pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 4, str. 483–491
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF JAMROZIAK1, OLGA GRZYBOWSKA-IZYDORCZYK1,2, TADEUSZ ROBAK1
Niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne przewlekłej białaczki
limfocytowej
Non-hematological autoimmune complications in chronic lymphocytic leukemia
1
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
2
Zakład Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. n. med. Piotr Smolewski
STRESZCZENIE
Powikłania autoimmunizacyjne, które dotyczą innych tkanek niż krew (niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne, NPA), są u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) znacznie rzadsze niż niedokrwistość autoimmunohemolityczna i małopłytkowość immunologiczna. Uważa się, że głównym czynnikiem sprzyjającym występowaniu procesów autoimmunizacyjnych w PBL jest postępująca niewydolność układu immunologicznego. Jednak
tylko w części przypadków klon PBL jest bezpośrednio zaangażowany w patogenezę NPA produkując monoklonalne
białko o właściwościach autoprzeciwciała. Wśród różnych opisanych NPA najbardziej prawdopodobny związek
przyczynowy z PBL dotyczy trzech zespołów autoimmunizacyjnych, kłębuszkowego zapalenia nerek, pęcherzycy paraneoplastycznej i nabytego obrzęku naczynioruchowego związanego z obniżoną aktywnością inhibitora składnika
C1 dopełniacza. W obecnej pracy omówiono patofizjologię, obraz kliniczny oraz możliwości leczenia tych trzech
jednostek chorobowych u pacjentów z PBL.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka limfocytowa – PBL – Powikłania autoimmunizacyjne – Pęcherzyca paraneoplastyczna
SUMMARY
Non-haematological autoimmune complications (NAC) are significantly less common in patients with chronic
lymphocytic leukaemia (CLL) as compared to autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenia.
Progressive immune system failure is supposed to be the main factor predisposing to autoimmunity reactions in CLL.
However, only in minority of cases the CLL clone is actively involved in the autoimmune process by production of
monoclonal immunoglobulins that act as autoantibodies. Three autoimmune syndromes that have most likely causal
relationship with CLL include glomerulonephritis, paraneoplastic pemphigus and acquired angioedema due to
decreased activity of complement C1 factor inhibitor. Here, we review the pathophysiology, clinical picture and
treatment of these syndromes in patients with CLL.
KEY WORDS: Chronic lymphocytic leukaemia – CLL – Autoimmune complications – Paraneoplastic pemphigus
Powikłania autoimmunizacyjne przewlekłej białaczki limfocytowej
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) należy do nowotworów wiążących się z częstym występowaniem wtórnych chorób o charakterze autoimmunizacyjnym. Powikłania autoimmunizacyjne PBL
mogą zostać rozpoznane jednocześnie z białaczką, pojawić się później, a nawet wyprzedzać jej diagnozę. Do najczęstszych typów takich powikłań w PBL należą powikłania hematologiczne, niedokrwistość
autoimmunohemolityczna (AIHA) dotycząca około 10% chorych na PBL i małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) występująca u 1–5% chorych [1]. Natomiast procesy autoimmunizacyjne, których celem są inne tkanki niż krew, nazywane tutaj niehematologicznymi powikłania-
484
K. JAMROZIAK i wsp.
mi autoimmunizacyjnymi (NPA), są opisywane w PBL znacznie rzadziej. Prawdopodobnie dotyczą one
około 1% chorych na PBL i, w przeciwieństwie do AIHA i ITP, ich częstość jest zbliżona do tej obserwowanej w innych typach chłoniaków B-komórkowych [2]. Należy zaznaczyć, że ocena częstości NPA
w PBL jest szacunkowa, oparta w dużej mierze na niewielkich badaniach retrospektywnych, opisach
pojedynczych przypadków i serii przypadków. Wynika to z faktu, że te bardzo rzadkie powikłania nie
są zwykle uwzględniane w raportach z dużych prospektywnych badań klinicznych w PBL [1].
Przyczyny zwiększonego ryzyka wtórnych chorób autoimmunizacyjnych w PBL nie są ostatecznie
wyjaśnione. Prawdopodobnie podstawowe znaczenie odgrywa postępująca niewydolność układu immunologicznego związana z rozwojem i progresją PBL, a także leczeniem przeciwnowotworowym. W
tym kontekście istotną rolę może odgrywać utrata regulatorowych limfocytów T, szczególnie intensywna po niektórych rodzajach terapii, np. analogami nukleozydów purynowych [3]. Natomiast w rzadszych przypadkach klon PBL jest bezpośrednio zaangażowany w patofizjologię procesu autoimmunizacyjnego produkując białko monoklonalne o właściwościach autoprzeciwciała [4]. W świetle ostatnich
badań najwyższa częstość AIHA wśród powikłań autoimmunizacyjnych PBL może wynikać ze zdolności krążących komórek PBL do profesjonalnego prezentowania antygenów erytrocytów limfocytom T
[5].
