docMitochondrialny DNA w starzeniu siź i chorobie
download 
Reklamacja Transkrypt
Mitochondrialny DNA w starzeniu siź i chorobie
Mitochondrialny DNA w starzeniu si´ i chorobie Defekty w DNA, który znajduje si´ nie w chromosomach, ale w strukturach komórkowych zwanych mitochondriami, mogà powodowaç kilkanaÊcie chorób, a byç mo˝e tak˝e wiele dolegliwoÊci osób starszych Douglas C. Wallace ROB WOOD Wood Ronsaville Harlin, Inc. (rysunki); DOUGLAS C. WALLACE (skan mózgu) KOMÓRKA W wieku pi´ciu lat na pozór zdrowy ch∏opiec zaczà∏ z nie wyjaÊnionych przyczyn traciç s∏uch i przed osiàgni´ciem 18 roku ˝ycia og∏uch∏ ca∏kowicie. Postawiono tymczasowà diagnoz´, ˝e jest on hiperaktywny, mia∏ kilka napadów drgawek. Gdy skoƒczy∏ 23 lata, stwierdzono te˝ problemy ze wzrokiem – zaçm´, jaskr´ i post´pujàcà degeneracj´ siatkówki. W ciàgu nast´pnych pi´ciu lat napady drgawek si´ nasili∏y, a nerki przesta∏y pracowaç. Zmar∏ w wieku 28 lat z powodu niewydolnoÊci nerek i zaka˝enia ogólnoustrojowego. Przyczyn´ jego problemów ze zdrowiem stanowi∏a drobna niedoskona∏oÊç w genach, ale nie w tych powszechnie znanych, które sà po∏o˝one w d∏ugich liniowych ∏aƒcuchach chromosomalne- 26 ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 MITOCHONDRIUM go DNA obecnego w ka˝dym jàdrze komórkowym. UÊmierci∏a go anomalia w mniej znanym kolistym DNA znajdujàcym si´ w mitochondriach komórkowych – zak∏adach energetycznych komórek. Ka˝de takie kó∏ko zawiera informacj´ genetycznà o 37 z czàsteczek, których mitochondria potrzebujà, by generowaç energi´. Od 1963 roku naukowcy wiedzà, ˝e mitochondria zwierz´ce zawierajà w∏asne geny, ale wyst´pujàcych w nich zmian nie wiàzano z ludzkimi chorobami. Dopiero w 1988 roku w moim laboratorium w Emory University ustalono, ˝e przyczynà pewnego rodzaju Êlepoty wyst´pujàcej w kilku rodzinach u m∏odych osób (dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego – tzw. zespó∏ Lebera) jest niewielka mutacja w genie mitochondrialnym. Mniej wi´cej w tym samym czasie Ian J. Holt, Anita E. Harding i John A. Morgan-Hughes z Institute of Neurology w Londynie stwierdzili zwiàzek mi´dzy delecjami stosunkowo du˝ych odcinków mitochondrialnego DNA a post´pujàcymi chorobami mi´Êni. Obecnie naukowcy w Emory i w innych oÊrodkach wiedzà, ˝e wady w mitochondrialnym DNA powodujà szeroki zakres zaburzeƒ lub sprzyjajà ich powstaniu; niektóre z nich sà ma∏o poznane, ale potencjalnie zabójcze. Byç mo- KA˚DA KOMÓRKA ORGANIZMU zawiera setki mitochondriów – fabryk energetycznych komórek. Pojedyncze mitochondrium zawiera kilka kó∏ek DNA, a ka˝de kó∏ko – 37 genów zwiàzanych z produkcjà energii. Mutacje w mitochondrialnym DNA sà dziedziczone wy∏àcznie po matce. Wià˝e si´ je niekiedy z wyniszczajàcymi, cz´sto zwyrodnieniowymi zaburzeniami, szczególnie mózgu i mi´Êni. Skan mózgu (z prawej) pokazuje degeneracj´ cz´sto spotykanà w chorobach mitochondrialnego DNA (w ramkach). Obejmuje ona zwoje podstawy mózgu – obszary, które sà istotne w koordynacji ruchu. MITOCHONDRIALNY DNA MUTACJA ˝e bardziej powszechne zainteresowanie wzbudzi to, ˝e mutacje w mitochondrialnym DNA majà swój udzia∏ w co najmniej kilku (a mo˝e nawet w wielu) przypadkach cukrzycy i niewydolnoÊci serca. Coraz wi´cej dowodów wskazuje te˝, ˝e defekty w genach mitochondrialnych mogà odgrywaç rol´ w procesie starzenia si´ i przewlek∏ych chorobach zwyrodnieniowych wieku podesz∏ego, takich jak choroba Alzheimera, i rozmaitych zaburzeniach ruchowych. Mitochondrialny DNA przyciàga ostatnio uwag´ tak˝e z innych przyczyn. Dzi´ki porównaniu sekwencji zasad (zmiennych „szczebli”, czyli jednostek kodujàcych w „drabince” DNA) mitochondrialnego DNA ró˝nych populacji na Ziemi naukowcy uzyskali ekscytujàce dane o ewolucji i globalnych migracjach wspó∏czesnego gatunku ludzkiego [ramka na stronach 32–33]. Tak˝e w medycynie sàdowej porównania na mniejszà skal´ okaza∏y si´ przydatne w identyfikacji szczàtków ˝o∏nierzy zaginionych w czasie dzia∏aƒ bojowych (i innych nie˝yjàcych od dawna osób) oraz w ustaleniu, czy oskar˝eni sà rzeczywiÊcie odpowiedzialni za zarzucane im czyny [ramka na stronie 30]. Choç do niedawna wi´kszoÊç biologów zwraca∏a jedynie niewielkà uwag´ na mitochondrialny DNA, mo˝na by∏o przewidzieç, ˝e mutacje w tych struktu- rach wywierajà wp∏yw na choroby ludzkie. Mitochondria dostarczajà oko∏o 90% energii, której komórki – a przeto tkanki, narzàdy i ca∏e cia∏o – potrzebujà, by funkcjonowaç. Energia generowana jest w skomplikowanym procesie, który obejmuje przekazywanie elektronów poprzez seri´ kompleksów bia∏kowych (zwanych ∏àcznie ∏aƒcuchem oddechowym). To przekazywanie umo˝liwia innemu kompleksowi (syntazie ATP) syntez´ ATP (trifosforanu adenozyny), czàsteczki niosàcej energi´. Ju˝ wczeÊniej wydawa∏o si´ logiczne, ˝e ka˝de znaczne upoÊledzenie produkcji ATP w mitochondriach mog∏oby uszkodziç, a nawet zabiç komórki i spowodowaç wadliwe funkcjonowanie tkanek oraz objawy chorobowe. Istotnie, w 1962 roku Rolf Luft i jego wspó∏pracownicy z Karolinska Institutet i Stockholms Universitet donieÊli, ˝e upoÊledzenie produkcji energii w mitochondriach powoduje ci´˝kà chorob´. W koƒcu sta∏o