryzyko leukemogenezy związane z uszkadzającym DNA działaniem melfalanu W dwóch
badaniach obserwacyjnych stwierdzono rozwój zespołu mielodysplastycznego u około 5% chorych na
amyloidozę pierwotną, w tym u części pacjentów nastąpiła dalsza progresja do wtórnej ostrej białaczki
szpikowej [19, 20].
Decyzja o wyborze terapii pierwszej linii, czyli praktycznie decyzja o ewentualnej kwalifikacji pacjenta do HDM-autoSCT, musi być poprzedzona szczegółową analizą ryzyka wczesnej umieralności.
Kluczowa jest tutaj ocena stopnia zajęcia i wydolności mięśnia sercowego. Analiza ryzyka zastosowania HDM-autoSCT może być dokonana np. w oparciu o klasyfikację zaproponowaną przez Comenzo
i Gertza [21]. Wyróżnia ona trzy grupy o odmiennym rokowaniu na podstawie ilości i rodzaju zajętych
narządów oraz wieku pacjentów (Tabela 3). U chorych kwalifikujących się do grupy o pośrednim rokowaniu zalecana jest redukcja dawki melfalanu, natomiast w grupie złego rokowania HDM-autoSCT
nie jest wskazane. Ponadto, ostatnio wykazano, że poziomy biochemicznych wskaźników uszkodzenia
mięśnia sercowego, w tym troponin T lub I oraz peptydu natriuretycznego typu B (mózgowy peptyd
natriuretyczny, brain natriuretric peptide, BNP) lub jego propeptydu NT-proBNP mogą być bardzo
przydatne do oceny ryzyka kardiologicznego [22]. Palladnini i Merlini [23] proponują stratyfikację
ryzyka zgonu u chorych na amyloidozę pierwotną z uwzględnieniem tych markerów. W grupie niskiego
ryzyka obejmującej około 15% chorych zaleca się wykonanie HDM-autoSCT z podaniem standardowej
dawki melfalanu 200 mg/m2 [23]. Postępowanie pierwszej linii u pacjentów w grupie pośredniego ryzyka (około 65% chorych) powinno opierać się na leczeniu według schematu MDex, można również
rozważyć schemat CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) [23]. Natomiast u chorych z grupy
427
Terapia amyloidozy pierwotnej
wysokiego ryzyka, cechujących się zaawansowaną amyloidozą serca, rokowanie jest bardzo złe. W tej
grupie chorych autorzy proponują leczenie schematami, w których zredukowano dawkę deksametazonu, np. MDexa lub CTDa [23].
Tabela 3. Kwalifikacja chorych do terapii wysokimi dawkami melfalanu z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych oparta o ocenę ryzyka. Na podstawie [21]
Table 3. A risk-adapted approach to assessing suitability of primary amyloidosis patients for high-dose melfalan with
autologous stem cell transplantation. Based on [21]
Grupa rokownicza
Kryteria kwalifikacji do grupy rokowniczej
Grupa niskiego ryzyka
(good risk)
(każdy wiek, wszystkie
kryteria spełnione)
– ≤ 2 zajęte narządy,
– bez zajęcia serca
– klirens kreatyniny ≥51ml/min
Grupa pośredniego
ryzyka
(intermediate risk)
(wiek<71 lat)
– 1 lub 2 zajęte narządy
(w tym serce lub
nerki z klirensem
kreatyniny > 51ml/min)
– zajęcie serca bezobjawowe lub skompensowana niewydolność serca
– 3 zajęte narządy lub/i
– zaawansowane zajęcie serca
Grupa wysokiego
ryzyka (poor risk)
Zalecane dawkowanie melfalanu
Terapia wysokodawkowana z przeszczepieniem
autologicznych komórek hematopoetycznych z
dawkami melfalanu :
– 200 mg/m2, jeśli wiek< 60 lat
– 140 mg/m2, jeśli wiek 61-70 lat
– 100 mg/m2, jeśli wiek > 71 lat
Terapia wysokodawkowana z przeszczepieniem
autologicznych komórek hematopoetycznych z
dawkami melfalanu :
– 140 mg/m2, jeśli wiek ≤60 lat
– 100 mg/m2, jeśli wiek 61–70 lat
Leczenie konwencjonalne
Badania kliniczne
W ostatnich latach prowadzi się obiecujące badania nad zastosowaniem u chorych na amyloidozę
nowych leków, głównie leków immunomodulujących (IMiDs) i inhibitorów proteasomu, które spowodowały znaczny postęp w terapii szpiczaka plazmocytowego. Opublikowane wyniki prób klinicznych
dotyczą przede wszystkim monoterapii i terapii skojarzonej z udziałem talidomidu (np. schematy TalDex i CTD), lenalidomidu (np. skojarzenie lenalidomidu z deksametazonem) oraz bortezomibu (np.
