Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym

Transkrypt

ROZDZIAŁ 2.2
II
UKŁAD ENDOKRYNNY
Schorzenia tarczycy o podłożu
autoimmunologicznym
Artur Bossowski, Ewa Otto-Buczkowska
Wprowadzenie
Schorzenia autoimmunizacyjne charakteryzuje występowanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko określonym narządom [1-3]. Wśród narządowo swoistych chorób immunologicznych dużą grupę stanowią choroby układu dokrewnego, a zwłaszcza autoimmunologiczne choroby tarczycy, tj. choroba Gravesa-Basedowa i przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy typu Hashimoto. Choroby te, wraz z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi tarczycy, stanowią około 30% wszystkich chorób autoimmunologicznych [4].
Regulacja stopnia nasilenia antygenowo-swoistej odpowiedzi immunologicznej zachodzi
w organizmie na wiele rożnych sposobów [5]. Właściwie zróżnicowana reakcja immunologiczna ma kluczowe znaczenie dla efektywnego rozpoznawania i usuwania obcych antygenów,
zapewniając tym samym bezpieczeństwo tkankom i narządom gospodarza. W grasicy dochodzi do delecji klonalnej autoreaktywnych limfocytów, natomiast w obwodowych narządach
układu immunologicznego tolerancja uzyskiwana jest przez anergię lub aktywną supresję
z udziałem limfocytów regulatorowych (supresorowych) Tregs. Limfocyty regulatorowe można
podzielić, ze względu na pełnioną funkcję, na komórki których działanie supresorowe wymaga
bezpośredniego połączenia się z komórką docelową i odbywa się przy udziale cząsteczek powierzchniowych oraz drugą grupę, zdolną do produkcji i uwalniania supresyjnych cytokin.
Jak dotąd najwięcej uwagi poświęcono badaniom limfocytów: CD4+CD25+, pomocniczych
typu 3 (Th3), regulatorowych typu 1 (Tr1) oraz limfocytów typu naturalnego zabójcy (NKT).
Badania przeprowadzone w ostatnich latach potwierdziły regulatorowe działanie limfocytów
CD4+CD25+, a tym samym ich kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej. Zasadniczy
mechanizm działania supresyjnego opiera się na ich bezpośrednim wpływie na komórkę docelową.
Limfocyty Th3 i Tr1 należą do populacji nabytych komórek regulatorowych.
Znaczenie limfocytów regulatorowych w patogenezie chorób autoimmunologicznych
człowieka nie jest do końca poznane. Wyniki niektórych badań in vitro oraz pojedyncze doniesienia o próbach immunoterapii, wpływających na funkcję limfocytów regulatorowych,
109
wskazują na ich istotną rolę w zaburzeniach tolerancji immunologicznej na antygeny własne.
Niedobór i upośledzenie funkcji tych komórek mogą stać się przyczyną powstawania chorób
autoimmunologicznych tarczycy. Nakano i wsp. odkryli, że odsetek komórek T regulatorowych
wśród wewnątrztarczycowych limfocytów był niższy u osób z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy (autoimmune thyroid disease – AITD), niż w zdrowej grupie kontrolnej, natomiast
obecne naturalne komórki T regulatorowe (regulatory T cells – Treg), ulegały apoptozie, co
w efekcie przyczyniło się do rozwoju choroby [6].
W badaniach Marazueli i wsp. odnotowano wzrost liczby komórek T CD4+ wykazujących
zaburzoną ekspresję m.in. IL-10, TGF-β, genów dla czynników transkrypcyjnych FoxP3, STAT1,
STAT3 oraz genów krytycznych dla komórek Treg (OX40, 4-1BB, ICOS, GITR, CTLA-4) wśród jednojądrzastych komórek krwi obwodowej pacjentów z AITD, w porównaniu z grupą kontrolną [7].
Podobne komórki infiltrowały tkankę tarczycową w zapaleniu typu Hashimoto. Doniesiono, że
supresyjna funkcja komórek Treg krwi obwodowej była niekompletna. Ponadto wykryto zmieniony odsetek komórek wykazujących ekspresję genów typową dla Treg zarówno we krwi, jak
i w gruczole tarczowym pacjentów z chorobą Hashimoto. Wyniki tych badań nasuwają wniosek, że komórki Treg występują w ilości adekwatnej lub podwyższonej, lecz ich funkcja jest
upośledzona, co w efekcie może prowadzić do rozwoju chorób autoimmunologicznych, z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy włącznie [6, 7]. Prawdopodobny wydaje się także
fakt, że dochodzi do opóźnienia pojawienia się Treg w miejscu toczącego się już procesu immunologicznego [8].
Schorzenia autoimmunizacyjne
Często występują one w grupach jako autoimmunologiczne zespoły poliendokrynne (polyglandular autoimmune diseases – PGADs). Zespoły charakteryzujące się równoczesnym występowaniem dwóch lub więcej chorób autoimmunologicznych występować mogą
w różnych kombinacjach. Dzieli się je zwykle na cztery typy, trzy z nich łączyć się mogą z występowaniem cukrzycy typu 1, przy czym często cukrzyca jest pierwszym ujawniającym się
schorzeniem, chociaż kolejność w niektórych przypadkach może być inna [9]. Wyróżnia się kilka typów tych zespołów:
a) typ 1. Aby rozpoznać ten zespół należy stwierdzić dwa spośród trzech zaburzeń:
– przewlekłą drożdżycę błon śluzowych,
– pierwotną niedoczynność przytarczyc,
– chorobę Addisona.
b) typ 2. Aby rozpoznać ten zespół należy stwierdzić dwa spośród trzech zaburzeń:
– chorobę Addisona,
– autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Gravesa-Basedowa lub Hashimoto i/lub
– cukrzycę typu 1.
Jako objawy towarzyszące występować mogą również: hipogonadyzm hipergonadotropowy, zanikowy nieżyt żołądka, anemia złośliwa, bielactwo, łysienie plackowate.
c) typ 3. Należą tu: autoimmunologiczne choroba tarczycy i inne choroby autoimmunologiczne (z wyłączeniem choroby Addisona i niedoczynności przytarczyc):
– cukrzyca typu 1,
– przewlekły zanikowy nieżyt żołądka (z niedokrwistością złośliwą lub bez),
– vitiligo, alopecja, myasthenia gravis,
– hipergonadotropowy hipogonadyzm,
110
II. UKŁAD ENDOKRYNNY
– niespecyficzne narządowo schorzenia autoimmunologiczne (lupus erythematosus, zespół
Sjögrena, reumatoidalne zapalenie stawów itp.).
d typ 4. Zalicza się tu zestawienia nieujęte w wyżej podanych zespołach, np.:
– alopecja i/lub vitiligo i cukrzyca typu 1,
– myasthenia gravis i cukrzyca typu 1.
W zespołach tych obecność przeciwciał przeciwnarządowych na długi czas wyprzedzać
może wystąpienie klinicznych objawów schorzenia.
Choroby autoimmunologiczne tarczycy
Zapalenie tarczycy typu Hashimoto, podobnie jak choroba Gravesa-Basedowa należą do
chorób autoimmunologicznych tarczycy. Jak wykazują badania czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w rozwoju schorzeń autoimmunologicznych tarczycy. Badania eksperymentalne pozwoliły na wyłonienie kilku genów odpowiedzialnych za rozwój choroby, zidentyfikowano także kilka regionów chromosomów, związanych z chorobami autoimmunologicznymi. Do miejsc tych dla choroby Hashimoto zalicza się HT-1 na chromosomie 13q33 i HT-2 na
chromosomie 12q22, natomiast dla choroby Gravesa-Basedowa regiony GD-1 (chromosom
14q31), GD-2 (chromosom 20q11.2) i GD-3 (chromosom Xq21). Dodatkowo kilka genów należy traktować jako geny związane z podatnością na autoimmunologiczne schorzenia tarczycy.
Istotną rolę pełnią: zlokalizowany na chromosomie 6 gen odpowiedzialny za ekspresję antygenów zgodności tkankowej HLA, na chromosomie 2 gen antygenu 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 – CTLA-4), na chromosomie
20 gen dla CD-40, na chromosomie 8 gen kodujący ekspresję dla tyreoglobuliny oraz gen regulatora autoimmunologicznego (chromosom 21). Ostatnie badania ujawniły także, iż za rozwój choroby Gravesa-Basedowa odpowiedzialne są liczne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w intronie 7 genu TSHR [10, 11]. Wykazano, że w chorobach autoimmunologicznych tarczycy może dochodzić do zaburzenia funkcji dimerów HLA-DQ.
Stwierdzono związek choroby Gravesa-Basedowa z HLA-DR3 oraz z haplotypami zawierającymi HLA-DQA1*0501 u osób rasy białej. Ponadto zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka zachorowania na tą chorobę w przypadku obecności haplotypu DRB1*0304-DQA1*0501DQB1*02. Znacznie słabszy wpływ HLA klasy II wykazano w przypadku predyspozycji genetycznej do zachorowania na chorobę Hashimoto.
Badania dotyczące choroby Gravesa-Basedowa i choroby Hashimoto ujawniły zarówno
związek, jak i sprzężenie genetyczne z locus 2q33. Co więcej, uważa się, że może być to główne locus w genomie sprzężone z autoimmunologicznymi zapaleniami tarczycy.
Ważną rolę w patomechanizmie autoimmunologicznych schorzeń tarczycy odgrywa apoptoza [12-20]. Jest to jedna z postaci programowanej śmierci komórek, nazwana także śmiercią fizjologiczną albo śmiercią samobójczą komórek. Jest ona mechanizmem regulacyjnym,
pozwalającym na usunięcie komórek wytworzonych w nadmiarze i niepotrzebnych w danej
chwili [21].