si´ jasne, ˝e ubytek energii w komórce wp∏ywa najbardziej na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy, a nast´pnie (w kolejnoÊci zmniejszajàcej si´ wra˝liwoÊci) na mi´sieƒ sercowy, mi´Ênie szkieletowe, nerki i tkanki produkujàce hormony. Poczàtkowo wyjaÊnienia zaburzeƒ mitochondrialnych szukano w mutacjach genów jàdrowych, poniewa˝ niektóre z nich zawierajà informacj´ o sk∏adnikach mitochondriów. Ale we wczesnych latach osiemdziesiàtych naukowcy zorientowali si´, ˝e mitochondrialny DNA koduje du˝à liczb´ wa˝nych czàsteczek. OkreÊla on budow´ 13 bia∏ek (∏aƒcuchów aminokwasów) b´dàcych podjednostkami syntazy ATP lub kompleksów ∏aƒcucha oddechowego, a tak˝e 24 czàsteczek RNA (22 rodzajów tRNA i 2 rodzajów rRNA – przyp. t∏um.), które pomagajà wytwarzaç te bia∏kowe podjednostki w mito- chondriach. Powy˝sze odkrycia sugerowa∏y, ˝e mutacje w mitochondrialnym DNA wywo∏ujàce zmiany w budowie mitochondrialnych bia∏kek lub RNA mog∏yby zaburzyç zdolnoÊç mitochondriów do produkcji energii i wywo∏ywaç choroby, co zosta∏o potwierdzone przez prace z 1988 roku. Dziwne regu∏y dziedziczenia Od 1988 roku badacze wykryli kilka wa˝nych cech zespo∏ów chorobowych powodowanych defektami w mitochondrialnym DNA. Schorzenia te sà na przyk∏ad cz´sto dziedziczone, choç nie w ten sam sposób jak te, które wywo∏ujà mutacje w genach jàdrowych. Ponadto trudniej przewidzieç ich objawy ni˝ w przypadku mutacji jàdrowych. Dobrze znane procesy rzàdzàce dziedziczeniem chorób uwarunkowanych przez mutacje w genach jàdrowych rozpoczynajà si´ oczywiÊcie od zap∏odnienia jaja przez plemnik. Jednokomórkowy zarodek, który powstaje w wyniku tego po∏àczenia, ma pojedyncze jàdro z zestawami zawierajàcych geny chromosomów – oko∏o 100 tys. genów od matki (rozsianych wzd∏u˝ oko∏o 3 mld par zasad) i t´ samà liczb´ od ojca. Komórka i jej potomstwo wielokrotnie si´ dzieli, tworzàc w pe∏ni rozwini´ty organizm. Przed podzia∏em komórki podwajajà chromosomy, tak ˝e mogà przekazaç kompletny ich zestaw (matczyny i ojcowski) ka˝dej komórce potomnej. W ten sposób ka˝da komórka cia∏a zawiera identyczne geny i identyczne mutacje. Natomiast geny roz∏o˝one wzd∏u˝ 16 569 par zasad ka˝dego kó∏ka mito- ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 27 OBSZAR WYSZCZEGÓLNIONY Do czego s∏u˝y mitochondrialny DNA B¸ONA ZEWN¢TRZNA B¸ONA WEWN¢TRZNA itochondria produkujà energi´ dzi´ki przekazywaniu elektronów z po˝ywienia [pomaraƒczowe strza∏ki na lewym rysunku] przez ∏aƒcuch oddechowy – seri´ kompleksów bia∏kowych (I–IV) w wewn´trznej b∏onie mitochondriów. W kompleksie IV elektrony oddzia∏ujà z tlenem i protonami (H+), aby wytworzyç wod´. Energi´ uwalnianà przez utlenianie wodoru mitochondria wykorzystujà do pompowania protonów [szare strza∏ki TK] przez b∏on´ wewn´trznà. Powstajàca ró˝nica w rozmieszczeniu ∏adunków i czàsteczek pozwala innemu kompleksowi, syntazie ATP, na produkcj´ bogatej w energi´ czàsteczki ATP (trifosforan adenozyny). Geny w mitochondrialnym DNA [schemat z prawej] kodujà 13 bia∏ek tych kompleksów. Czàsteczka DNA zawiera tak˝e informacj´ o 24 rodzajach tRNA potrzebnych do syntezy tych bia∏ek. Ka˝da para zasad mitochondrialnego DNA numerowana jest przeciwnie do ruchu wskazówek zegara od pozycji znaczonej jako OH. Pokazano niektóre miejsca mutacji powodujàcych choroby; pe∏ne nazwy i akronimy chorób podano w tabelce na nast´pnej stronie. M chondrialnego DNA dziedziczone sà wy∏àcznie po matce za poÊrednictwem mitochondriów jej jaja; plemniki nie wnoszà trwa∏ego wk∏adu. Co wi´cej, ka˝de jajo i wszystkie inne komórki organizmu posiadajà nie jedno, lecz setki mitochondriów, a ka˝de z nich zawiera kilka czàsteczek mitochondrialnego DNA. Choç przed podzia∏em komórka mniej wi´cej podwaja liczb´ mitochondriów (i mitochondrialnego DNA) oraz dostarcza z grubsza równe ich iloÊci do komórek potomnych, nie reguluje, które z nich dostanà si´ do konkretnej komórki potomnej. W rezultacie gdy zap∏odnione jajo niesie mutacje w cz´Êci swych mitochondriów (jest to zjawisko zwane heteroplazmià), jedna z komórek potomnych mo˝e odziedziczyç wi´cej mitochondriów ze zmutowanym, a druga wi´cej mitochondriów z normalnym DNA. Zgodnie z zasadami prawdopodobieƒstwa w miar´ podzia∏ów komórek populacje DNA w komórkach potomnych b´dà si´ stawaç jednorodne (homoplazmia) z przewagà normalnych lub zmutowanych czàsteczek. Organizm dziecka powstajàcy z heteroplazmatycznego jaja b´dzie wi´c mia∏ niektóre tkanki wzbogacone w normalny, a inne – w zmutowany DNA. Co wi´cej, jaja kobiety, której organizm sk∏ada si´ z komórek heteroplazmatycznych, b´dà si´ ró˝niç procentowà zawartoÊcià zmutowanego mitochondrialnego DNA; u jej dzieci liczba i rozmieszczenie zmutowanych czàsteczek w tkankach oraz nasilenie, a nawet rodzaj objawów chorobowych b´dà zdecydowanie odmienne. Natomiast 28 ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 MATRIKS CYTOCHROM C KOENZYM Q B¸ONA WEWN¢TRZNA KOENZYM Q KOMPLEKS II KOMPLEKS III MATRIKS KOMPLEKS I wszystkie osoby, które zachorujà z powodu mutacji homoplazmatycznej, b´dà mia∏y podobne objawy. Niezwyk∏e cechy chorób Defekty w mitochondrialnym DNA, które