skojarzenie bortezomibu z deksametazonem). Wyniki ważniejszych badań, w których analizowano
skuteczność tych terapii u chorych na amyloidozę pierwotną podsumowano w Tabeli 4. Talidomid okazał się skutecznym lekiem w amyloidozie pierwotnej, szczególnie w terapii skojarzonej, jednak jego
stosowanie związane jest z dużą, często nieakceptowana toksycznością [24–27]. Z tego wzgledu większe nadzieje są obecnie wiązane z zastosowaniem lenalidomidu i bortezomibu. Lenalidomid był badany
w amyloidozie pierwotnej w monoterapii i w skojarzeniu z deksametazonem [28, 29]. Na podstawie
dwóch niewielkich badań II fazy można stwierdzić, że lek ten nie wykazuje wysokiej aktywności w
monoterapii, natomiast jego skuteczność w skojarzeniu z deksametazonem jest bardzo obiecująca [28,
29]. W obu badaniach uzyskano ponad 40% odpowiedzi hematologicznych, przy czym odsetek ten był
znacznie wyższy u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 3 cykle leczenia [28, 29]. Obserwowano
długotrwałe odpowiedzi na terapie lenalidomidem u części chorych [28, 29]. Toksyczność lenalidomidu
w tych badaniach okazała się dość istotna. Do najczęstszych objawów niepożądanych należały neutropenia i małopłytkowość związane z mielosupresyjnym działaniem lenalidomidu oraz wysypki skórne,
które mogą wystąpić nawet u 43% chorych i być powodem przerwania leczenia u niektórych pacjentów
[30]. W jednym z badań u 9% chorych leczonych skojarzeniem lenalidomidu z deksametazonem wystąpiły poważne powikłania zakrzepowo-zatorowe [29]. W rzadkich przypadkach obserwowano także
azotemię rozwijająca się podczas terapii lenalidomidem [31]. Należy zaznaczyć, że działania niepożądane występowały u wielu chorych przy stosowaniu dawki lenalidomidu 25 mg na dobę, natomiast
dawka zmniejszona do 15 mg/d była z reguły dobrze tolerowana [28, 29].
428
K. JAMROZIAK i wsp.
Tabela 4. Wyniki wybranych badan klinicznych dotyczących terapii chorych na amyloidozę pierwotną za pomocą talidomidu,
lenalidomidu lub bortezomibu
Table 4. Results of selected clinical trials on treatment of primary amyloidosis with thalidomide, lenalidomide or bortezomib
Schemat
chemioterapii
Badanie
Liczba
pacjentów
Odpowiedzi
hematologiczne
ogółem
Całkowite
odpowiedzi
hematologiczne
Odpowiedzi
narządowe
[%]
Przeżycie
Wolne od
progresji
[miesiące]
Całkowite
przeżycia
[miesiące]
MTDa
Palladini,
2009
22%
36%
b.d
16% – serce
b.d.
b.d
Talidomid
+deksametaz
on
CTD i CTDa
Palladini,
2005
31%
48%
19%
36%
b.d.
b.d.
Wechalekar,
2007
Reece, 2009
75%
74%
21%
27%
21%
41%
31%
50%
20%
b.d.
b.d.
b.d.
Bortezomib
Bortezomib + Kastritis,
18%
94%
44%
28%
6,8%
11,2%
Deksameta2007
zon
Bortezomib + Lamm,
26%
54%
31%
12%
5%
18,7%
Deksameta2010
zon
Bortezomib
Kastritis,
94%
71%
25%
29% – serce
b.d.
76%
+/2010
po roku
Deksametazon
Lenalidomid
Dispenzieri,
23%
41%
b.d.
23%
18,8%
b.d.
+/- deksame2007
tazon
Lenalidomid
Sanchora34%
47%
38%
41% – nerki
b.d.
b.d.
+ deksametawala, 2007
zon
b.d. – brak danych, CTDa-cyklofosfamid, talidomid, deksametazon w zredukowanej dawce, MTDa – melfalan, talidomid,
deksametazon w zredukowanej dawce.
