07 Wierzbicki.p65

A.S. Wierzbicki1, D.P. Mikhailidis2, R. Wray3, M. Schachter4, R. Cramb5,
W.G. Simpson6, C.B. Byrne7
1Department
2Department
3Department
4Department
5Department
6Department
7Department
of
of
of
of
of
of
of
Chemical Pathology, St. Thomas’ Hospital, Londyn, Wielka Brytania
Clinical Biochemistry, Royal Free Hospital, Londyn, Wielka Brytania
Cardiology, Conquest Hospital, St. Leonards-on-Sea, East Sussex, Wielka Brytania
Clinical Pharmacology, St. Mary’s Hospital, Londyn, Wielka Brytania
Chemical Pathology, Queen Elizabeth II Hospital, Birmingham, Wielka Brytania
Clinical Biochemistry, Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, Wielka Brytania
Diabetes & Metabolism, Southampton Hospital, Southampton, Wielka Brytania
Leczenie skojarzone hiperlipidemii
statyną i fibratem — podsumowanie
Statin-fibrate combination therapy for hyperlipidaemia: a review
Tłum. lek. Adam Grzybowski
Reprinted with permission from Current Medical Research and Opinion 2003; 19, 3: 155–168
© 2003 LIBRAPHARM LIMITED
Statins and fibrates are well-established treatments
for hyperlipidaemias and the prevention of vascular
events. However, fibrate + statin therapy has been
restricted following early reports of rhabdomyolysis
that mainly involved gemfibrozil, originally with lovastatin, and recently, with cerivastatin. Despite this
limitation, several reports describing combination
therapy have been published. This review considers
these studies and the relevant indications and contraindications.
Statin + fibrate therapy should be considered if monotherapy or adding other drugs (e.g. cholesterol absorption inhibitors, omega-3 fatty acids or nicotinic acid) did
not achieve lipid targets or is impractical. Combination
therapy should be hospital-based and reserved for
high-risk patients with a mixed hyperlipidaemia characterised by low density lipoprotein cholesterol (LDL)
> 2.6 mmol/l (100 mg/dl), high density lipoprotein cholesterol (HDL) < 1.0 mmol/l (40 mg/dl) and/or triglyce-
rides > 5.6 mmol/l (500 mg/dl). These three ‘goals’ are
individually mentioned in guidelines. Patients should
have normal renal, liver and thyroid function tests
and should not be receiving therapy with cyclosporine, protease inhibitors or drugs metabolised
through cytochrome P450 (especially 3A4). Combination therapy is probably best conducted using drugs
with short plasma half-lives; fibrates should be prescribed in the morning and statins at night to minimise peak dose interactions. Both drug classes should be progressively titrated from low doses. Regular (3-monthly) monitoring of liver function and creatine kinase is required.
In conclusion, fibrate + statin therapy remains an option
in high-risk patients. However, long-term studies involving safety monitoring and vascular endpoints are required to demonstrate the efficacy of this regimen.
Key words: combination therapy, fibrate,
HMG-CoA reductase inhibitor, review, statin
Adres do korespondencji: dr A.S. Wierzbicki
Department of Chemical Pathology, St. Thomas’ Hospital
Lambeth Palace Road, London SE1 7EH, UK
Tel.: (+44) 20–7928 9292 Ext 2027; faks: (+44) 20–7928 4226
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2003, 8, 4, 161–176
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
161
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
WPROWADZENIE
Hiperlipidemia jest dobrze udokumentowanym czynnikiem odgrywającym rolę w patogenezie miażdżycy [1–6].
Udowodniono związek między hipercholesterolemią
a chorobą wieńcową (CHD, coronary heart disease) [1].
W badaniach epidemiologicznych dowiedziono, że stężenie cholesterolu całkowitego (TC, total cholesterol)
oraz cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości
(LDL, low-density lipoprotein) istotnie wiąże się z ryzykiem
wystąpienia CHD [1]. W badaniu Framingham stwierdzono, że czynnikiem o największym znaczeniu rokowniczym
był iloraz stężeń TC i lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL,
high-density lipoprotein) [2]. W innych badaniach populacyjnych (np. Munster Heart Study; PROCAM) stężenie
cholesterolu frakcji LDL było najsilniejszym czynnikiem
ryzyka, choć stężenia triglicerydów (TG, triglyceride)
i cholesterolu frakcji HDL również miały istotne znaczenie w przewidywaniu ryzyka incydentów naczyniowych
[3]. Znaczenie TG jako czynnika ryzyka często pomija się
z uwagi na silną ujemną korelację między ich stężeniem
a stężeniem cholesterolu frakcji HDL, jak również z powodu związku tych wartości z innymi czynnikami ryzyka [3–5]. Istotność stężenia TG może być niedoceniana
ze względu na brak szeroko zakrojonych badań oceniających znaczenie lipemii poposiłkowej [6].
CZĄSTKI BOGATE W TRIGLICERYDY, MAŁE
GĘSTE LDL ORAZ REMNANTY LIPOPROTEINOWE
Zależności między powyższymi frakcjami lipoprotein pozostawały niejasne do czasu stwierdzenia, że wysokie stężenie triglicerydów wiąże się nie tylko z obniżonym
stężeniem cholesterolu frakcji HDL, lecz również z obecnością zmodyfikowanych cząstek cholesterolu frakcji LDL
[7–10]. W wielu badaniach wykazano także, że lipoproteiny bogate w TG zwiększają ryzyko występowania CHD
oraz zespołu oporności na insulinę (zespołu metabolicznego) [9, 10]. Zarówno w badaniu Quebec Cardiovascular Study (QCS) [11], jak i Stanford Coronary Risk Project
(SCRIP) [12] dowiedziono, że obecność małych gęstych
cząstek cholesterolu frakcji LDL wiąże się z występowaniem hiperinsulinemii i zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowym. Nie określono jeszcze jednoznacznie, które spośród frakcji remnantów lipoproteinowych zwiększają ryzyko, lecz każdą z nich rozpatruje się jako jego
potencjalny czynnik. Remnanty lipoproteinowe odpowiadające rozmiarom cząstek lipoprotein o pośredniej
gęstości (IDL, intermediate density lipoprotein) lub LDL
mają podobny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, jak
obecność małych gęstych cząstek cholesterolu frakcji LDL
[13]. Cząstki te są wzbogacone w apolipoproteinę (apo)
C3. W kolejnych badaniach wykazano, że obecność lipoprotein (Lp) B-3C-E oraz LpB-C3 (występujących w cząstkach remnantów) wiąże się z podobnym ryzykiem CHD,
jak w przypadku występowania małych gęstych LDL [14].
162
Obecność ich istotnych ilości opisywano u pacjentów,
u których stężenie TG na czczo > 2,25 mmol/l, czyli
> 200 mg/dl (QCS) i > 1,7 mmol/l, czyli > 150 mg/dl
(SCRIP) [11, 12]. Metaanaliza danych epidemiologicznych z powyższych oraz innych badań sugeruje, że
w przypadku prawidłowego stężenia cholesterolu frakcji HDL stężenie małych gęstych cząstek cholesterolu frakcji LDL zwiększa się, gdy stężenie TG wynosi ponad
1,5 mmol/l (130 mg/dl) [15].
PACJENCI Z GRUP WYSOKIEGO RYZYKA
Częstość mieszanej hiperlipidemii w populacji ocenia
się na 10–25%. W wielu przypadkach schorzenie ma
charakter wtórny, na przykład pojawia się wskutek nadmiernego spożycia alkoholu [1, 16]. U wielu pacjentów
może występować mieszana hiperlipidemia uwarunkowana wielogenowo i/lub oporność na insulinę lub też cukrzyca. U niewielkiego odsetka chorych (0,2%) hiperlipidemia jest uwarunkowana jednogenowo (np. u homozygot apo E2). Pacjenci z tą chorobą uwarunkowaną wielolub jednogenowo stanowią grupę ryzyka rozwoju
miażdżycy [16].
Grupę wysokiego ryzyka tworzą również chorzy na
cukrzycę [17]. Do tej pory opublikowano niewiele danych
na teamt redukcji ryzyka u osób z cukrzycą typu 1. U chorych na cukrzycę typu 1 hiperlipidemia mieszana zwykle
wynika ze złej kontroli glikemii, gdyż u pacjentów z prawidłowo kontrolowaną glikemią stężenie TG pozostaje
zwykle w normie. U chorych na cukrzycę typu 2 hiperlipidemia mieszana występuje często. W grupie osób z cukrzycą typu 2 bez CHD ryzyko sercowo-naczyniowe jest
takie samo jak u pacjentów z tym schorzeniem bez cukrzycy [1, 18]. W rzeczywistości u niemal wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 stężenie małych gęstych cząstek
cholesterolu frakcji LDL jest podwyższone [9, 10]. Wzrost
ich stężenia jest szczególnie częsty u chorych z hiperinsulinemią, wykazujących oporność na insulinę, oraz u pacjentów z obniżoną tolerancją glukozy [9, 10, 16–22].
Najczęstszą nabytą przyczyną oporności na insulinę
jest otyłość. Z uwagi na fakt, że tryb życia społeczeństwa
staje się coraz bardziej siedzący, a konsumpcja łatwo
dostępnych produktów spożywczych bogatych w tłuszcze nasycone wzrasta, można się spodziewać, że nadchodzi epidemia otyłości i cukrzycy, a do 2020 roku miażdżyca stanie się niekwestionowanym liderem wśród przyczyn zgonów [23]. W niektórych populacjach tendencja
do występowania insulinooporności ma charakter wrodzony [20]. Znacznego stopnia insulinooporność i cukrzyca są powszechne u Azjatów pochodzenia hinduskiego,
Indian Amerykańskich, Meksykanów, mieszkańców wysp
Polinezji, Turków oraz u Finów [20].
Insulinooporność występuje poza tym u kobiet z wielotorbielowatością jajników, u chorych z nadmierną aktywnością glikokortykoidów (m.in. u zażywających [email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
zogenne glikokortykoidy) oraz u pacjentów ze schorzeniami endokrynologicznymi, sprzyjającymi występowaniu hiperglikemii (niedobór hormonu wzrostu). Chorych
z nadmierną produkcją lub upośledzonym metabolizmem cząstek zawierających apo B, u których występuje hiperlipidemia mieszana, obejmuje wysokie prawdopodobieństwo nadmiaru remnantów i małych gęstych
lipoprotein [9, 10, 24].
Istnieją 2 szczególne grupy chorych, u których hiperlipidemia mieszana przebiega w sposób ciężki. Pierwszą
grupę tworzą chorzy z niewydolnością nerek, u których
ciężka mieszana hiperlipidemia występuje często. U tych
chorych hiperlipidemia nasila się z reguły wskutek obciążenia glukozą, które wiąże się z przewlekłą ambulatoryjną dializoterapią otrzewnową (CAPD, chronic ambulatory peritoneal dialysis). U pacjentów z tej grupy obserwuje się szczególnie duże nasilenie rozwoju miażdżycy
[25]. Drugą ze wspomnianych grup są zainfekowani wirusem HIV, u których hiperlipidemia mieszana wiąże się
z inhibitorem proteazy, terapią antynukleozydową lub lipodystrofią [26]. Zależność między profilem lipidowym
a przyspieszoną progresją zmian miażdżycowych u pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest jasna, a zjawisko to opisano stosunkowo niedawno. Doniesienia o występowaniu wczesnej CHD u pacjentów zakażonych wirusem HIV są coraz powszechniejsze.