Rodzaje NPA w PBL
Liczni autorzy prac kazuistycznych i opisów niewielkich serii przypadków wskazują na współistnienie bardzo różnych chorób autoimmunizacyjnych i PBL. Ostatnio opublikowano kilka dużych raportów na temat najczęstszych powikłań hematologicznych, AIHA i ITP [1, 6]. Brakuje jednak badań,
które w sposób systematyczny analizowałyby epidemiologię NPA w PBL. Wyjątkiem jest niedawno
opublikowane retrospektywno-prospektywne badanie włoskiej grupy GIMEMA, w którym oceniono
częstość różnych powikłań autoimmunizacyjnych w dużej grupie 3150 pacjentów z PBL leczonych
w 18 ośrodkach hematologicznych [2]. W części prospektywnej badania zaobserwowano wystąpienie
30 powikłań autoimmunizacyjnych, natomiast retrospektywna analiza przebiegu PBL u pozostałych
pacjentów dostarczyła dalszych 164 przypadków. Największą grupę stanowiły powikłania hematologiczne, w tym AIHA wystąpiła u 129 (4,1%) chorych, a ITP u 35 (1,1%) chorych. Natomiast NPA
zaobserwowano u 30 pacjentów, co stanowiło 16% wszystkich powikłań autoimmunizacyjnych i mniej
niż 1% wszystkich chorych. Wśród NPA stwierdzono 9 przypadków pęcherzycy, 8 przypadków zapalenia tarczycy typu Hashimoto, 4 przypadki reumatoidalnego zapalenia stawów oraz po jednym przypadku układowego tocznia rumieniowatego, kłębuszkowego zapalenia nerek (KZN), zespołu Sjögrena,
zapalenia skórnomięśniowego, zapalenia naczyń, polineuropatii autoimmunizacyjnej, wrzodziejącego
zapalenie jelita grubego i choroby Raynauda [2].
W ramach tego samego badania przeprowadzono analizę markerów serologicznych w grupie 227
chorych na PBL, u których nie stwierdzono objawów chorób autoimmunizacyjnych. Wykorzystując
różne techniki oceniono obecność kilkunastu rodzajów autoprzeciwciał charakterystycznych dla różnych schorzeń autoimmunizacyjnych, np. przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwciał przeciwko
peroksydazie tyrozynowej (anty-TPO), przeciwciał antykardiolipinowych (ACA) i czynnika reumatoidalnego (RF). Obecność przynajmniej jednego z badanych typów autoprzeciwciał stwierdzono u 93
z 227 (41%) chorych. Odsetek chorych na PBL z wykrywalnymi autoprzeciwciałami wydaje się więc
wysoki, brakuje jednak porównania z osobami zdrowymi w tej samej grupie wiekowej [2]. Zainteresowanie budzi fakt, że chociaż AIHA występowała znacznie częściej w zaawansowanej PBL, częstość
zarówno NPA jak i bezobjawowego występowania autoprzeciwciał była największa we wczesnych
stadiach białaczki. Autorzy sugerują, że leczenie cytostatyczne, które jest zwykle rozpoczynane w zaawansowanym stadium choroby, może zapobiegać wystąpieniu NPA w późnych okresach klinicznych
PBL [2].
Niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne PBL
485
Należy zaznaczyć, że zarówno u chorych opisywanych w pracach kazuistycznych, jak i w głównie
retrospektywnym badaniu grupy GIMEMA, możliwe są również inne, niż bezpośredni związek przyczynowy, okoliczności współwystępowania PBL i chorób autoimmunizacyjnych. Przede wszystkim
zarówno PBL, jak i niektóre z tych chorób, np. autoimmunizacyjne choroby tarczycy czy reumatoidalne
zapalenie stawów, są względnie częste. Nie można wiec wykluczyć ich niezależnego wystąpienia u tego
samego pacjenta. Ponadto, w części przypadków mogą odgrywać rolę wspólne predysponujące czynniki genetyczne lub środowiskowe, np. infekcje wirusowe lub narażenie na toksyny. Hamblin [7] wyróżnia trzy zespoły chorobowe, w których przyczynowa zależność od PBL jest najbardziej prawdopodobna, w tym KZN, pęcherzycę paraneoplastyczną (PPN) i nabyty obrzęk naczynioruchowy (NON) związany z niedoborem aktywności inhibitora składnika C1 dopełniacza (C1-INH). Poniżej omówiono patofizjologię, obraz kliniczny oraz możliwości leczenia tych jednostek chorobowych u chorych na PBL.
Kłębuszkowe zapalenie nerek w PBL
KZN jest najczęściej opisywanym NPA w przebiegu PBL [8–36]. Częstość tego powikłania może
być bliska nawet 1% chorych, ale jest trudna do oszacowania ze względu na mnogość innych potencjalnych przyczyn nefropatii u chorych na PBL. Wśród tych przyczyn można wyróżnić mechaniczne (np.
ucisk moczowodów przez powiększone węzły chłonne), metaboliczne (np. hyperurykemia, zaburzenia
elektrolitowe) oraz zależne od leczenia PBL i jej powikłań (np. zespół lizy guza, hemoliza, posocznica,
nefrotoksyczne działanie cytostatyków) [8–13, 16]. Klinicznie KZN u ponad 80% chorych powoduje
objawy zespołu nerczycowego, natomiast w innych przypadkach opisywano izolowany białkomocz lub
krwinkomocz [23]. U jednej trzeciej chorych z KZN w przebiegu PBL rozwija się ostra lub przewlekła
niewydolność nerek [13, 15, 23]. KZN u około 50% chorych jest rozpoznawane równocześnie z PBL,
jednak objawy KZN mogą zarówno wyprzedzać, jak i pojawić się w dowolnym czasie po rozpoznania
PBL [23]. W jednej z prac dotyczących submikroskopowego KZN początek objawów występował od
3 miesięcy przed do 17 lat po rozpoznaniu PBL [27].