Zaburzenia w procesie apoptozy mogą uczestniczyć w rozwoju schorzeń endokrynologicznych, m.in. w zapaleniu tarczycy typu Hashimoto oraz w chorobie Gravesa-Basedowa. Obie
jednostki rozpoczynają się aktywacją limfocytów CD4, które stymulują limfocyty B do produkcji przeciwciał przeciwtarczycowych. Badania odpowiedzi immunologicznej w zapaleniu tarczycy typu Hashimoto dowiodły, że limfocyty T cytotoksyczne mogą być odpowiedzialne za
destrukcję tyreoctyów, a w konsekwencji rozwój niedoczynności tarczycy. Z kolei w chorobie
111
Gravesa-Basedowa aktywacja limfocytów B prowadzi do syntezy przeciwciał stymulujących
receptor TSH, powodując w rezultacie trudną do powstrzymania nadprodukcję hormonów
i w efekcie rozwój nadczynności tarczycy. Wykazano, że współczynnik apoptozy tyreocytów
koreluje z klinicznymi objawami chorób autoimmunologicznych tarczycy. Udowodniono także rolę cytokin prozapalnych w patomechanizmie chorób tarczycy. Wpływają one zarówno na
układ immunologiczny, jak i na komórki docelowe (w tym tyreocyty). Podczas autoimmunologicznego zapalenia tarczycy cytokiny uwalniane przez makrofagi i limfocyty Th1 indukują masywną regulację wzrostu ekspresji cząsteczek CD95 na powierzchni komórek pęcherzykowych
tarczycy. Stymulacja ta powoduje aktywację zaprogramowanej śmierci tych komórek w sytuacji obecności na ich powierzchni ligandu Fas na skutek mechanizmu samo- lub bratobójstwa.
W chorobie Gravesa-Basedowa dochodzi do nacieku głównie limfocytów Th2 oraz produkcji
IL-4 i IL-10, co indukuje ekspresję antyapoptotycznych cząsteczek, powodując w ich wyniku
oporność tyreocytów na przebiegającą za pośrednictwem CD95 apoptozę [12, 13, 22]. W tyreocytach, zarówno w chorobie Gravesa-Basedowa, jak i w chorobie Hashimoto, obserwowano
silną ekspresję ligandu Fas, wraz z receptorem dla Fas, co tworzy główną drogę dla zaprogramowanej śmierci komórki [12].
W komórkach tarczycy aktywacja procesu apoptozy odbywa się dwoma drogami: zewnątrz- i wewnątrzpochodną. Pierwsza wspomniana powyżej powstała w wyniku łączenia się
receptora Fas ze swoim ligandem i inicjuje wewnątrzkomórkowe regiony zwane domenami
śmierci do aktywacji kaskady kaspaz, które są odpowiedzialne za proteolityczny rozpad jądra
i cytoplazmatycznych substratów oraz za następującą na skutek tego śmierć komórki. Z kolei wewnętrzna (mitochondrialna) droga jest stymulowana w odpowiedzi na wiele cytotoksycznych bodźców, np. uszkodzenie DNA, zaburzenia cyklu komórkowego, czy nierównowaga
metaboliczna. W jej przebiegu uczestniczą białka regulatorowe rodziny Bcl-2, umożliwiające
zarówno promowanie (Bax, Bak, Bcl-Xs, Bad), jak i hamowanie (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1) uwalniania
białek indukujących apoptozę. W sytuacji przewagi cząsteczek proapoptotycznych dochodzi
do przenoszenia sygnału aktywacji na mitochondria, w efekcie czego następuje uwolnienie
z ich wnętrza cytochromu c. To działanie powoduje stymulację czynnika aktywacji apoptozy 1
(APAF-1: apoptotic protease activating factor-1) i aktywację kaspazy 9. W dalszej części kaskady
przemian obie drogi, zewnętrz- i wewnątrzpochodna, łączą się we wspólnym punkcie, jakim
jest kaspaza 3. Cały ten system pozostaje pod kontrolą różnych inhibitorów należących do rodziny Bcl-2, FLIP, IAP.
W kontekście autoimmunologii tarczycy zauważa się wzrastający wskaźnik apoptozy zależnej od Fas-FasL oraz aktywacji kaspazy 8. Badania morfologii błony komórkowej dają do zrozumienia, że system Fas-FasL działa zarówno w komórkach immunologicznie kompetentnych,
jak i w komórkach docelowych (tyreocytach). Generują one jednak odmienne skutki w odpowiedzi autoimmunologicznej. Zmiany ekspresji FasL mRNA na limfocytach wenatrztarczycowych wydają się bowiem korelować ze stopniem uszkodzenia komórek tarczycy w badaniu histopatologicznym, co wykazano w licznych badaniach eksperymentalnych. Udowodniono natomiast związek nadekspresji FasL na tyreocytach z zapobieganiem autoimmunologicznemu zapaleniu tarczycy. Wskazując na udział FasL, zarówno w apoptozie tyreocytów, jak i komórek T, wydaje się on kolejnym genem odgrywającym rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych tarczycy [13, 23-25].
Następnym czynnikiem biorącym udział w apoptozie jest odnoszący się do TNF ligand indukujący apoptozę (TRAIL: related apoptosis inducing ligand – TNF). Działa on za pośrednictwem receptorów śmierci 4 i 5. Ekspresja TRAIL jest najsilniejsza po zadziałaniu na komórki in-
112
terferonu γ w połączeniu z TNF-α i IL-1β. Komórki z obecnym TRAIL powodowały śmierć komórek limfatycznych, a przeciwciała przeciwko TRAIL blokowały tę zdolność. TRAIL jest aktywowany przez limfocyty i zdolny do efektywnej cytotoksyczności. Wydaje się, że odgrywa on
większą rolę w destrukcji tarczycy niż Fas. Bierze on udział w śmierci specyficznych dla tarczycy komórek nabłonkowych, podczas gdy Fas działa na fibroblasty i komórki mięśni gładkich.
Badano również rolę innej cząsteczki biorącej udział w apoptozie – Bcl-2. Jest to rodzina
białek odpowiadająca za śmierć komórek zależną od mitochondriów. Mogą one zarówno promować, jak i hamować uwalnianie białek indukujących apoptozę [26].
Przypuszcza się, że uwolnienie homologu Bcl-2 jest regulowane przez cytokiny prozapalne. Bcl-2 nie bierze bezpośrednio udziału w apoptozie, a jest zaangażowany we wzmacnianie sygnału apoptozy, nie blokuje receptorowych sygnałów śmierci, a jedynie je zwalnia przez
hamowanie wzmacniania. Cząsteczka ta jest zdolna do hamowania apoptozy zainicjowanej
przez inne mechanizmy.
Wielu autorów badających proces apoptozy jest zdania, że istnieje wiele rodzajów genów
przyczyniających się do indywidualnej podatności na autoimmunologiczne choroby tarczycy,
które w połączeniu z czynnikami środowiskowymi mogą prowadzić do ujawnienia choroby [27].
Zróżnicowana regulacja aktywności dróg działania Fas i TRAIL przy udziale cytokin prozapalnych wskazuje, iż różne sygnały aktywności apoptozy mogą być kontrolowane przez odrębne mechanizmy molekularne. Identyfikacja cząsteczek regulacyjnych jest istotna z punktu widzenia interwencji farmakologicznych. Może się to stać w przyszłości istotnym aspektem
w leczeniu chorób autoimmunologicznych tarczycy.
Badania oceniające markery immunologiczne na powierzchni limfocytów i tyreocytów
w schorzeniach tarczycy mają znaczenie dla zrozumienia procesów prowadzących do rozwoju
immunologicznych schorzeń tarczycy [28, 29]. Poznanie przebiegu procesów patogenetycznych prowadzących do rozwoju tych schorzeń na poziomie molekularnym zwiększa możliwości diagnostyczne oraz terapeutyczne.
Autoimmunologiczne choroby tarczycy prezentują bardzo niejednorodny obraz kliniczny,
od stanu zapalnego gruczołu z niedoczynnością (choroba Hashimoto) poprzez zmiany subkliniczne bez lub z bardzo dyskretnymi objawami klinicznymi dysfunkcji tarczycy, do pełnoobjawowej nadczynności tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa) [30, 31].
Markerami służącymi do oceny funkcji tarczycy i występujących tu procesów chorobowych są:
– stężenie hormonów tarczycy (fT3, fT4) i TSH w surowicy,
– stwierdzenie obecności przeciwciał tarczycowych przeciwko antygenom tarczycy (ATA), takim jak: tyreoperoksydaza (TPO), tyreoglobulina (TG) i receptor dla TSH (TSHR).
Dodatkowe badania diagnostyczne:
– badanie ultrasonograficzne,
– scyntygrafia,
– biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC) (w sytuacji podejrzenia zmian nowotworowych).
Od prawidłowego stężenia hormonów tarczycy zależy:
– prawidłowy rozwój i czynność mózgu i obwodowego układu nerwowego,
– wykorzystanie związków bogatoenergetycznych i produkcja ciepła (termogeneza),
– rozwój i dojrzewanie układu kostnego,
– gospodarka wapniowo-fosforanowa,
– metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów,
– bilans wodny,
– regulacja siły mięśniowej,
113
– regulacja homeostazy humoralnej (przez wpływ na biosyntezę, obwodowy metabolizm
lub mechanizm działania innych hormonów).
Gruczoł tarczycy składa się w 70% z komórek pęcherzykowych, w ponad 15% z komórek
endothelium, a w około 10% z fibroblastów. W komórkach okołopęcherzykowych C wytwarzana jest kalcytonina.
Tarczyca wytwarza zasadniczo 2 hormony sterujące metabolizmem: tyroksynę (T4), która stanowi 80% produkcji hormonalnej i trijodotyroninę (T3), stanowiącą 15% tej produkcji.
Resztę stanowią dijodotyrozyna (DIT), monojodotyrozyna (MIT) i tyronina. Poza tym tarczyca
wytwarza szereg neuropeptydów: wazoaktywny peptyd jelitowy, cholecystokininę, neurokininę A, somatostatynę i inne. Większość neuropeptydów przejawia działanie hamujące na procesy wzrostowe tarczycy. Neuropeptydy odgrywają także rolę w lokalnej regulacji procesów
wydzielniczych, wzrostowych oraz w przepływie krwi w gruczole tarczowym.