DZIAŁANIE STATYN I FIBRATÓW
Wiele preparatów wpływa na profil lipidowy. Dwiema
najczęściej stosowanymi z tego powodu grupami leków
są statyny i fibraty. Inhibitory wchłaniania cholesterolu,
takie jak leki wiążące kwasy żółciowe, zaleca się, by obniżyć stężenie cholesterolu frakcji LDL w surowicy. Kwasy
tłuszczowe omega-3 zmniejszają stężenie TG, natomiast
kwas nikotynowy podaje się (szczególnie w Stanach Zjednoczonych), aby podnieść stężenie cholesterolu frakcji
HDL. Zasadniczym celem stosowania statyn jest obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL.
Główny mechanizm działania statyn polega na redukcji stężenia cholesterolu wewnątrz hepatocytów i promocji ekspresji receptorów apo B/E (dla cholesterolu frakcji
LDL) na powierzchni komórki. Efektem tego jest wzmożona degradacja lipoprotein zawierających apo B oraz
zmniejszenie liczby krążących cząstek cholesterolu frakcji LDL [27]. Wszystkie statyny obniżają również stężenie
TG w proporcji podobnej do wywoływanej przez nie redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL [28, 29]. Zmniejszają także odsetek jego małych gęstych cząstek, lecz
z niższą skutecznością niż fibraty [30]. Wpływ statyn na
metabolizm cholesterolu frakcji HDL jest kontrowersyjny i może być różny w odniesieniu do poszczególnych
preparatów i dawek [31].
Fibraty stosuje się natomiast głównie w terapii hipertriglicerydemii lub jako lek drugiego rzutu u pacjentów
[email protected]
nietolerujących statyn [32]. Działają one przez jądrowe
czynniki transkrypcyjne. Fibraty wiążą się z PPAR-a (peroxisome-proliferator activating receptor-a) i aktywują
go. Receptor ten, po heterodimeryzacji z receptorem retinoidu X, wpływa na ekspresję ponad 50 genów [33–36].
Fibraty zwiększają w ten sposób ekspresję między innymi genów apo A1 i A2, które są głównymi lipoproteinami obecnymi we frakcji HDL. Leki te wzmagają również
ekspresję genu lipazy lipoproteinowej, genu receptora
dla insuliny, a zmniejszają ekspresję innych genów, takich jak gen kodujący apo C3, fibrynogen i inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1, plasminogen activator
inhibitor-1) [35, 36]. Przedstawiony opis mechanizmu
działania fibratów jest dużym uproszczeniem, gdyż wykazano, że nie wszystkie leki z tej grupy wywierają identyczny wpływ na każdy ze wspomnianych genów, a ich
specyficzność tkankowa również może się różnić [37].
Niektóre właściwości statyn, takie jak działanie przeciwzapalne związane z redukcją stężeń interleukiny-6 i białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein), zależą od
działania izoprenoidowych czynników pośrednich na
fosforylację receptora PPAR-a w procesie syntezy cholesterolu [38]. Statyny redukują insulinooporność i hamują
rozwój cukrzycy [38–40], chociaż słabiej niż fibraty [41].
Te ostatnie modyfikują profil lipidowy, działając na lipazę lipoproteinową, czego efektem jest tworzenie dużych
cząstek cholesterolu frakcji LDL, które mają zdolność
utrzymywania się na powierzchni wody. Statyny wykazują podobny, choć słabszy efekt [30, 40, 41]. Specyficzność fibratów kwestionuje się z uwagi na zmienny wpływ
na stężenie fibrynogenu i insulinooporność. W czasie stosowania pochodnych halogenowanych (bezafibratu, ciprofibratu lub fenofibratu) obserwuje się silniejszą redukcję stężenia fibrynogenu, insulinooporności oraz stężenia cholesterolu frakcji LDL, niż podczas stosowania fibratów niehalogenowanych (gemfibrozylu) [42–44]. Korzystny wpływ fibratów na insulinooporność być może
dotyczy tylko niektórych preparatów wywierających przynajmniej częściowy efekt na PPAR-g. Receptor ten odpowiada za efekt zwiększenia wrażliwości przez leki z grupy tiazolidinedionów (glitazon). Wydaje się, że istnieją
obszary, w których działanie fibratów i statyn na metabolizm lipidów uzupełnia się [45–47].
Dopełnianie się działania powyższych grup leków
można dostrzec również w innych aspektach. Każda
z nich inaczej wpływa na procesy krzepnięcia. Statyny
zmniejszają agregację płytek oraz oddziałują na aktywność płytkowej syntetazy tlenku azotu [47]. Fibraty natomiast bardziej znacząco wpływają na czynniki krzepnięcia [48, 49]. Powodują one wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL w większym stopniu niż statyny, co wiąże się z wpływem na białka krzepnięcia C i S oraz apo H
(b-2 glikoproteina-I) [50, 51]. Wykazano, że statyny obniżają stężenie CRP [52]. W badaniu Cholesterol And
163
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
we [27, 42, 43]. Wydaje się zatem, że profil bezpieczeństwa
terapii skojarzonej może być korzystny pod warunkiem, że
uniknie się interakcji w zakresie cytochromu P450 [45–46].
Recurrent Events (CARE) dotyczącym prawastatyny [53]
stwierdzono, że stopień redukcji stężenia tego białka
ostrej fazy koreluje z wynikami klinicznymi terapii. Przez
swoje działanie przeciwzapalne związane z indukcją interleukiny-6 statyny obniżają stężenie amyloidu-A, który jest odpowiedzialny za przemieszczanie apo A1 z cholesterolu frakcji HDL i prawdopodobnie za jego konwersję do formy promiażdżycowej [54]. Wpływ na krążące
w osoczu cząsteczki CRP prawdopodobnie zmniejsza
wychwyt opłaszczonych przez CRP cząstek cholesterolu
frakcji LDL przez makrofagi i w ten sposób hamuje tworzenie komórek piankowatych [55]. Obie grupy leków
wpływają na funkcję śródbłonka. Uważa się, że jej zaburzenie jest kluczowym, początkowym etapem powstawania ognisk miażdżycowych [56]. W większości badań
zaobserwowano, że statyny zmniejszają stężenie cholesterolu frakcji LDL i poprawiają funkcję śródbłonka [57].
Wynika to prawdopodobnie z faktu, że leki te powodują
regenerację indukowanej syntetazy tlenku azotu (iNOS,
inducible nitric oxide synthetase). Hamują również aktywację komórek śródbłonka, ekspresję cząsteczek adhezyjnych i czynnika von Willebranda na komórkach śródbłonka [58]. Fibraty również poprawiają funkcję śródbłonka, a działanie to wynika prawdopodobnie ze
zmniejszenia insulinooporności [56].
Właściwości farmakokinetyczne w zakresie eliminacji
leku w wypadku statyn i fibratów różnią się. Większość statyn jest wydalana drogą wątrobową (tabl. 1), fibraty natomiast są usuwane przez nerki jako pochodne glukurono-
BADANIA KLINICZNE STATYN I FIBRATÓW
W wielu badaniach klinicznych wykazano, że inhibitory reduktazy hydroksy-metylo-glutarylokoenzymu A
(hydroxy-methyl-glutaryl coenzym A) (statyny) istotnie
zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych i ogólną
śmiertelność [59]. Dane dotyczące fibratów są mniej jednoznaczne. W badaniu Veterans Administration HDL Intervention Trial (VA-HIT) [60] prowadzonym z zastosowaniem gemfibrozylu wśród pacjentów z niskimi stężeniami cholesterolu frakcji LDL i HDL stwierdzono redukcję incydentów wieńcowych. Umiarkowany korzystny
efekt odnotowano również w badaniu Helsinki Heart
Study (HHS), w którym podawano gemfibrozyl [61],
szczególnie u chorych z hipertriglicerydemią oraz u osób
otyłych [62]. W badaniu Bezafibrate Infarct Prevention
(BIP), którym objęto pacjentów z umiarkowaną hipercholesterolemią, nie wykazano korzyści w zakresie redukcji
incydentów wieńcowych poza podgrupą z wysokim stężeniem TG (> 2,25 mmol/l, 200 mg/dl) [63]. Klofibratu
obecnie prawie się nie stosuje ze względu na wyniki badania World Health Organization Clofibrate [64], w którym
zaobserwowano 25-procentowe zwiększenie śmiertelności.
Poza tym, wstępne wyniki badania HHS wskazywały na
wzrost częstości chorób nowotworowych. Nie potwierdzono ich jednak w długookresowej obserwacji [65].
Tablica 1. Farmakokinetyka i metabolizm statyn i fibratów
Lek
Metabolizm
Stopień
wiązania
z białkami
Cytochrom
Czas
półtrwania [h]
Bezafibrat
95
–
1,5–3,0
100% przez nerki w postaci niezmienionej
Ciprofibrat
99
–
70–81
100% przez nerki w postaci glukuronianów
Klofibrat
96
?
15
> 99
–
19–27
98
?
1,3
100% przez nerki w postaci zmetabolizowanej
oraz glukuronianów
Atorwastatyna
98
3A4
14
80% przez wątrobę
Ceriwastatyna*
98
3A4, 2C8
3
Fluwastatyna
98
2C9
1,2
90% przez wątrobę, 5% przez nerki
Lowastatyna
95
3A4
3
83% przez wątrobę, 10% przez nerki
Prawastatyna
45
–
1,3–2,7
70% przez wątrobę, 20% przez nerki
Simwastatyna
95
3A4
1,3–2,4
60% przez wątrobę, 13% przez nerki
Wydalanie
Fibraty
Fenofibrat
Gemfibrozyl
100% przez nerki w postaci zmetabolizowanej
100% przez nerki w postaci glukuronianów
Statyny
*Ceriwastatynę wycofano z rynku w sierpniu 2001 roku po opublikowaniu raportów wskazujących na podwyższone ryzyko rabdomiolizy w wypadku
stosowania dawek 400 µg i 800 µg, szczególnie w połączeniu z gemfibrozylem
164
[email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
W badaniu dotyczącym simwastatyny — Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) — analizowano korzyści występujące w podgrupie chorych na cukrzycę. Zastosowano w nim bardzo ograniczone kryteria włączenia dotyczące TG (< 2,5 mmol/l, 220 mg/dl) [66]. W badaniach Lipid Intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease (LIPID) [67] i CARE [68] kryteria włączenia dotyczące tego samego parametru mieściły się w szerokim
zakresie (< 5,6 mmol/l, 500 mg/dl), lecz uczestniczyło
w nim stosunkowo niewielu chorych na cukrzycę. Wyniki badań nad prawastatyną zebrane w projekcie Pravastatin Pooling Project (PPP) wykazały, że statyny korzystnie wpływają na pacjentów w zakresie umiarkowanych
stężeń TG [69].
Analiza profilów lipidowych, efektów dodatkowych
i (w pewnym stopniu komplementarnych) wyników prób
klinicznych dotyczących obu grup leków, statyn i fibratów, może przynosić korzyści.
BEZPIECZEŃSTWO TERAPII
Zarówno fibraty jak i statyny mogą powodować wahania w zakresie parametrów funkcji wątroby (LFT, liver
function test). Zmiany polekowe w tym narządzie występują, zgodnie z wynikami różnych badań, u 1–6% pacjentów [27, 42, 43, 70]. Stosowanie obu omawianych klas
leków jest przeciwwskazane, jeśli stężenie aminotransferaz 3-krotnie przekracza górną granicę zakresu referencyjnego lub wzrasta do tej wartości (150 j.m./l) [27, 42,
43, 70].