powodujà choroby, sà cz´sto odziedziczone, ale czasem pojawiajà si´ spontanicznie w jaju lub we wczesnym etapie rozwoju zarodkowego. Oba te rodzaje mutacji w miar´ rozwoju p∏odu rozprzestrzeniajà si´ w ca∏ym organizmie, wywo∏ujàc powa˝ne skutki. Mutacje w mitochondrialnym DNA mogà te˝ zachodziç w tkankach w ciàgu naszego ˝ycia i, potencjalnie, w ró˝nych komórkach, a nawet w ró˝nych czàsteczkach DNA tej samej komórki mogà wystàpiç odmienne mutacje. Nazywa si´ je wtedy mutacjami somatycznymi. Akumulacja mutacji somatycznych u∏atwia wyjaÊniene dwóch cech cz´sto obserwowanych w odziedziczonych chorobach mitochondrialnych. Ludzie, którzy urodzili si´ z mutacjami w mitochondrialnym DNA, chorujà cz´sto dopiero po up∏ywie lat, a czasem dziesi´cioleci i ich stan zazwyczaj z czasem si´ pogarsza. Wraz z kolegami postawiliÊmy hipotez´, ˝e wiele odziedziczonych mutacji w mitochondrialnym DNA wp∏ywa na funkcje mitochondriów w sposób subtelny, pozwalajàc tkankom w ca∏ym ciele na wytwarzanie potrzebnej im energii przynajmniej przez pewien czas. Ale dodatkowe losowe mutacje somatyczne nabywane z wiekiem jeszcze obni˝ajà produkcj´ energii, a˝ w koƒcu jej poziom w danej tkance spada zbyt nisko, by mog∏a dalej nor- ELEKTRONY Z PO˚YWIENIA malnie funkcjonowaç. Wówczas tkanka zaczyna dzia∏aç nieprawid∏owo i pojawiajà si´ objawy choroby. W miar´ dalszego nagromadzania si´ mutacji somatycznych proces chorobowy si´ nasila. Obecnie wyglàda na to, ˝e mutacje wrodzone i somatyczne przyczyniajà si´ do choroby nie tylko bezpoÊrednio, obni˝ajàc produkcj´ energii. W czasie dzia∏ania ∏aƒcucha oddechowego powstajà toksyczne produkty uboczne zwane wolnymi rodnikami tlenowymi. Te pochodne tlenu, zawierajàce nie sparowany elektron, a wi´c wysoce reaktywne, potrafià atakowaç ka˝dy sk∏adnik komórki, w tym bia∏ka ∏aƒcucha oddechowego i mitochondrialny DNA. Wszystko, co przeszkadza przep∏ywowi elektronów przez ∏aƒcuch oddechowy, mo˝e zwi´kszyç ich przenoszenie na czàsteczki tlenu i sprzyjaç powstawaniu wolnych rodników. Pojedyncza mutacja zapewne inicjuje powtarzajàcy si´ cykl hamowania transportu elektronów, doprowadzajàc do wzmo˝onej produkcji wolnych rodników i kolejnych mutacji w mitochondrialnym DNA. Powa˝na mutacja w mitochondralnym DNA – tzn. taka, która zmniejsza produkcj´ energii na tyle, by wczeÊnie wywo∏aç zagra˝ajàcà ˝yciu chorob´ – z regu∏y okazuje si´ mutacjà heteroplazmatycznà (w tkankach pacjenta zmutowany gen znajduje si´ razem z normalnà jego wersjà). Powa˝ne mutacje homoplazmatyczne (które wyst´pujà w ka˝dej kopii danego genu we wszystkich tkankach) tak znacznie obni˝y∏yby bowiem produkcj´ energii, ˝e sta∏y- OH 14484 (LHON) ATP SYNTAZA ATP 3243 (MELAS) TRANSLOKATOR ATP/ADP 3460 (LHON) 4336 (CHOROBA ALZHEIMERA) GENY KOMPLEKSU I GENY KOMPLEKSU III GENY KOMPLEKSU IV GENY SYNTAZY ATP GENY tRNA GENY rRNA OBSZAR KONTROLNY DNA 14459 (DYSTONIA) KOMPLEKS IV 11778 (LHON) ADP ADP + FOSFORAN 8344 (MERRF) ATP 8993 (NARP LUB ZESPÓ¸ LEIGHA) Choroby mitochondrialnego DNA W tabeli podano tylko niektóre z chorób, które mogà byç wywo∏ywane przez mutacje w mitochondrialnym DNA. Cz´Êç z nich bywa te˝ spowodowana przez mutacje jàdrowe lub inne procesy, które hamujà funkcjonowanie mitochondriów. by si´ letalne przed urodzeniem, a wi´c nigdy nie spotka si´ ich u pacjentów. Natomiast jeÊli powa˝na mutacja jest heteroplazmatyczna, normalne kopie genu dostarczajà zwykle organizmowi dostatecznie du˝o energii, pozwalajàc na osiàgni´cie wieku dzieci´cego i póêniejszego. ¸agodniejsze choroby mogà wynikaç z mutacji heteroplazmatycznej lub takiej homoplazmatycznej, która prowadzi tylko do niewielkiego obni˝enia produkcji energii. Ma∏e mutacje, powa˝ne skutki Obecnie przedstawi´ przyk∏ady chorób wynikajàcych z odziedziczonych (lub te˝ zarodkowych) mutacji w mitochondrialnym DNA. Niewiele z nich znanych jest powszechnie, ale ich badanie dostarczy∏o wa˝nych informacji o tym, w jaki sposób mutacje w mitochondrialnym DNA powodujà choroby. Przedstawi´ tak˝e niepokojàcà mo˝liwoÊç, ˝e somatyczne mutacje w mitochondrialnym DNA odgrywajà znaczàcà rol´ w procesie starzenia i w pospolitych chorobach wieku starczego. Wiele odziedziczonych mutacji polega na zamianie pojedynczej pary zasad na innà w genie kodujàcym bia∏ko, skutkiem czego prawid∏owy aminokwas w bia∏ku zostaje zastàpiony przez niew∏aÊciwy. Jedna z takich mutacji typu missense stanowi uderzajàcy przyk∏ad regu∏y, ˝e heteroplazmatyczna mutacja w mitochondrialnym DNA mo˝e u ró˝nych ludzi cz´sto wyra˝aç si´ odmiennie. Mutacja zasady w pozycji 8993 prowadzi do zamiany aminokwasu w podjednostce syn- CHOROBA CECHY Choroba Alzheimera Post´pujàca utrata zdolnoÊci poznawczych CPEO (chroniczny post´pujàcy parali˝ mi´Êni oka) Parali˝ mi´Êni wzrokowych doprowadzajàcy do ograniczenia ruchu ga∏ek ocznych i miopatia mitochondrialna [patrz ni˝ej] Cukrzyca Wysoki poziom glukozy we krwi, co prowadzi do wielu komplikacji Dystonia Nienormalny ruch obejmujàcy sztywnoÊç mi´Êni, cz´sto z degeneracjà zwojów podstawy mózgu KSS (zespó∏ Kearnsa-Sayre’a) CPEO po∏àczony z takimi zaburzeniami, jak degeneracja siatkówki, choroba serca, utrata