Feb 14-16.2013, Orlando

Jak daleko możemy się posunąć w
ograniczaniu interwencji u chorych na
raka gruczołu krokowego
Andrzej Borkowski
Klinika Urologii Warszawski Uniwersytet Medyczny
VI Pomorskie Spotkanie Uro-Onkologiczne
Jastrzębia Góra 24.05- 25.05. 2013
Dlaczego musimy ?
Poprawa wykrywalności: niższe progi PSA przy biopsji,
powtarzalność biopsji, większa liczba wycinków.
Starzenie się społeczeństw: reguła – odsetek
raków bez znaczenia klinicznego, wykrywanych podczas sekcji = wiek 10 w procentach Delongchamps et al. Cancer Control 2006; 13: 158-168
Wzrastające koszty leczenia
Coraz większy brak zgody chorych i lekarzy
na objawy uboczne leczenia
Ian.M.Thompson –Genitourinary Cancers
Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando
Aktywne poszukiwanie raka u mężczyzn oraz leczenie
wszystkich wykrytych nowotworów jest postępowaniem
przynoszącym więcej szkody niż korzyści
Dlaczego możemy?
Posłania wynikające z dotychczasowej wiedzy
Rokowanie u chorych z
rakiem stercza niskiego
ryzyka poddanych leczeniu
radykalnemu
chorych po PR gdyż rzeczywiste rozpoznanie histologiczne
po radioterapii nie jest znane
Chorzy z rakiem stercza Gleason ≤ 6 po
prostatektomii radykalnej
4 centra akademickie USA 1987-2005
- 15 letnie PCSD Gleason ≤ 6: - 0.2%
- Tylko 3 z 9557 chorych
Eggener S.E et al. J.Urol 2011; 185: 869-75
John Hopkins, Baltimore 1983-2005
- u żadnego z 2526 chorych PCSD lub DM
- wznowa biochemiczna po 5, 10 i 15
latach odpowiednio: 0.3%, 0.9%, 1.3%
Hernandez D.J. et al. Urology 2008; 72: 172-176
Przerzuty do węzłów u chorych z CaP Gleason ≤ 6
Ross H.M et al. Am J. Surg Pathol 2012; 36: 1346-1352
Retrospektywny przegląd 14123 chorych po RP Gleason ≤ 6, z 4
ośrodków akademickich w USA (1975-2010)
22N+, po przeglądzie preparatów wszystkie były „upgraded” wg
unacześnionej przez ISUP 2005 (Am J. Surg Pathol 2005; 29: 1228-42) klasyfikacja
Gleasona- liczne cechy 3 obecnie 4
Raki stercza Gleason ≤ 6 (wg.poprawionej klasyfikacji)
nie mają potencjału przerzutowania do węzłów .
Gleason pattern 4 or 5 is required for metastatic disease
Watchful waiting
(obserwacja i leczenie paliatywne przy
progresji )
a
prostatektomia radykalna
Prostatektomia radykalna versus WW u chorych z
rakiem stercza ograniczonym do narządu
Wilt TJ et al. N Engl J Med. 2012, 367: 203-13
Praca prospektywna : 731 chorych randomizowanych do RP lub
obserwacji z leczeniem paliatywnym przy progresji.
Prostatektomia radykalna versus WW u chorych z
rakiem stercza ograniczonym do narzadu
Wilt TJ et al. N Engl J Med. 2012, 367: 203-13
Obserwacje po 12 latach: wyższość obserwacji nad PR u chorych
niskim PSA i chorobą niskiego ryzyka progresji .
WW dla niektórych chorych z grupy
pośredniego ryzyka - Gleason 7 ??
PIVOT STUDY: WW versus prostatektomia radykalna
296 chorych z grupy low-risk : PCSM – 3% w 12 lat , CSS
i OS na korzyść WW
W grupie WW – biopsja 12 wycinkowa – Gleason 6, ale u
chorych u których wykonano template – mapping biopsy u
25% Gleason 7
Ryzyko upgrading (25%) znacznie wyższe niż PCSM
(3%). Dla niektórych chorych z Gleason 7 prostetektomia
radykalna może być overtreatment
Wit TJ et al. N Engl J Med. 2012; 367: 203-213
W oparciu o Scandinavian Prostate Cancer Group study 4 (SPCG-4) Bill-Axelson
at al. N Engl J Med. 2011; 364: 1708-17
Cel: stworzyć model do oceny ryzyka śmierci dla indywidualnego chorego.