Obie grupy leków mogą wywołać zapalenie mięśni
i rabdomiolizę. Zarówno statyn, jak i fibratów nie można podawać, gdy stężenie kinazy kreatynowej (CK, creatine kinase) przekracza 10-krotnie górną granicę zakresu referencyjnego (około 200 × 10 = 2000 j.m./l). Szczególnie narażeni na zapalenie i rozpad mięśni prążkowanych podczas stosowania leków hipolipemizujących są
chorzy z niedoczynnością tarczycy. Należy zatem unikać
tych preparatów, zanim uzyska się eutyreozę [70, 71].
W trakcie nasilonego wysiłku może dochodzić do dużego
wzrostu stężenia CK. Sporadyczne doniesienia sugerują,
że częściej zdarza się to u osób stosujących terapię hipolipemizującą [72]. Podwyższenie stężenia CK wywołane wysiłkiem nie jest wskazaniem do przerwania tego leczenia.
Większość statyn jest wydalanych z żółcią [27, 70].
Fibraty natomiast są koniugowane w wątrobie i usuwane przez nerki [42, 43]. Ich podawanie jest względnie
przeciwskazane u pacjentów, u których stężenie kreatyniny przekracza 200 µmol/l. Jednak nie wszystkie fibraty
pogarszają funkcję nerek w tym samym stopniu [73]. Nie
wyjaśniono dokładnego mechanizmu przyczyn wzrostu
stężeń kreatyniny i mocznika podczas stosowania fibratów.
Stężenia statyn i fibratów w surowicy mogą wzrastać
w przypadku upośledzonej funkcji nerek [27, 42, 43, 70, 73].
[email protected]
W tej sytuacji przeciwskazane jest leczenie skojarzone.
Z tego względu dawki statyny i fibratu należy zwiększać
powoli. Dotyczy to również pacjentów w podeszłym
wieku, gdyż w tej grupie może występować subkliniczne upośledzenie funkcji nerek. Przed rozpoczęciem leczenia jest zatem konieczna ocena funkcji tych narządów.
Wydaje się, że najkorzystniej jest stosować terapię
skojarzoną lekami o krótkich okresach półtrwania. Fibraty
chory powinien przyjmować w godzinach porannych,
a statyny — w nocy, aby zminimalizować interakcję dawek szczytowych. Terapię obiema grupami leków należy rozpoczynać od małych dawek i powoli je zwiększać.
Konieczna jest systematyczna kontrola parametrów
funkcji wątroby (co 3 miesiące).
Pacjenta należy poinformować o potencjalnym ryzyku związanym z leczeniem skojarzonym. Jeżeli wystąpią
uogólnione bóle mięśni, powinien je przerwać i zgłosić
się do lekarza. Chory musi być świadomy, że jednoczesne stosowanie niektórych preparatów może zwiększyć
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (interakcje leków opisano poniżej). Dlatego też przed zażyciem jakiegokolwiek nowego leku powinien on skontaktować się
z lekarzem. Sytuacja jest zatem podobna jak w wypadku
terapii antykoagulantem. Wszyscy pacjenci muszą rozumieć, że konieczna jest okresowa kontrola szpitalna.
Terapię skojarzoną powinno się więc stosować jedynie u chorych z grup wysokiego ryzyka, u których monoterapia jest niewystarczająca. Znaczenie określenia „chory z grupy wysokiego ryzyka” może się różnić w zależności
od lokalnych zaleceń. Robocza definicja [1], sformułowana we wskazaniach NCEP ATP III (National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III), brzmi następująco: „chory z grupy wysokiego ryzyka to pacjent
z chorobą wieńcową lub jej ekwiwalentem, takim jak: cukrzyca, objawowe zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej,
choroba naczyń obwodowych, tętniak aorty brzusznej lub
chory, którego dotyczy 20-procentowe lub wyższe ryzyko wystąpienia incydentu naczyniowego w ciągu 10 lat”.
INTERAKCJE LEKÓW
W tablicy 1 przedstawiono główne szlaki metaboliczne związane z działaniem fibratów i statyn. Metabolizm
wielu statyn wiąże się z cytochromem P450 3A4 [70] i jest
to ogniwo uważane za miejsce interakcji z fibratami. Nie są
one jednak metabolizowane przez ten enzym. Są natomiast
wydalane przez nerki w postaci glukuronianów [42, 43].
Pierwsze doniesienia o zwiększonej częstości zapalenia i rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych podczas
terapii skojarzonej gemfibrozylem i lowastatyną spowodowały, że niechętnie stosuje się to leczenie [74]. Interakcja między gemfibrozylem a statynami (w szczególności lowastatyną i ceriwastatyną) może wynikać z wzajemnego wypierania się ze specyficznych połączeń białko-
165
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
wych, bezpośredniego wpływu na miocyty, atypowej
interakcji z cytochromem P450 3A4 lub działaniem na
funkcję białka oporności wielolekowej (MDR2, multiple
drug resistance protein) [43, 75, 76]. Interakcja ta może
nie występować w wypadku innych fibratów [76]. Efekt
wypierania jest analogiczny do obserwowanego w odniesieniu do cyklosporyny, która również wypiera statyny z miejsc wiązania z białkami [77]. Wyniki badań również wskazują na to, że więcej działań niepożądanych
zdarza się podczas stosowania klofibratu i gemfibrozylu niż innych leków z tej grupy [78]. Między bezpieczniejszymi fibratami a statynami występuje jednakże niewielka interakcja [79, 80]. W jednej z metaanaliz stwierdzono, że po całkowitym wycofaniu klofibratu 95% przypadków rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) występuje podczas terapii gemfibrozylem [81].
Te wyniki badań sugerują zatem, że terapia skojarzona
gemfibrozylem i statyną silnie wiążącą białka, z cyklosporyną lub bez niej, może nieść wysokie ryzyko powikłań
i powinna być przeciwskazana. Wiedza o innych lekach,
które mogą wypierać statyny z połączeń z białkami, jest
niewielka. Należy jednak unikać wszelkich innych preparatów, jeżeli w leczeniu skojarzonym stosuje się gemfibrozyl. W opozycji do przedstawionych powyżej obserwacji pozostają wyniki krótkoterminowego badania
z zastosowaniem gemfibrozylu i atorwastatyny, przeprowadzonego wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV.
W tej próbie nie obserwowano istotnych działań niepożądanych w zakresie ciągłej terapii inhibitorami proteaz
hamującymi aktywność cytochromu P450 3A4 [82, 83].
W terapii skojarzonej fibrat najczęściej podaje się
w godzinach porannych, aby zmniejszyć nasilenie lipemii poposiłkowej, a statynę stosuje się w nocy, by uzyskać maksymalną redukcję syntezy cholesterolu, której
szczyt występuje właśnie o tej porze [84]. Wyniki najważniejszych badań dotyczących leczenia skojarzonego podsumowano w tablicy 2 [81, 85–98]. Wspomniane wyżej
rozdzielenie dawek może zmniejszyć ryzyko interakcji,
o ile nie podaje się leków o długim czasie półtrwania [84].
Naprzemienne zażywanie statyny i fibratu co drugi dzień
również zmniejsza ryzyko występowania działań niepożądanych, lecz tej metody nie zbadano jeszcze wystarczająco [91]. Występowanie rabdomiolizy po zastosowaniu wysokiej dawki ciprofibratu przy rozpoczynaniu terapii spowodowało wycofanie dawki 200 mg tego długodziałającego leku (70 h). Badania nad jego dawką
wynoszącą 100 mg w połączeniu z różnymi statynami nie
wykazały zwiększenia liczby powikłań [84, 93]. W wynikach badań nad stosowaniem terapii skojarzonej z atorwastatyną — statyny o najdłuższym czasie półtrwania (14 h)
— również nie dowiodły wzrostu ryzyka powikłań [92].
We wszystkich tych badaniach czas obserwacji był stosunkowo krótki (< 6 miesięcy) i obejmowały one niewiel-
166
kie grupy pacjentów. Obecnie dostępne są leki krótkodziałające, które teoretycznie powinny być bardziej bezpieczne (patrz tabl. 1). W badaniach nad leczeniem skojarzonym bezafibratem lub fenofibratem oraz simwastatyną stosowaną w umiarkowanych dawkach powikłania
nie były częste [97]. Niewiele jest danych na temat terapii skojarzonej fibratem ze statyną z zastosowaniem simwastatyny lub atorwastatyny w dawce 80 mg. Wyniki pojedynczych badań sugerują, że takie leczenie jest skuteczne przy zwiększonej częstości działań niepożądanych
(patrz badania wymienione w tabl. 2).
Interakcja między statyną a fibratem prawdopodobnie jest złożona i wiąże się ze specyfiką poszczególnych
preparatów [99]. W jednym z badań stwierdzono, że
szlaki glukuronizacji i oksydacji z udziałem CYP2C8 oraz
CYP3A4 były o wiele bardziej wrażliwe na hamujący
wpływ gemfibrozylu, gdy stosowano go w połączeniu
z ceriwastatyną niż kiedy był podawany z simwastatyną
lub atorwastatyną [99]. W ostatnim czasie szeroko opracowano złożoność enzymów CYP [100].
BADANIA NAD LECZENIEM SKOJARZONYM
STATYNĄ I FIBRATEM
Jak dotąd, nie przeprowadzono żadnych szeroko
zakrojonych badań randomizowanych obrazujących
bezpieczeństwo i skuteczność terapii skojarzonej statyną
i fibratem w zakresie klinicznych kryteriów oceny. W praktyce klinicznej terapię tę stosuje się stosunkowo często,
lecz jej wyniki oceniano w badaniach prowadzonych na
małą skalę (tabl. 2).
Wczesne analizy stosowania skojarzonego leczenia
statyną i fibratem przeprowadzone z udziałem 516 pacjentów wykazały niewielki wzrost śmiertelności oraz istotnie korzystny wpływ na profil lipidowy [81]. Nieco później
opublikowano wyniki kilku większych prób (tabl. 2), lecz
były to jedynie nierandomizowane badania prospektywne [81, 85–98]. Można z nich jednak wywnioskować, że
wspomniana terapia wydaje się bezpieczna i że w większym stopniu korzystnie działa na profil lipidowy.
Nie opublikowano dotychczas wyników szeroko zakrojonych i długotrwałych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa terapii skojarzonej. Analiza 500 pacjentów
leczonych w ciągu 10 lat głównie bezafibratem i simwastatyną wykazała wystąpienie jedynie 3 incydentów
związanych z niepożądanym działaniem leków (R. Wray).
Incydenty te polegały na wzroście stężenia enzymów
wątrobowych w surowicy. Pojawiły się u chorych stosujących fibrat rano, a statynę — wieczorem. Leczenie skojarzone wysokimi dawkami 200 mg mikronizowanego
fibratu i 40 mg simwastatyny wykazuje podobną skuteczność do terapii wyższymi dawkami statyny lub leczenia
skojarzonego statyną podawaną z lekiem wiążącym
kwasy żółciowe [97]. Terapia statyną i fibratem jest le-
[email protected]
[email protected]
2b
Shepherd [81]
Ciprofibrat
124
1815
106
516
30
29
10
71
Różne
Różne
Gemfibrozyl
Fenofibrat
Gemfibrozyl
Bezafibrat
Bezafibrat
Bezafibrat
10
187
Ciprofibrat
Fenofibrat
Fenofibrat*
Bezafibrat
Bezafibrat/
/fenofibrat
Fenofibrat
Bezafibrat
13
12
74
148
102
80
38
Patrz powyżej
Gemfibrozyl
135
525
Gemfibrozyl
Fibrat
130
Liczba
pacjentów
Statyna
Różne
Różne
Lowastatyna
Simwastatyna
Fluwastatyna
Fluwastatyna
Fluwastatyna
Fluwastatyna
Fluwastatyna
Atorwastatyna
Simwastatyna*
Simwastatyna
Simwastatyna/
/prawastatyna
Prawastatyna/
/simwastatyna
Fluwastatyna
Simwastatyna
Prawastatyna
Simwastatyna
Lek
11,4
18,5
2–24 (3,2)
12
12#
3
3
6
3
3
1,5
3
12
27
24
1,5
59
29
29
29
Czas
obserwacji
(mies.)