Jod w tarczycy zmagazynowany jest w tyreoglobulinie – glikoproteinie stanowiącej podstawowy składnik koloidu komórek pęcherzykowych. Transport jodków do komórek pęcherzykowych wymaga energii pochodzącej z ATP (pompa jodkowa, symporter Na+/I+, NIS) i zależy od TSH (tyreotropina). Enzym tyreoperoksydaza (TPO) utlenia aniony jodkowe w obecności H2O2 (woda utleniona) do jodu elementarnego, który reaguje z tyrozyną. Potem następuje proces sprzęgania dijodotyrozyn i monojodotyrozyn, który prowadzi do powstania T4,
a w mniejszym stopniu także T3. Uwolnione w procesie hydrolizy tyreoglobuliny (katalizowanym przez enzymy lizosomalne) hormony T3 i T4 w wyniku dyfuzji (lub w mniejszym stopniu
transportu aktywnego) przechodzą do krwiobiegu.
Hormony tarczycy łączą się we krwi z białkami nośnikowymi (thyroid binding globulin –
TBG, thyroid binding prealbumin – TBPA, thyroid binding albumin – TBA). T4 jest związany głównie z TBG (60%), TBPA (30%), TBA (10%). Około 0,03% T4 pozostaje w formie niezwiązanej – fT4
(free T4). T3 związany jest z TBG (77%), TBA (15%) i TBPA (8%). Około 0,4% pozostaje w stanie wolnym – fT3. Enzymy dejodynazy umożliwiają przemianę T4 w T3 (20% powstającej T3
ulega przemianie w tarczycy, 80% w tkankach pozatarczycowych, głównie w wątrobie i nerkach). Aby komórki mogły wykorzystać hormony tarczycy, muszą one związać się z receptorami (białkami specyficznymi dla każdego hormonu).
Sekrecją hormonów tarczycy kierują hormony tropowe, w tym głównie tyreotropina (TSH
– hormon tyreotropowy – thyroid-stimulating hormone). Jest to glikoproteina zbudowana
z dwóch podjednostek α i β. Podjednostka α jest identyczna z podjednostkami α innych hormonów przysadki. Jest ona syntetyzowana w komórkach zasadochłonnych przedniego płata
przysadki.
W osób zdrowych TSH wykazuje rytm dzienny, z maksimum około 2-3 razy większym
od wartości podstawowej około godziny 10.00-11.00 i spadkiem około godz. 22.00-23.00.
Wydzielanie TSH (hormonu przysadki) jest regulowane przez stymulujące działanie tyreoliberyny (thyrotropin-releasing hormone – TRH) wytwarzanej w podwzgórzu i hamowane zwrotnie
przez hormony tarczycy (T3). W hamowaniu wydzielania TRH biorą udział hormony tarczycy
i somatostatyna produkowana w podwzgórzu. Obniżenie stężenia TRH powoduje zmniejszoną syntezę TSH, co z kolei zmniejsza syntezę hormonów tarczycy.
TSH wiąże się z receptorem w komórkach tarczycy: podjednostka β TSH z podjednostką α
receptora i na odwrót. W wyniku zmian konformacji układu hormon–receptor aktywacji ulega
cyklaza adenylanowa i wytwarzany jest wtórny przekaźnik cAMP. Tyreotropina pobudza również przemiany fosfatydyloinozytolu. Podobne właściwości mają immunoglobuliny pobudzające tarczycę (thyroid stimulating immunoglobulins – TSI). TSH pośredniczy w aktywacji szyb-
114
kich odpowiedzi komórek tarczycy, takich jak zwiększenie gromadzenia jodu, pobudzenie
procesu jodowania, uwalnianie jodotyrozyny i jodotyroniny i utlenianie glukozy.
Choroba Hashimoto
Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, znane jako choroba Hashimoto lub limfocytarne zapalenie tarczycy, jest procesem przewlekłym i najczęstszą przyczyną nabytej niedoczynności tarczycy zarówno w wieku rozwojowym, jak i u osób dorosłych.
Jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzująca się wolem, nacieczeniem limfocytarnym miąższu gruczołu tarczowego, rzadziej zanikiem gruczołu, powodującym
w konsekwencji niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu. Długo może przebiegać w sposób utajony w stanie eutyreozy (z prawidłowymi stężeniami TSH i hormonów T3 i T4).
W rzadkich przypadkach choroba Hashimoto może ujawniać się nadczynnością tarczycy.
Często współistnieje ona z innymi chorobami autoimmunologicznymi, wchodzi w skład autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych [9, 32-39].
Częstość występowania zapalenia tarczycy typu Hashimoto w dużym stopniu zależy od
czynników środowiskowych, np. od zaopatrzenie w jod. Coraz częściej schorzenie to rozpoznawane jest w populacji wieku rozwojowego.
Do zniszczenia tyreocytów dochodzi w wyniku cytotoksycznego działania limfocytów T
i nasilenia apoptozy w wyniku reakcji Fas/FasL między tyreocytami.
Znanymi obecnie antygenami tarczycy, uczestniczącymi w procesie autodestrukcji, są: tyreoperoksydaza (TPO), tyreoglobulina (ATG) i receptory dla TSH. Przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie (TPO), nazywane dawniej antymikrosomalnymi (MCA), występują u 90% dzieci z limfocytarnym zapaleniem tarczycy. Stwierdzono dodatnią korelację między mianem tych
przeciwciał a nasileniem procesu zapalnego w tarczycy. We wczesnej fazie zapalenia tarczycy typu Hashimoto miano ATG jest wysokie, a TPO tylko nieznacznie podwyższone, później
ATG mogą zanikać, podczas gdy TPO są obecne przez wiele lat. Przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH blokują zdolność tyreocytów do syntezy hormonów tarczycy i są wykrywane
głównie u pacjentów z zapaleniem tarczycy i niedoczynnością. Stężenie tych przeciwciał koreluje ze stopniem niedoczynności tarczycy. Wiek kostny u tych pacjentów jest opóźniony.
U 10-20% osób występuje wyczuwalne wole. Tarczyca jest symetrycznie powiększona, twarda, niebolesna. Czasami stwierdza się w niej drobne guzki. Początkowo TSH może utrzymywać
odpowiednią syntezę hormonów tarczycy przez powiększenie gruczołu, czyli rozwój wola.
Jest to niedoczynność tarczycy skompensowana, bezobjawowa z prawidłowym stężeniem
hormonów tarczycy i nieznacznym wzrostem TSH w surowicy. Wraz z postępującym uszkodzeniem gruczołu tarczycy obniża się poziom tyroksyny i wzrasta TSH. Rozpoznanie opiera się na
stwierdzeniu: niskiego stężenia tyroksyny całkowitej (T4) lub wolnej (fT4) i zwiększonego stężenia TSH w surowicy, obecności wysokiego miana przeciwciał TPO i/lub ATG, charakterystycznego obrazu tarczycy w badaniu USG (najczęściej powiększenie objętości gruczołu z obniżeniem jego echogeniczności).
Manifestacja kliniczna niedoczynności występuje późno i jest poprzedzona podobnie, jak
w cukrzycy typu 1, zniszczeniem znacznej części gruczołu [40].
Obraz kliniczny jest mało charakterystyczny i dość zróżnicowany. U większości pacjentów
z jawną postacią autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z niedoczynnością nie stwierdza
się żadnych objawów klinicznych choroby lub są one bardzo dyskretne. Pierwszym objawem
klinicznym niedoczynności tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania i problemy
z nauką. Objaw ten jest najczęściej pomijany w czasie badania pacjentów. Równocześnie roz-
115
wijają się inne charakterystyczne dla niedoczynności tarczycy objawy, takie jak: zaparcia, nietolerancja zimna, zwiększone zapotrzebowanie na sen czy przewlekłe zmęczenie. U dzieci
chorych na cukrzycę kontrola metaboliczna może ulec pogorszeniu ze względu na upośledzone mechanizmy metabolizmu glukozy (zmniejszona glukoneogeneza i glikogenoliza, wolna
przemiana glukozy w komórce) i zmniejszone zapotrzebowanie na insulinę, co stwarza zagrożenie neuroglikopenią. Ponadto podwyższenie stężenia triacylogliceroli i cholesterolu w przebiegu niedoczynności tarczycy może być przyczyną wcześniejszego wystąpienia angiopatii.
Najczęściej jednak niewielka niedoczynność tarczycy nie wpływa znacząco na stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy.
Choroba Gravesa-Basedowa
Kolejną autoimmunologiczną chorobą tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa, zwana inaczej rozlanym wolem toksycznym. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z nadczynnością (hipertyreoza) jest zespołem zaburzeń metabolicznych wynikających z przewlekłego
nadmiaru hormonów tarczycy w organizmie [41-43]. Występuje ono z częstością 1:100 000/
dzieci/rok, głównie jako choroba Gravesa-Basedowa i jest najczęstszą postacią nadczynności tarczycy w wieku rozwojowym. Szczyt zachorowania przypada na wiek 11-15 lat i dotyczy 6-8-krotnie częściej płci żeńskiej [44]. Konieczna jest staranna obserwacja dzieci urodzonych przez matki, które w czasie ciąży leczone były z powodu nadczynności tarczycy. Z obserwacji Papendieck i wsp. wynika, że wiele noworodków tych matek cierpi na zaburzenia funkcji tarczycy i powinny być one poddane starannej obserwacji, a w razie potrzeby leczeniu już
w pierwszym okresie życia [45].