s∏uchu, cukrzyca i niewydolnoÊç nerek Zespó∏ Leigha Post´pujàca utrata zdolnoÊci ruchowych i werbalnych oraz degeneracja zwojów podstawy mózgu; Êmiertelna choroba wieku dzieci´cego LHON (dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego – zespó∏ Lebera) Sta∏a lub przejÊciowa Êlepota wynikajàca z uszkodzenia nerwu wzrokowego MELAS (encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i napady udaropodobne) Z∏e funkcjonowanie tkanki mózgowej (cz´sto powodujàce napady drgawkowe, przejÊciowy parali˝ pewnych obszarów i demencj´) po∏àczone z miopatià mitochondrialnà i toksycznym nagromadzeniem kwasu mlekowego we krwi MERRF (padaczka miokloniczna i tzw. poszarpane czerwone w∏ókna) Napady drgawkowe po∏àczone z miopatià mitochondrialnà [patrz ni˝ej]; mo˝e te˝ obejmowaç utrat´ s∏uchu i demencj´ Miopatia mitochondrialna Degeneracja mi´Êni objawiajàca si´ s∏aboÊcià i nietolerowaniem wysi∏ku, cz´ste wyst´powanie w mi´Êniach poszarpanych czerwonych w∏ókien, wype∏nionych nienormalnymi mitochondriami, które barwià si´ na czerwono specjalnym barwnikiem NARP Utrata si∏y mi´Êniowej i koordynacji wraz z lokalnà (neuropatia obwodowa degeneracjà mózgu oraz siatkówki mi´Êni, ataksja i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki) Zespó∏ Pearsona Z∏e funkcjonowanie szpiku kostnego u dzieci (prowadzàce do utraty komórek krwi) i niewydolnoÊç trzustki; osoby, które prze˝ywajà, cz´sto chorujà na KSS ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 29 ROB WOOD Wood Ronsaville Harlin, Inc. (z lewej); JENNIFER C. CHRISTIANSEN (z prawej) 1555 (G¸UCHOTA) CORBIS-BETTMAN tazy ATP (kompleksu, który produkuje ATP). W rodzinie, w której uda∏o si´ przebadaç cztery pokolenia, mutacja spowodowa∏a u kilku osób ∏agodnà degeneracj´ siatkówki na obrze˝u pola widzenia (retinitis pigmentosa – barwnikowe zwyrodnienie siatkówki), u innego chorego – powa˝nà degeneracj´ siatkówki i oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, a u dwóch nieszcz´snych ch∏opców – potencjalnie Êmiertelnà chorob´ dzieci´cà zwanà zespo∏em Leigha. Ta wyniszczajàca choroba charakteryzuje si´ stosunkowo szybkà degeneracjà zwojów podstawy mózgu, obszaru wa˝nego w koordynacji ruchów. Odmienne objawy w tej rodzinie wynikajà przewa˝nie z ró˝nic pomi´dzy odsetkiem zmutowanych czàsteczek mitochondrialnego DNA w tkankach poszczególnych pacjentów. Ci, u których stwierdzono najwy˝szy procent, produkowali mniej ATP i choroba by∏a bardziej rozleg∏a. Pewne odziedziczone podstawienia zasad muszà osiàgnàç homoplazmi´, zanim wywo∏ajà jakieÊ problemy zdrowotne; skutki tych mutacji sà bardziej przewidywalne. Do tej kategorii nale˝à defekty genetyczne, które jak wiemy obecnie, sà przyczynà wi´kszoÊci przypadków dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego, czyli zespo∏u Le- bera (Leber’s hereditary optic neuropathy – LHON). LHON objawia si´ po raz pierwszy (zwykle u m∏odych ludzi), kiedy przestaje dzia∏aç osiowa cz´Êç nerwu wzrokowego, co prowadzi do utraty wzroku w centrum pola widzenia. Za 90% przypadków tej choroby na ca∏ym Êwiecie odpowiadajà trzy mutacje w mitochondrialnym DNA, z których wszystkie wp∏ywajà na transport elektronów we wczesnych etapach ∏aƒcucha oddechowego. Pacjenci z pierwszà lub drugà zmianà na ogó∏ tracà wzrok ca∏kowicie, z trzecià zaÊ mutacjà odzyskujà zwykle na jakiÊ czas pewnà zdolnoÊç widzenia. Niektóre patologiczne podstawienia zasad w mitochondrialnym DNA powodujà powstanie zmienionych czàsteczek RNA, które stanowià cz´Êç mitochondrialnej maszynerii do syntezy bia∏ek; mutacje te mogà wi´c ujemnie wp∏ywaç na syntez´ wielu bia∏ek mitochondrialnych jednoczeÊnie i znacznie obni˝aç produkcj´ ATP. Z tego powodu pacjenci, którzy rodzà si´ z tzw. mutacjami syntezy bia∏ka, zwykle umierajà na choroby wielouk∏adowe, cz´sto obejmujàce anomalie zarówno oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, jak i mi´Êni. Przypadek, o którym wspomnia∏em na poczàtku artyku∏u – dotyczàcy m∏odego cz∏owieka zmar∏ego w wieku 28 lat w wyniku niewydolnoÊci nerek i zaka˝enia – Êwiadczy o potencjalnej letalnoÊci mutacji syntezy bia∏ka. Zabi∏a go mutacja punktowa powodujàca utrat´ jednego nukleotydu w czàsteczce tRNA. Ta czàsteczka tRNA normalnie przenosi aminokwas leucyn´ do bia∏ek syntetyzowanych w mitochondriach. Mutacja powsta∏a prawdopodobnie w linii p∏cio- wej komórek matki, poniewa˝ w jej komórkach somatycznych na podstawie badania krwi stwierdzono wyst´powanie tylko normalnego mitochondrialnego DNA. Dziesi´ç innych mutacji w tym samym genie powoduje kilka powa˝nych chorób. Na przyk∏ad trzy z tych mutacji doprowadzajà do miopatii mitochondrialnej – post´pujàcego os∏abienia mi´Êni z charakterystycznà obecnoÊcià tzw. poszarpanych w∏ókien czerwonych (degenerujàcych w∏ókien mi´Êni wype∏nionych uszkodzonymi mitochondriami o nienormalnych kszta∏tach, które barwià si´ na czerwono po zastosowaniu specjalnego barwnika). Dwa kolejne defekty genetyczne powodujà nienormalne powi´kszenie i post´pujàcà degeneracj´ mi´Ênia sercowego (kardiomiopati´ hipertroficznà). Pi´ç mutacji wp∏ywa na wiele uk∏adów, dajàc objawy nazywane ∏àcznie MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes – mitochondrialna encefalopatia, kwasica mleczanowa i napady udaropodobne). Jedna z mutacji wywo∏ujàcych MELAS jest tak˝e przyczynà oko∏o 1.5 % wszystkich rodzajów cukrzycy i to nawet wtedy, gdy utrzymuje si´ na niskim poziomie. Choç wiele odziedziczonych mutacji biosyntezy bia∏ka w mitochondrialnym DNA mo˝e powodowaç Êmierç w m∏odym wieku, niektóre sà mniej szkodliwe i dajà si´ we znaki dopiero w doÊç póênym okresie ˝ycia. Jednym z przyk∏adów jest mutacja w genie dla tRNA przenoszàcego aminokwas glutamin´, którà spotyka si´ u 5% Europejczyków z póênà formà choroby Alzheimera. Mitochondrialny DNA w medycynie sàdowej Chattanooga (Tennessee) 3 wrzeÊnia 1996 roku skazano 27-letniego m´˝czyzn´ za zamordowanie 4-letniej dziewczynki. Rozstrzygajàcym dowodem Jesse James, 1864 by∏ wynik analizy porównawczej mitochondrialnego DNA w jego Êlinie i w∏osach znalezionych na ciele ofiary. By∏a to pierwsza sprawa sàdowa, w której dopuszczono dowody oparte na mitochondrialnym DNA. Coraz cz´Êciej stosuje si´ te˝ testy mitochondrialnego DNA w celu rozpoznania ludzkich szczàtków. Na przyk∏ad w USA finansuje si´ program majàcy na celu identyfikacj´ fragmentów szkieletów ˝o∏nierzy, którzy polegli w konfliktach zbrojnych od czasu wojny koreaƒskiej na poczàtku lat pi´çdziesiàtych. Ustalono równie˝, ˝e koÊci wykopane w Rosji w 1991 roku nale˝à do cara Miko∏aja II, a cz∏owiek pochowany W 30 ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 jako Jesse James w kwietniu 1882 roku rzeczywiÊcie by∏ s∏ynnym bandytà (tak wi´c inni m´˝czyêni podajàcy si´ za Jesse Jamesa oszukiwali). Naukowcy przeprowadzajà te badania, porównujàc sekwencje par zasad w mitochondrialnym DNA, szczególnie w regionie regulatorowym, który nie zawiera genów. Sekwencje w tym regionie zwykle ró˝nià si´ u poszczególnych osób w kilku pozycjach. JeÊli na przyk∏ad DNA z w∏osa znalezionego na ciele zamordowanej czy zgwa∏conej ofiary i DNA osoby oskar˝onej sà takie same, to bardzo prawdopodobne, ˝e w∏osy pozostawi∏ podejrzany. Tak˝e jeÊli DNA z koÊci poleg∏ego w walce ˝o∏nierza jest podobne do DNA jego rodzeƒstwa, mo˝na wywnioskowaç, ˝e sà to szczàtki ich zaginionego krewnego. W przypadku dostatecznej iloÊci materia∏u porównuje si´ jàdrowy DNA, poniewa˝ ∏atwiej ustaliç wyraêne podobieƒstwa i ró˝nice. Cz´sto jednak dost´pna tkanka (w∏os, koÊci, z´by) nie zawierajà wystarczajàcej iloÊci jàdrowego DNA, ale majà du˝o DNA mitochondrialnego. W mitochondrialnym DNA zidentyfikowano tak˝e mutacje, które wp∏ywajà na wiele genów naraz – w wyniku delecji lub duplikacji fragmentów materia∏u genetycznego. Podobnie jak podstawienia zasad te „rearan˝acje” mogà powodowaç choroby o ró˝nym stopniu nasilenia. Zmiany w DNA na du˝à skal´ WÊród najlepiej zbadanych chorób zwiàzanych z mutacjami rearan˝acyjnymi sà dwie charakteryzujàce si´ parali˝em mi´Êni oka i miopatià mitochondrialnà, a mianowicie chroniczna post´pujàca oftalmoplegia (która na ogó∏ pojawia si´ po 20 roku ˝ycia) i zespó∏ Kearnsa-Sayre’a (powodujàcy degeneracj´ siatkówki, zaburzenia pracy serca, niski wzrost i ró˝ne inne objawy w jeszcze m∏odszym wieku). Mutacje rearan˝acyjne mogà byç równie˝ przyczynà wielu przypadków zespo∏u Pearsona, choroby, w której dzieci nie wytwarzajà czerwonych krwinek, wymagajà transfuzji krwi od m∏odego wieku i majà upoÊledzone funkcje trzustki. JeÊli prze˝yjà, wystàpi u nich w koƒcu parali˝ oczu i inne problemy towarzyszàce zespo∏owi Kearnsa-Sayre’a. Stan pacjentów dotkni´tych tymi chorobami pogarsza si´ z wiekiem i w wielu przypadkach umierajà oni z powodu niewydolnoÊci oddechowej lub innych dysfunkcji systemowych. W ka˝dej z tych chorób wyst´puje w komórkach pacjenta mieszanina czàsteczek mitochondrialnego DNA, zarówno tych z delecjà, jak i z duplikacjà. Ale to delecje prawdopodobnie sprawiajà, ˝e choroba mo˝e byç powa˝na od po- ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 31 JENNIFER C. CHRISTIANSEN DOUGLAS C. WALLACE POSZARPANE CZERWONE W¸ÓKNA sà cz´stà oznakà choroby mitochondriów mi´Êni. ¸atwo je zidentyfikowaç, poniewa˝ du˝e i niekszta∏tne mitochondria, które nagromadzajà si´ w degenerujàcych mi´Êniach, barwià si´ na czerwono. krzyca, g∏uchota, choroby serca, os∏aczàtku. W utraconym DNA by∏y geny bienie mi´Êni, problemy z poruszaniem dla tRNA, co oznacza, ˝e wiele bia∏ek si´ i ot´pienie. Co wi´cej, udowodniopotrzebnych do produkcji energii b´no, ˝e pewne mutacje w mitochondrialdzie syntetyzowanych b∏´dnie lub nie nym DNA powodujà cz´Êç przypadków b´dzie ich wcale. Uwa˝a si´, ˝e charakchoroby Alzheimera, dystonii (post´puterystyczne pogarszanie stanu chorego jàcego zaburzenia ruchu) oraz innych w czasie jest cz´Êciowo spowodowane schorzeƒ neurodegeneracyjnych. Te tym, ˝e pewne tkanki – m.in. mi´Ênie przyk∏ady – w po∏àczeniu z faktem, ˝e zbudowane z nie dzielàcych si´ komópewne choroby zwyrodnieniowe osób rek – selektywnie replikujà niekompletstarszych kojarzy si´ z os∏abieniem akne („wydeletowane”) czàsteczki mitotywnoÊci kompleksów bia∏kowych chondrialnego DNA. Nikt nie wie, dlaczego czàsteczki mizwiàzanych z produkcjà energii (jak tochondrialnego