7,80
n/a
7,96
7,48
10,5
9,30
8,60
7,40
7,20
7,60
8,81
7,60
6,90
7,40
7,10
9,47
?
7,89
8,08
7,74
3,30
n/a
3,24
3,34
2,48
4,00
3,95
2,96
3,30
2,90
4,94
4,14
3,80
–
4,94
1,49
?
3,75
3,67
3,53
TG
[mM]
0,92
n/a
1,04
0,91
1,32
0,96
1,20
0,91
1,00
1,00
0,72
0,98
0,90
–
0,88
0,96
?
0,91
0,93
0,93
HDL
[mM]
4,91
n/a
5,25
5,13
8,10
6,70
5,54
4,87
4,90
5,30
5,96
4,84
4,50
–
4,29
7,80
?
5,25
5,38
5,15
LDL
[mM]
Stężenie wyjściowe lipidów
TC
[mM]
30
36
29
32
34
25
27,5
24
21
32
42
31
23
31
26
29
30–40
38
32
35
TC
(–%)
42
44
41
51
35
42
51
38
46
53
46
55
42
–
41
25
48–58
57
48
54
TG
(–%)
17
22
14
19
25
11
8
22
19
19
29
18
25
–
22
21
12–24
17
14
25
HDL
(–%)
Reakcja na terapię
30
35
31
34
41
27
21
–24
26
36
42
34
29
–
28
35
35–42
42
35
39
LDL
(–%)
0,1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
?
–
1,3
–
0,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
?
–
0
–
AEs
LFT CK
(%) (%)
TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity; TG (triglycerides) — triglicerydy; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; CK (creatine kinase) — kinaza kreatynowa; +kontynuacja wcześniejszego badania; *statyna i fibrat stosowane naprzemiennie co drugi dzień; #rozszerzenie badania; FCLH (familial combined hyperlipidaemia) — rodzinna mieszana hiperlipidemia; FH (familial hypercholesterolaemia) — rodzinna cholesterolemia; NIDDM (non-insulin-dependent diabetes mellitus) — cukrzyca typu 2; AEs (adverse effects) — efekty niepożądane; LFT (liver function tests) — enzymy wątrobowe
Sumy
i średnie ważone
2b/2a
2b FCHL
Zambon [97]
Taher [108]
2a HF
2b
Spieker [94]
Wierzbicki [96]
2b
Pauciullo [93]
Typ III nerkowy
2b
Papadakis [92]
Vergoulas [95]
2b
2b NIDDM
Gavish [89]
Kiortisis [91]
2b
Feher [88]
2b
2b
Ellen [87]
Kayikcioglu [90]
2a FH
2b FCHL
Athyros+ [85]
Eliav [86]
2b FCHL
Typ
hiperlipidemii
Athyros [84]
Piśmiennictwo
Tablica 2. Duże badania kliniczne nad terapią skojarzoną statyną i fibratem. Analiza sumowana wyrażająca wartości liczbowo-ważone dotyczące stężenia wyjściowego lipidów
oraz reakcji na leczenie tymi grupami leków. Zestawienie obejmuje wszystkie przeprowadzone badania poza badaniem Athyros [85] — kontynuacją badania Athyros [84], dla
którego zamieszczono jedynie zakres odpowiedzi frakcji lipidowych na terapię
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
167
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
piej tolerowana niż leczenie preparatami wiążącymi
kwasy żółciowe. Przedłużona obserwacja tych pacjentów
nie ujawniła trwałych działań niepożądanych podczas
opisanej terapii w okresie 1 roku (A.S. Wierzbicki, dane
niepublikowane). W pojedynczych badaniach opisywano skuteczne leczenie skojarzone wysokimi maksymalnymi zarejestrowanymi dawkami fenofibratu oraz simwastatyny lub atorwastatyny (patrz badania wyszczególnione w tabl. 2). Wykazano, że schemat stosowania tego
leczenia polegający na naprzemiennym stosowaniu statyny i fibratu co drugi dzień jest bezpieczny i skuteczny.
Nie dokonano jednakże żadnego porównania z terapią
skojarzoną stosowaną codziennie [91].
Materiał medyczny na temat leczenia statyną i fibratem u pacjentów z hiperlipidemią typów IIb i III jest dość
obszerny, natomiast dotyczący typów IV i V — znacznie
uboższy. W jednym z wcześniejszych badań przeprowadzonym u pacjentów z hiperlipidemią typu III wykazano,
że podawanie lowastatyny i bezafibratu obniża stężenie
triglicerydów o 45%, a cholesterolu całkowitego
— o 25% [101]. Jedno z badań obejmowało chorych z hiperlipidemią typu V. Stwierdzono w nim, że terapia skojarzona pozwoliła uzyskać pożądane stężenie lipidów
w surowicy u 70% osób [102]. W tej grupie leczenie atorwastatyną i fenofibratem spowodowało 40-procentową redukcję stężenia triglicerydów i 14-procentową — cholesterolu [103]. Terapię skojarzoną statyną i fibratem stosowano szeroko w leczeniu hiperlipidemii związanej z obecnością remnantów (apo E2/E2). Mimo to opublikowano niewiele danych dotyczących tego zagadnienia [101].
Istnieje wiele danych dotyczących wpływu terapii skojarzonej na poszczególne frakcje lipidowe. Wciąż jednak
brakuje dokładniejszych informacji o jej oddziaływaniu
w porównaniu z monoterapią w zakresie podfrakcji LDL,
apolipoprotein, wskaźników insulinooporności oraz
w zakresie niedawno zidentyfikowanych czynników ryzyka [1], takich jak CRP i homocysteina. Do tej pory w żadnych badaniach nie określono również wpływu leczenia
skojarzonego na czynniki związane z ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, takie jak: grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej wewnętrznej, obraz ultrasonografii naczyniowej, wskaźniki zawartości
wapnia w ścianach naczyń wieńcowych (tomografia elektronowa wiązki elektronowej) oraz obraz jakościowej
angiografii wieńcowej.
Lipids and Diabetes Study (LDS) dotyczy prewencji pierwotnej. W założeniu rekrutacja miała objąć 6000 chorych na cukrzycę, których podzielono losowo na 4 grupy w schemacie 2 × 2 [104]. Pacjentów przyporządkowano metodą randomizacji do leczenia samym fenofibratem w dawce 200 mg, ceriwastatyną w dawce
400 mg, obydwoma powyższymi lekami w terapii skojarzonej lub do grupy przyjmującej placebo. Siła badania pozwoliłaby wykryć 15-procentową różnicę w częstości incydentów sercowo-naczyniowych między analizowanymi grupami w ciągu 5 lat. Omawiana obserwacja miała zostać przeprowadzona metodą podwójnie
ślepej próby i stanowić szansę wykazania, czy leczenie
skojarzone jest bezpieczne i lepsze od monoterapii statyną lub fibratem u pacjentów, u których ta ostatnia
również może być korzystna. Badanie zakończono po
wycofaniu ceriwastatyny ze sprzedaży, co było wynikiem raportów wskazujących na zwiększone ryzyko występowania rabdomiolizy i zgonu podczas stosowania
leku w monoterapii oraz u chorych leczonych jednocześnie gemfibrozylem [105].
Być może odpowiedzi na powyżej zadane pytania
przyniesie badanie Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes (ACCORD). Interesujące informacje będzie
można uzyskać również na podstawie analizy podgrupy
pacjentów w kontrolowanym placebo badaniu obejmującym chorych na cukrzycę — Fenofibrate and Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD). W interesującej autorów podgrupie chorzy oprócz fenofibratu
otrzymywali również (poza protokołem badania) statynę. Celem badania ACCORD (www.niddk.nih.gov/health/
/diabetes) jest porównanie intensywnej i standardowej kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego z kontrolą
standardową oraz ocena dodatkowego, oprócz simwastatyny (20–80 mg), zastosowania fenofibratu w dawce 160 mg. Bada się hipotezę, czy po obniżeniu stężenia cholesterolu frakcji LDL przez statynę wywołanie wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL za pomocą fibratu spowoduje dalszą redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych stanowiących kryteria oceny.
Przewiduje się rekrutację 5800 pacjentów ze stężeniem
cholesterolu frakcji LDL < 4,4 mmol/l (170 mg/dl), HDL <
< 1,3 mmol/l (50 mg/dl) oraz triglicerydów < 8,5 mmol/l
(750 mg/dl). Wyniki badania ACCORD są spodziewane w 2008 roku.
ANALIZA KRYTERIÓW OCENY
W BADANIACH NAD TERAPIĄ SKOJARZONĄ
STATYNĄ I FIBRATEM
CELE INTERWENCJI ORAZ ALTERNATYWNE
OPCJE ZWIĄZANE Z TERAPIĄ SKOJARZONĄ
Dotychczas nie przedstawiono wyników żadnego
randomizowanego badania nad terapią skojarzoną
z analizą kryteriów oceny. Zaplanowano jednak jedną
próbę tego typu i częściowo ją przeprowadzono. Badanie
168
Trudno jest sformułować ostateczne zalecenia dotyczące terapii skojarzonej, dysponując jedynie danymi na
temat jej wpływu na stężenia lipidów. Wykazano jednak,
że stężenie triglicerydów > 2,5 mmol/l (220 mg/dl) wiąże
się z występowaniem podwyższonej liczby miażdżycorod-
[email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
nych małych gęstych LDL [15]. Odkryto również zależność
między zmniejszonym stężeniem cholesterolu frakcji HDL
w surowicy < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) a częstszymi incydentami naczyniowymi [106]. W badaniu VA-HIT stwierdzono,
że zastosowanie fibratu (gemfibrozylu) u pacjentów ze
średnim stężeniem cholesterolu frakcji HDL < 0,9 mmol/l
(35 mg/dl) prowadzi do istotnej (22%) redukcji liczby
incydentów naczyniowych (p < 0,001) [60]. Do tego
badania [60] rekrutowano jednak wyłącznie osoby z niskim stężeniem cholesterolu frakcji LDL (< 3,6 mmol/l,
140 mg/dl). Dane uzyskane z analizy podgrup badania
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AF/TexCAPS) dotyczącego prewencji pierwotnej sugerują, że największe korzyści z terapii statyną odnoszą
pacjenci z niskim stężeniem cholesterolu frakcji HDL
w surowicy (< 0,9 mmol/l, 35 mg/dl) lub z podwyższonym cholesterolu frakcji LDL (> 4 mmol/l, 240 mg/dl)
[107]. Wyniki badania Heart Protection Study (HPS) wskazują, że korzyści z przyjmowania simwastatyny dotyczą
również osób z niższym stężeniem cholesterolu frakcji LDL
(< 2,6 mmol/l, 100 mg/dl) [108]. Wyniki te są doskonałym uzupełnieniem danych uzyskanych w badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG, coronary artery by-pass grafting) [109], w którym zastosowano kombinację lowastatyny i cholestyraminy (leku wiążącego kwasy żółciowe). Wyniki badania HHS [61] przedstawiono powyżej.