Patofizjologia KZN w przebiegu PBL nie jest dotychczas wyjaśniona. Chociaż w badaniach autopsyjnych do 90% przypadków PBL wykazuje nacieczenie miąższu nerek przez klonalne limfocyty PBL,
w zdecydowanej większości przypadków zjawisko to pozostaje nieme klinicznie [8, 14]. Rozwój KZN
w przebiegu PBL jest związany z odkładaniem się w kłębuszkach nerkowych złogów kompleksów immunologicznych zawierających poliklonalne immunoglobuliny i składniki dopełniacza lub tylko monoklonalne immunoglobuliny produkowane przez klon limfocytowy PBL [24, 28]. Złogi te indukują miejscową odpowiedź zapalną, w tym infiltracje neutrofilów i makrofagów oraz uruchamiają procesy rozplemowe śródbłonka naczyń. Za znaczeniem gammapatii przemawia wysoka częstość dysproteinemii
u chorych z PBL i KZN. U około 50% pacjentów z PBL i KZN wykrywa się krioglobuliny lub niekrioprecypitujące białko monoklonalne, podczas gdy u chorych bez nefropatii częstość gammapatii monoklonalnej wynosi tylko około 5–10% [23, 28]. Opublikowano bardzo niewiele badań dotyczących molekularnej analizy złogów w kłębuszkach nerkowych. W interesującej pracy Galea i wsp. [4] udowodnili, że u chorego z PBL i KZN monoklonalne białko tworzące złogi w kłębuszkach nerkowych jest tożsame z immunoglobuliną IgG1ĸ produkowaną przez klon PBL. Na podstawie tej i innych prac można
sądzić, że o wystąpieniu tendencji do odkładania się złogów w nerkach, jak również do krioglobulinemi, decydują elektrostatyczne właściwości białka monoklonalnego i związana z tym skłonność do krystalizacji i agregacji [17, 24, 28, 29]. Znaczenie ma więc klasa i podklasa przeciwciała, a także sekwencja regionów zmiennych (VH i VL) powstała podczas rearanżacji genów immunoglobulinowych
i ewentualnych mutacji somatycznych [28].
Stwierdzono, że u chorych na PBL mogą występować różne typy histopatologiczne KZN. Pod
względem częstości dominują błoniastorozplemowe KZN typu I i II (około 36% przypadków), na drugim miejscu znajdują się błoniaste KZN (około 19% przypadków), następnie inne rzadsze KZN, w tym
submikroskopowe KZN oraz ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych [23]. We-
486
K. JAMROZIAK i wsp.
dług Ronco [36] KZN w PBL można schematycznie podzielić na 3 grupy. Do pierwszej należą błoniastorozplemowe KZN w przebiegu krioglobulinemii, głównie krioglobulinemii II i III typu [8, 9, 22, 24,
36]. Krioglobuliny II i III typu są formowane przez kompleksy immunologiczne składające się z pełniących rolę antygenu poliklonalnych immunoglobulin klasy IgG oraz odpowiednio monoklonalnych lub
poliklonalnych przeciwciał klasy IgM o aktywności czynnika reumatoidalnego. W drugiej grupie nefropatii spotyka się monotypowe złogi monoklonalnych immunoglobulin w kłębuszkach [4, 10, 16].
Cześć z tej grupy chorych spełnia kryteria choroby złogów monoklonalnych immunoglobulin, natomiast u pozostałych rozpoznaje się atypowe błoniaste KZN. Białko monoklonalne jest obecne tylko
u niektórych chorych, natomiast nie wykrywa się krioglobulin [16]. Zgodnie z niektórymi hipotezami
na temat patofizjologii tych zapaleń nieprawidłowa regulacja immunologiczna może przyczyniać się do
produkcji autoprzeciwciał przez prawidłowe limfocyty B oraz wydzielania cytokin zwiększających
przepuszczalność kłębuszków nerkowych przez limfocyty T [16]. W trzeciej grupie KZN, o różnym
obrazie histologicznym, nie stwierdza się złogów krioglobulin i monoklonalnych immunoglobulin, a ich
związek z PBL pozostaje niejasny [12, 26, 27].
