Różnorodność fenotypowa w niepełnosprawności intelektualnej
Transkrypt
Różnorodność fenotypowa w niepełnosprawności intelektualnej
Niepełnosprawność intelektualna (NI, UU, MR, learning/intellectual disability/difficulties) dr n. med. Krzysztof Szczałuba [email protected] 23.11.2016 Definicja Wg AAMR*: A. Wskaźnik ilorazu inteligencji w skali pełnej Wechslera (IQ) < 70 (na podstawie indywidualnego badania psychologicznego) B. Zaburzenia w zakresie co najmniej 3 sfer: komunikacji z otoczeniem, samodzielności, życia w domu, umiejętności interpersonalnych/społecznych, korzystania z dóbr publicznych, ukierunkowania dążeń życiowych, edukacji, wypoczynku, zdrowia i bezpieczeństwa C. Początek w dzieciństwie 1. tylko A 2. A i B 3. A,B i C *American Association on Mental Retardation. Mental Retardation: Definition, Classification and Systems of Supports, wyd. 10, Waszyngton, 2002 Osoby dorosłe z NI? 1. Zespoły wad wrodzonych + NI n=26 2. Kolagenopatie/zaburzenia tkanki łącznej n=18 3. Aberracje chromosomowe n=12 4. NI n=12 5. Endokrynopatie/choroby metaboliczne n=8 6. Dysplazje/dyzostozy/dysgenezje kostne n=6 7. Inne n=6 NI co najmniej 50/88 Niepełnosprawność intelektualna (NI) - objaw kliniczny PODZIAŁ PODŁOŻE NI graniczna IQ 70-85 NI lekka IQ 50-70 NI umiarkowana IQ 35-50 NI znaczna IQ 20-35 NI głęboka IQ<20 ŚRODOWISKOWE GENETYCZNE CZĘSTOŚĆ W POLSCE: Wald, Zaremba: 0,34% (głębszy stopień NI z wykrywalnością do wieku metrykalnego 7-14 lat) NI – wybrane sposoby klasyfikacji • NI konstytucjonalna: 3%, IQ zwykle >50, typ szkolny, brak zmian w OUN, ważny status psychospołeczny rodziny • NI patologiczna: 0,3%, IQ zwykle <50, typ przedszkolny, zmiany w OUN, brak wpływu rodziny • Ze względu na okres działania czynnika wywołującego: o. prenatalny (genetyczne [1/3], ch. matki, zakażenia, niedożywienie, dystrofia); o. perinatalny (SGA, zakażenia, niedotlenienie, krwawienia ww.czaszkowe); o. postnatalny (urazy, zakażenia) Niepełnosprawność intelektualna lekka – przyczyny (n=439, Bundey JMG 1989) ZD 5,7% FRAX 4,6% inne aberracje chromosomowe 0,6%* MPDz, inne choroby u noworodka, powikłania infekcji wwmacicznej 2,7% urazy/uszkodzenia w okresie postnatalnym 3,2% wada(-y) rozwojowa(-e) i zespoły genetyczne 3,4% nieznane 80% * obecnie prawdopodobnie +5-17% w całej grupie NI (screening telomerowy, CGH, CGH do mikromacierzy) Niepełnosprawność intelektualna znaczna (NI) – przyczyny (Curry AJMG 1997) aberracje chromosomowe, w tym ZD 4-28%* FRAX 2-6% wady OUN 7-17% przyczyny środowiskowe, wcześniactwo 5-13% wada(-y) rozwojowa(-e) i zespoły genetyczne 10-20% nieznane 30-50% * obecnie prawdopodobnie +5-17% w całej grupie NI (screening telomerowy, CGH, CGH do mikromacierzy) Zespół Downa • Locus (loci): 21q22.1-q22.2 DSCR choć duplikacje poza tym regionem także skutkowały DS • Uwarunkowanie: 95% de novo, 2% z translokacji Robertsonowskiej (50% rodzinne), 2% mozaika, 