Przyczyną choroby jest nadmierna produkcja hormonów tarczycy przez tyreocyty w wyniku działania przeciwciał pobudzających receptor TSH. W przeciwieństwie do choroby
Hashimoto, manifestacja kliniczna choroby występuje wcześnie, poprzedza ją minimalne tylko zniszczenie gruczołu. Występujące w przebiegu tego schorzenia upośledzenie nadzoru immunologicznego przejawia się osłabieniem aktywności limfocytów supresorowych – zdolnych
w warunkach fizjologicznych do identyfikacji i niszczenia autoreaktywnych klonów limfocytów T pomocniczych, skierowanych przeciwko strukturom antygenowym komórek pęcherzykowych tarczycy. Przetrwałe, niezniszczone, nieprawidłowe klony limfocytów T aktywują proliferację i przekształcanie limfocytów B w komórki plazmatyczne – źródło autoprzeciwciał,
a także pobudzają cytotoksyczne limfocyty, które z kolei bezpośrednio uszkadzają komórki tarczycy. Dodatkowo, pod wpływem cytokin uwalnianych przez autoreaktywne limfocyty T
pomocnicze, komórki tarczycy mogą się stać immunokompetentnye i mogą prezentować na
swojej powierzchni antygeny MHC klasy II, nasilając tym samym toczące się reakcje autoimmunologiczne [46].
Najbardziej charakterystyczne dla choroby Gravesa-Basedowa są przeciwciała stymulujące receptor TSH (thyroid stimulating immunoglobulin – TSI), a ich miano wykazuje związek z nasileniem procesu chorobowego. Mniejsze znaczenie diagnostyczne ma obecność przeciwciał
stymulujących rozrost gruczołu tarczycy (thyroid growth stimulating immunoglobulin – TGI),
tyreoglobuliny (thyroglobulin antibody – ATG). Objawy kliniczne choroby są dość charakterystyczne, a rozpoznanie choroby najczęściej ustala się już w wyniku badania fizykalnego [47].
Choroba Gravesa-Basedowa jest schorzeniem przewlekłym, przebiegającym z okresami zaostrzeń i remisji, o bardzo zróżnicowanym obrazie klinicznym. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę niespokojne zachowanie chorych oraz niedobór masy ciała. Skóra pacjentów jest gładka, ciepła, wilgotna. Tarczyca osób chorych jest równomiernie powiększona, two-
116
rzący zwykle obficie unaczynione, obustronnie gładkie wole o spoistości miąższowej. W czasie badania palpacyjnego wyczuwa się tętnienie gruczołu, a także jego drżenie, spowodowane wzmożonym przepływem krwi, dobrze słyszalnym (przy osłuchiwaniu nad tarczycą) jako
szmer naczyniowy. Czynność serca osób chorych jest wybitnie przyspieszona i nie zwalnia
w spoczynku. U chorych występują również zmiany oczne obrzękowo-naciekowe (oftalmopatia lub orbitopatia). W nadczynności tarczycy występującej w grupie przedpokwitaniowej dochodzi do przyspieszenia tempa wzrostu i zaawansowania wieku kostnego w wyniku zwiększonego uwalniania hormonu wzrostu. Nadmiar hormonów tarczycy we wczesnym dzieciństwie objawia się nadpobudliwością ruchową i zaburzeniami koncentracji. Efekt ten związany jest ze szczególną wrażliwością oun na hormony tarczycy, które działają na postsynaptyczne receptory α- i β-adrenergiczne oraz powodują wzrost uwalniania serotoniny. Bossowski
i wsp. przedstawili w grupie przedpokwitaniowej pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa objawy neuropsychiatryczne pod postacią nadmiernej drażliwości, niepokoju ruchowego, zaburzeń snu i koncentracji uwagi oraz labilności emocjonalnej [41].
Nadczynność tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa ustala się, oprócz badania
klinicznego, na podstawie supresji TSH do wartości bliskich zeru, podwyższonych stężeń w surowicy krwi hormonów tarczycy (fT4, fT3) oraz obecności przeciwciał przeciw receptorowi TSH
(anty-TSH), a także o mniejszym znaczeniu – przeciwciał antytyreoperoksydazowych (anty-TPO)
i antytyreoglobulinowych (anty-TG). W badaniu ultrasonograficznym gruczoł tarczowy jest zazwyczaj powiększony, o jednorodnej hypoechogennej strukturze. W razie wątpliwości wykonuje się scyntygrafię gruczołu bądź biopsję aspiracyjną cienkoigłową tarczycy (BAC).
U dzieci chorych na cukrzycę występują trudności w wyrównaniu metabolicznym [9].
Przebieg cukrzycy u dzieci z towarzyszącą nadczynnością tarczycy jest bardzo chwiejny, glikemie są trudne do wyrównania. Wzrasta zapotrzebowanie na insulinę, głównie w wyniku rozwijającej się insulinooporności i szybkiego tkankowego metabolizmu insuliny, jednocześnie dochodzi do zwiększonego wchłaniania glukozy z jelit, zwiększonej glukoneogenezy i zmniejszonej syntezy glikogenu. Ponadto w stanach tyreotoksykozy zwiększa się wydzielanie hormonu wzrostu, również odpowiedzialnego za zwiększenie glikemii. W konsekwencji często
rozwija się kwasica ketonowa.
Subkliniczne postaci dysfunkcji tarczycy
U dzieci znacznie częściej niż jawne klinicznie postaci dysfunkcji tarczycy występują postaci subkliniczne [9]:
1. Subkliniczna niedoczynność tarczycy przebiega skrycie, bez widocznych objawów klinicznych hipotyreozy, przy prawidłowym stężeniu T4 lub fT4 i nieznacznie zwiększonym
stężeniu TSH przed lub po podaniu tyreoliberyny (TRH). Subkliniczna niedoczynność tarczycy występuje w wyniku działania tych samych czynników, które powodują wystąpienie
jawnej niedoczynności tarczycy. U części pacjentów z subkliniczną postacią niedoczynności tarczycy rozwija się jawna niedoczynność tego narządu. Wystąpienie u dziecka takich
mało charakterystycznych objawów, jak: uczucie zmęczenia, trudności w nauce, niechęć do
zabawy, sucha skóra i włosy, zaparcia, powinny zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia
autoimmunologicznego zapalenia tarczycy.
2. Subkliniczną postać nadczynności tarczycy charakteryzuje brak wyraźnych klinicznych
objawów nadczynności, prawidłowe stężenie hormonów tarczycy i obniżone stężenie TSH.
117
Leczenie
Leczenie w chorobie Gravesa-Basedowa
Wybór typu terapii autoimmunologicznych schorzeń tarczycy zależy od wielu czynników.
W chorobie Gravesa-Basedowa u młodocianych chorych zwykle stosuje się farmakoterapię
(tyreostatykami, β-blokerami), czasem jednak konieczne jest również leczenie jodem radioaktywnym (radiojodem J131) lub leczenie operacyjne [42-44, 47-52].
Stosowane są dwa podstawowe sposoby leczenia pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa
z zastosowaniem tyreostatyków: metoda skojarzona („zablokuj i zastąp” – block and replace regimen), polegająca na zahamowaniu produkcji hormonów tarczycy tyreostatykiem i podawaniu L-tyroksyny w dawce zastępczej. Drugą metodą z kolei prowadzi się leczenie adaptacyjne
(„metoda miareczkowania” – titration regimen) w postaci monoterapii tyreostatykiem, gdzie
stosuje się mniejsze dawki leku dobierane pod kontrolą stężenia hormonów tarczycy [44].
Odsetek uzyskanych remisji przy dłuższej terapii farmakologicznej wynosi 50-60%. Zwykle
w praktyce klinicznej odsetek ten jest mniejszy i wynosi 30-40%, a u dzieci przed okresem pokwitania jest jeszcze mniejszy i dotyczy 17% [53]. Osiągniecie remisji jest ściśle związane z poziomem przeciwciał TSI i przy ich wysokim stężeniu wynosi 15%, a przy niskim – około 50%
pacjentów wchodzi w remisje. W związku z tym już na początku leczenia oznaczając przeciwciała TSI można przewidzieć, którzy pacjenci mogą osiągnąć długotrwałą remisję choroby.
Barrio i wsp. przedstawili 5-letnie obserwacje leczenia choroby Gravesa-Basedowa w grupie 20 młodocianych pacjentów [48]. U 40% chorych stwierdzili skuteczność leczenia farmakologicznego małymi dawkami leków. Brak trwałej remisji choroby, zdaniem autorów, jest wskazaniem do zastosowania terapii jodem radioaktywnym i/lub leczenia chirurgicznego.
Bhadada i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę leczenia 56 młodocianych pacjentów i skuteczność farmakoterapii stwierdzili u 47,6% pacjentów [54]. Glaser i wsp. w grupie
51 leczonych dzieci remisję stwierdzili u 29% pacjentów [55]. Autorzy podkreślają, że znaczenie prognostyczne ma stężenie hormonów tarczycy w chwili rozpoczęcia leczenia oraz początkowa odpowiedź na propylotiouracyl [55].
Nieco odmienne stanowisko przedstawił Rivkees, który wysunął pogląd, że u większości
pediatrycznych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w celu skutecznej terapii konieczne
jest zastosowanie terapii jodem radioaktywnym bądź leczenia chirurgicznego [56]. Podobnie
niewielką długoterminową skuteczność farmakoterapii stwierdzili Gruneiro-Papendieck i wsp.,
którzy analizie poddali wyniki leczenia w grupie 116 dzieci. Autorzy ci uważają, że terapia jodem radioaktywnym jest metodą bezpieczną i efektywną także u dzieci (po ukończeniu 5 r.ż.)
i młodzieży [42].
Od ponad 50 lat toczą się dyskusje nad doborem bezpiecznej dawki jodu radioaktywnego
do zastosowania w terapii hipertyreozy u dzieci [57-60]. W 1975 r. Safa i wsp. przedstawili wyniki zastosowania leczenia jodem radioaktywnym u ponad 1000 dzieci i młodzieży [61].