Leczenie KZN u chorych na PBL nie jest ustalone, niezależnie od rozpoznanego typu histopatologicznego [30]. Godny podkreślenia jest fakt, że w wielu przypadkach obserwuje się poprawę funkcji
nerek lub nawet całkowite ustąpienie zespołu nerczycowego po osiągnięci remisji PBL w wyniku standardowego leczenia cytotoksycznego np. chlorambucylem lub fludarabiną [31]. Obserwacja ta przemawia za przyczynowym związkiem pomiędzy PBL i KZN [31, 36]. W innych przypadkach stosuje się
leczenie immunosupresyjne oparte na steroidach, cyklosporynie A i innych lekach immunosupresyjnych. W pojedynczych przypadkach odnotowano także korzystny efekt splenektomii u chorego z KZN
opornym na leczenie immunosupresyjne, a także samoistne ustąpienie zespołu nerczycowego bez
wdrożenia leczenia PBL [9, 33]. Ostatnio opisano korzystne działanie rytuksymabu [34, 35]. Wydaje
się, że leczenie tym przeciwciałem może być szczególnie skuteczne w KZN z obecnością krioglobulin
lub gammapatią monoklonalną.
Pęcherzyca paraneoplastyczna
Pęcherzyca paraneoplastyczna (paraneoplastic pemphigus, PNP) jest bardzo rzadkim, poważnym
autoimmunizacyjnym schorzeniem skóry i błon śluzowych, powstającym na tle rozpoznanej lub ukrytej
choroby nowotworowej [37]. PNP najczęściej towarzyszy zespołom limfoproliferacyjnym, w tym
głównie B-komórkowym chłoniakom nieziarniczym, PBL, makroglobulinemii Waldenströema i chorobie Castlemana [37–40, 42–51]. W przypadku PBL, PNP może być pierwszym objawem białaczki [38].
Rzadko PNP opisywano również w innych nowotworach, takich jak grasiczaki, mięsaki i raki płuc.
Termin PNP został wprowadzony przez Anhalt i wsp. [37]. Opisali oni pięciu pacjentów z nowotworami, u których wystąpiły bolesne owrzodzenia błon śluzowych oraz polimorficzne zmiany skórne. Według zaproponowanych przez tę grupę kryteriów rozpoznanie PNP wymaga stwierdzenia 1) postępującego, nadżerkowego zapalenia błony śluzowej, najczęściej jamy ustnej, 2) charakterystycznych cech
obrazu histopatologicznego (akantoliza/wzorzec liszajowy), 3) obecności przeciwciał przeciw białkom
desmosomalnym z grupy tzw. plakin występującym w tkankach nabłonkowych oraz 4) współistnienia
nowotworu, najczęściej limfoproliferacyjnego [38]. W patofizjologii PNP prawdopodobnie rolę odgrywa zarówno odpowiedź komórkowa, jak i przede wszystkim odpowiedź humoralna skierowana przeciwko białkom z grupy plakin. Białka te zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo w obrębie desmosomów i hemidesmosomów odpowiadających za wzajemne przyleganie komórek naskórka. W PNP najczęściej wykrywa się przeciwciała przeciwko desmogleinie 3, desmogleinie 1, enwoplakinie (210 kD)
periplakinie (190 kD), desmoplakinie I (250 kD), desmoplakinie II (210 kD) i antygenowi pemfigoidu
(230 kD) [37, 41]. W poszczególnych przypadkach stwierdzano różną liczbę i typy przeciwciał, co
prawdopodobnie przyczynia się do różnorodności objawów i przebiegu klinicznego PNP.
Niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne PBL
487
Klinicznie PNP objawia się początkowo bolesnymi nadżerkami w jamie ustnej, które mogą poprzedzać uogólnione wykwity skórne, czasami z towarzyszącym bólem lub świądem skóry [37]. Zmiany na
skórze mogą mieć bardzo zróżnicowaną morfologię (np. pęcherzy, pęcherzyków, rumieni, nadżerek
i owrzodzeń) i przypominać wykwity występujące w pęcherzycy, pemfigoidzie, rumieniu wielokształtnym, chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi lub liszaju płaskim. Oprócz skóry choroba dotyczy
również śluzówek przewodu pokarmowego, oczu i układu oddechowego. Zajecie układu oddechowego
powoduje obturacyjną chorobę płuc, która ewoluuje w kierunku zarostowego zapalenia pęcherzyków
płucnych i jest główną przyczyną zgonów z powodu PNP [43].
Początkowe postępowanie terapeutyczne w PNP jest zwykle skierowane na leczenie często występujących nadkażeń zmian skórnych i obejmuje okłady, jałowe opatrunki i antybiotyki stosowane zewnętrznie. W niektórych przypadkach leczenie będącego podłożem PNP nowotworu prowadzi również
do poprawy w PNP. W celu systemowego ograniczenia powstawania pęcherzy stosuje się wysokie
dawki steroidów. Jest to jednak często terapia mało efektywna. Kolejnym rzutem leczenia są zwykle
leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, cyklosporyna A lub mykofenolan mofetylu [45–47]. Do
innych możliwości terapeutycznych zalicza się plazmaferezę, immunoferezę, dożylne podawanie immunoglobulin i wysokie dawki cyklofosfamidu [48]. U chorych z zajęciem dróg oddechowych może
wystąpić potrzeba stosowania oddechu wspomaganego. Ostatnio stosowano również u pojedynczych
chorych przeciwciała monoklonalne rytuksymab i alemtuzumab [48–51]. Rokowanie w PNP jest złe
z umieralnością sięgająca 90%. Odpowiedź na leczenie jest zwykle niesatysfakcjonująca, przy czym
zmiany skórne zwykle lepiej odpowiadają na terapię niż zmiany śluzówkowe. Prawie wszyscy opisani
dotychczas chorzy na PNP, która wystąpiła na tle dwóch najczęstszych rozpoznań, chłoniaków nieziarniczych i PBL, zmarli w ciągu 2 lat od rozpoznania PNP. Oprócz samej PNP, która jest główną przyczyną zgonów, do tak wysokiej umieralności przyczynia się choroba nowotworowa będąca jej podłożem oraz powikłania leczenia przeciwnowotworowego i immunosupresyjnego. Według ostatnich obserwacji aż 1/3 zgonów z powodu PNP może wynikać z zajęcia płuc [43].