Szczególne nadzieje wiązane z bortezomibem w terapii amyloidozy pierwotnej wynikają przede
wszystkim z krótkiego czasu do uzyskania odpowiedzi oraz wysokiej aktywności u chorych z niewydolnością nerek stwierdzonych u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Uzyskane dotychczas w badaniach klinicznych wyniki wydaja się potwierdzać wysoką aktywność bortezomibu w amyloidozie
pierwotnej [32–36]. W małym badaniu I/II fazy z eskalowanymi dawkami bortezomibu u 13 chorych
stwierdzono 62% odpowiedzi na leczenie [33]. W innym badaniu II fazy, w którym oceniano aktywność kombinacji bortezomibu z deksametazonem obserwowano znaczny odsetek odpowiedzi hematologicznych (94%) i narządowych (25%) oraz medianę czasu do osiągnięcia odpowiedzi wynoszącą poniżej jednego miesiąca [34]. Ostatnio opublikowana analiza 94 chorych leczonych z powodu amyloidozy
pierwotnej bortezomibem lub bortezomibem skojarzonym z deksametazonem potwierdza dużą skuteczność tej terapii [35]. Odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71% pacjentów, całkowitą odpowiedź
u 25% chorych, a u 29% obserwowano poprawę pod względem amyloidozy serca [35]. W omawianych
badaniach toksyczność bortezomibu obejmowała przede wszystkim polineuropatię, osłabienie, obrzęki
i niedociśnienie ortostatyczne [33–35]. Opublikowano również raport dotyczący ponownego leczenia
pacjentów z amyloidozą AL bortezomibem po wystąpieniu progresji choroby [36]. Należy zaznaczyć,
429
Terapia amyloidozy pierwotnej
że na podstawie dotychczasowych badań schematy zawierające IMiDs lub bortezomib stosuje się głównie jako terapie kolejnego rzutu, chociaż potencjalnie korzyść z takiego leczenie może być nawet większa w terapii I linii. Przykładowo, u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono aż 47% całkowitych odpowiedzi hematologicznych podczas terapii bortezomibem [35]. Algorytm terapeutyczny u chorych na amyloidozę pierwotną z zastosowaniem konwencjonalnych leków lub HDM-autoSCT w leczeniu pierwszego rzutu oraz nowych leków w sytuacji oporności lub nawrotu choroby, zaproponowany
przez Gertza i Zeldenrusta [37] przedstawiono na Rycinie 1.
Rozpoznanie amyloidozy pierwotnej
TAK
(około 25% chorych)
Czy chory kwalifikuje się
do terapii
wysokodawkowanej?
wysokodawkowany melfalan
z przeszczepieniem autologicznych
komórek hematopoetycznych
NIE
(około 75% chorych)
melfalan + deksametazon
(leczenie do maksymalnej
odpowiedzi + 2 cykle konsolidujące
(max. 10 cykli)
progresja lub nawrót
melfalan + deksametazon
progresja lub nawrót
brak odpowiedzi
hematologicznej lub progresja
narządowa w okresie 6 m-cy
lenalidomid + deksametazon
lub
bortezomib + deksametazon
lenalidomid + deksametazon
lub
bortezomib + deksametazon
Ryc. 1. Schemat postępowania terapeutycznego u chorych na amyloidozę pierwotną. Na podstawie cytowania [37].
Fig. 1. Management of primary amyloidosis. Based on ref. [37].
Leczenie miejscowej amyloidozy pierwotnej
Miejscowe postaci amyloidozy pierwotnej dotyczą najczęściej dróg oddechowych i dróg moczowo
płciowych. Chociaż brakuje badań na temat, wydaje się, że ograniczone postaci rzadko ulegają progresji do formy układowej, dlatego systemowa chemioterapia nie jest wskazana. W sytuacji, gdy udaje się
zlokalizować nacieki plazmocytarne produkujące łańcuchy lekkie można zastosować miejscową radio-
430
K. JAMROZIAK i wsp.
terapię. Amyloidoza dróg moczowo płciowych wiąże się z ryzykiem krwawień. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć chirurgiczną resekcję złogów amyloidu [37].