DNA z delecjami ulegawiele kompleksów mitochondrialnych) jà selektywnej amplifikacji w tkankach, – sugerujà, ˝e post´pujàce obni˝enie które si´ nie dzielà, ale wysuni´to dwie produkcji energii (ATP) przez mitochonhipotezy. Zgodnie z pierwszà te czàsteczdria w nerwach, mi´Êniach czy innych ki jako krótsze od normalnego DNA wytkankach mo˝e byç wa˝nym elementem magajà mniej czasu do replikacji i dlatego procesu starzenia i innych tego rodzaju jest ich wi´cej w komórce. Druga hipotechorób zwiàzanych z wiekiem. za dotyczy wewn´trznej organizacji w∏ókien mi´Êniowych. Ka˝de w∏ókno sk∏ada Choroby osób starszych si´ z wielu zlanych ze sobà komórek, zawiera wi´c wiele jàder komórkowych. Kilka czynników mo˝e powodowaç Ró˝ne wyniki sugerujà, ˝e gdy jàdro obni˝anie z wiekiem produkcji energii stwierdza niedobory energii w otoczeniu nawet u osób, które poczàtkowo majà (takie, jakie powoduje zmutowany gen zdrowe geny jàdrowe i mitochondrialmitochondrialny), stara si´ skompensone. Jednym z nich jest d∏ugotrwa∏y waç braki, doprowadzajàc do replikacji kontakt z toksynami wyst´pujàcymi w pobliskich mitochondriów. Niestety, taka odpowiedê a sprzyja replikacji w∏aÊnie Komórka rodzicielska tych mitochondriów, które MITOCHONDRIUM podwaja powodujà niedobory energii, NIOSÑCE swà zawartoÊç ZMUTOWANY DNA co jeszcze pogarsza spraw´. Pochodzenie delecji, które KOMÓRKA powodujà choroby mitoRODZICIELSKA chondrialne, od jakiegoÊ czasu intryguje naukowców. NORMALNE Choç choroby te mogà byç MITOCHONDRIUM przekazywane z pokolenia Komórka si´ dzieli na pokolenie, sam mitochonb drialny DNA z delecjà dzieKOMÓRKI dziczony jest rzadko, prawPOTOMNE dopodobnie dlatego, ˝e Komórki podwajajà komórka czy zarodek nie swà zawartoÊç mog∏yby prze˝yç. Rozwiàzai si´ dzielà niem wydajà si´ czàsteczki c z duplikacjami genów. Zawierajà one wszystkie geny konieczne do produkcji energii, a wi´c nie powodujà bezpoÊrednio problemów; poKOMÓRKA CA¸KOWICIE KOMÓRKA CA¸KOWICIE niewa˝ jednak wyst´pujà ZMUTOWANA NORMALNA w nich wewn´trzne duplikacje, to zachodzàce procesy – KOMÓRKA zawierajàca zarówno mitochondria ze zmuprawdopodobnie parowanie towanym, jak i z normalnym DNA (a) dzieli si´, dajàc wewn´trzne i rekombinacja cz´sto komórki potomne, które od komórki macierzy– prowadzà w koƒcu do stej i od siebie nawzajem ró˝nià si´ iloÊcià mitochondriów zawierajàcych uszkodzony DNA (b). W miar´ dalszkodliwych delecji. szych podzia∏ów populacje mitochondrialnych DNA Niekiedy odziedziczone dryfujà do stuprocentowo zmutowanych lub normalwady w mitochondrialnym nych mitochondriów (c). Ten dryf w kierunku „czystoÊci” DNA dajà wczesne odmiazachodzi w komórkach w czasie rozwoju zarodka, a takny chorób, które u wielu ˝e w komórkach jajowych kolejnych pokoleƒ kobiet, co osób wystàpià w póêniejpowoduje, ˝e niektóre dzieci majà wi´cej zmutowanego DNA i ostrzejszy przebieg choroby ni˝ ich matki. szym wieku, takich jak cu- Co mitochondrialny DNA mówi o migracjach ludzi orównawcze badania czàsteczek mitochondrialnego DNA otrzymanych z organizmów ludzi na ca∏ym Êwiecie umo˝liwi∏y genetykom przeÊledzenie przebiegu g∏ównych migracji. Analizy te, przeprowadzone przez wiele laboratoriów, oszacowa∏y tak˝e czas zaludnienia ró˝nych kontynentów, choç poszczególne zespo∏y badawcze poPRZYBLI˚ONA LICZBA dajà ró˝ne daty, zale˝nie od wybranych metod obliczania. LAT TEMU Ze scenariusza opartego na danych z mojego labora130 000 torium wynika, ˝e Homo sapiens pojawi∏ si´ w Afryce 73 000 oko∏o 130 tys. lat temu. Pierwsza migracja z Afryki dopro51 000 wadzi∏a ludzi do Azji [czerwona strza∏ka] oko∏o 73 tys. lat 34000 temu. Mniej wi´cej 51 tys. lat temu pewna grupa opuÊci15 000 ∏a Bliski Wschód i zasiedli∏a Europ´ [pomaraƒczowa 9500 strza∏ka]. CZASY Do Nowego Âwiata wprowadzi∏o ludzi kilka fal migraHISTORYCZNE cji z Azji. Oko∏o 34 tys. lat temu pewni w´drowcy przez Syberi´, Alask´, a nast´pnie Ameryk´ Pó∏nocnà i Ârodkowà dotarli do Ameryki Po∏udniowej [˝ó∏te strza∏ki]. Byli to przodkowie wspó∏czesnych Paleoindian Pima z Arizony, Majów z Meksyku i Janomami z Wenezueli. Oko∏o 15 tys. lat temu druga fala wychodêców z Azji omin´∏a centralnà cz´Êç Syberii, byç mo˝e ciàgnàc wzd∏u˝ wybrze˝a, dotar∏a do Alaski i rozprzestrzeni∏a si´ po obu Amerykach [zielone strza∏ki]. Jej uczestnicy wymieszali si´ z zastanà tam populacjà, by stworzyç wspó∏czesnych Paleoindian mówiàcych j´zykami amerindiaƒskimi. JENNIFER C. CHRISTIANSEN P Êrodowisku. Wiele z najsilniejszych trucizn hamuje dzia∏anie mitochondriów. Innym czynnikiem mo˝e byç nagromadzanie mutacji mitochondrialnych w ciàgu ˝ycia. Wed∏ug mitochondrialnej teorii starzenia si´, kiedy ˝yjemy i produkujemy ATP, nasze mitochondria wytwarzajà wolne rodniki tlenowe, które nieub∏aganie atakujà i mutujà mitochondrialny DNA. Ta losowa akumulacja mutacji somatycznych w mitochondrialnym DNA u osoby, która rozpocz´∏a ˝ycie ze zdrowymi genami mitochondrialnymi, doprowadzi w którymÊ momencie do obni˝enia produkcji energii poni˝ej potrzebnego poziomu w jednej lub wi´cej tkankach, jeÊli dana osoba b´dzie ˝yç dostatecznie d∏ugo. W ten sposób somatyczne mutacje i hamowanie mitochondriów