Nabyty obrzęk naczynioruchowy
NON związany z obniżoną aktywnością C-1INH jest niezwykle rzadką, ale potencjalnie
zagrażająca życiu, chorobą o słabo poznanej etiologii, terapii i rokowaniu [52]. NON jest najczęściej
wtórny do chorób limfoproliferacyjnych, w tym chłoniakow nieziarniczych, PBL i gammapatii
monoklonalnych o nieustalonej etiologii (MGUS) [53]. Jednak jest to w przypadku PBL powikłanie
znacznie rzadsze niż KZN lub nawet PPN i dotychczas opisano tylko kilka przypadków [52, 54, 55].
C1-INH, fizjologicznie obecny w dużym stężeniu w surowicy, jest jedynym inhibitorem białek C1r
i C1s, aktywowanych proteaz składnika C1 dopełniacza, głównym inhibitorem czynnika Hagemana
(czynnika XII) oraz inhibitorem kalikreiny, enzymu katalizującego powstawanie bradykininy
z kininogenu. Uważa się, że upośledzona aktywność C1-INH prowadzi do wzmożonego uwalniania
mediatorów kininopodobnych, przede wszystkim bradykininy, i wzrostu przepuszczalności naczyń
prowadzącego do obrzęku tkanki podskórnej i podśluzowej [56].
Wyróżnia się dwa typy NON, typ I i II [52, 56]. NON typu I jest spowodowany, nie do końca
wyjaśnionym, upośledzeniem aktywności C1-INH i nadmierną aktywacją dopełniacza w przebiegu
innych chorób, najczęściej chłoniaków B-komórkowych, w tym PBL. W jednym z przypadków opisano
kompleksy immunologiczne zbudowane z przeciwciał idiotypowych i antyidiotypowych, które wiązały
C1-INH obniżając jego aktywność [57]. Prawdopodobnie nowotworowa tkanka limfatyczna również
pełni funkcję w konsumpcji C1-INH [56]. Natomiast w typie II NON występują autoprzeciwciała
przeciwko C1-INH, które wiążą się z centrum reaktywnym C1-INH zmniejszając lub hamując czynność
C1-INH. W tym typie NON poziom C1-INH pozostaje prawidłowy. We wszystkich opisanych
przypadkach typu II NON C1-INH krąży w surowicy jako białko 95kDA będące efektem trawienia
przez odpowiednie proteazy natywnej formy C1-INH 105kDa. Należy zaznaczyć, że rozróżnienie
488
K. JAMROZIAK i wsp.
pomiędzy typem I i II NON jest płynne i opisywano przypadki, w których współistniejący nowotwór
produkował monoklonalne przeciwciała przeciwko C1-INH [56].
Klinicznie NON prezentuje się jako nagły, niezapalny obrzęk tkanki podskórnej lub
podśluzówkowej, któremu nie towarzyszy świąd i zaczerwienienie skóry [54, 55]. Objawy dotyczą
głównie trzech obszarów: tkanki podskórnej (obrzęk twarzy, dłoni, kończyn górnych i dolnych,
genitaliów, pośladków), tkanki podśluzowej organów jamy brzusznej oraz tkanki podśluzowej górnych
dróg oddechowych. Zajęcie organów jamy brzusznej może powodować nudności i wymioty, a także
kolkowe bóle imitujące objawy ostrego brzucha, natomiast zajęcie dróg oddechowych może skutkować
zagrażającym życiu pacjenta obrzękiem krtani [54, 55].
Postępowanie w PNP opiera się głównie na interwencji w przypadkach nagłych (szczególnie
obrzęku krtani) i profilaktyce napadów. W niektórych przypadkach istotne może być leczenie choroby
będącej podłożem PNP, jeśli jest ona zidentyfikowana. W NON typu I jako profilaktykę nawrotów
stosuje się leczenie antyfibrynolityczne za pomocą kwasu traneksamowego oraz androgeny, np.
danazol, stanozol, które mają jednak mniejszą skuteczność [53, 58]. W NON typu II można rozważyć
terapię immunosupresyjną powodującą zmniejszenie produkcji przeciwciał, głównie cyklofosfamid,
ewentualnie w skojarzeniu z plazmaferezą. Ostatnio opisano przypadki pacjentów, u których
zastosowano skuteczne leczenie NON rytuksymabem [59]. W nagłych przypadkach pomocne mogą być
przetoczenia koncentratów C1-INH, lub, jeżeli nie są one dostępne, świeżo mrożonego osocza [60, 61].