Leczenie powikłań narządowych
Powikłania amyloidozy związane są z zajęciem różnych narządów przez złogi amyloidu i stopniowym rozwojem ich niewydolności. Z tego względu oprócz chemioterapii niezwykle ważne, szczególnie
w przypadku zajęcia wielu narządów, jest wielospecjalistyczne leczenie wspomagające. Amyloidoza
serca jest najpoważniejszym powikłaniem amyloidozy pierwotnej, znacznie obciążającym rokowanie.
Objawia się ona pod postacią kardiomiopatii przerostowej z objawami niewydolności mięśnia sercowego. Podstawą leczenia są diuretyki, które powinny być stosowane do leczenia obrzęków w sytuacji, gdy
nie stwierdza się objawów niedociśnienia ortostatycznego. To ostatnie powikłanie może się pojawić w
wyniku niskiej frakcji wyrzutowej serca, neuropatii wegetatywnej lub współistnienia obydwu mechanizmów i znacznie ograniczyć możliwości leczenia moczopędnego. Natomiast przeciwwskazane jest
leczenie za pomoca antagonistow kanałów wapniowych i digoksyny ze względu na możliwość wiązania
się tych leków z włóknami amyloidu i pogarszania przebiegu niewydolności serca lub powodowania
arytmii. Przeszczepienia serca są w amyloidozie pierwotnej wykonywane rzadko, głownie w związku z
niemożnością całkowitego zniszczenia klonu plazmocytarnego, a wiec wysokim prawdopodobieństwie
nawrotu w przeszczepionym narządzie. Zabieg taki należy rozważyć u młodych chorych ze skrajna
niewydolnością serca, u których będzie można następnie zastosować HDM-autoSCT [37]. W przypadku zajęcia nerek z cechami niewydolności wskazana jest dializoterapia za pomocą hemodializy lub
dializy otrzewnowej. Przeszczep nerki wykonuje się rzadko z tych samych przyczyn, co transplantacje
serca. Zabiegi te przeprowadzane są głównie u chorych, u których udało się uzyskać dobrą kontrolę
choroby za pomocą chemioterapii i przewidywane jest długie przeżycie. Do innych powikłań zalicza się
także zespół cieśni nadgarstka, który leczy się za pomocą chirurgicznego odbarczenia nerwu pośrodkowego.
PODSUMOWANIE
Terapia amyloidozy pierwotnej pozostaje nadal poważnym problemem dla klinicystów, szczególnie
w sytuacji zajęcia wielu narządów lub zaawansowanej amyloidozy serca. Wybór rodzaju chemioterapii
powinien być dostosowany do indywidualnego ryzyka powikłań toksycznych u poszczególnych pacjentów. W pierwszym rzucie leczenia zaleca się obecnie HDM-autoSCT lub MDeX. Badania przeprowadzone w ostatnich latach poszerzyły możliwości terapeutyczne amyloidozy pierwotnej o nowe klasy
leków, w tym leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid) oraz inhibitory proteasomu (bortezomib), które stosuje się obecnie głównie w chorobie opornej lub nawrotowej. Niezwykle ważne jest
również specjalistyczne leczenie wspomagające niewydolności zajętych narządów. Obecnie prowadzone badania z zastosowaniem leków immunomodulujących, inhibitorów proteasomu oraz innych nowych
leków mogą przyczynić się do dalszej poprawy rokowania u chorych na amyloidozę pierwotną.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. i wsp. (red.). World Health Organization classification of tumors. Pathology and
genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon 2008.
Buxbaum J. Aberrant immunoglobulin synthesis in light chain amyloidosis. Free light chain and light chain fragment
production by human bone marrow cells in short-term tissue culture. J Clin Invest 1986; 78:798–806.
Miyazaki D, Yazaki M, Gono T, i wsp. AH amyloidosis associated with an immunoglobulin heavy chain variable region
(VH1) fragment: a case report. Amyloid 2008; 15: 125–128.
Terapia amyloidozy pierwotnej
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
431
del Pozo Yauner L, Ortiz E, Sánchez R i wsp. Influence of the germline sequence on the thermodynamic stability and
fibrillogenicity of human lambda 6 light chains. Proteins 2008; 72: 684-692.
Kyle R.A, Linos A, Beard C.M. i wsp. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County,
Minnesota, 1950 through 1989. Blood, 1992; 79: 1817-1822.
Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983; 58: 665–
683.
Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, i wsp. Quantitative analysis of serum free light chains. A new marker for the
diagnostic evaluation of primary systemic amyloidosis. Am J Clin Pathol 2003; 119: 274-278.