1% inne rearanżacje (głównie częściowa trisomia) • Obraz kliniczny: umiarkowana NI, hipotonia, opóźnienie wzrastania, zez, zaćma w w. dorosłym, miopia, niedosłuch przewodzeniowy, duży język, słabe uzębienie, wiotkość stawowa, hipogenitalizm, wada serca, atrezja XIIcy, ch. Hirschsprunga, ch. tarczycy, ch. Alzheimera o wczesnym początku, ostra białaczka limfoblastyczna • Diagnostyka: PRENATALNIE: USG z NT i NB 97%, screening: wolna βHCG, PAPP-A, kariotyp z amniocytów, cell-free fetal DNA 99,7% POSTNATALNIE: kariotyp • Mechanizm: głównie nondysjunkcja w mejozie mat (¾ MI, ¼ MII) • Postępowanie: objawowe, krótsze przeżycie Zespół Pataua • Uwarunkowanie: 90% de novo, 5-20% z translokacji • Obraz kliniczny: najrzadsza trisomia wśród żywych urodzeń. holoprozencefalia, polidaktylia, drgawki, niedosłuch, małogłowie, rozszczep wargi i/lub podniebienia, omphalocele, anomalie serca i nerek, NI. W mozaice: heterogenność kliniczna od obrazu typowego po łagodniejszy stopień NI i dłuższe przeżycie • Diagnostyka: PRENATALNIE:, przesiew USG+biochemiczny, kariotyp z amniocytów, cell-free fetal DNA 80%, POSTNATALNIE: b. obrazowe mózgu, EEG, audiogram, echokardiogram, USG nerek, kariotyp • 44% nie przeżywa 1 m-ca, >70% zgon w ciągu 1. roku. U pozostałych znaczny stopień NI. Zespół Edwardsa • Uwarunkowanie: <1% z translokacji • Obraz kliniczny: zaciśnięta dłoń, palce 2 i 5 nakładają się na 3 i 4, IUGR, stopa łyżwiasta, małożuchwie, wydatna potylica, małoocze, VSD, ASD, PDA, anomalie nerek, NI. W mozaice zwykle łagodniejszy obraz (do normy IQ !!) • Diagnostyka: echokardiogram, USG j. brzusznej. PRENATALNIE screening: AFP, wolna βhCG i uE3, kariotyp z amniocytów, cell-free fetal DNA >99% POSTNATALNIE: kariotyp • Mechanizm: matczyna nondysjunkcja (90%), mozaiki (10%) • 50% nie przeżywa 1. m-ca, 90% umiera przed rokiem Zespół Wolfa-Hirschhorna (4p-) • • • • • Geny: WHSCR: WHSC1 i WHSC2 (funkcja nieznana) Białko: nieznane Locus: 4p; region krytyczny 165kpz Uwarunkowanie: 87% de novo, 13% z translokacji Obraz kliniczny: „hełm wojownika greckiego”, małogłowie, niskorosłość pre- i postnatalna, różny stopień NI, drgawki, asymetria twarzy, ptoza, anomalie mózgowia, rozszczep wargi i/lub podniebienia, wada serca, anomalie nerek • Diagnostyka: EEG, bad. obrazowe mózgu, echokardiogram, poziom IgA, kariotyp HRT 4p16.3 (6070%), MLPA/FISH/CGH (>95%) • Postępowanie: u 2/3 napady nieświadomości reagujące na kwas walproinowy NI – aberracje chromosomowe Jakie jest najbardziej prawdopodobne rozpoznanie u 6-latka z rozszczepem podniebienia, tetralogią Fallota, wzrostem na 3. centylu dla wieku oraz NI? A. ZD B. Trisomia 13 lub 18 C. Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy D. Zespół uszno-podniebienno-paliczkowy E. Zespół sercowo-twarzowo-skórny NI w aberracjach submikroskopowych – del22q11 • • • • Geny: UFDIL, TBX1, VEGF Locus: 22q11.2 Uwarunkowanie: 93% de novo Obraz kliniczny: wada serca (74%) (zwłaszcza tetralogia Fallota, przerwanie łuku aorty typu B, wady stożka), defekty immunologiczne, nieprawidłowości podniebienia (69%), trudności w karmieniu, opóźnienie rozwoju, trudności szkolne (70-90%), hipokalcemia (50%), wady nerek (37%), zaburzenia psychiatryczne • Diagnostyka: Ca, PTH, limfocyty T/B, przeciwciała, USG nerek, wideolaryngoskopia, MLPA/FISH/CGH DGSCR (95%)(3 Mpz /1,5 Mpz); brak istotnej korelacji genotyp-fenotyp (mały % bez delecji DGSCR ma delecję 10p13-p14) • Mechanizm: zaburzenie rozwoju struktur łuków skrzelowych (efekt dawki TBX1?) • Postępowanie: leczenie wady serca, operacja podniebienia, suplementacja Ca, w zaburzeniach odporności nie podawać żywych szczepionek NI w aberracjach submikroskopowych – del7q11 (zespół Williamsa) • • • • Geny: ELN , LIMK Locus: 7q11.23 Uwarunkowanie: większość de novo Obraz kliniczny: zwężenie naczyń tętniczych, nadzastawkowe zwężenie aorty (75%), cechy dysmorfii, chrypka, przepuklina, wypadanie odbytu, ograniczenie ruchów w stawach lub wiotkość więzadłowa, NI, specyficzne cechy zachowania, hiperkalcemia, hiperkalciuria, niedoczynność tarczycy, zaburzenia wzrastania w niemowlęctwie • Diagnostyka: wapń i kreatynina, hh. tarczycy, badanie słuchu i wzroku, USG nerek, echokardiogram, MLPA/FISH/CGH WBSCR (~99%) • Mechanizm: delecja ELN powoduje problemy naczyniowe, delecja LIMK problemy poznawcze wzrokowo-przestrzenne • Postępowanie: dorośli z ryzykiem wypadania płatka, niewydolności krążenia, niedosłuchu, niedoczynności tarczycy, cukrzycy NI w aberracjach submikroskopowych – z. Angelmana • • • • Gen: UBE3A Białko: ligaza E3A ubikwityny Locus: 15q11-q13 Uwarunkowanie: utrata odmatczynego napiętnowanego allela 15q11.2-q13 AS/PWSCR • Obraz kliniczny: NI znaczna, znaczne opóźnienie rozwoju mowy, ataksja, specyficzne zaburzenia zachowania, małogłowie, drgawki • Diagnostyka: małogłowie wtórne, drgawki przed końcem 3. roku życia, nieprawidłowe EEG (wysoka amplituda, fale wolne 2-3Hz), MS-PCR, MLPA metylacyjne, delecja matczynego allela 4-6 Mpz (65-75%), mutacje UBE3A (10-20%), defekt imprintingu (2,5%), ojcowskie UPD (<5%), nieznane NI w aberracjach submikroskopowych – z. PraderaWilliego • Geny: SNURF-SNRPN, MKRN3, MAGEL2, NDN • Locus: 15q11-13 • Uwarunkowanie: utrata odojcowskiego napiętnowanego allela 15q11.2-q13 AS/PWSCR • Obraz kliniczny: niewydolność podwzgórzowa, hipotonia noworodkowa, opóźnienie rozwoju, hiperfagia i otyłość, niskorosłość, małe dłonie i stopy, hipogonadyzm, NI • Diagnostyka: MS-PCR, MLPA metylacyjne, delecja ojcowska 3-5 Mpz (~70%), matczyne UPD (~30%), defekt centrum imprintingowego (2%) • Postępowanie: uwaga na trudności w karmieniu w niemowlęctwie, otyłość, zachowania obsesyjno-kompulsyjne, psychozę, skoliozę, cukrzycę, osteopenię NI w aberracjach submikroskopowych – z. Rubinsteina-Taybiego • • • • Geny: CREBBP, EP300 Locus: 16p13.3, 