W przypadku pierwotnej lub wtórnej oporności na substytucję C1-INH skuteczny może być inhibitor
kalikreiny – ekallantid lub antagonista receptora bradykininy – ikatibant [62]. Nowoczesna diagnostyka,
postępowanie profilaktyczne i terapia stanów nagłych praktycznie wyeliminowała zgony z powodu
napadów NON, jak również znacznie poprawiła jakość życia chorych ograniczając częstość nawrotów.
PODSUMOWANIE
NPA w przebiegu PBL występują sporadycznie i ich częstość jest podobna do obserwowanej w innych rozrostach B-komórkowych. Zasadniczo do powstania tych powikłań przyczynia się postępująca
niewydolność układu immunologicznego w PBL, ale w części przypadków klon PBL produkuje monoklonalne immunoglobuliny stanowiące autoprzeciwciała bezpośrednio odpowiedzialne za proces chorobowy. Ponadto, jest prawdopodobne, że część opisów przypadków NPA w PBL dotyczy niezależnego
współistnienia tych chorób, szczególnie w starszej grupie wiekowej, w której częstość PBL jest znacznie większa. Do NPA, w których związek przyczynowy z PBL wydaje się przekonujący, należą KZN,
PPN i NON, przy czym KZN są stosunkowo częste, natomiast dwie pozostałe choroby, a szczególnie
NON, niezwykle rzadkie. W terapii NPA pewne znaczenie, szczególnie w przypadku KZN, ma skuteczne leczenie PBL, które czasami może prowadzić do ustąpienia objawów NPA. Typowo stosuje się
przede wszystkim systemowe leczenie immunosupresyjne, a ostatnio dość zachęcające wyniki dotyczą
stosowania przeciwciał monoklonalnych rytuksymabu i alemtuzumabu Dotychczas nie opracowano
standardowego i skutecznego leczenia KZN i PNP, natomiast nowoczesne metody postępowania w
NON w dużym stopniu zredukowały zagrożenia związane z tym powikłaniem. Rokowanie w różnych
NPA może być poważne, szczególnie w PPN, która jest obarczona wysoką umieralnością.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Zent CS, Ding W, Schwager SM i wsp. The prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia/small
lymphocytic lymphoma. Br J Haematol. 2008; 141: 615-621.
Barcellini W, Capalbo S, Agostinelli RM i wsp; GIMEMA Chronic Lymphocytic Leukemia Group. Relationship between
autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2006; 91:
1689-1692.
Niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne PBL
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
489
Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33: 230-239.
Galea HR, Bridoux F, Aldigier JC i wsp. Molecular study of an IgG1kappa cryoglobulin yielding organized microtubular
deposits and glomerulonephritis in the course of chronic lymphocytic leukaemia. Clin Exp Immunol. 2002; 129: 113-118.
Barker RN, Hall AM, Standen GR, Jones J, Elson CJ. Identification of T-cell epitopes on the Rhesus polypeptides in
autoimmune hemolytic anemia. Blood. 1997; 90: 2701-2715.
Visco C, Ruggeri M, Laura Evangelista M i wsp. Impact of immune thrombocytopeniaon the clinical course of chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 111: 1110-1116
Hamblin TJ. Non-hemic autoimmunity in CLL. Leuk Res. 2009; 33: 366-7.
Kiewe P, Tepel M, Loddenkemper C, Grünbaum M, Grabowski P, Korfel A, Thiel E. Extensive leukemic kidney
infiltration with membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Ann
Hematol. 2007; 86: 691-692.
Hill PA, Firkin F, Dwyer KM, Lee P, Murphy BF. Membranoproliferative glomerulonephritis in association with chronic
lymphocytic leukaemia: a report of three cases. Pathology. 2002; 34: 138-143.
Yahata N, Kawanishi Y, Okabe S. i wsp. Membranous glomerulonephritis with nephrotic syndrome associated with
chronic lymphocytic leukemia. Am J Nephrol. 2000; 20: 402-407.
Nasr SH, Snyder RW, Bhagat G, Markowitz GS. Chronic lymphocytic leukemia and
cryoglobulinemic
glomerulonephritis. Kidney Int. 2007; 71: 93.
Alzamora MG, Schmidli M, Hess U, Cathomas R, von Moos R. Minimal change glomerulonephritis in chronic
lymphocytic leukemia: pathophysiological and therapeutic aspects. Onkologie. 2006; 29: 153-156.
Aslam N, Nseir NI, Viverett JF, Bastacky SI, Johnson JP. Nephrotic syndrome in chronic lymphocytic leukemia: a
paraneoplastic syndrome? Clin Nephrol. 2000; 54: 492-497
Da'as N, Polliack A, Cohen Y. i wsp. Kidney involvement and renal manifestations in non-Hodgkin's lymphoma and
lymphocytic leukemia: a retrospective study in 700 patients. Eur J Haematol. 2001; 67: 158-164.
Edell SL, Malcoun AJ. Chronic lymphocytic leukemia and the nephritic syndrome. J Am Osteopath Assoc. 1973; 72:
1156-1160.
Ziakas PD, Giannouli S, Psimenou E, Nakopoulou L, Voulgarelis M. Membranous glomerulonephritis in chronic
lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2004; 76: 271-274.