Ustalono, iż zastosowanie dużych, tzn. ablacyjnych, dawek I131 (około 100-250 μCi/g tkanki tarczycy) powoduje śmierć komórek w wyniku zahamowania ich podziałów i zmniejsza ryzyko nowotworzenia. Następstwa leczenia I131 dotyczą: niedoczynności tarczycy, zapalenia
popromiennego tarczycy, przemijających nudności czy porażenia nerwu krtaniowego
wstecznego.
Sherman i wsp. przedstawili wyniki interwencji chirurgicznej w grupie 78 mlodocianych
chorych, z których u 65% zastosowano prawie całkowitą tyreoidektomię [62]. Autorzy ci uważają, że prawie całkowita tyreoidektomia u dzieci jest bezpieczna i efektywna, jeśli wykonana
118
jest przez doświadczonych operatorów. Korzystne wyniki leczenia operacyjnego przedstawili
również Stålberg i wsp. [63].
Ostatnio podejmowane są próby deplecji limfocytów B przy użyciu przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw powierzchniowemu antygenowi CD20 limfocytów B
(Rituximab) [64-66].
Diagnostyka i terapia w schorzeniach nowotworowych tarczycy u dzieci omówiona zostala
w opracowaniu Handkiewicz-Junak i wsp. [67]
Leczenie w chorobie Hashimoto
W leczeniu choroby Hashimoto stosuje się leczenie hormonalne (lewotyroksyna), które rozpoczyna się profilaktycznie zwykle już po stwierdzeniu podwyższonego stężenia TSH. Dawki
dobierane są indywidualnie, ponieważ wchłanianie i metabolizm syntetycznej T4 mogą wykazywać znaczne różnice osobnicze.
Choć nie ma dotychczas jednoznacznego stanowiska, czy leczyć subkliniczne formy zaburzeń funkcji tarczycy, to wobec licznych doniesień o korzyściach wynikających z włączonego
leczenia małymi dawkami L-tyroksyny pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, leczenie takie jest w pełni uzasadnione. Nierozpoznanie i nieleczenie nawet dyskretnych, „subklinicznych” zaburzeń czynności tarczycy może niekorzystnie wpływać na proces wzrastania
i dojrzewania.
Piśmiennictwo
1. Fröhlich-Reiterer E.E., Hofer S., Kaspers S. i wsp.:
Screening frequency for celiac disease and autoimmune thyroiditis in children and adolescents with
type 1 diabetes mellitus – data from a German/
Austrian multicentre survey. Pediatr. Diabetes.,
2008, 9, 546-553.
2. Machnica L., Osior A., Jarosz-Chobot P. i wsp.: An
analysis of the prevalence of thyroid autoantibodies: thyroid peroxidase antibodies (ATA) and thyroglobulin antibodies (ATG) in children with newly
diagnosed diabetes mellitus type 1 during 2000-2004
in the Upper Silesia region, Poland. Acta Diabetol.,
2008, 45, 37-40.
3. Otto-Buczkowska E., Deja G.: Autoimmunologiczne
zespoły poliendokrynne. Lekarz, 2008, 5, 44-52.
4. Brown R.S.: Autoimmune thyroid disease: unlocking
a complex puzzle. Curr. Opin. Pediatr., 2009, 26, 1-7.
5. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Urban M.:
Relationship between CTLA-4 and CD28 molecule
expression on T lymphocytes and stimulating and
blocking autoantibodies to the TSH-receptor in children with Graves’ disease. Horm. Res., 2005, 64,
189-197.
6. Nakano A., Watanabe M., Iida T. i wsp.: Apoptosis-induced decrease of intrathyroidal CD4(+)CD25(+)
regulatory T cells in autoimmune thyroid diseases.
Thyroid, 2007, 17, 25-31.
7. Marazuela M., García-López M.A., Figueroa-Vega
N. i wsp.: Regulatory T cells in human autoimmune
thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006,
91, 3639-3646.
8. Korn T., Reddy J., Gao W. i wsp.: Myelin-specific regulatory T cells accumulate in the CNS but fail to
control autoimmune inflammation. Nat. Med.,
2007, 13, 423-431.
9. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P., Minkina-Pędras M. i wsp.: Współwystępowania chorób autoimmunologicznych z cukrzycą typu 1 u młodocianych chorych w oparciu o dane z piśmiennictwa
i obserwacje własne. Przegl. Lek., 2008, 65, 140-144.
10. Hiratani H., Bowden D.W., Ikegami S. i wsp.:
Multiple SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are
associated with Graves’ disease. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2005, 90, 2898-2903.
11. Yeşilkaya E., Koç A., Bideci A. i wsp.: CTLA4 gene
polymorphisms in children and adolescents with
autoimmune thyroid diseases. Genet. Test., 2008,
12, 461-464.
12. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Czarnocka B.
i wsp.: Cytofluorymetryczna analiza wybranych
markerów apoptozy Fas/FasL (CD95/CD95L) w tkance gruczołu tarczowego u młodocianych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa oraz zapaleniem
tarczycy typu Hashimoto. Endokrynol. Diabetol.
Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2006, 12,
83-90.
13. Bossowski A., Moniuszko A., Bożyk J., Urban
M.: Rola apoptozy w chorobach autoimmunolo-
gicznych tarczycy. Endokrynol. Diabetol. Chor.
Przemiany Materii Wieku Rozw., 2006, 12, 216-220.
14. Bossowski A., Moniuszko A.: Apoptoza i jej rola
w funkcjonowaniu wybranych gruczołów dokrewnych. [w:] Endokrynologia wieku rozwojowego –
co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis,
Wrocław 2008, 57-71.
15. Caraccio N., Cuccato S., Pratesi F. i wsp.: Effect of
type I interferon(s) on cell viability and apoptosis in
primary human thyrocyte cultures. Thyroid, 2009,
19, 149-155.
16. Fountoulakis S., Vartholomatos G., Kolaitis N. i wsp.:
Differential expression of Fas system apoptotic molecules in peripheral lymphocytes from patients with
Graves’disease and Hashimoto’s thyroiditis. Eur. J.
Endocrinol., 2008, 158, 853-859.
17. Jacobson E.M., Tomer Y.: The genetic basis of thyroid
autoimmunity. Thyroid, 2007, 17, 949-961.
18. Wang S.H., Chen G.H., Fan Y. i wsp.: Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand inhibits experimental autoimmune thyroiditis by
the expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells.
Endocrinology, 2009, 150, 2000-2007.
19. Weetman AP. The genetics of autoimmune thyroid
disease. Horm. Metab. Res., 2009, 41, 421-425.
20. Xu W.C., Chen S.R., Huang J.X. i wsp.: Expression
and distribution of S-100 protein, CD83 and apoptosis-related proteins (Fas, FasL and Bcl-2) in thyroid tissues of autoimmune thyroid diseases. Eur. J.
Histochem., 2007, 51, 291-300.
21. Pećina-Slaus N.: [Genetic and molecular insights into
apoptosis]. Acta Med. Croat., 2009, 63, supl 2, 13-19.
22. Caturegli P., Kimura H., Rocchi R., Rose N.R.:
Autoimmune thyroid diseases. Curr. Opin. Rheumatol., 2007, 19, 44-48.
23. Bossowski A., Czarnocka B, Stasiak-Barmuta A.
i wsp.: Analysis of Fas, FasL and Caspase-8 expression in thyroid gland in young patients with immune and non-immune thyroid diseases. Endokrynol.
Pol., 2007, 58, 303-313.
24. Bossowski A., Czarnocka B., Bardadin K. i wsp.:
Identification of apoptotic proteins in thyroid gland
from patients with Graves’ disease and Hashimoto’s
thyroiditis. Autoimmunity, 2008, 41, 163-173.
25. Stojanović J., Srefanović D., Vulović D. i wsp.: [Role
of apoptosis in pathogenesis of thyroiditis]. Med.
Pregl., 2009, 62, 49-52.
26. Bossowski A., Czarnocka B. Bardadin K. i wsp.:
[Analysis of intracellular proapoptotic (Bax, Bak)
and antiapoptotic (Bcl-2, Bcl-XL) proteins expression
in thyrocytes from young patients with immune and
non-immune thyroid disorders]. Pediatr. Endocrinol.
Diabetes Metab., 2007, 13, 63-70.
27. Tomer Y., Huber A.: The etiology of autoimmune
thyroid disease: a story of genes and environment.
J. Autoimmunol., 2009, 32, 231-239.
119
28. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Urban M.:
Analysis of costimulatory molecules OX40/ 4-1BB
(CD134/CD137) detection on chosen mononuclear
cells in children with Graves’ disease during methimazole therapy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005,
18, 1365-1372.
29. Bossowski A., Urban M., Stasiak-Barmuta A.:
Analysis of circulating T gamma/delta lymphocytes
and CD16/56 cell populations in children and adolescents with Graves’ disease. Pediatr. Res., 2003, 54,
425-429.
30. Wasniewska M., Salerno M., Cassio A. i wsp.:
Prospective evaluation of the natural course of
idiopathic subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. Eu. J. Endocrinol., 2009,
160, 417-421.
31. Wasniewska M., Corrias A., Arrigo T. i wsp.:
Frequency of Hashimoto’s thyroiditis antecedents
in the history of children and adolescents with
Graves’ disease. Horm. Res. Paediatr., 2010, 73, 473-476.
32. Bonifacio E., Mayr A., Knopff A., Ziegler A.G.:
Endocrine autoimmunity in families with type 1
diabetes: frequent appearance of thyroid autoimmunity during late childhood and adolescence.
Diabetologia, 2009, 52, 185-192.
33. Kakleas K., Paschali E., Kefalas N. i wsp.: Factors for
thyroid autoimmunity in children and adolescents
with type 1 diabetes mellitus. Ups. J. Med. Sci., 2009,
114, 214-220.
34. Karavanaki K., Kakleas K., Paschali E. i wsp.:
Screening for associated autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
(T1DM). Horm. Res., 2009, 71, 201-206.