mog∏yby przyczyniaç si´ do powstawania typowych oznak normalnego starzenia si´, takich jak utrata pami´ci, s∏uchu, wzroku i ˝ywotnoÊci. U osób, u których produkcja energii ju˝ jest niedoskona∏a (skutkiem odziedziczonych mutacji jàdrowych lub mitochondrialnych, dzia∏ania toksyn czy innych czynników), somatyczne uszkodzenie mitochondrialnego DNA szybciej doprowadzi do jej spadku poni˝ej wymaganego progu. Objawy wystàpià wtedy wczeÊniej i choroba rozwinie si´ szybciej ni˝ u osób, które na poczàtku mia∏y prawid∏owà produkcj´ energii. Czy sà jakieÊ dowody, ˝e w miar´ starzenia si´ w mitochondrialnym DNA spada produkcja energii i roÊnie liczba mutacji somatycznych? OczywiÊcie. Dzi´ki wysi∏kom wielu zespo∏ów wykazano, ˝e w mózgu, mi´Êniach szkieletowych, sercu i wàtrobie spada z wie- 32 ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 kiem aktywnoÊç przynajmniej jednego kompleksu ∏aƒcucha oddechowego, a byç mo˝e i drugiego. Ponadto stwierdzono, ˝e z up∏ywem lat w wielu tkankach – szczególnie w mózgu (g∏ównie w obszarach kontrolujàcych pami´ç i ruch) wzrasta liczba ró˝nych rearan˝acji w mitochondrialnym DNA. Mutacje rearan˝acyjne akumulujà si´ z wiekiem g∏ównie w mitochondrialnym DNA mi´Êni szkieletowych, mi´Ênia sercowego, skóry i innych tkanek. Mogà si´ tak˝e gromadziç pewne mutacje podstawienia zasady, powodujàce dziedziczne choroby zwiàzane z mitochondrialnym DNA. Z wszystkich tych prac zgodnie wynika, ˝e przed 30–40 rokiem ˝ycia cz∏owieka niewiele mutacji osiàga wykrywalne poziomy, ale potem wzrastajà wyk∏adniczo. Badania starzejàcych si´ mi´Êni wykazujà, ˝e cz´Êç tego wzrostu powoduje selektywna amplifikacja mitochondrialnego DNA, z którego wypad∏y pewne odcinki. Uzupe∏niajàce dowody Badania tkanek osób dotkni´tych w póênym okresie ˝ycia chronicznymi chorobami zwyrodnieniowymi nerwów i mi´Êni tak˝e wspierajà hipotez´, ˝e niektóre z nich mogà byç spowodowane nagromadzaniem mutacji somatycznych. Na przyk∏ad pacjenci z chorobà Huntingtona tracà kontrol´ motorycznà, a póêniej popadajà w ot´pienie w wyniku konkretnej odziedziczonej mutacji w jàdrowym DNA. Ale w ich mózgach wyst´puje te˝ wy˝szy poziom delecji w mitochondrialnym DNA ni˝ u ich zdrowych rówieÊników, co oznacza, ˝e podwy˝szone jest tempo mutacji somatycznych. Mutacja jàdrowa i mutacje somatyczne mogà wspó∏dzia∏aç i obni˝ajàc produkcj´ energii w komórkach mózgu, powodowaç objawy chorobowe. Jak wspomnia∏em wczeÊniej, wrodzonym mutacjom w mitochondrialnym DNA przypisuje si´ równie˝ pewne przypadki choroby Alzheimera. Ale niezdolnoÊç tych mutacji do bezpoÊredniego wywo∏ywania objawów sugeruje, ˝e prawdopodobnie same nie wystarczajà do spowodowania choroby. I znowu brakujàcym ogniwem mogà byç nabyte mutacje mitochondrialne, które nak∏adajà si´ na efekty mutacji odziedziczonych. Faktycznie, w tkankach mózgu osób chorych na chorob´ Alzheimera wyst´puje niezwykle wysoki poziom somatycznych zmian w mitochondrialnym DNA. Szczególnie interesujàce jest to, ˝e cukrzyca typu II (wieku dojrza∏ego), wyst´pujàca u milionów Amerykanów, którzy przekroczyli 40 rok ˝ycia, mo˝e byç w znacznym stopniu wynikiem jeszcze nie odkrytych defektów mitochondrialnego DNA. Osoby chore na ten typ cukrzycy wydzielajà wprawdzie insulin´ do krwiobiegu, ale w zbyt ma∏ych iloÊciach w stosunku do zapo- Oko∏o 9500 lat temu z Syberii do Ameryki Pó∏nocnej przybyli przodkowie ludów mówiàcych j´zykami nale˝àcymi do grupy j´zykowej na-dene, która obejmuje pó∏nocno-zachodnie kanadyjskie i alaskaƒskie plemiona atapaskaƒskie (takie jak Dogrib) i na terenach po∏udniowo-zachodnich Apaczów i Nawajów [niebieska strza∏ka]. Migracje, które sprowadzi∏y Eskimosów i Aleutów do Ameryki Pó∏nocnej [szara strza∏ka] i ludy wyspiarskie na Pacyfik [bia∏e strza∏ki] nastàpi∏y póêniej, ale nie datowano tego na podstawie danych mitochondrialnych. Analiza takich danych pozwala odtworzyç globalne migracje kobiet, poniewa˝ gdy przenosi∏y si´ one z kontynentu na kontynent, ich mitochondrialny DNA stopniowo nagromadza∏ kolejne niepatogenne mutacje. W rezultacie sekwencje zasad w mitochondrialnym DNA na jednym kontynencie zacz´∏y si´ wyraênie ró˝niç od spotykanych na innym. Dzi´ki grupowaniu spokrewnionych sekwencji na danym kontynencie w okreÊlone „haplogrupy”, a nast´pnie porównywaniu haplogrup z ró˝nych kontynentów naukowcy mogà ustaliç pokrewieƒstwo kobiet i okreÊliç, które tereny by∏y zasiedlane najpierw. Wi´ksza zmiennoÊç DNA na kontynencie oznacza bowiem d∏u˝szy okres przebywania na nim. Populacje afrykaƒskie sà najstarsze, poniewa˝ zawierajà najbardziej ró˝norodny mitochondrialny DNA. Azjaci, Europejczycy i ró˝ne populacje amerykaƒskie wykazujà stopniowo coraz mniejszà zmiennoÊç. Czasy, w których zasiedlano kontynent, mo˝na okreÊliç tylko szacunkowo. Zale˝y to od tempa, w jakim mitochondrialny DNA akumuluje mutacje. To stosunkowo sta∏e tempo nie jest jednak dok∏adnie znane. Wydaje si´, ˝e mutacje wyst´pujà co 2–3 tys. lat. Przedstawione tu daty okreÊlono na podstawie wartoÊci Êredniej. Oprócz ustalenia schematów masowych w´drówek analiza mitochondrialnego DNA sugeruje, ˝e wczesny H. sapiens wypar∏ wszystkie bardziej