22q13 Uwarunkowanie: de novo Obraz kliniczny: małogłowie, dziobiasty nos, szerokie kciuki i paluchy, wnętrostwo, opóźnienie wzrastania, NI znaczna, wada serca, zez, ptoza, guzy (oponiak, pilomatriksoma, białaczka), zaburzenia zachowania • Diagnostyka: echokardiogram, MLPA/FISH/CGH CREBBP (~10%), sekwencjonowanie CREBBP (40-60%), sekwencjonowanie EP300 (~3%) • Mechanizm: nieprawidłowa acetylacja histonów • Postępowanie: wzrok, słuch, wada serca Przykłady NI w zespołach monogenowych Wrodzone błędy metabolizmu: nieleczona fenyloketonuria, galaktozemia (opóźnienie rozwoju mowy), kwasica glutarowa I, deficyt biotynidazy, deficyty kreatyny, homocystynuria, choroby spichrzeniowe Czy niepełnosprawność intelektualna może występować w przebiegu chorób monogenowych typowo nie wykazujących tej cechy? Praktycznie w każdym przypadku, gdy mikrodelecja (i mikroduplikacja?) NI w zespołach monogenowych – stwardnienie guzowate (TS) • • • • • Geny: TSC1 and TSC2 Białka: hamartyna i tuberyna Loci: 9q34, 16p13 Uwarunkowanie: 2/3 de novo Obraz kliniczny: ogniska hipomelanotyczne, angiofibroma twarzy, skóra szagrynowa, włókniaki okołopaznokciowe, guzy podwyściółkowe, guzy korowe, astrocytoma, drgawki, angiomiolipoma nerki, torbiele nabłonkowe nerki, <1% ryzyka zezłośliwienia, rabdomioma w sercu (z tendencją do regresji), limfangiomatoza płucna (TSC2, kobiety 20-40 lat), hamartoma oczne; zespół mikrodelecyjny TSC2/ADPKD1 • Diagnostyka: MRI, echokardiogram, USG nerek, badanie w lampie Wooda, EEG, sekwencjonowanie TSC1 (30% rodzinne) i TSC2 (50% rodzinne) • Mechanizm: nieprawidłowa aktywność białka supresorowego nowotworów • Postępowanie: USG nerek co 1-3 lata, ewent. CT/MRI nerek (profilakt. embolizacja t. nerkowej), CT klatki piersiowej jeśli objawy płucne Zespół łamliwego chromosomu X (FRAX) • • • • • Gen: FMR-1 Białko: FMRP Locus: Xq27.3 Uwarunkowanie: ekspansja ciągu powtórzeń trójnukleotydowych Obraz kliniczny: opóźnienie rozwoju psychoruchowego, NI (umiarkowana/znaczna u chłopców, łagodniejszy obraz u dziewcząt), nadpobudliwość, zachowania autystyczne, nosicielki premutacji: choroba obsesyjno-kompulsyjna, depresja, 20% POF, nosiciele premutacji: drżenie zamiarowe, ataksja, parkinsonizm, dysfunkcja autonomiczna (=FXTAS: >30% nosicieli i <5% nosicielek; 1,5% ♂ i 3%♀ z ataksją o późnym początku; 1/3000 ♂) dwa inne loci: FraXE: tylko NI, FraXF: brak fenotypu • Diagnostyka: detekcja trypletów CGG PCR przesiewowy: szybki test, małe premutacje; Southern: wszystkie klasy mutacji + allele prawidłowe, mozaiki, koszt. Normalny allel: 5-44 powtórzeń, pośredni: 45-58 powtórzeń (szara strefa), premutacja: 59-200 powtórzeń, mutacja: >200 powtórzeń • Mechanizm: >200 powtórzeń = metylacja = inaktywacja = brak FMRP. POF i FXTAS (59-200 powtórzeń) w wyniku mutacji typu nabycia funkcji (?) NI – zespół łamliwego chromosomu X Najlepszym testem diagnostycznym jest: 1. ilościowy PCR 2. NGS 3. Southern duże ekspansje + status metylacji Prawdopodobieństwo, że matka (zdrowa) chorego syna ma zakres powtórzeń w obu allelach w granicach normy wynosi: 1. 