W zaleceniach dotyczących celów terapii w zakresie
stężeń cholesterolu frakcji LDL i HDL [1, 106] oraz sugestiach na temat TG [1, 110] proponuje się, by u chorych
z grup wysokiego ryzyka dążyć do stężenia cholesterolu
frakcji LDL < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), HDL > 1,0 mmol/l
(40 mg/dl) i TG < 5,6 mmol/l (500 mg/dl). We wskazaniach NCEP ATP III [1] przyjęto, że graniczne stężenie TG
powinno się mieścić w zakresie 1,7–2,25 mmol/l (150–
–199 mg/dl). Nie ma jednak jednoznacznych zaleceń, jak
w praktyce osiągnąć opisane powyżej cele leczenia, biorąc pod uwagę obecne ograniczenia w dostępności preparatów. Szczególny problem stanowią chorzy z niskim
stężeniem cholesterolu frakcji HDL i wysokim LDL.
Pragmatyczną propozycją jest rozważenie terapii skojarzonej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których monoterapia maksymalną dawką statyny lub fibratu nie pozwoliła osiągnąć zalecanych wartości, zarówno stężenia cholesterolu frakcji HDL, jak i LDL. Opcja ta
obejmuje również zastosowanie statyny w połączeniu
z kwasem nikotynowym, fibratem, kwasem tłuszczowym
omega-3 lub inhibitorem transportu cholesterolu. Podobny wybór metod terapii odnosi się do przypadku, gdy
początkowo zalecony fibrat nie spowodował osiągnięcia celu terapii. Możliwe jest wówczas połączenie go ze
statyną, kwasem nikotynowym, kwasem tłuszczowym
omega-3 lub inhibitorem transportu cholesterolu. Spo-
[email protected]
śród opisanych wyżej połączeń preparatów hipolipemizujących w literaturze medycznej najszerzej opisano
kombinację statyny z fibratem. Jej właśnie przede wszystkim dotyczy powyższe podsumowanie. Wydaje się jednak, że warto krótko omówić również inne opcje.
Stosując leczenie skojarzone simwastatyną i niacyną
u 160 pacjentów udało się osiągnąć 37-procentową redukcję stężenia TG, 42-procentową — cholesterolu frakcji
LDL i 26-procentowy wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL [111]. Metaanaliza opublikowanych badań nad
terapią skojarzoną statyną i fibratem (tabl. 2) wykazała
porównywalne wyniki. Uzyskano zmniejszenie stężenia
TG o 42%, cholesterolu frakcji LDL o 30% oraz 17-procentowy wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL. Częstość działań niepożądanych oszacowano na 0,1%.
W opublikowanym niedawno bezpośrednim porównaniu dwóch powyższych rodzajów terapii skojarzonej,
przeprowadzonym wśród 106 chorych otrzymujących
statynę i fibrat oraz 30 pacjentów leczonych statyną i niacyną, wykazano podobną skuteczność jak w przytoczonej wyżej metaanalizie. Odsetek osób, które przerwały
terapię, wynosił odpowiednio 12% i 9%. W badaniach
biochemicznych nie zaobserwowano jednak żadnego
przypadku długookresowej toksyczności leków [112].
Leczenie skojarzone statyną i kwasem nikotynowym
ograniczają działania niepożądane wywoływane przez
ten kwas głównie w zakresie kontroli glikemii [113–116].
W wielu krajach Europy nie są dostępne lepiej tolerowane przez pacjentów preparaty kwasu nikotynowego
o powolnym uwalnianiu, dlatego leczenie statyną i fibratem jest bardziej akceptowane. Terapię skojarzoną kwasem nikotynowym i fibratem również ograniczają wspomniane działania niepożądane [111–116]. Poza tym
żaden ze wspomnianych leków nie wpływa silnie na stężenie cholesterolu frakcji LDL. Celem takiego połączenia
mogłoby być jednak uzyskanie pożądanych stężeń TG
i cholesterolu frakcji HDL. Wyniki niektórych badań wskazują, że ryzyko miopatii jest niższe, jeśli połączy się statynę z kwasem nikotynowym, niż w wypadku kombinacji statyny z fibratem [117].
Leczenie statyną lub fibratem w połączeniu z lekami
zwiększającymi wydalanie kwasów żółciowych jest ograniczone ze względu na częste przypadki nieprzestrzegania zaleceń, co wynika z działań niepożądanych wywoływanych przez tę ostatnią grupę leków [97, 116, 118].
Preparaty zwiększające wydalanie kwasów żółciowych
podwyższają poza tym stężenie TG. Należy je podawać
w odstępie czasowym od innych leków, ponieważ mogą
zaburzać ich absorpcję [118], a pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zwykle zażywają wiele różnych preparatów.
W wyjątkowych przypadkach ciężkiej hiperlipidemii zastosowanie leków zwiększających wydalanie kwasów
żółciowych w połączeniu ze statyną i fibratem może przy-
169
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
nieść korzyści [116]. Nowy preparat z omawianej grupy
leków (kolesewelam) wydaje się być lepiej tolerowany niż
kolestipol lub cholestyramina [119, 120]. Zalecaną dawką
kolesewalamu są 3 tabletki po 625 mg przyjmowane
2 razy na dobę lub 6 tabletek — raz na dobę, co może
niekorzystnie wpłynąć na stopień przestrzegania zaleceń.
Lek ten stosowany w monoterapii obniża stężenie cholesterolu frakcji LDL o 9–20% [119, 120]. Wykorzystywano go w połączeniach ze statynami (atorwastatyną, lowastatyną i simwastatyną), ale nie opublikowano, jak
dotąd, wyników dużych ani długoterminowych obserwacji na ten temat [119, 120].
Wkrótce na rynku medycznym będzie dostępny inhibitor transportu cholesterolu — ezetimib [121]. Ten nowy lek
stosowano w terapii skojarzonej i obecnie trwają duże badania nad jego wartością w tym zakresie [121–123]. Ocenia się go w połączeniu z atorwastatyną i simwastatyną.
Z ezetimibem wiąże się duże nadzieje, ponieważ ten inhibitor transportu cholesterolu ułatwia redukcję stężenia cholesterolu frakcji LDL podczas stosowania statyn i fibratów.
Kolejną analizowaną opcją jest dodanie do terapii
statyną lub fibratem leku Omacor. Jest to stężony preparat olejów ryb zawierający kwasy tłuszczowe omega-3.
Zarejestrowano go w Wielkiej Brytanii jako lek obniżający stężenie TG. Badano zastosowanie Omacoru w dawce 2 g 2 razy na dobę (4 kapsułki) w połączeniu z simwastatyną podawaną w dawce 10–40 mg na dobę [124].
W próbie wzięło udział 59 pacjentów, a czas obserwacji
wynosił 24 tygodnie. Powyższa terapia była dobrze tolerowana i uzyskano obniżenie stężenia TG o 20–30%. Nie
odnotowano jej niekorzystnego wpływu na stężenia cholesterolu frakcji HDL, LDL ani na kontrolę glikemii
u chorych na cukrzycę.
Do tej pory niemożliwe było ustalenie, który rodzaj
terapii powinno się najszerzej stosować. Konieczne jest
przeprowadzenie dokładnej analizy bezpieczeństwa
i skuteczności opisanych rodzajów leczenia, jak również
udowodnienie zasadności samej koncepcji terapii skojarzonej w kontrolowanych badaniach randomizowanych
z tak zwanymi „twardymi” kryteriami oceny. Mimo to
w najbliższej przyszłości prawdopodobnie pojawią się
pewne nowe opcje stosowania tej terapii. Decyzje indywidualne co do ich zalecania trzeba będzie podejmować
na podstawie wyników małych, często źle zaprojektowanych, krótkookresowych prób, nieuwzględniających
analizy klinicznych kryteriów oceny.
Firmy farmaceutyczne będą w stanie finansować jedynie odpowiednio zaprojektowane duże badania, odpowiadające perspektywom rynku. Uzasadnienie ekonomiczne może być niewystarczające do finansowania niektórych badań nad terapią skojarzoną. Wspomniane firmy mogłyby jednak partycypować w kosztach narodowych lub międzynarodowych programów, w ramach
170
których stosowane będą różne metody leczenia. Jeżeli do
udziału w badaniu miałyby zachęcić chorych gratyfikacje finansowe, należałoby zwrócić również uwagę na
aspekty etyczne. W takim kontekście szczególnego znaczenia nabiera fakt stosunkowo późnego stwierdzenia
interakcji między ceriwastatyną a gemfibrozylem. Wydaje się, że jest kilka przyczyn sprawiających, że piśmiennictwo dotyczące terapii skojarzonej jest stosunkowo skąpe. Brakuje przede wszystkim informacji zwrotnych od
klinicystów, dokładnego nadzoru po wprowadzeniu preparatu na rynek oraz wymiany informacji między poszczególnymi krajami. Obecna sytuacja ma szansę się
poprawić wraz z centralizacją w Europie władz odpowiedzialnych za bezpieczeństwo stosowania leków.
Profilaktyka udaru mózgu
a terapia skojarzona
Materiał naukowy wskazujący, że stosowanie zarówno statyn, jak i fibratów zmniejsza ryzyko udaru mózgu,
jest przekonujący [60, 108, 125–128]. Wykazano, że nie
tylko stężenie cholesterolu frakcji LDL, ale również HDL
i TG wpływa na stopień ryzyka [125–127]. W analizie
obejmującej 11 177 pacjentów z CHD obserwowanych,
lecz niewłączonych do badania Bezafibrate Infarction
Prevention (BIP), stwierdzono, że stężenia cholesterolu
frakcji HDL, LDL i TG były istotnym czynnikiem predykcyjnym udaru mózgu [125–126]. W analizowanej podczas
obserwacji grupie nie wystąpił ani jeden incydent udaru, ani przejściowy napad niedokrwienny (TIA, transient
ischaemic attack). Wykazano również, że przesunięcia w
zakresie niektórych frakcji lipidowych mogą zmniejszać
ryzyko udaru [127]. W badaniu VA-HIT [60] podgrupą
chorych, którzy osiągnęli największą korzyść ze stosowania fibratu w zakresie incydentów mózgowych, byli pacjenci ze zwężeniem tętnicy szyjnej wewnętrznej oraz
osoby z TIA oraz udarem mózgu w wywiadzie (redukcja
ryzyka odpowiednio: 65%, 59% i 26%).
Interesującym doniesieniem jest 50-procentowe
zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u pacjentów z ostrym
zespołem wieńcowym, leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg przez 16 tygodni, w porównaniu z grupą otrzymująca placebo (p = 0,045) [128].
Istotną (p = 0,034) redukcję wspomnianego ryzyka
(47%) zaobserwowano również w opublikowanym
ostatnio badaniu GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) [129]. W badaniu tym
chorzy przez 3 lata przyjmowali dotychczasowe leki albo
podawano im atorwastatynę w dawce 10–80 mg na
dobę, by znormalizować stężenie cholesterolu frakcji LDL
zgodnie z zaleceniami NCEP ATP II oraz III (< 2,6 mmol/l,
100 mg/dl) [129]. Uzyskana redukcja była istotna mimo
wysokiej standaryzowanej śmiertelności z powodu udaru
mózgu, którą obserwuje się w Grecji (w stosunku do
[email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
Tablica 3. Sugerowane preparaty statyn i fibratów przeznaczone do terapii skojarzonej
Lek
Fibrat
Bezafibrat
Ciprofibrat
Klofibrat
Fenofibrat
Gemfibrozyl
Statyna
Atorwastatyna
Ceriwastatyna
Fluwastatyna
Lowastatyna
Prawastatyna
Simwastatyna
Zastosowanie w terapii skojarzonej
Tak
Wymagana ostrożność
Przeciwwskazany
Tak
Zdecydowanie przeciwwskazany
Liczne badania
Długi okres półtrwania
Złe wyniki
Elastyczność dawkowania
Interakcja leku
Wymagana ostrożność
Lek wycofany
Tak
Wymagana ostrożność
Tak
Tak
Długi okres półtrwania
Interakcja z gemfibrozylem
Liczne badania
Możliwa interakcja leku
Liczne badania
Liczne badania
śmiertelności związanej z zawałem serca) w porównaniu
z krajami północnej Europy [130]. Badanie to ma duże
znaczenie, gdyż większość dotychczas przeprowadzonych badań dotyczyło populacji tej właśnie części Europy [130, 131]. Wyniki przeprowadzonego ostatnio badania Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcomes Study (ASCOT) potwierdziły korzyści terapii hipolipemizującej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Stwierdzono
w nich 45-procentowe zmniejszenie ryzyka udaru mózgu
oraz 33-procentowe — incydentów wieńcowych. Wykazane korzyści dotyczące udaru niewątpliwie wiążą się ze
stabilizacją blaszki miażdżycowej pod wpływem leku hipolipemizującego, lecz nie bez znaczenia może być również efekt hipotensyjny tych preparatów [132].