Kingsbury JS, Laue TM, Klimtchuk ES, i wsp. The modulation of transthyretin tetramer stability by cysteine 10 adducts
and the drug difl unisal. Direct analysis by fluorescence-detected analytical ultracentrifugation. J Biol Chem 2008; 283:
11887–11896.
Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive
monoclonal antibodies. Cancer Biother Radiopharm 2003; 18: 853–860.
Gertz MA. Comenzo R, Falk RH, i wsp. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light
chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis,
Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005; 79: 319-328.
Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ i wsp. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing
peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood, 2004; 103: 3960-3963.
Palladini G, Perfetti V, Obici L, i wsp. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well
tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004; 103:
2936–2938.
Jaccard A, Moreau P, Leblond V i wsp. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis.
N Engl J Med. 2007; 357: 1083-1093.
Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH i wsp. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of
AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998; 91: 3662–3670.
van Gameren II, Hazenberg BP, Jager PL, et al. AL amyloidosis treated with induction chemotherapy with VAD followed
by high dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Amyloid 2002; 9: 165–174.
Hazenberg B.P., Croockewit S., van der Holt R., High-Dose Therapy in AL Amyloidosis: A Prospective Phase II Study by
the Dutch-Belgian Cooperative Group (HOVON). Blood, 2008; 112: 163.
Saba N, Sutton D, Ross H, et al. High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem
cell transplant. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 853–855.
Gertz MA. I don’t know how to treat amyloidosis. Blood 2010; 116: 507-508.
Gertz MA, Kyle RA: Acute leukemia and cytogenetic abnormalities complicating melphalan treatment of primary
systemic amyloidosis. Arch Intern Med 1990; 150: 629–633.
Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, et al.: Long-term risk of myelodysplasia in melphalan-treated patients with
immunoglobulin light-chain amyloidosis. Haematologica 2008; 93: 1402–1406.
Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood 2002; 99: 42764282.
Dispenzieri A, Gertz M, Kyle R, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging
system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22(18): 3751-3757.
Palladini G, Merlini G. Current treatment of AL amyloidosis. Haematologica 2009; 94:1044-1048.
Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV, et al. Poor tolerance to high doses of thalidomide in patients with primary
systemic amyloidosis. Amyloid 2003; 10: 257–261.
Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an
effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood 2005; 105: 2949–2951.
Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ, I wsp. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide,
and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 2007; 109: 457-464.
Palladini G, Russo P, Lavatelli F, et al. Treatment of patients with advanced cardiac AL amyloidosis with oral melphalan,
dexamethasone, and thalidomide. Ann Hematol 2009; 88: 347–350.
Dispenzieri A, Lacy M, Zeldenrust S, et al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with
primary systemic amyloidosis. Blood. 2007; 109(2): 465-470.
Sanchorawala V, Wright D.G, Rosenzweig M. i wsp. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL
amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood, 2007; 109: 492.
Sviggum HP, Davis MD, Rajkumar SV, Dispenzieri A. Dermatologic adverse effects of lenalidomide therapy for
amyloidosis and multiple myeloma. Arch Dermatol 2006; 142:1298–1302.
Batts ED, Sanchorawala V, Hegerfeldt Y, Lazarus HM. Azotemia associated with use of lenalidomide in plasma cell
dyscrasias. Leuk Lymphoma 2008; 49: 1108–1115.
432
K. JAMROZIAK i wsp.
32. Reece DE, Sanchorawala V, Hegenbart U, Merlini G, et al. Phase I/II study of bortezomib (B) in patients with systemic
AL-amyloidosis (AL). J Clin Oncol 2007; 25: 453s.
33. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of
bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007; 92: 1351–1358.
34. Wechalekar AD, Lachmann HJ, Offer M, et al. Efficacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with
relapsed/refractory clonal disease. Haematologica 2008, 93:295–298.
35. Lamm W, Willenbacher W, Lang A i wsp. Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL
amyloidosis. Ann Hematol. 2010; (opublikowane on-line 7.09.2010).
36. Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA i wsp. Bortezomib with or without and dexamethasone in primary systemic
(light-chain) amyloidosis. J Clin Oncol 2010; 28: 1031-1037.
37. Gertz MA, Zeldenrust SR. Treatment of immunoglobulin light chain amyloidosis. Current Hematologic Malignancy
Reports 2009; 4: 91-98.
Praca wpłynęła do Redakcji 22.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 01.10.2010 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
e-mail: [email protected]