50% 2. 25% 3. 10% 4. 5% 5. 0% Genetyczne podłoże niepełnosprawności intelektualnej 1. Aberracje chromosomowe (najczęstsze) 2. Defekty genowe Hipoteza 1 Geny warunkujące różne aspekty funkcji poznawczych występują powszechnie w genomie człowieka Hipoteza 2 Więcej takich genów jest zlokalizowanych na chromosomie X niż na każdym innym porównywalnym segmencie autosomu chorzy mężczyźni / chore kobiety = 1,3/1 łatwiejsza identyfikacja genów występujących w stanie hemizygotycznym Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X (XLMR) 1. XLMR w zespołach (MRXS, z ang.: Syndromic X-linked Mental Retardation) 2. XLMR niespecyficzna (MRX lub NS-XLMR, z ang.: Non-Specific X-linked Mental Retardation) MRXS MRX ? zespół cech klinicznych pod postacią niepełnosprawności intelektualnej oraz specyficznych objawów w badaniu przedmiotowym (w tym objawów neurologicznych) niepełnosprawność intelektualna jest jedynym charakterystycznym objawem klinicznym XLMR w zespołach - zespół Coffina-Lowry’ego • Gen: RPS6KA3 • Locus: Xp22.2-p22.1 • Obraz kliniczny: NI znaczna/głęboka, krótkie miękkie dłonie, małe końcowe paliczki palców, niskorosłość, małogłowie, charakterystyczne cechy dysmorficzne, norma IQ do znacznej NI u nosicielek • Diagnostyka: rtg: pogrubienie kośćca, nieprawidłowe kręgi, pseudonasady kości śródręcza, sekwencjonowanie RPS6KA3 (35-40%) • Mechanizm: RPS6KA3 uczestniczy w kaskadzie Ras • Postępowanie: Risperidon w zaburzeniach zachowania, echokardiogram XLMR w zespołach - inne fenotypy 1. Autyzm - mutacje NLGN3/4 2. Ataksja móżdżkowa - mutacje genu oligofreniny 3. Wysokie stężenie trójjodotyroniny - mutacje SLC16A2 4. Dystonia - ARX XLMR w zespołach - zjawisko heterogenności locus 5. Małogłowie - ATRX, MECP2, PQBP1, SMCX 6. Niskorosłość - PQBP1, SMCX 7. Paraplegia spastyczna - SLC16A2, ATRX, SMCX, MECP2 8. Padaczka - AGTR2, SYN1, ATRX, SLC6A8, ARX, SMCX i inne XLMR w zespołach - zjawisko heterogenności klinicznej dupMECP2 (NI znaczna, infekcje) encefalopatia noworodkowa MECP2 zespół Retta PPM-X (psychoza, obj. piramidowe, NI) ARX padaczka miokloniczna ze spastycznością zespół Westa zespół Partingtona gładkomózgowie oraz niezróżnicowane narządy płciowe MRX Te same defekty genowe prowadzą zarówno do fenotypu MRXS jak i MRX Podłoże niespecyficznej niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X FMR2 IL1RAPL1 ARHGEF6 PAK3 MRX TM4SF2 ZNF41 FACL4 DLG3 FTSJ1 GDI J Med Genet 2005 XLMR - problem diagnostyczny The clinical phenotype in institutionalised adult males with X-linked mental retardation (XLMR) Annales de Genetique 44, 2001 436 mężczyzn 22 mężczyzn z XLMR 16 z FRAX 2 z zespołem Lujan-Fryns 4 z MRX Nowoczesne techniki diagnostyczne Technika Rozdzielczość • • • • >0,04-0,25Mpz śr. 0,04Mpz >0,001Mpz nieograniczona! FISH MLPA aCGH z s. oligo Sekwencjonowanie następnej generacji Mpz – milion par zasad Zasada techniki CGH • hybrydyzacja dwóch genomowych DNA, badanego i referencyjnego, wyznakowanych fluorescencyjnie i zmieszanych w proporcji 1:1, do prawidłowych chromosomów pacjent 2 kopie 1 kopia kontrola 2 kopie 2 kopie 3 kopie 2 kopie Science 1992; 258: 818-821 spot Cy3 : Cy5 1.0 : 1.0 0.5 : 1.0 1.5 : 1.0 Zalety CGH • badanie metodą CGH umożliwia identyfikację zmian w genomie bez uprzedniej wiedzy (podejrzenia) o ich istnieniu • analiza całego genomu w jednym badaniu • CGH do mikromacierzy (aCGH): identyfikacja niewidocznych w standardowym badaniu cytogenetycznym aberracji submikroskopowych z niespotykaną jak dotąd rozdzielczością! aCGH – przydatność kliniczna • metaanaliza 14.000 chorych z NI, wadami rozwojowymi i prawidłowym kariotypem: 10% • (IMiD) u 116 chorych z NI i dysmorfią: 11,8% • aCGH z sondami subtelomerowymi u chorych: 1. z prawidłowym kariotypem: 3% 2. z nieprawidłowym kariotypem: 43% Genet Med 2009; 11: 139-146 Am J Med. Genet 2008; 146: 2361-2369 Am J Med Genet 2008; 146: 2242-2251 Nowoczesne techniki diagnostyczne Technika Rozdzielczość • • • • >0,04-0,25Mpz śr. 0,04Mpz >0,001Mpz nieograniczona! FISH MLPA aCGH z s. oligo Sekwencjonowanie następnej generacji Mpz – milion par zasad NGS = Massive Parallel Sequencing 1. Tworzenie biblioteki – losowa fragmentacja DNA, ligacja z linkerami 2. Amplifikacja biblioteki 3. Bezpośrednia krok-po-kroku detekcja każdego nukleotydu dołączanego w reakcji sekwencjonowania 4. Setki tysięcy do setek milionów reakcji w trakcie pojedynczego runu – massive parallel seq - odczyty krótszych fragmentów niż w sekwencjonowaniu sangerowskim - odczyty cyfrowe - sekwencjonowanie metodą paired-ends, czyli z obu końców w dwóch równoległych reakcjach Cały genom Sekwencja docelowa Wszystkie sekwencje kodujące (eksom) Wybrane fragmenty Grupa badana NGS – przydatność kliniczna • deLigt i wsp.: 21000 genów (exome seq) u 100 chorych z NI znaczną: 16% • wszystkie mutacje de novo, z tego: 10 w genach AD, 3 w genach XLR i 3 w nowych genach • poza tym: 19 mutacji w genach funkcjonalnie powiązanych z NI N Engl J Med 2012 Sekwencjonowanie eksomowe w NI • Podział NI do WES [Topper, 2010]: w zespołach, niesyndromiczne sporadyczne, rodzinne • Rabbani, 2014: przegląd WES w syndromicznej NI (30 badań w 20 zespołach) • Genotype-first: Classen, 2013; Rauch, 2012 (51 trios z IQ<60): 1,41 mutacji de novo/pacjent • Schuurs, 2013: rodzinne przypadki (warianty recesywne?) – 19 rodzin z 2-5 osób z NI: 9 mutacji patogennych Sekwencjonowanie genomowe w NI • Gilissen, 2013: 21/50 pacjentów z IQ<50 (20 wariantów dominujących de novo oraz jedna homozygota złożona • Jak dobierano grupę badaną? 