695 chorych z T1, T2, PSA < 50 ng/ml, scintigrafia „-” randomizowanych
miedzy PR a WW, Badanie z dobrą randomizacją , pełną odległą kontrolą
chorych (średnia 12.8 lat) i z niezależną zaślepioną oceną powodu śmierci
10 letnie ryzyko śmierci : WW v WW 14.1% versus 9.5 %:
risk reduction (rr) - 4.6%, NNT - 22
60 lat, Gleason 7, T2 24% versus 9% rr 15%
70 lat, Gleason 6,T1
4% versus 3% rr 1%
w całej grupie tylko 27% chorych NNT 15-20, rr 3.3 – 6.7%
18% chorych NNT > 100, rr < 1%
16% chorych NNT < 10, rr > 10%
PR nieuzasadniona dla T1, Gleason 6
PR nieuzasadniona o chorych > 70 lat
=
PR korzystna dla chorych z T2, Gleason 7,8
=
Chorzy T2 , Gleason 6 lub T1, Gleason 7 ? Wybór zależny od decyzji
chorego lub innych danych : np.: liczba pozytywnych wycinków,
współistniejące choroby
Aktywna obserwacja AS
active observation with intent to treat:
prostatektomia radykalna lub radioterapia
Przegląd 7 najważniejszych programów AS
Marc A Dall’Era et al. Eur Urol 2012; 62: 976-983
Kwalifikacja do programu AS 4-82%
PCSD – 0-1% - (najdłuższa mediana obserwacji 6.8 lat)
1/3 chorych przechodzi do leczenia w okresie około 2.5 lat
- 27% - z powodu reklasyfikacji histologicznej
- 13-48% z powodu PSA DT < 3 lat
- 7-13% bez udokumentowanej progresji
Powtórna 12 wycinkowa biopsja podstawą monitoringu
Przegląd potwierdził niskie ryzyko PCSD
w programach AS w krótkich i średnich
obserwacjach
Marc A Dall’Era et al. Eur Urol 2012; 62: 976-983
Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: 126-131
Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: 126-131
Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: 126-131
450 chorych mediana obserwacji 6.8 lat
10 letnie PCSS – 97.2%, OS – 78.6%
Ryzyko śmierci z przyczyn ogólnych 18.6 większe niż z powodu raka
Wznowa biochemiczna 8.5 x częstsza u chorych z PSA DT < 3 lat
Wznowa biochemiczna u 117 chorych którzy przeszli z AS do
leczenia ( a więc przekwalifikowani do grupy wyższego ryzyka) 50 %
( w całej grupie 13%)
Wznowa biochemiczna ≠ śmierci ( w materiale J.Hopkins Hospital u
chorych z Gleason 6 i 7 ze wznowa biochemiczną < 3 lat po
leczeniu radykalnym – PCSM 19% po 15 latach)
Klotz L et al. J Clin Oncol 2010; 28: 126-131
AS dla chorych > 70 lat z grupy niskiego i
pośredniego ryzyka wydaje się bezpieczna w
okresie 10-15 lat
Dla młodszych z przewidywanym przeżyciem > 15
lat ryzyko CSD will increase to unacceptable level
Główny problem: identyfikacja chorych, którzy
rozwiną agresywna chorobę mimo początkowych
korzystnych parametrów klinicznych
Dotychczasowe monitorowanie chorych
poddanych AS
PSA, rebiopsja ( zazwyczaj co 1 rok)
ale:
Okresowy zrost PSA nie musi być związany z rakiem
„ślepe” biopsje, ciągła obawa przed niedocenieniem
zaawansowania choroby (understaging)
Resultat:
Wielu chorych przechodzi z AS do aktywnego
leczenia przy braku progresji
Rola wzrostu PSA i natychmiastowej biopsji
w ocenie progresji w trakcie AS
Adamy A. et al. J Urol 2011; 185: 477-82
MSKCC – 238 chorych w programie AS – obserwacje 5-letnie
Jeżeli za progresję uważać wzrost PSA i gorszy wynik biopsji,
progresja u 61 chorych: 20% po 2 latach 40% po 5 latach
Jeżeli za progresję uważać jedynie gorszy wynik biopsji, to progresja
jedynie u 32 chorych: 9% po 2 latach i 24% po 5 latach
Brak uzasadnienie aby chorych ze wzrostem PSA > 10
ng/ml przesuwać z AS do aktywnego leczenie, jeżeli
natychmiastowa biopsja nie potwierdzi progresji
histologicznej
Jak wygląda obecna praktyka
Agresywne leczenie chorych z krótkim spodziewanym przeżyciem
(<10 lat) i z rakiem stercza niskiego ryzyka wzrosło o 37% między
1998 a 2007
Raldow AC et all. Arch Intern Med 2012; 72: 362—3
Floryda - Chorzy > 75 lat: Gleason<7, <T2, Aktywne leczenie:
9.2% PR, RT – 38.7%, brachy – 15%, ADT 10.5%.