35. Mantovani R.M., Mantovani L.M., Dias V.M.: Thyroid
autoimmunity in children and adolescents with
type 1 diabetes mellitus: prevalence and risk factors.
J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007, 20, 669-675.
36. Młynarski M.: Podłoże genetyczne współwystępowania chorób autoimmunologicznych z cukrzycą
typu 1. [w:] Cukrzyca typu 1. E. Otto-Buczkowska
(red.), Cornetis, Wrocław 2006, 149-156.
37. Severinski S., Banac S., Severinski N.S. i wsp.:
Epidemiology and clinical characteristics of thyroid
dysfunction in children and adolescents with type 1
diabetes. Coll. Antropol., 2009, 33, 273-279.
38. Szypowska A., Błazik M., Groele L., Pańkowska E.:
The prevalence of autoimmune thyroid disease and
celiac disease in children and adolescents with type
1 diabetes mellitus. Pediatr. Endocrinol. Diabetes
Metab., 2008, 14, 221-224.
39. Villano M.J., Huber A.K., Greenberg D.A. i wsp.:
Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the
joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94,
1458-1466.
120
40. Czerniawska E.: Choroby tarczycy w cukrzycy typu 1.
[w:] Cukrzyca typu 1. E. Otto-Buczkowska (red.),
Cornetis, Wrocław 2006, 157-162.
41. Bossowski A., Reddy V., Perry L.A. i wsp.: Clinical
and endocrine features and long-term outcome of
Graves’ disease in early childhood. J. Endocrinol.
Invest., 2007, 30, 388-392.
42. Gruneiro-Papendieck L., Chiesa A., Finkielstain G.,
Heinrich J.J.: Pediatric Graves’ disease: outcome and
treatment. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003, 16,
1249-1255.
43. Kokotos F.: Hyperthyroidism. Pediatr. Rev., 2006, 27,
155-157.
44. Birrell G., Cheetham T.: Juvenile thyrotoxicosis; can
we do better? Arch. Dis. Child., 2004, 89, 745-750.
45. Papendieck P., Chiesa A., Prieto L., Gruñeiro-Papendieck L.: Thyroid disorders of neonates
born to mothers with Graves’ disease. J. Pediatr.
Endocrinol. Metab., 2009, 22, 547-553.
46. Brown R.S.: Autoimmune thyroid disease: unlocking
a complex puzzle. Curr. Opin. Pediatr., 2009, 21,
523-528.
47. Bhadada S., Bhansali A., Velayutham P., Masoodi
S.R.: Juvenile hyperthyroidism: an experience.
Indian. Pediatr., 2006, 43, 301-307.
48. Barrio R., Lopez-Capape M., Martinez-Badas I.
i wsp.: Graves’ disease in children and adolescents:
response to long-term treatment. Acta Paediatr.,
2005, 94, 1583-1589.
49. Jaruratanasirikul S., Leethanaporn K., Sriplung H.:
Thyrotoxicosis in children: treatment and outcome.
J. Med. Assoc. Thai., 2006, 89, 967-973.
50. Kaguelidou F., Alberti C., Castanet M. i wsp.:
Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse
in children after discontinuation of antithyroid drug
treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93,
3817-3826.
51. Kaguelidou F., Carel J.C., Léger J.: Graves’ disease in
childhood: advances in management with antithyroid drug therapy. Horm. Res., 2009, 71, 310-317.
52. Rivkees S.A., Dinauer C.: An optimal treatment
for pediatric Graves’ disease is radioiodine. J. Clin.
53. Franklyn J.A.: The management of hyperthyroidism.
N. Engl. J. Med., 2004, 330, 1731-1738.
54. Bhadada S., Bhansali A., Velayutham P., Masoodi
S.R.: Juvenile hyperthyroidism: an experience. Indian
Pediatr., 2006, 43, 301-307.
55. Glaser N.S., Styne D.M., Organization of Pediatric
Endocrinologists of Northern California Colla-
borative Graves’ Disease Study Group: Predicting
the likelihood of remission in children with Graves’
disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics,
2008, 121,e481-488.
56. Rivkees S.A.: The treatment of Graves, disease in
children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006, 19,
1095-1111.
57. Chao M., Jiawei X., Guoming W. i wsp.: Radioiodine
treatment for pediatric hyperthyroid Grave’s disease.
Eur. J.Pediatr., 2009, 168, 1165-1169.
58. Ma C., Kuang A., Xie J., Liu G.: Radioiodine treatment for pediatric Graves’disease. Cochrane
Database Syst Rev., 2008, (3), CD006294.
59. Pinto T., Cummings E.A., Barnes D., Salisbury S.:
Clinical course of pediatric and adolescent Graves’
disease treated with radioactive iodine. J. Pediatr.
60. Smith J., Brown R.S.: Persistence of thyrotropin
(TSH) receptor antibodies in children and adolescents with Graves’ disease treated using antithyroid
medication. Thyroid, 2007, 17, 1103-1107.
61. Safa A.M., Schumacher O.P., Rodriguez-Antunez
A.: Long-term follow-up results in children and adolescents treated with radioactive iodine (131I) for hyperthyroidism. N. Engl. J. Med., 1975, 292, 167-171.
62. Sherman J., Thompson G.B., Lteif A. i wsp.: Surgical
management of Graves disease in childhood and
adolescence: an institutional experience. Surgery,
2006, 140, 1056-1061.
63. Stålberg P., Svensson A., Hessman O. i wsp.:
Surgical treatment of Graves’ disease: evidence-based approach. World J. Surg., 2008, 32, 1269-1277.
64. El Fassi D., Banga J.P., Gilbert J.A. i wsp.: Treatment
of Graves’ disease with rituximab specifically reduces
the production of thyroid stimulating autoantibodies. Clin. Immunol., 2009, 130, 252-258.
65. El Fassi D., Nielsen C.H., Hasselbalch H.C.,
Hegedüs L.: The rationale for B lymphocyte depletion in Graves’ disease. Monoclonal anti-CD20 antibody therapy as a novel treatment option. Eur. J.
Endocrinol., 2006, 154, 623-632.
66. Rodien P.: Rituximab in Graves’ disease. Eur. J.
Endocrinol., 2008, 159, 515-516.
67. Handkiewicz-Junak D., Hasse-Lazar K., Jarząb B.:
Diagnostyka i leczenie izotopowe nowotworów endokrynnych u dzieci. [w:] Endokrynologia wieku rozwojowego – co nowego? E. Otto-Buczkowska (red.),
Cornetis, Wrocław 2008, 243-259.
II
UKŁAD ENDOKRYNNY
Zaburzenia czynności kory nadnerczy
– rutynowe badania i genetyczne
aspekty diagnostyki
Marta Fichna, Piotr Fichna
W pediatrycznej praktyce endokrynologicznej zaburzenia czynności kory nadnerczy są
częste, aczkolwiek dominują wśród nich różne postaci wrodzonego przerostu nadnerczy, zwykle manifestujące się jako pochodne licznych odmian najczęstszego defektu – niewydolności
21-hydroksylazy steroidowej. Przypadki choroby lub zespołu Cushinga, choroby Addisona, czy
adrenoleukodystrofii są rzadsze. Rzadko spotyka się również guzy nadnerczy, zarówno kory,
jak i rdzenia, a także tzw. incydentaloma. Wymienić jeszcze trzeba przedwczesne adrenarche,
które jest dosyć często spotykane, ale trudne w diagnostyce oraz także diagnostycznie niełatwe, a co za tym idzie rzadko rozpoznawane, mikro- i makroguzkowe (lub wieloguzkowe)
przerosty nadnerczy.
Lekarze rodzinni, pediatrzy oraz lekarze innych specjalności zwykle przekazują pacjentów
z podejrzeniem zaburzeń nadnerczowych do endokrynologów, jednak często sami też podejmują pierwsze kroki diagnostyczne, bądź też śledzą pojawiające się wyniki w trakcie obserwacji prowadzonej przez endokrynologów. Wreszcie, już po ustaleniu rozpoznania, uczestniczą
także w opiece nad chorym. Wszystkie te okoliczności powodują, że właściwe podejście interpretacyjne w ocenie czynności kory nadnerczy dotyczy lekarzy wielu specjalności. Wobec pacjentów, u których bierzemy pod uwagę zaburzenia funkcji tych gruczołów, postępujemy rutynowo: zbieramy wywiad, badamy ich cechy przedmiotowe, a także wykonujemy oznaczenia
laboratoryjne.
Najczęstszym testem oceniającym czynność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej jest sprawdzanie dobowego rytmu stężeń kortyzolu w surowicy, co w praktyce nie jest
wykonywane w sposób precyzyjnie i jednolicie przyjęty, jeśli chodzi o czas i pobranie krwi.
Nie chodzi tu o przesunięcie o 1-2 godziny czasu pobrania krwi. Trzeba natomiast podkreślić,
że najczęściej popełnianym, banalnym błędem w tej procedurze jest nieuwzględnianie wpływu stresu na wynik takiego badania. Z tego powodu wydaje się, że najlepiej pobierać krew
w warunkach pobytu dziecka w szpitalu, kiedy najpierw zakłada się venflon (np. w godzinach
popołudniowych), a korzysta się niego później, np. ok. 1 godziny po zaśnięciu dziecka w celu
122
nocnego oznaczenia kortyzolu oraz jeszcze przed obudzeniem pacjenta w celu oznaczenia
porannego. Jest wtedy szansa, że pobranie krwi uprzedzi ewentualne przebudzenie się dziecka i wyeliminowany zostanie tym samym związany z tym niepokój lub lęk – usuniemy przyczynę stresu, wpływającego na wynik oznaczenia. Rytm dobowy odnosi się właśnie do warunków z wyłączeniem stresu i dlatego jeżeli ma on być obiektywnie oceniony, to wymaga
uwzględnienia odpowiednich okoliczności pobrania krwi. Trzeba też pamiętać, że np. u niemowląt rytm dobowy zwykle nie jest jeszcze wykształcony, ale możemy spodziewać się, że powinien pojawiać się już ok. 2 r.ż.