1. aCGH: 12% 2. WES: 27% 3. WGS: 60% Postępowanie diagnostyczne w NI • Wnikliwa analiza trójpokoleniowego rodowodu wraz ze szczegółową oceną rozwojową wszystkich chorych krewnych • Ocena stanu zdrowia matki z okresu przedciążowego • Ocena przebiegu ciąży • Parametry fizyczne noworodka przy urodzeniu • Ocena „kamieni milowych” rozwoju (w tym także analiza rozwoju fizycznego) • Wykluczenie fenyloketonurii i wrodzonej niedoczynności tarczycy • Ocena psychologiczna IQ oraz postępów/osiągnięć szkolnych • Badanie przedmiotowe ze zwróceniem uwagi na część neurologiczną i cechy dysmorficzne • Ocena kariotypu • Wykluczenie zespołu łamliwego chromosomu X u osób płci męskiej • Analiza chromosomów technikami submikroskopowymi • Badanie rezonansu magnetycznego głowy (gdy objawy neurologiczne/małogłowie/wielkogłowie) • Badanie EEG (gdy drgawki) • Screening metaboliczny Neurology 2003; 60: 367-380 Postępowanie terapeutyczne w NI Niepełnosprawność umysłowa - standardy postępowania J. Pilch, T. Mazurczak, E. Szczepanik, E. Marszał. Standardy Medyczne http://www.imed.pl/index.php?PAGE=telegram&TEL_CUR_ID=129&return=archives „Dziecko z NI wymaga stałej, często wielospecjalistycznej opieki. Wybór sposobu terapii zależy zarówno od czynnika etiologicznego powodującego określone zaburzenie funkcji poznawczych jak również od indywidualnego toru i tempa rozwoju dziecka.” 1. Optymalny rozwój dziecka i zapobieganie pogłębianiu się NI (stymulacja, dostosowanie stymulacji do potrzeb i pułapu umiejętności) 2. Interwencja medyczna, psychologiczna i pedagogiczna 3. Prawo do zasiłku 4. Farmakoterapia tylko jako postępowanie wspomagające 5. Ośrodki wczesnej interwencji , przedszkola integracyjne, grupy specjalne w przedszkolach masowych i specjalnych, szkoły masowe z indywidualnym programem nauczania, z klasami integracyjnymi, klasy specjalne w szkołach masowych, klasy życia w szkołach specjalnych i szkoły życia NI – poradnictwo genetyczne Ryzyko NI u rodzeństwa osób chorych - zależne od przyczyny NI (aberracja?, ch. monogenowa?) - gdy przyczyna nieznana, ostrożne szacunki 1-25% (czynniki środowiskowe AR) – uwaga na rodziny MRX! - dziecko z NI o nieznanej przyczynie = 10x ryzyko u rodzeństwa Greenwood Genetic Center: - 452 probandów ze śr. IQ=41 i obw. głowy na śr. 43c z idiopatyczną NI - kolejne rodzeństwo probandów: 502 ♂ i 468 ♀ - 21% braci i 14% sióstr z NI - wyższe ryzyko u rodzeństwa im wyższe IQ Taking the Challenge: Finding Recurrence Risks in Idiopathic Mental Retardation. J.S. Collins, A.F. Nave, G.A. Satten, R.E. Stevenson. Greenwood Genetic Center, Greenwood, S.C., 2002 NI - podsumowanie • Objaw kliniczny także chorób genetycznie uwarunkowanych, gdzie może występować jako jedyny symptom lub być częścią zespołu wad/anomalii rozwojowych • Najczęstsze uchwytne przyczyny genetyczne NI to aberracje chromosomowe (na różnych poziomach detekcji) i defekty pojedynczych genów. Efekt dawki genu (-ów). • Opieka nad chorymi z NI jest opieką stałą i wielospecjalistyczną