Im więcej radioterapeutów tym większe overtreatment (p<0.0001)
Gilbert SM Genitourinary Cancers Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando
USA – Chorzy > 80 lat – 67% aktywne leczenie. Mniej niż 5%
urologów wyższy od przeciętnej wybór AS
Hoffman KE.Genitourinary Cancers Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando
Dlaczego dotychczas aktywne leczenie
raka stercza niskiego ryzyka
Niedostateczna wiedza i niedokładne narzędzia budzą lek
Lekarze: obawa przed odpowiedzialnością
Chorzy: lęk– Jak to nie leczymy nowotworu?
Systemy opieki zdrowotnej nastawione na zwrot kosztów
leczenia a nie obserwacji
AS nie jest metodą zmniejszenia zjawiska overtreatment,
ale poprawienia jakości życia chorych
J.E Hugosson - ESOU, Rzym 18—20.001.2013
Powody, których boję się nazwać
Diagnostyka raka stercza niskiego ryzyka
Dotychczas
Oparta na oznaczeniu PSA, PSA-DT,
nomogramach i wynikach biopsji
Potwierdza się w 48—63% ( na podstawie samej
biopsji tylko w 44%)
Raka stercza wysokiego ryzyka rozpoznajemy
prawidłowo w 91-95%
Lepiej rozpoznajemy, kiedy leczyć niż
kiedy obserwować
Jak zmienić istniejący
model leczenia chorych z
rakiem stercza niskiego
ryzyka
Czy staremu pytaniu Whitmora
„ is cure possible in those in whom its neccesary
and necessary in those in whom is possible”
uda się nadać nowy sens
Czy można stworzyć indywidualny profil chorego i
leczyć tylko tych u których istnieje podwyższone
ryzyko śmierci z powodu raka?
Diagnostyka raka stercza niskiego ryzyka
Przyszłość
Dotychczas stosowane PSA, PSA DT, nomogramy
oraz
Individual risk calculator ( europejski oparty na europejskim programie badań
przesiewowych - ERSPC, amerykański na wynikach PCPT Thompson IE at al. J Natl Cancer Inst 2006
)
PCA3
Prostate genomic score
Multiparametryczny MRI - Multiparametric MRI
Wyniki i dane z aktualnych programów AS
98: 529-34
http://kalkulatorprostaty.pl/
http://kalkulatorprostaty.pl/
TB
TB
Wartość predykcyjna ogniska hypoechogennego w TRUS
Hu Y et al. B.J Int 2012
Biopsja celowana na ognisko versus mappingowa
Długość tkanki nowotworowej w wycinku: 6 mm versus 1 mm
Cecha 4 Gleasona: 66% versus 25%
Multiparametric MRI (MP MRI) w monitorowaniu AS
Pożądany, najwyższy standard: Obrazy T1,T2 zależne, diffusionweighted imaging (DWI), dynamic contrast enhanced (DCE),
spektroskopia
T3, endorectal coil
Wykrywa ogniska >0.5 cm średnicy, oraz z dużą wiarygodnością
Gleason ≥ 7
Dużo lepsza od TRUS, PET czy CT
Ale
MP MRI nie zastępuje biopsji
Metoda droga, na ogół niedostępna, czasochłonna, powodująca,
może być uciążliwa dla chorych
Multiparametric MRI (MP MRI) w monitorowaniu AS c.d.
Zalecane postępowanie:
Pierwsza ocena MP MRI wg najlepszego standardu – biopsja guz
małego ryzyka  AS. W przyszłości ocena „prostate genomic
score „
Kontrola, już zwykłe MRI:
- stabilne PSA, podobny „obraz” obserwacja bez rebiopsji
- przy wzroście PSA i/lub zmianach w MRI ponowna biopsja
=
Uwaga: to przyszłość, wyników odległych takiego
monitorowania AS na razie brak.