WNIOSKI
Hiperlipidemia mieszana wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem sercowo-naczyniowym. W badaniach klinicznych wykazano, że monoterapia statyną lub fibratem
przynosi istotne korzyści u pacjentów z łagodną hiperlipidemią typu IIa lub IIb. Wielu pacjentów tej grupy nie
osiąga jednakże zalecanych wartości HDL i LDL. Bezpieczeństwo terapii skojarzonej tymi grupami leków potwierdzono, jak dotąd, jedynie w kilku nierandomizowanych badaniach obserwacyjnych oraz przeprowadzonych na małych grupach chorych próbach randomizowanych. Dotychczas jest mało danych na temat wpływu
leczenia skojarzonego na istotne wskaźniki kliniczne
i markery schorzeń naczyniowych (poza materiałem
o oddziaływaniu na profil lipidowy). Obecnie jest prowadzone jedno badanie kliniczne z analizą kryteriów oceny dotyczące tej terapii.
Na podstawie dostępnych danych można wysunąć
tezę, że wprowadzenie leczenia skojarzonego statyną
i fibratem należy rozważyć u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, u których zastosowanie monoterapii lub innego rodzaju leczenia skojarzonego nie pozwala uzyskać
zalecanych stężeń frakcji lipidowych. We wcześniej pu-
[email protected]
Powód
blikowanym podsumowaniu [117], sformułowanym
jeszcze przed wycofaniem ceriwastatyny, zamieszczono
podobne zalecenia. Wyliczony wskaźnik miopatii wynosił
około 0,12%.
Przed wdrożeniem wspomnianej terapii należy zbadać funkcję wątroby, nerek i tarczycy. Należy zwrócić
szczególną uwagę na inne zażywane przez pacjenta leki,
aby uniknąć potencjalnie poważnych interakcji. Kluczowym aspektem jest świadomość chorego i regularne
kontrole (tabl. 3).
Cele terapii hipolipemizującej muszą być zgodne
z wynikami badań naukowych. Autorzy proponują zatem,
aby rozważyć wdrożenie leczenia skojarzonego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których za pomocą monoterapii nie udało się osiągnąć następujących celów:
1. Stężenie cholesterolu frakcji LDL < 2,6 mmol/l
(100 mg/dl). Wartość ta wynika z zaleceń NCEP ATP III
dla pacjentów z chorobą wieńcową lub jej ekwiwalentami [1]. Być może zajdzie konieczność dalszego obniżenia zalecanej wartości cholesterolu frakcji LDL, ponieważ według danych z badania HPS [108] pacjenci,
u których nie przekracza ona 2,6 mmol/l (100 mg/dl),
wciąż odnoszą korzyści z terapii simwastatyną w dawce 40 mg na dobę. W badaniu prowadzonym u chorych
po CABG wykazano korzyści u osób ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL sięgającym 2,4 mmol/l (92 mg/dl)
[109]. Jeżeli w kolejnych opublikowanych zaleceniach
granica jego pożądanego stężenia zostanie rzeczywiście
obniżona, znacznie trudniej będzie ją przekroczyć za pomocą monoterapii, szczególnie stosując fibrat. Co więcej, wybór statyny będzie ograniczony do preparatów
o najsilniejszych właściwościach obniżania stężenia
cholesterolu frakcji LDL [130].
2. Stężenie cholesterolu frakcji HDL > 1,0 mmol/l
(40 mg/dl). Wartość ta wynika z zaleceń NCEP ATP III dla
pacjentów z grup wysokiego ryzyka [1]. The Expert Group Recommendations on HDL Cholesterol brała pod
uwagę również rolę tej frakcji cholesterolu w prewencji
171
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
i leczeniu choroby wieńcowej [106]. W odróżnieniu od
zaleceń NCEP ATP III [1] powyższa grupa ekspertów [106]
proponuje klinicystom aktywne dążenie do wspomnianej wartości cholesterolu frakcji HDL przez modyfikację
stylu życia lub stosowanie leków.
3. Stężenie triglicerydów > 5,6 mmol/l (500 mg/dl).
Według zaleceń NCEP ATP III [1] w przypadku ciężkiej
hipetriglicerydemii obniżenie stężenia TG jest ważniejsze
niż redukcja cholesterolu frakcji LDL z powodu ryzyka
ostrego zapalenia trzustki. Wskazania te należy traktować indywidualnie. Nawet niższe wartości TG mogą
wymagać interwencji, jeżeli pacjent przebył ostre zapalenie trzustki. W zaleceniach NCEP ATP III [1] podano ich
prawidłowe stężenie jako £ 1,7 mmol/l (150 mg/dl),
a graniczne — jako zawarte w przedziale 1,7–2,25 mmol/l
(150–199 mg/dl). Dlatego też należy rozważyć terapię w wypadku wartości znacznie niższej niż 5,6 mmol/l (500 mg/dl).
Z dotychczas przeprowadzonych badań wynika, że,
rozważając podjęcie terapii, należy brać pod uwagę
wszystkie frakcje lipidowe. Według większości zaleceń
priorytetem pozostaje jednak normalizacja stężenia cholesterolu frakcji LDL [1–7, 15, 59, 106, 110, 127, 131].
Konieczne jest przeprowadzenie badań, które wykazałyby bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną poszczególnych preparatów w połączeniu statyny z fibratem. Do
tego czasu decyzja o wdrożeniu leczenia skojarzonego
pozostaje w gestii lekarza prowadzącego, który może ją
oprzeć jedynie na ograniczonych dostępnych danych.
W terapii tej ma on do wyboru również kilka nowych leków, takich jak stężony olej rybny (np. Omacor), inhibitor transportu cholesterolu (np. ezetimib) lub nowy lek
zwiększający wydalanie kwasów tłuszczowych (np. kolesewelam). Właściwy wybór preparatów do terapii skojarzonej staje się coraz trudniejszy.
Terapię skojarzoną statyną i fibratem należy rozważyć,
gdy monoterapia lub leczenie skojarzone z zastosowaniem innego leku (inhibitora wchłaniania cholesterolu, kwasu omega-3 lub kwasu nikotynowego) nie pozwala uzyskać pożądanego stężenia lipidów lub jest
uciążliwe. Terapię skojarzoną należy stosować w oparciu o leczenie szpitalne. Jest to metoda zarezerwowana dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z mieszaną
hiperlipidemią, którą rozpoznaje się, gdy stężenie lipoprotein o niskiej gęstości > 2,6 mmol/l (100 mg/dl),
stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości < 1,0 mmol/l
(40 mg/dl), a triglicerydów > 5,6 mmol/l (500 mg/dl).
Celem jest modyfikacja stężenia lipidów zgodnie
z przytoczonymi wartościami referencyjnymi. Przed
wdrożeniem leczenia parametry funkcji wątroby,
nerek i tarczycy powinny pozostawać w prawidłowych granicach. Pacjent nie powinien równocześnie
być leczony cyklosporyną, inhibitorami proteaz oraz
lekami metabolizowanymi z udziałem cytochromu
P450 (szczególnie 3A4). Terapię skojarzoną powinno
się prowadzić za pomocą leków o krótkim czasie
półtrwania w surowicy. Zaleca się przyjmowanie fibratów we wczesnych godzinach rannych, a statyn
— w nocy, co pozwala zminimalizować interakcję
szczytowych stężeń leku w surowicy. Stosowanie obu
grup leków należy rozpocząć od małych dawek i powoli je zwiększać. Wymagana jest systematyczna (co
3 miesiące) kontrola funkcji wątroby i stężenia kinazy kreatynowej. Podsumowując, można stwierdzić,
że leczenie skojarzone statyną i fibratem można stosować u chorych z grupy wysokiego ryzyka. Konieczne jest jednak przeprowadzenie dłogoterminowych
badań obejmujących analizę bezpieczeństwa terapii
i częstości naczyniowych kryteriów oceny, aby wykazać skuteczność tej terapii.
PODZIĘKOWANIA
Słowa kluczowe: leczenie skojarzone, fibraty,
inhibitory reduktazy HMG-CoA, praca przeglądowa,
statyny
Powyższe podsumowanie jest wynikiem spotkania
grupy ekspertów, które w ramach nieograniczonego
grantu sponsorowała firma Bayer Pharmaceuticals Ltd.
Pozycja zarówno statyn, jak i fibratów jako preparatów stosowanych w terapii hiperlipidemii oraz prewencji incydentów naczyniowych jest ugruntownana. Jednoczesne stosowanie obu grup leków mocno
ograniczono po opublikowaniu doniesień o występowaniu rabdomiolizy. Powikłanie to odnosiło się głównie do stosowania gemfibrozylu, najczęściej w połączeniu z lowastatyną oraz ostatnio również z ceriwastatyną. Mimo to opublikowano kilka prac opisujących efekty leczenia skojarzonego. W niniejszym podsumowaniu autorzy omawiają wspomniane doniesienia, podstawowe wskazania i przeciwwskazania
do terapii skojarzonej.
172
PIŚMIENNICTWO
1.
Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of
the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and
treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA 2001; 285: 2486–2497.
2.
Kannel W.B., Castelli W.P., Gordon T., McNamara P. Serum
cholesterol lipoproteins and risk of coronary heart disease:
the Framingham Study. Ann. Intern. Med. 1971; 74: 1–12.
3.
Assman G., Schulte H. Role of triglycerides in coronary artery disease: lessons from the prospective cardiovascular
Munster Study. Am. J. Cardiol. 1992; 70: 10H–13H.
4.
Ahmad I., Miller M. Triglycerides and coronary heart disease: a global perspective. J. Cardiovasc. Risk. 2000; 7:
303–307.
5.
Criqui M.H., Hess G., Cohn R. i wsp. Plasma triglyceride level and mortality form coronary heart disease. N. Engl.
J. Med. 1993; 328: 1220–1225.
[email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Roche H.M., Gibney M.J. The impact of postprandial lipemia in accelerating atherothrombosis. J. Cardiovasc. Risk
2000; 7: 317–324.
Ooi T.C., Ooi D.S. The atherogenic significance of an elevated plasma triglyceride level. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.
1998; 35: 489–516.
Packard C.J., Shepherd J. Physiology of the lipoprotein
transport system: an overview of lipoprotein metabolism.
W: Betteridge D.J., Illingworth D.R., Shepherd J. (red.). Lipoproteins in Health and Disease. Arnold, London 1999; 17–31.
Austin M.A. Low-density lipoprotein subclass phenotypes,
triglycerides and coronary heart disease. W: Betteridge
D.J., Illingworth D.R., Shepherd J. (red.). Lipoproteins in
Health and Disease. Arnold, London 1999; 611–619.
Hodis H.N., Mack W.J. Triglyceride-rich lipoproteins and
progression of atherosclerosis. Eur. Heart J. 1998; 19 (supl.