Czy rytm dobowy odnosi się tylko do kortyzolu, czy także do innych kortykosteroidów?
W największym stopniu odnosi się on do kortyzolu, ale w pewnej proporcji dotyczy też pośrednich metabolitów stanowiących ogniwa łańcucha steroidogenezy glikokortykosteroidów.
W pewnym stopniu można go zaobserwować także na równoległym torze metabolicznym,
prowadzącym do powstania tzw. androgenów nadnerczowych, gdyż nasilenie tego szlaku steroidogenezy jest również zależne od stymulacji przez ACTH, a rytm dobowy jest generowany
z obszaru podwzgórzowo-przysadkowego. Z tych powodów zarówno rytm, jak i wpływ stresu na wyniki oznaczeń muszą być brane pod uwagę przy diagnostyce każdej patologii korowo
nadnerczowej. Mineralokortykosteroidy także podlegają dobowym wahaniom wyznaczającym rytm ich obecności we krwi, który jednak ma odmienną regulację, niż rytm glikokortykosteroidów oraz nie ujawnia tak znaczącej zmienności zależnej np. od stresu, a raczej jest wtórny do wahań ciśnienia krwi między czasem dziennej aktywności a nocnego spoczynku [1].
Sprawdzanie dobowego rytmu kortyzolemii jest stosowane najczęściej przy podejrzeniach różnych form nadczynności kory nadnerczy: zespołu Cushinga (tradycyjnie nazwa wskazuje na pierwotnie nadnerczową przyczynę, np. gruczolak, rak), choroby Cushinga (gruczolak przysadki uwalniający ACTH) lub innych form np. spowodowanych ekotopowym wydzielania ACTH. Zakładamy wtedy czynnościowo autonomiczny charakter zaburzenia, które w takim
przypadku nie podlega też kontroli w ramach rytmu dobowego. Co więcej, spodziewamy się,
że sekrecja steroidów lub ACTH w tych przypadkach nie będzie podlegała regulacji w ramach
systemu sprzężeń zwrotnych, czyli również nie odpowie ograniczeniem na supresję przez egzogenny steroid – np. deksametazon. W takim schemacie postępowania diagnostycznego kryją się też pułapki.
W przypadkach nadczynności kory nadnerczy diagnostycznie bardzo oczywistych, obraz
oznaczeń laboratoryjnych przedstawia się faktycznie prosto, a w zestawieniu z typowymi cechami przedmiotowymi i wywiadem przeprowadzonym u pacjenta nie pozostawia wątpliwości, co do rozpoznania [2, 3]. Nadczynność kory nadnerczy, obojętnie jakiego pochodzenia, nie
rozwija się jednak z dnia na dzień, stąd jej objawy, podobnie jak charakterystyczne wyniki badań pracownianych ewoluują w czasie i nie są natychmiastowo jednoznaczne. Może być to
więc przyczyną przewlekłości diagnostycznej – konieczne jest powtarzanie badań, a ich niejednoznaczne wyniki nie upoważniają do przerwania obserwacji.
Bardzo istotnym elementem w badaniach przypadków podejrzanych o nadczynność kory
nadnerczy (pierwszą wskazówką są objawy przedmiotowe i wywiad) jest ocena stężeń ACTH.
Oczywiste jest, że znalezienie wysokich stężeń kortyzolu w surowicy przy bardzo niskim ACTH
sugeruje pierwotnie nadnerczowe lub jatrogenne pochodzenie hiperkortyzolemii. Podobnie
klarowną zdaje się być interpretacja hiperkortyzolemii z jednocześnie wysokim stężeniem
ACTH, co wyraźnie sugeruje obecność gruczolaka przysadki lub ekotopowego źródła nadmiaru kortykotropiny odpowiedzialnej za wzmożoną stymulację kory nadnerczy. Nie ma już
jednak takiej jednoznaczności przy wysokim stężeniu kortyzolu we krwi i jednocześnie nor-
Zaburzenia czynności kory nadnerczy – rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki
123
malnym stężeniu ACTH. Dopuszcza się tu ewentualność słabszej ekspresji receptora dla glikokortykosteroidów, jednak wtedy nie obserwowalibyśmy objawów sugerujących np. chorobę Cushinga, a również ACTH mógłby być wyższy. Sytuacja ta i jej wyjaśnienie byłyby zbliżone
do lokalnego, tkankowego niedoboru kortyzolu w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym,
co zostanie poruszone w dalszej części opracowania. Tego rodzaju trudności interpretacyjne
zwykle wiąże się z faktem, że działanie mechanizmów sprzężeń zwrotnych nie jest od razu wyłączane wraz z początkowym rozwojem patologii, ale jako pierwszy zmienia się poziom równowagi (set-point) między sekrecją w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym a kortyzolem
uwalnianym z kory nadnerczy. Za hipotezą taką przemawia częsta obserwacja braku supresji
nadmiernej steroidogenezy w nadnerczach po podawaniu pojedynczej lub małej dawki deksametazonu, podczas gdy dawka duża podawana już jednorazowo lub ponawiana dłużej, taką
patologicznie wzmożoną steroidogenezę hamuje [4].
Bardzo często, nawet w około połowie przypadków, stwierdzamy we krwi normalne stężenia ACTH, mimo że ewidentną przyczyną hiperkortyzolemii jest początkowo mikrogruczolak, a z czasem gruczolak przysadki. Trzeba uwzględnić możliwość uwalniania przez gruczolaki
przysadki także innych, niepełnych fragmentów cząsteczki ACTH, które nie są mierzalne metodą RIA, ale mogą mieć zachowaną zdolność do stymulacji steroidogenezy nadnerczowej. Tutaj
dobrym podparciem takiego przypuszczenia może być powszechnie stosowany w testach stymulacyjnych Synacthen (ACTH1-24, tetracosactide). Jest on zbudowany tylko z pierwszych
24 aminokwasów naturalnej cząsteczki ACTH1-39, a jednak przejawia pełną zdolność pobudzania steroidogenezy przy jego niemierzalności w metodzie RIA, przeznaczonej dla kortykotropiny [5]. Od bardzo dawna znane są także inne, mniejsze fragmenty ACTH o podobnych lub
nieco słabszych właściwościach steroidogennych.
Podejrzenie choroby/zespołu Cushinga wynikające z cech przedmiotowych stwierdzonych
u pacjenta często nie potwierdza się w rutynowych badaniach laboratoryjnych. Mimo sugestywnych objawów (np. księżycowata twarz, otyłość, rozstępy skórne), stwierdzamy, że wartości kortyzolu oznaczane we krwi są w normie lub w okolicach górnej granicy normy, a wydalanie tego steroidu z moczem także okazuje się prawidłowe. Od dawna stan taki określano
jako zespół pseudo-Cushinga [6]. Może to być wczesna faza zespołu prawdziwego, jednak częściej przyczyna leży w lokalnej obecności i działaniu kortyzolu. W wyjaśnieniu takich sytuacji
pomocne okazuje się oczywiste stwierdzenie, że co prawda mierzymy kortyzol we krwi albo
w moczu, ale tam ten steroid nie działa i jego wartości z tak badanych stężeń wcale nie muszą
przekładać się na jego dostępność lub interakcję z receptorami leżącymi wewnątrzkomórkowo.
Obserwowane objawy przedmiotowe zależą właśnie od tych ostatnich zjawisk. Okazało
się, że w regulacji działania kortyzolu, a tym samym także w ujawnianiu efektów klinicznych
i w funkcjonowaniu osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, ważnymi „graczami” są: jego metabolizm oraz lokalnie odmienne stężenia tego steroidu w różnych tkankach. Istnieją narządy, których komórki bardzo „lubią” ulegać działaniu odpowiednio wysokiego stężenia kortyzolu. Zaliczyć do nich można: wątrobę, tkankę tłuszczową, obszar podwzgórzowo-przysadkowy i takie, które starają się ograniczyć obecność kortyzolu w komórkach – nerki, jelito grube,
gruczoły potowe, ślinianki, łożysko. Sztandarowym przykładem takich lokalnych regulacji jest
ochrona receptorów dla mineralokortykosteroidów (np. w nerce) przed kortyzolem, który ma
do nich to samo powinowactwo, co aldosteron. Zadanie ochrony jest realizowane przez leżący w sąsiedztwie wyżej wymienionych receptorów enzym – dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 2 (11BHSD2), przekształcającą aktywny kortyzol w jego nieaktywny metabolit
– kortyzon, który nie wchodzi w interakcje z receptorami dla mineralokortykosteroidów. Przy
124
niesprawności wspomnianego enzymu, kortyzol – działając w nerkach poprzez receptory mineralokortykosteroidowe – prowadzi do retencji sodu i wody w organizmie, co wywołuje przeładowanie krążenia i nadciśnienie tętnicze. Stan taki określa się jako pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów (apparent mineralocorticosteroid excess – AME), a niekiedy w przeszłości
bywał on też potocznie określany jako „Cushing nerki”. Niesprawność enzymu może nastąpić
w konsekwencji defektu genetycznego lub wpływu substancji chemicznych (kwas likorowy
zawarty w wyciągu z lukrecji dodawanym do słodyczy, niektóre leki, np. karbenoksolon), albo
też czasem będzie ona pozorna, bo spowodowana nie tyle upośledzeniem funkcji, co nadmiarem kortyzolu w sąsiedztwie receptorów i samego enzymu [7]. W takich warunkach część cząstek kortyzolu zdoła dotrzeć do receptorów (np. w zespole Cushinga) bez przemiany w nieaktywny kortyzon [8].