Biomarkery a AS. Cooperberg M.R. –Genitourinary
Cancers Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando
AS – odsetek chorych, którzy utracą „ window of oportunity”, niski,
ale jednak nie zero
Czy biomarkery mogą poprawić bezpieczeństwo AS ?
Markery na ostatnim etapie rozwoju dla AS:
- z moczu: PCA3 (GenProbe),
- z tkanek: (profile ekspresji genów): Prolaris (Myriad Genetics, Genomic
prostate score (Genomic Health), Decipher (Genome Dx)
Kosztowne, ale opłacalne, jeżeli pozwolą uniknąć leczenia
radykalnego raków niskiego ryzyka (25-50 tys.USD), oraz
zmniejszyć koszty AS (zmniejszyć liczbę biopsji, MP MRI)
Prace nad Prostate Genomic Score (Genomic Health)
Klein E. Cleveland Foundation – ESOU, Rzym, 18-20.01.2013
Założenie – ustalenie zależności między
ekspresją genów a znanym przebiegiem
klinicznym
Bloczki parafinowe 500 chorych z 2600
operowanych 1987-2004
Badano ekspresje 732 genów z dostępnych
w Microarrays DNA – sets
288 genów zgrupowanych w
6 „biological patways” dobrze przewidywało
następowy przebieg kliniczny.
Z 288 wybrano 81 które mogą być
oznaczone z materiału z biopsji
Ostatecznie do zestawu komercyjnego
wybrano 17 z nich
Prace nad Prostate Genomic Score (Genomic Health)
Klein E. Cleveland Foundation – ESOU, Rzym, 18-20.01.2013
Biomarkery a AS. Cooperberg M.R. –Genitourinary
Cancers Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando c.d.
Mało prawdopodobne, aby same rozstrzygały o
AS czy leczeniu (do ustalenia: NPV, PPV, próg
odcięcia)
Ich wartość w połączeniu z : PSA, Gleason,
masą guza, MP MRI. Wówczas, jeżeli „ indolent
genetic signature”, niektóre z tych guzów
„may be definitively called something
other than cancer „
Jak przeciwdziałać nadwykrywalności i overtreatment
Nie wykonywać badań przesiewowych, ograniczyć
oznaczanie PSA
WW – u najstarszych i obciążonych chorych
AS – omówione powyżej
Focal therapy : terapia ogniskowa
- HIFU
- Krioablacja
- Terapia fotodynamiczna, fototermiczna (laser +/- fotouczulacze)
- NanoKnife (elektroporacja)
- etc…..
Badania przesiewowe w raku stercza
U.S Preventive Services Task Force Recomendation
Moyer VA Ann Intern Med. 2012; 157: 120-134
Przeciw: większość odniesie szkodę zamiast
korzyści niepokój, powikłania biopsji, powikłania
niepotrzebnego leczenia, koszty
Za: życie nielicznych może być uratowane
Wniosek: negatywny dla badań przesiewowych z
użyciem PSA
stopień rekomendacji D = Oznaczanie PSA
nie powinno być włączone do zestawu testów
prewencyjnych zalecanych dla mężczyzn
Badania przesiewowe w raku stercza
U.S Preventive Services Task Force Recomendation
Moyer VA Ann Intern Med. 2012; 157: 120-134
1.