A): A40–A44.
Lamarche B., Tcherhof A., Moorjani S. i wsp. Small dense
low-density lipoprotein particles as a predictor of risk of ischaemic heart disease in men. Circulation 1997; 95: 69–75.
Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of
small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA
1996; 276: 875–881.
Grundy S.M. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the
metabolic syndrome. Circulation 1997; 95: 1–4.
Gervaise N., Garrigue G.N., Lasfargues G., Lecomte P. Triglycerides, apo C3 and LpB:C3 and cardiovascular risk in
type II diabetes. Diabetologia 2000; 43: 703–708.
Hokannson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride is a risk
factor for cardiovascular disease independent of high-density-lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based studies. J. Cardiovasc. Risk 1996; 3: 212–219.
Wierzbicki A.S., Mikhailidis D.P., Wray R. Mixed hyperlipidemia. Am. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 1: 327–336.
Kreissberg R.A. Diabetic dyslipidemia. Am. J. Cardiol. 1998;
82: 67U–73U.
Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M.
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2
diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior
myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 229–234.
Godsland I., Stevenson J.C. Insulin resistance. Lancet 1995;
345: 100–103.
Garg A. Insulin resistance in the pathogenesis of dyslipidemia. Diabetes Care 1996; 19: 387–389.
Laasko M. Epidemiology of diabetic dyslipidaemia. Diabetes Rev. 1995; 3: 463–524.
Matthaei S., Stumholl M., Kellerer M., Haring H.-U. Pathophysiology, pharmacology and treatment of insulin resistance. Endocrinol. Rev. 2000; 21: 585–618.
Ounpau S., Anand S., Yusuf S. The impending global epidemic of cardiovascular disease. Eur. Heart J. 2000; 21: 880–882.
Vega G.L., Grundy S.M. Effects of statins on metabolism
of apo-B-containing lipoproteins in hypertriglyceridemic
men. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 36B–42B.
Moberly J.B., Attman P.O., Samuelsson O., Johansson A.C.,
Knight-Gibson C., Alaupovic P. Apolipoprotein C-III, hypertriglyceridemia and triglyceride-rich lipoproteins in uremia. Mineral Electrolyte Metab. 1999; 25: 258–262.
Oluwatoyin M., Falusi M.D., Aberg J.A. HIV and cardiovascular risk factors. AIDS Reader 2001; 11: 263–268.
Moghadasian M.H., Mancini G.B., Frohlich J.J. Pharmacotherapy of hypercholesterolaemia: statins in clinical practice. Expert Opin. Pharmacother. 2000; 1: 683–695.
Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins
in hypertriglyceridaemia. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 66B–69B.
Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Chik G., Crook M.A. High-density lipoprotein cholesterol and triglyceride response with
simvastatin vs. atorvastatin in familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol. 2000; 86: 547–549.
[email protected]
30. Frost R.J., Otto C., Geiss H.C., Schwandt P., Parhofer K.G.
Effects of atorvastatin versus fenofibrate on lipoprotein profiles, low-density lipoprotein subfraction distribution and
hemorheological parameters in type 2 diabetes mellitus with
mixed hyperlipidemia. Am. J. Cardiol. 2001; 87: 44–48.
31. Mikhailidis D.P., Wierzbicki A.S. HDL Cholesterol and the
treatment of coronary heart disease. Curr. Med. Res. Opin.
2000; 16: 139–146.
32. Fruchart J.C., Brewer H.B. Jr., Leitersdorf E. Consensus for
the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia
and coronary heart disease. Fibrate Consensus Group. Am.
J. Cardiol. 1998; 81: 912–917.
33. Bishop-Bailey D. Peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system. Br. J. Pharmacol. 2000;
129: 823–834.
34. Gervois P., Torra I.P., Fruchart J.C., Staels B. Regulation of
lipid and lipoprotein metabolism by PPAR activators. Clin.
Chem. Lab. Med. 2000; 38: 3–11.
35. Staels B., Dallongeville J., Auwerx J., Schoonjans K., Leitersdorf E., Fruchart J.C. Mechanism of action of fibrates on
lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98:
2088–2093.
36. Fruchart J.-C., Staels B., Duriez P. The role of fibric acids in
atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2001; 3: 83–92.
37. Chinetti G., Lestavel S., Bocher V. i wsp. PPAR-alpha and
PPAR-gamma activators induce cholesterol removal from
human macrophage foam cells through stimulation of the
ABCA1 pathway. Nature Med. 2001; 7: 53–58.
38. Inoue I., Goto S., Mizotani K. i wsp. Lipophilic HMG-CoA
reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of mRNA levels for interleukin 1-beta, interleukin-6,
cyclooxygenase 2 and p22phox by regulation of peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPAR-alpha) in
primary endothelial cells. Life Sci. 2000; 67: 863–876.
39. Paolisso G., Barbagallo M., Petrella G. i wsp. Effects of simvastatin and atorvastatin administration on insulin resistance and respiratory quotient in aged dyslipidemic
non--insulin dependent diabetic patients. Atherosclerosis 2000; 150: 121–127.
40. Freeman D.M., Norrie J., Sattar N. i wsp. Pravastatin and
the development of diabetes mellitus. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary
Prevention Project. Circulation 2001; 103: 357–362.
41. Idzior-Walus B., Sieradzki J., Rostworowski W., Zdzienicka A.,
Kawalec E., Wojcik J., Zarnecki A., Blane G. Effects of co-micronised fenofibrate on lipid and insulin sensitivity in
patients with polymetabolic syndrome X. Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30: 871–878.
42. Miller D.B., Spence J.D. Clinical pharmacokinetics of fibric
acid derivatives (fibrates). Clin. Pharmacokinet. 1998; 34:
155–162.
43. Spence J.D. Metabolism of fibric acid derivatives. Clin.
Pharmacokinet. 1998; 34: 419–420.
44. Jeng C.Y., Sheu W.H., Fuh M.M., Shieh S.M., Chen Y.D.,
Reaven G.M. Gemfibrozil treatment of endogenous hypertriglyceridemia: effect on insulin-mediated glucose disposal and plasma insulin concentrations. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1996; 81: 2550–2553.
45. Dujovne C.A., Moriarty P.M. Clinical pharmacologic concepts for the rational selection and use of drugs for the management of dyslipidemia. Clin. Ther. 1996; 18: 392–410.
46. Farnier M., Picard S. Diabetes: statins, fibrates or both?
Curr. Atheroscler. Rep. 2001; 3: 19–28.
47. Tannous M., Cheung R., Vignini A., Mutus B. Atorvastatin
increases ecNOS levels in human platelets of hyperlipidemic subjects. Thromb. Haemost. 1999; 82: 1390–1394.
48. Zambrana J.L., Velasco F., Castro P., Concha M., Valles F.,
Montilla P., Jiminez-Pereperez J.A., Lopez-Miranda J., PerezJimenez F. Comparison of bezafibrate versus lovastatin for
lowering plasma insulin, fibrinogen, and plasminogen acti-
173
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
174
vator inhibitor-1 concentrations in hyperlipidemic heart
transplant patients. Am. J. Cardiol. 1997; 80: 836–840.
Cortellaro M., Cofrancesco E., Boschetti C. i wsp. Effects of
fluvastatin and bezafibrate combination on plasma fibrinogen, t-plasminogen activator inhibitor and C-reactive protein levels in coronary artery disease patients with mixed hyperlipidaemia (FACT study). Fluvastatin Alone and in Combination Treatment. Thromb. Haemost. 2000; 83: 549–553.
Griffin J.H., Kojima K., Banka C.L., Curtiss L.K., Fernandez J.A.
High-density lipoprotein enhancement of anticoagulant
activities of plasma protein S and activated protein C.
J. Clin. Invest. 1999; 103: 219–227.
Crook M.A., Ch’ng S.I., Lumb P. Serum apolipoprotein H
and its relationship to lipids and other apolipoproteins in
normal human men and women. Blood Coag. Fibrinolysis 1999; 10: 197–200.
Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in
C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients
with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001; 103:
1191–1193.
Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., Sacks F., Braunwald E.
Long-term effects of pravastatin on plasma concentration
of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events
(CARE) Investigators. Circulation 1999; 100: 230–235.
Navab M., Berliner J.A., Subbanagounder G., Hama S., Lusis A.J., Caatellani L.W., Reddy S., Shih D., Shi W., Watson
A.D., van Lenten B.J., Vora D., Fogelman A.M. HDL and the
inflammatory response induced by LDL-derived oxidized
phospholipids. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21:
481–488.
Zwacka T.P., Hornbach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated lipoprotein uptake by macrophages. Circulation 2001; 103: 1194–1197.
Wilmink H.W., Twickler M.B., Bamga J.D., Dallinga-Thie
G.M., Eeltink H., Erkelenes D.W., Rabelink D.J., Stoes E.S.
Effect of statin versus fibrate on post-prandial endothelial dysfunction: role of remnant-like particles. Cardiovasc.
Res. 2001; 50: 577–582.
Simons L.A., Sullivan D., Simons J., Celermajer D.S. Effects
of atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with
severe primary hypercholesterolaemia. Atherosclerosis
1998; 137: 197–203.
Holm T., Andreassen A.K., Ueland T., Kjekshus J., Froland S.S.,
Kjekshus E., Simonsen S., Aukrust P., Gullestad L. Effect
of pravastatin on plasma markers of inflammation and
peripheral endothelial function in male heart transplant
recipients. Am. J. Cardiol. 2001; 87: 815–818.
Wood D., Durrington P., Poulter N., McInnes G., Rees A.,
Wray R. on behalf of the Societies Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998; 80 (supl. 2): S1–S29.
Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. i wsp. Gemfibrozil for
the secondary prevention of coronary heart disease in men
with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.
N. Engl. J. Med. 1999; 341: 410–418.
Frick M.H., Elo O., Haapa K. i wsp. Helsinki Heart Study:
primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged
men with dyslipidemia. N. Engl. J. Med. 1987; 317:
1237–1245.
Tenkanen L., Manttari M., Mattinen V. Some coronary risk
factors related to the insulin resistance syndrome and treatment with gemfibrozil: experience from the Helsinki Heart Study. Circulation 1995; 92: 1779–1785.
The BIP study group. Secondary prevention by raising HDL
cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarct Prevention
(BIP) Study. Circulation 2000; 102: 21–27.
Committee of Principal Investigators. WHO cooperative
trial on primary prevention of ischaemic heart disease
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators. Lancet 1980; 2: 379–385.
Huttunen J.K., Heinonen O.P., Manninen V., Koskinen P.,
Hakulinen T., Teppo L., Manttari M., Frick M.H. The Helsinki Heart Study: an 8.5-year safety and mortality followup. J. Intern. Med. 1994; 235: 31–39.
Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. i wsp. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic
patients with coronary heart disease. Diabetes Care 1997;
20: 614–620.
Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. i wsp. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and
glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 2513–2519.
Durrington P. Statins and fibrates in the management of
diabetic dyslipidemia. Diabet. Med. 1997; 14: 513–516.
Sacks F.M., Tonkin A.M., Shepherd J. i wsp. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined
by coronary risk factors: the prospective pravastatin pooling project. Circulation 2000; 102: 1893–1900.
Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinetics 1997; 32: 403–425.
Hodel C. Myopathy and rhabdomyolysis with lipid-lowering drugs. Toxicol. Lett. 2002; 128: 159–168.
Smit J.W., Bar P.R., Geerdink R.A., Erkelens D.W. Heterozygous familial hypercholesterol-aemia is associated with
pathological exercise-induced leakage of muscle proteins,
which is not aggravated by simvastatin therapy. Eur.