Favre G, Courtellemont C, Callard P. i wsp. Membranoproliferative glomerulonephritis, chronic lymphocytic leukemia,
and cryoglobulinemia. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 391-394.
Moulin B, Ronco PM, Mougenot B, Francois A, Fillastre JP, Mignon F. Glomerulonephritis in chronic lymphocytic
leukemia and related B-cell lymphomas. Kidney Int. 1992; 42: 127-135.
Touchard G, Preud'homme JL, Aucouturier P. i wsp Nephrotic syndrome associated with chronic lymphocytic leukemia:
an immunological and pathological study. Clin Nephrol. 1989; 31: 107-116.
Macheta MP, Parapia LA, Gouldesbrough DR. Renal failure in a patient with chronic lymphocytic leukaemia treated with
fludarabine. J Clin Pathol. 1995; 48: 181-182.
Mc'Ligeyo SO, Notghi A, Thomson D, Anderton JL. Nephrotic syndrome associated with chronic lymphocytic leukaemia.
Nephrol Dial Transplant. 1993; 8: 461-463.
Strippoli P, De Marco S, Marinosci A, Spedicato F, Scatizzi A. Chronic lymphocytic leukemia and membranoproliferative
glomerulonephritis. Haematologica. 1982; 67: 805-807.
Seney FD Jr, Federgreen WR, Stein H, Kashgarian M. A review of nephritic syndrome associated with chronic
lymphocytic leukemia. Arch Intern Med. 1986; 146: 137-141.
Matsushita K, Nagahama K, Inayama Y. i wsp. Lobular membranoproliferative glomerulonephritis with organized
microtubular monoclonal immunoglobulin deposits associated with B cell small lymphocytic lymphoma. Nephrol Dial
Transplant. 2005; 20: 1273-1274.
Rosado MF, Morgensztern D, Abdullah S, Ruiz P, Lossos IS. Chronic lymphocytic leukemia-associated nephrotic
syndrome caused by focal segmental glomerulosclerosis. Am J Hematol. 2004; 77: 205-206.
Tisler A, Pierratos A, Lipton JH. Crescentic glomerulonephritis associated with p-ANCA positivity in fludarabine-treated
chronic lymphocytic leukaemia. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11: 2306-2308.
Spalding EM, Watkins S, Warwicker P. Minimal-change glomerulonephritis and chronic lymphocytic leukaemia.
Nephron. 2001; 88: 283-284.
Gilboa N, Durante D, Guggenheim S. i wsp. Immune deposit nephritis and single-component cryoglobulinemia associated
with chronic lymphocytic leukemia. Evidence for a role of circulating IgG-anti-IgG immune complexes in the
pathogenesis of the renal lesion. Nephron. 1979; 24: 223-231
Vilayur E, Trevillian P, Walsh M. Monoclonal gammopathy and glomerulopathy associated with chronic lymphocytic
leukemia. Nat Clin Pract Nephrol. 2009; 5: 54-58.
Korzets Z, Elis A, Bernheim J, Ravid M, Bernheim J. Mesangiocapillary glomerulonephritis associated with chronic
lymphocytic leukaemia: a therapeutic dilemma. Nephrol Dial Transplant. 1993; 8: 84-87.
490
K. JAMROZIAK i wsp.
31. Butty H, Asfoura J, Cortese F, Doyle M, Rutecki G. Chronic lymphocytic leukemia-associated membranous
glomerulopathy: remission with fludarabine. Am J Kidney Dis. 1999; 33: E8.
32. Eisterer W, Neyer U, Hilbe W. i wsp. Effect of cyclosporin A in a patient with refractory nephrotic syndrome associated
with B chronic lymphocytic leukemia. Nephron. 1996; 72: 468-471.
33. Halimi JM, Lavabre-Bertrand T, Beraud JJ, Canaud B. Nephrotic syndrome associated with chronic lymphocytic leukemia
resistant to immunosuppressive drugs: remission obtained by splenectomy. Clin Nephrol. 1996; 45: 273-276.
34. Bhat P, Weiss S, Appel GB, Radhakrishnan J. Rituximab treatment of dysproteinemias affecting the kidney: a review of
three cases. Am J Kidney Dis. 2007; 50: 641-644.
35. Bartel C, Obermă Ller N, Rummel MJ, Geiger H, Hauser IA. Remission of a B cell CLL-associated
membranoproliferative glomerulonephritis Type I with rituximab and bendamustine. Clin Nephrol. 2008; 69: 285-289.
36. Ronco PM. Paraneoplastic glomerulopathies: new insights into an old entity. Kidney Int. 1999; 56: 355-377.
37. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR. i wsp. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated
with neoplasia. N Engl J Med. 1990; 323: 1729-1735.
38. van Mook WNK, Fickers MM, Theunissen PH. i wsp. Paraneoplastic pemphigus as the initial presentation of chronic
lymphocytic leukemia. Ann Oncol. 2001; 12: 115-118.
39. Camisa C, Helm TN, Liu YC. i wsp. Paraneoplastic pemphigus: a report of three cases including one long-term survivor. J
Am Acad Dermatol. 1992; 27: 547-553.