prymitywne gatunki (takie jak neandertalczyk), które spotyka∏ w swym nowym otoczeniu. Wniosek ten jest jednak kwestionowany przez wielu antropologów, którzy twierdzà, ˝e przodkowie H. sapiens pojawili si´ w Afryce ponad milion lat temu. Nast´pnie rozprzestrzenili si´ w Starym Âwiecie i ewoluowali w ró˝nych regionach w afrykaƒskie, azjatyckie i europejskie rasy [patrz: Dyskusja: „Skàd wywodzi si´ cz∏owiek wspó∏czesny?”; Âwiat Nauki, czerwiec 1992]. trzebowania. Wiadomo, ˝e cukrzyca wyst´puje w rodzinach i zwykle choruje na nià matka (zgodnie z tym, czego nale˝y oczekiwaç po dziedziczeniu mitochondrialnego DNA). Co wi´cej, wykazano ju˝, ˝e znane rearan˝acje mitochondrialnego DNA i mutacje podstawienia DNA wywo∏ujà czasem cukrzyc´ typu II. Nale˝y sàdziç, ˝e podobny efekt mogà mieç inne mutacje. Jednà z ewentualnych przyczyn cukrzycy mo˝e byç to, ˝e mutacje mitochondrialne, obni˝ajàc syntez´ ATP, pozbawiajà komórki trzustki energii potrzebnej im do wytwarzania dostatecznej iloÊci insuliny. Inna interesujàca hipoteza g∏osi, ˝e rozwój somatycznych mitochondrialnych mutacji w DNA przyspiesza niewydolnoÊç serca u pacjentów z mia˝d˝ycà t´tnic. Poniewa˝ t´tnice sà cz´Êciowo zatkane przez p∏ytk´ mia˝d˝ycowà, mogà przejÊciowo zamykaç dop∏yw krwi do serca i pozbawiaç mi´sieƒ sercowy tlenu (stan zwany niedotlenieniem). Bez tlenu ∏aƒcuch oddechowy przestaje dzia∏aç, a po wznowieniu dostawy krwi (i tlenu), czyli reperfuzji, nast´puje eksplozja produkcji wolnych rodników tlenowych. Przypuszczalnie takie wybuchy niszczà mitochondrialny DNA w mi´Êniu sercowym i limitujà iloÊç ATP dost´pnà dla skurczów. Zgodnie z tym scenariuszem pacjenci, których serca powi´kszy∏y si´ skutkiem chronicznego niedotlenienia i reperfuzji, wykazujà wysoki stopieƒ uszkodzenia DNA. Podejrzenia, ˝e intensywniejsze nagromadzanie mutacji w mitochondrialnym DNA mo˝e przyspieszaç proces starzenia, wspierajà badania na gryzoniach. Zwierz´ta hodowane na niskokalorycznych dietach prze˝ywajà w zdrowiu swych ˝ywionych w sposób nie kontrolowany rówieÊników [patrz: Richard Weindruch, „Kalorie a proces starzenia”; Âwiat Nauki, marzec 1996]. D∏ugo ˝yjàce hodowane na ograniczonej diecie zwierz´ta produkujà mniej wolnych rodników tlenowych i gromadzà mniej uszkodzeƒ w swoim mitochondrialnym DNA ni˝ ich wspó∏bracia. Co robiç? JeÊli uszkodzenia powodowane przez wolne rodniki sà rzeczywiÊcie przyczynà nagromadzania somatycznych mutacji w mitochondrialnym DNA i wp∏ywajà na tempo starzenia, wtedy terapie blokujàce mitochondrialnà produkcj´ tych czàsteczek i chroniàce mitochondrialny DNA prawdopodobnie b´dà opóêniaç ten proces i wystàpienie chorób zwiàzanych z wiekiem. Takie podejÊcie mog∏oby polegaç na podawaniu zwiàzków przeciwutleniajàcych (np. koenzymu Q czy witaminy C lub E). Badania na zwierz´tach przynoszà zach´cajàce wyniki. Innym sposobem spowolnienia procesu starzenia by∏oby ograniczenie replikacji zmutowanych czàsteczek DNA w mi´Êniach i innych tkankach. W tym celu naukowcy starajà si´ wyjaÊniç molekularne interakcje, za pomocà których jàdra komórkowe wykrywajà lokalne niedobory energii i wp∏ywajà na namna˝anie wadliwych mitochondriów w swym sàsiedztwie. Dziesi´ç lat temu niewielu biologów przypuszcza∏o, ˝e mutacje w mitochondrialnym DNA sà zwiàzane z dziesiàtkami tajemniczych chorób oraz ze starzeniem si´ i szeregiem chronicznych chorób degeneracyjnych. DziÊ badania nad tym DNA dajà nowe wskazówki dotyczàce rozwoju wielu dolegliwoÊci i co wa˝niejsze, sposobu ich leczenia, a nawet zapobiegania im. JeÊli spekulacje o roli mutacji mitochondrialnego DNA w procesie starzenia i chorobie oka˝à si´ s∏uszne, dalsze badania nad biologià mitochondriów przyczynià si´ do ul˝enia wielu ludzkim cierpieniom. T∏umaczy∏a Ewa Bartnik Informacje o autorze Literatura uzupe∏niajàca DOUGLAS C. WALLACE ma stanowisko Robert W. Woodruff Profesor of Molecular Genetics i jest dyrektorem Center for Molecular Medicine w Emory University School of Medicine. Doktorat z mikrobiologii i genetyki cz∏owieka otrzyma∏ w Yale University, gdzie wraz ze swymi wspó∏pracownikami wykaza∏ po raz pierwszy, ˝e mitochondrialny DNA w ludzkich komórkach mo˝e kodowaç cechy dziedziczne. Wallace uzyska∏ wiele nagród za badania nad ludzkim genomem mitochondrialnym, m.in. w 1994 roku Nagrod´ im. Williama Allana przyznawanà przez American Society for Human Genetics za wybitny wk∏ad do genetyki cz∏owieka. MITOCHONDRIAL GENETICS: A PARADIGM FOR AGING AND DEGENERATIVE DISEASES? D. C. Wallace, Science, vol. 256, ss. 628-632, 1 V 1992. MITOCHONDRIAL DNA VARIATION IN HUMAN EVOLUTION: 1994 WILLIAM ALLAN AWARD ADDRESS. D. C. Wallace, American Journal of Human Genetics, vol. 57, nr 2, ss. 201-223, VIII/1995. MITOCHONDRIAL GENETICS. D. C. Wallace, M. D. Brown i M. T. Lott, w: Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. Wyd. III. Red. David L. Rimoin i in.; Churchill Livingstone, 1997. MITOMAP: A HUMAN MITOCHONDRIAL GENOME DATABASE, 1995-1997; Center for Molecular Medicine, Emory University, Atlanta, Ga. Dost´pne w World Wide Web pod adresem http://www.gen.emory.edu/mitomap.html ÂWIAT NAUKI Paêdziernik 1997 33