J. Clin. Invest. 1995; 25: 79–84.
Broeders N., Knoop C., Antoine M., Tielemans C., Abramowicz D. Fibrate-induced increase in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous agent? Nephrol.
Dial. Transplant. 2000; 15: 1993–1999.
Abdul-Ghaffar N.U., el-Sonbaty M.R. Pancreatitis and
rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil
therapy. J. Clin. Gastroenterol. 1995; 21: 340–341.
Kyrklund C., Backman J.T., Kivisto K.T., Neuvonen M., Laitila J., Neuvonen P.J. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but
not by bezafibrate. Clin. Pharm. Ther. 2001; 69: 340–345.
Oldemeyer J.B., Lund R.J., Koch M., Meares A.J., Dunlay R.
Rhabdomyolysis and acute renal failure after changing statin-fibrate combinations. Cardiology 2000; 94: 127–128.
Dujovne C.A. Drug interactions of lipid-altering drugs.
Drug Safety 1998; 19: 355–371.
Beggs P.W., Clark D.W., Williams S.M., Coulter D.M.
A comparison of the use, effectiveness and safety of bezafibrate, gemfibrozil and simvastatin in normal clinical
practice using the New Zealand intensive medicines monitoring programme (IMMP). Br. J. Clin. Pharmacol. 1999;
47: 99–104.
Pan W.J., Gustavson L.E., Achari R., Riesre M.J., Ye X.,
Gutterman C., Wallin B.A. Lack of a clinically significant
pharmacokinetic interaction between fenofibrate and
pravastatin in healthy volunteers. J. Clin. Pharm. 2000;
40: 316–323.
Tikannen M.J. Statins: within group comparisons, statin
escape and combination therapy. Curr. Opin. Lipidol.
1996; 7: 385–388.
Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of efficacy and safety. Eur. Heart J.
1995; 16: 5–13.
Henry K., Melroe H., Huebesch J., Hermundson J., Simpson J.
Atorvastatin and gemfibrozil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet 1998; 352: 1031–1032.
Wierzbicki A.S., Reynolds T.M., Crook M.A., Tatler J., Peters B.S. Lipid lowering therapy in patients with HIV infection. Lancet 1998; 351: 1782.
[email protected]
Leczenie skojarzone hiperlipidemii statyną i fibratem — podsumowanie
84. Kehely A., MacMahon M., Barbir M., Wray R., Hunt B.J.,
Prescott R.J., Thompson G.R. Combined bezafibrate and
simvastatin treatment for mixed hyperlipidemia.
Q. J. Med. 1995; 88: 421–427.
85. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Hatzikonstandinou H.A.,
Diangelos T.P., Carina M.V., Kranitsas D.F., Kontopoulos
A.G. Safety and efficacy of long-term statin-fibrate combinations in patients with refractory familial combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol. 1997; 80: 608–613.
86. Athyros V.G., Papgeorgiou A.A., Kontopoulos A.G. Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 2001; 155: 263–264.
87. Eliav O., Schurr D., Pfister P., Friedlander Y., Leitersdorf E.
High-dose fluvastatin and bezafibrate combination treatment for heterozygous familial hypercholesterolemia.
Am. J. Cardiol. 1995; 76A–79A.
88. Ellen R.L., McPherson R. Long-term efficacy and safety of
fenofibrate and a statin in the treatment of combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 60B–65B.
89. Feher M.D., Foxton J., Banks D., Lant A.F., Wray R. Long-term
safety of statin-fibrate combination therapy in the management of hypercholesterolaemia inpatients with coronary artery disease. Br. Heart J. 1995; 74: 14–17.
90. Gavish D., Leibovitz E., Shapira I., Rubinstein A. Bezafibrate
and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidemia: efficacy and safety. J. Intern. Med. 2000; 247: 563–569.
91. Kayikcioglu M., Ozerkan F., Soydan I. Effectiveness and safety of alternate day simvastatin and fenofibrate on mixed hyperlipidemia. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 1135–1137.
92. Kiortisis D.N., Millionis H., Bairaktari E., Elisaf M.S. Efficacy
of combination of atorvastatin and micronised fenofibrate
in the treatment of severe mixed hyperlipidemia. Eur.
J. Clin. Pharm. 2000; 56: 631–635.
93. Papadakis J.A., Ganotakis E.S., Jagroop I.A., Winder A.F.,
Mikhailids D.P. Statin + fibrate combination therapy: fluvastatin with bezafibrate or ciprofibrate in high risk patients
with vascular disease. Int. J. Cardiol. 1999; 69: 237–244.
94. Pauciullo P., Borgnino C., Paoletti R., Mariani M., Mancini
M. Efficacy and safety of a combination of fluvastatin and
bezafibrate in patients with mixed hyperlipidaemia (FACT
study). Atherosclerosis 2000; 150: 429–436.
95. Speiker L.E., Noll G., Hannak M., Luscher T.F. Efficacy and
tolerability of fluvastatin and bezafibrate in patients with
hyperlipidemia and persistently high triglyceride levels.
J. Cardiovasc. Pharamacol. 2000; 35: 361–365.
96. Vergoulas G., Miserlis G., Solonaki F. i wsp. Combined treatment of hypercholesterolemia of renal transplant allograft recipients with fluvastatin and gemfibrozil. Transplant. Int. 2000; 13 (supl. 1): S64–S67.
97. Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Cheung J., Crook M.A. Experience
with simvastatin-fenofibrate combination therapy compared to simvastatin-cholestyramine therapy for familial hypercholesterolaemia. Q. J. Med. 1997; 90: 631–634.
98. Zambon D., Ros E., Rodriguez-Villar C. i wsp. Randomized
crossover study of gemfibrozil versus lovastatin in familial
combined hyperlipidemia: additive effects of combination
treatment on lipid regulation. Metabolism 1999; 48: 47–54.
99. Prueksaritanont T., Zhao J.J., Ma B. i wsp. Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and
statins. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 1042–1051.
100. Nebert D.W., Russell D.W. Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002; 360: 1155–1162.
101. Illingworth D.R., O’Malley J.P. The hypolipidemic effects
lovastatin and clofibrate alone and in combination in patients with type III hyperlipoproteinemia. Metabolism
1990; 39: 403–409.
102. Wierzbicki A.S., Reynolds T.M. Familial hyperchylomicronaemia. Lancet 1997; 348: 1524.
[email protected]
103. Wierzbicki A.S., Reynolds T.M., Crook M.A. Usefulness of
orlisat in the treatment of severe hypertriglyceridemia.
Am. J. Cardiol. 2002; 89: 229–230.
104. Steiner G. Lipid intervention trials in diabetes. Diabetes
Care 2000; 23 (supl. 2): B49–B53.
105. Staffa J.A., Chang J., Green L. Cerivastatin and reports of
fatal rhabdomyolysis. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 539–540.
106. Sacks F.M. and Expert Group on HDL Cholesterol. The role
of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol in the prevention and treatment of coronary heart disease: expert group recommendations. Am. J. Cardiol. 2002; 90: 139–143.
107. Gotto A.M. Jr., Whitney E., Stein E.A. i wsp. Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and
first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/
/TexCAPS). Circulation 2000; 101: 477–484.
108. MRC/BHF Heart Protection Study investigators. MRC/BHF
Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
109. The post coronary artery bypass graft trial investigators.
The effect of aggressive lowering of low density cholesterol levels and low dose anticoagulation on obstructive
changes in saphenous vein coronary artery bypass grafts.
N. Engl. J. Med. 1997; 336: 153–162.
110. Wierzbicki A.S., Mikhailidis D.P. Beyond LDL-C — the importance of raising HDL-C. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 36–44.
111. Brown B.G., Zhao X.-Q., Chait A. i wsp. Simvastatin and
niacin, anti-oxidant vitamins, or the combination for prevention of coronary disease. N. Engl. J. Med. 2001; 345:
1583–1592.
112. Taher T.H., Dzavik V., Reteff E.M., Pearson G.G.J., Woloschuk B.L., Francis G.A. Tolerability of statin-fibrate and
statin-nicacin combination therapy in dyslipidemic patients at high risk for cardiovascular events. Am. J. Cardiol.
2002; 89: 390–394.
113. Grundy S.M., Vega G.L., McGovern M.E. i wsp. Efficacy,
safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidaemia associated with type 2 diabetes:
results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch. Intern. Med.
2002; 162: 1568–1576.
114. Ito M.K. Niacin-based therapy for dyslipidaemia: past evidence and future advances. Am. J. Manag. Care 2002; 8:
S315–S322.
115. Guyton J.R. Combination therapy for combined hyperlipidaemia. Curr. Cardiol. Rep. 1999; 1: 244–250.
116. Erkelens D.W. Combination drug therapy with HMG CoA
reductase inhibitors and bile acid sequestrants for hypercholesterolemia. Cardiology 1990; 77 (supl. 4): 33–38.
117. Shek A., Ferrill M.J. Statin-fibrate combination therapy.
Ann. Pharmacother. 2001; 35: 908–917.
118. Farmer J.A., Gotto A.M. Currently available hypolipidaemic drugs and future therapeutic developments. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 9: 825–847.
119. Steinmetz K.L. Colesevelam hydrochloride. Am. J. Health
Syst. Pharm. 2002; 59: 932–999.
120. Wong N.N. Colesevelam: a new bile acid sequestrant. Heart Dis. 2001; 3: 63–70.
121. Miettinen T.A. Cholesterol absorption inhibition: a strategy for cholesterol lowering therapy. Int. J. Clin. Pract.
2001; 55: 710–716.
122. Kosoglou T., Meyer I., Veltri E.P. i wsp. Pharmacodynamic
interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 309–319.
123. Gagne C., Gaudet D., Bruckert E. Efficacy and safety of
ezetimibe coadministration with atorvastatin or simvasta-
175
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
124.
125.
126.
127.
176
tin in patients with homozygous hypercholesterolemia.
Circulation 2002; 105: 2469–2475.
Durrington P.N., Bhatnagar D., Mackness M.I. i wsp.
An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentrate administered for one year decreased triglycerides in simvastatin treated patients with coronary heart disease and
persisting hypertriglyceridaemia. Heart 2001; 85: 544–
–548.
Tanne D., Karen-Morag N., Graff E., Goldbourt U. Blood
lipids and first-ever ischemic stroke/transient ischemic attack in the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) registry:
high triglycerides constitute an independent risk factor.
Circulation 2001; 104: 2892–2897.
Karen-Morag N., Tanne D., Graff E., Goldbourt U. Low and
high density lipoprotein cholesterol and ischemic cerebrovascular disease: the Bezafibrate Infarction Prevention registry. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 993–999.
Rizos E., Mikhailidis D.P. Are high density lipoprotein (HDL)
and triglyceride levels relevant in stroke prevention? Cardiovasc. Res. 2001; 52: 199–207.
128. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. i wsp. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events
in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285: 1711–
–1718.
129. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R., Athyrou
V.V., Symeonidis A.N., Basayannis E.O. i wsp. Treatment
with Atorvastatin to the National Cholesterol Educational
Program Goals versus Usual Care in Secondary Coronary
Heart Disease Prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr.
Med. Res. Opin. 2002; 18: 220–228.
130. Mikhailidis D.P., Wierzbicki A.S. Editorial Comment: The
GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation
(GREACE) study. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 215–219.
131. Rizos E., Mikhailidis D.P. Are high-density lipoprotein and
triglyceride levels important in secondary prevention
— impressions from the BIP and VA-HIT trials. Int. J. Cardiol. 2002; 82: 199–207.
132. Wierzbicki A.S. Lipid-lowering. Another method of reducing
blood pressure? J. Hum. Hypertens. 2002; 16: 753–760.
[email protected]