40. Marzano AV, Grammatica A, Cozzani E, Terracina M, Berti E. Paraneoplastic pemphigus. A report of two cases associated
with chronic B-cell lymphocytic leukaemia. Br J Dermatol. 200; 145: 127-131.
41. Hashimoto T, Amagai M, Watanabe K, Chorzelski TP, Bhogal BS, Black MM, et al. Characterization of paraneoplastic
pemphigus autoantigens by immunoblot analysis. J Invest Dermatol 1995; 104: 829 – 834.
42. Taintor AR, Leiferman KM, Hashimoto T, Ishii N, Zone JJ, Hull CM. A novel case of IgA paraneoplastic pemphigus
associated with chronic lymphocytic leukemia. J Am Acad Dermatol. 2007; 56: 73-76.
43. Brönnimann M, von Felbert V, Streit M, Hunziker T, Braathen LR. Progressive respiratory failure in paraneoplastic
pemphigus associated with chronic lymphocytic leukemia. Dermatology. 2004; 208: 251-254.
44. Gooptu C, Littlewood TJ, Frith P. i wsp. Paraneoplastic pemphigus: an association with fludarabine? Br J Dermatol. 2001;
144: 1255-1261.
45. Hertzberg MS, Schifter M, Sullivan J, Stapleton K. Paraneoplastic pemphigus in two patients with B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma: significant responses to cyclophosphamide and prednisolone. Am J Haematol 2000; 63: 105–106.
46. Gergely L, Varoczy L, Vadsz G, Remenyik E, Illes A. Successful treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia
associated severe paraneoplastic pomphigus with cyclosporin A. Acta Haematol 2003; 109: 202 – 205.
47. Williams JV, Marts JG, Billinosley EM. Use of mycophenolate mofetil in the treatment of paraneoplastic pemphigus. Br J
Dermatol 2000; 142: 506 – 508.
48. Nanda M, Nanda A, Al-Sabah H, Dvorak R, Alsaleh QA. Paraneoplastic pemphigus in association with B-cell
lymphocytic leukemia and hepatitis C: favorable response to intravenous immunoglobulins and prednisolone. Int J
Dermatol. 2007; 46: 767-769.
49. Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C, Saurat JH, Hugli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for
refractory erosive stomatitis secondary to CD20(ţ) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus. Arch
Dermatol 2001; 137: 269 – 272.
50. Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular
NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLL. Am J
Hematol 2001; 66: 142 – 144.
51. Hohwy T, Bang K, Steiniche T, Peterslund NA, d’Amore F. Alemtuzumab-induced remission of both severe
paraneoplastic pemphigus and leukemic bone marrow infiltration in a case of treatment resistant B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Eur J Haematol. 2004; 73: 206 – 209.
52. Cicardi M, Beretta A, Colombo M, Gioffré D, Cugno M, Agostoni A. Relevance of lymphoproliferative disorders and of
anti-C1 inhibitor autoantibodies in acquired angio-oedema. Clin Exp Immunol. 1996; 106: 475-480.
53. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in
acquired C1-inhibitor deficiencies. Medicine. 2003; 82: 274-281.
54. Day NK, Winfield JB, Gee T, Winchester R, Teshima H, Kunkel HG. Evidence for immune complexes involving antilymphocyte antibodies associated with hypocomplementaemia in chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Clin Exp
Immunol. 1976; 26: 189-95.
55. Castelli R, Deliliers DL, Zingale LC, Pogliani EM, Cicardi M. Lymphoproliferative disease and acquired C1 inhibitor
deficiency. Haematologica. 2007; 92: 716-718.
56. Cugno M, Zanichelli A, Foieni F, Caccia S, Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms
and clinical progress. Trends Mol Med. 2009; 15: 69-78.
Niehematologiczne powikłania autoimmunizacyjne PBL
491
57. Geha RS, Quinti I, Austen KF, Cicardi M, Sheffer A, Rosen FS. Acquired C1-inhibitor deficiency associated with
antiidiotypic antibody to monoclonal immunoglobulins. N Engl J Med. 1985; 312: 534-540.
58. Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Activation of the contact system and fibrinolysis in autoimmune acquired angioedema:
a rationale for prophylactic use of tranexamic acid. J Allergy Clin Immunol. 1994; 93: 870-876.
59. Levi M, Hack CE, van Oers MH. Rituximab-induced elimination of acquired angioedema due to C1-inhibitor
deficiency. Am J Med. 2006; 119: e3-5
60. Alsenz J, Lambris JD, Bork K, Loos M. Acquired C1 inhibitor (C1-INH) deficiency type II. Replacement therapy with
C1-INH and analysis of patients' C1-INH and anti-C1-INH autoantibodies. J Clin Invest. 1989; 83: 1794-1799.
61. Bork K, Witzke G. Long-term prophylaxis with C1-inhibitor (C1 INH) concentrate in patients with recurrent angioedema
caused by hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 677-682.
62. Weller K, Magerl M, Maurer M. Successful treatment of an acute attack of acquired angioedema with the bradykinin-B2receptor antagonist icatibant. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 (e-pub).
Praca wpłynęła do Redakcji 18.08.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 24.08.2010 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]