Zanim zlecisz PSA, chory musimy być dokładnie poinformowany o
relacjach korzyści/szkody
2. Przed zleceniem biopsji chory musi być poinformowany głównie o
konsekwencjach wykrycia i leczenia raka niskiego ryzyka
3. Jeżeli biopsja wykryje raka niskiego ryzyka, chory musi wiedzieć,
że brak dowodów na to że leczenie przynosi korzyść, a AS jest
wartościową opcją
4. W rakach wysokiego ryzyka, agresywne leczenie – multimodality
treatment
Focal therapy for prostate cancer
Leczenie, które selektywnie usunie
„chorobę”, zachowując funkcje narządu,
leczenie, którego głównym celem jest
ograniczenie objawów ubocznych leczenia,
bez ryzyka skrócenia przeżycia
Massimo Lazzeri. Lancet 2010; 376:1036-37
Focal therapy (FC)– 2 sposoby myślenia
FC jest alternatywą dla AS, która umożliwia
leczenie – bezpieczniejsza od nie leczenia
FC jest overtreatment dla chorych którzy
kwalifikują się do AS. FC jest dla chorych,
którzy wymagają leczenia z powodu raka o
znaczeniu klinicznym
Focal therapy: Photothermal therapy
J.Trachtenberg Genitourinary Cancers Symposium – Feb 14-16.2013, Orlando
Biopsja – udowodniony jednoogniskowy rak niskiego ryzyka
MP MRI – zestaw do brachyterapii (brachytherapy grid) – wkłucie
1 do 2 włókien
Indigo Optima laser
Leczenie ambulatoryjne, czas 20-30 min, temp 55 st., elipsoidalne
ognisko – 1.5 cm x 1 cm
6 chorych: bez powikłań, zachowana kontynencja i potencja
2 chorych weryfikacja (1 x biopsja , 1 x PR dla raka w innnej
lokalizacji potwierdziła całkowite zniszczenie raka)
Focal cryotherapy
Bahn D et al. Eur Urol 2012; 62: 55-63
73 chorych w rakiem stercza niskiego i pośredniego ryzyka,
ograniczonym do 1 płata
8.5 lat doświadczeń, mediana obserwacji 3.7
Bez DM i PCSD
PSA – średnie obniżenie 70%
100% kontynencji, 86% potencji
11 chorych wznowa w nieleczonym płacie, 1 w leczonym
Focal therapy – Nano Knife – elektroporacja
Wronczewski A i wsp. Przeg.Urol; 2013/2(78): 26-29
Przepływ, krotkich impulsów elektrycznych
przez tkankę powodujacych powstanie
nieodwracalnych otworów w błonie
komórkowej prowadzacy do jej śmierci
Focal therapy - za
PIVOT – CSS na korzyść PR tylko 3 %
ERSPC - Aby zapobiec 1 PCSD – 1000 mężczyzn wymaga
skriningu przez 11 lat, OS brak korzyści
Aktywne leczenie:1/10 inkontynencja, 1/2 impotencja, 1/10
rectal toxicity
Nowe technologie będą ułatwiały namiar jak i follow-up
RCT niemożliwe: szybko zmieniają się technologie
rozpoznania namiaru, leczenia, techniki sa
nieporównywalne, konieczne wypracowanie innych oceny.
Emberton M. Eur Urol 2012; 62: 64-67
Focal therapy – przeciw
Nelson JB J.Urol 2012; 187: 791-94
Ciągle eksperymentalna
Transformacja nowotworowa, możliwa poza leczonym ogniskiem
Wznowa nie tylko możliwa, ale prawdopodobna
Leczenie ratujące trudniejsze niż gdyby aktywne leczenie stosować
od początku
Dokładny namiar dyskusyjny wymaga olbrzymiego doświadczenia:
zarówno jeżeli chodzi o zniszczenie ogniska, jak i oszczędzanie
zdrowych struktur
Konieczne 3 krotne wejście w ognisko : biopsja, rebiopsja, celowana
interwencja: trudne: w przyszłości „kanał biopsji” zapisany w 3D w
komputerze lub/i platformie robota
Brak wyników odległych, RTC
PSA screening = obniżenie śmiertelności PC
Pomiędzy 1991 a 2005 śmiertelność na raka stercza spadła
o 40%. Urolodzy coraz częściej widzą żyjących chorych z
rakiem stercza „high grade” rozpoznanych 10-15 lat temu,
dzięki wczesnemu wykryciu (PSA).
Etzioni et al. Cancer Epub 2012 May 17
PSA ≤ 4.0ng/ml – 23%CaP z tego 20% Gleason. 7.0 ng/ml
Ahyai SA et al. Eur Urol 2008; 53: 68-80
PCPT – 2950 chorych z ramienia placebo z PSA ≤ 4.0ng/ml
15% CaP z tego 15% high grade
Thompson IM et al. N Engl J Med. 2004; 350: 2239-46
ERSPC study – 11 lat
Schreder F et al. N Engl J Med. 2012; 366: 981-90
1000 mężczyzn poddanych skriningowi przez
1 lat zapobiegnie 1.07 śmierci z powodu CaP
RRR – 38%
Bez wpływu na Overall surviwal !!!
Wybór „szytego na miarę” (dopasowanego do chorego) leczenia raka stercza
pomiędzy licznymi „scenariuszami” zależy od Twojej „urological culture”
=
Muszą być one wynikiem swoistego „przetargu” między QL a poprawą
przeżycia „czy choremu się opłaca……”
Ważne w obecnych czasach coraz większych overdetection i overtreatment