Innym rodzajem lokalnej regulacji obecności kortyzolu w komórkach jest zwiększanie jego
koncentracji. Służy temu enzym – dehydrogenaza 11βhydroksy-steroidowa typu 1 (11BHSD1),
„odzyskująca” kortyzol z przekształcenia w niego nieaktywnego kortyzonu. W przypadku niedoboru lub nadmiaru aktywności tego enzymu możemy stwierdzać określone efekty kliniczne [9-12]. Wymieniony wcześniej zespół „pseudo-Cushinga” dobrze tłumaczy się wzmożoną
aktywnością 11BHSD1 w tkance tłuszczowej, co jest także spotęgowane zwiększeniem masy
tkanki tłuszczowej, zwłaszcza, kiedy zależy ono od zjawiska nasilonej hiperplazji adipocytów,
a więc przybywa masy cytoplazmy tych komórek. Lokalnie podwyższone stężenia kortyzolu mogą powodować określone skutki kliniczne, np. wywoływać insulinooporność lub zmieniać właściwości tkanki łącznej (rozstępy). Bardzo ważne są też następstwa deficytu 11BHSD1
w komórkach zazwyczaj bogatych w aktywność tego enzymu. Jeżeli w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym zmniejsza się lokalna obecność kortyzolu, to reakcją będzie zwiększona sekrecja CRH i ACTH, a w konsekwencji stymulacja kory nadnerczy do sekrecji kortyzolu.
Ponieważ lokalne stężenia kortyzolu w tkankach są zróżnicowane, to jedne z nich nie ujawnią
zmian funkcjonowania (te, które dotknął deficyt 11BHSD1), gdyż zwiększenie obecności kortyzolu będzie dla nich miało efekt kompensacyjny, ale inne tkanki, które zwykle „bronią się”
przed kortyzolem, będą miały utrudnione zadanie w ochronie receptorów mineralokortykosteroidowych. Co więcej, wraz ze wzrostem sekrecji kortyzolu, równolegle zwiększa się wydzielanie androgenów nadnerczowych, a to może być z kolei powodem nasilenia objawów
androgenizacji, przekraczających miarę właściwą dla płci i wieku. Z tych powodów niektórzy
autorzy określają deficyt 11HSDB1 jako zaburzenie przypominające wrodzony przerost nadnerczy lub zespół policystycznych jajników, gdyż niektóre elementy obrazu choroby przypominają charakterystykę przywoływanych zespołów (poza defektem steroidogenezy) [13, 14].
W przypadku niedoczynności kory nadnerczy w przebiegu choroby Addisona lub adrenoleukodystrofii rytm dobowy zwykle jest mocno spłaszczony – mniejsze są amplitudy dzienno-nocne, a stężenia kortyzolu we krwi są niskie. Charakterystyczna jest tutaj słaba reakcja na
stres związany z pobraniem krwi, z niedocukrzeniem (np. w teście insulinowym) lub na test
stymulacji syntetycznym ACTH1-24, lub też brak takiej reakcji. Test stymulacji syntetycznym
ACTH1-24 jest także szczególnie ważny, kiedy podejrzewamy inną specyficzną formę zaburzenia, u podstaw której leży niesprawność steroidogenezy – łagodną postać, późno ujawniającego się wrodzonego przerostu kory nadnerczy.
Najczęstszą formą wrodzonego przerostu nadnerczy jest defekt 21-hydroksylazy steroidowej, który zależnie od postaci łagodnie osłabia lub wręcz ostro hamuje przebieg istotnych
fragmentów steroidogenezy. Prowadzi to odpowiednio do późnego pojawienia się łagodnych
objawów klinicznych pod postacią wolno rozwijającej się nadmiernej androgenizacji lub też
125
do ostrego zaburzenia z głęboką androgenizacją już w okresie płodowym, a następnie z załamaniem homeostazy noworodka w zakresie równowagi glikemicznej, elektrolitowej (zespół
z utratą soli), krążeniowej, aż do zagrożenia życia włącznie. Cechą charakterystyczną różnych
postaci wrodzonego przerostu nadnerczy jest zaburzenie rozwoju zewnętrznych narządów
płciowych, co może utrudniać określenie płci u noworodka. Obok deficytu 21-hydroksylazy
trzeba się liczyć z ewentualnościami innych, choć rzadkich enzymatycznych defektów steroidogenezy, wywołanych niedoborem aktywności 11β-hydroksylazy lub 17α-hydroksylazy steroidowej (oba defekty cechuje też nadmiar mineralokortykosteroidów oraz nadciśnienie tętnicze), a także dehydrogenazy 3β-hydroksy-steroidowej i innych.
Podane tu przykłady wrodzonego przerostu nadnerczy pokazują w spektakularny sposób,
jak niejednolite są postaci różnych zaburzeń czynności kory nadnerczy – dlatego wymagają
one oceny wnikliwie uwzględniającej naturę defektu, wraz z okolicznościami wykonanego badania. Defekty niepełne, łagodne, późno ujawniające się nie muszą zostać wykryte już u noworodka lub niemowlęcia – czasem dochodzi do ujawnienia zaburzeń w okresie późniejszym,
a nawet u osób dorosłych. W takich przypadkach pomocne są stymulacyjne testy z ACTH1-24,
które ujawniają obok słabego wzrostu kortyzolemii, także nasilenie sekrecji pośrednich (powstających przed blokiem) metabolitów steroidogenezy wiodącej do kortyzolu (np. 17OH-progesteronu, 11deoksy-kortyzolu), a także często patologiczne zwiększenie wydzielania androgenów nadnerczowych (stan typowy dla deficytu 21-hydroksylazy oraz 11β-hydroksylazy
steroidowej): androstenedionu (A) i dehydroepiandrosteronu (DHEA). W praktyce, w najczęściej stosowanych badaniach oznacza się 17OH-progesteron oraz siarczan dehydro-epiandrosteronu (DHEA-S). Tu ważna dla interpretacji wyników jest uwaga podkreślająca, że te dwa
wymienione steroidy służą nie tylko diagnozie, ale także monitorowaniu przebiegu leczenia
pacjentów. W obu przypadkach stosowania oznaczeń tych związków musimy pamiętać, że
DHEA-S nie podlega raptownym zmianom stężenia w warunkach stresu lub krótkotrwałego
testu z ACTH1-24. Oznacza to, że metabolit ten odzwierciedla dłużej utrzymującą się tendencję do sekrecji DHEA, którego jest pochodną. Wskazuje to na fakt, że podczas oceny efektów
terapii zastępczej u pacjentów z wrodzonym przerostem kory nadnerczy możemy spotkać się
z sytuacją podwyższenia we krwi szybko zmieniających się stężeń 17OH-progesteronu, A lub
DHEA, ale zachowany zostanie odpowiednio niski poziom DHEA-S. Oznacza to z kolei, że obserwowany wzrost steroidów mógł być skutkiem krótkotrwałego braku supresji ACTH wynikającej z suplementacji hydrokortyzonem lub deksametazonem (z definicji choroby i jej leczenia
wynika, że suplementacja ta jest niedoskonała), albo też doszło do wpływu stresu związanego
z pobraniem krwi, a niski wynik DHEA-S wskazuje, że długotrwałe wyrównanie pacjenta jest
dobre [15]. Ocena wyników oznaczeń hormonalnych nie może być oczywiście oderwana od
ustaleń poczynionych na podstawie innych badań, od podmiotowego i przedmiotowego
(tempo wzrastania, objawy androgenizacji) po inne wyniki pracowniane, w tym wiek kostny
itd. Dopiero taki kontekst pozwala na dobrą interpretację całości stanu klinicznego.
Jak już kilkakrotnie wspomniano, bardzo istotnym elementem w diagnostyce niedoczynności kory nadnerczy jest test stymulacyjny z Synacthenem (ACTH1-24). Klasyczny test z zastosowaniem syntetycznego ACTH1-24 polega na dożylnym podaniu 250 μg preparatu Synacthen,
przeliczając tę dawkę na 1 m2 powierzchni ciała lub też w praktyce, u dzieci starszych, zaniedbując to przeliczenie i podając dawkę pełną 250 μg, ale nie większą. Dokładniejsze wyliczenie
stosuje się zwykle u dzieci mniejszych, a zwłaszcza u niemowląt, u których podaje się też dawkę 35 μg na każdy kilogram masy ciała lub rutynowo 125 μg. Przytoczono tu przykładowe wyliczenia dawek Synacthenu, gdyż po koniec lat 90. pojawiła się też wersja testu stymulacyjnego,
126
oparta o podawanie 1 μg preparatu i.v. (w niektórych wariantach 1 μg/1,73 m2 powierzchni
ciała). Okazuje się, że ta mniejsza dawka może być testem, który pozwala ocenić nie tylko reaktywność kory nadnerczy na ACTH w trakcie badania, ale również wyraźniej odzwierciedla
wcześniejszy wpływ endogennej stymulacji nadnerczy – im był on efektywniejszy, tym odpowiedź na tak małą dawkę była większa. W jakiś sposób ujawnia to wcześniejszy stan czynnościowy całej osi podwzgórze–przysadka–nadnercza [16, 17]. Ponadto okazuje się, że maksymalna odpowiedź na stymulację przez 1 μg i 250 μg Synacthenu jest porównywalna, z tą różnicą, że dla dawki małej wypada ona ok. 30 minuty, a dla większej jeszcze wzrasta do 45-60 minuty [18, 19]. Istotą odmienności zastosowania tych dwóch dawek jest czas, przez który podany ACTH1-24 utrzymuje się w dostatecznie dużym stężeniu we krwi i w płynach śródtkankowych – jest on dłuższy dla dawki niefizjologicznie dużej (250 μg). Zbliżona wielkość odpowiedzi po obu dawkach w 30 minucie jasno wskazuje, ze nadmiar hormonu generowany dużą
dawką nie daje dodatkowego nasilenia steroidogenezy. W przekonaniu autorów należy zalecać testy oparte o dawkę 1 μg z ewentualnym ich rozszerzeniem o przedłużone działanie
ACTH1-24 podawanego w krótkim wlewie dożylnym, co może mieć zastosowanie dla celów
szczególnych [20, 21].
Warto zauważyć, że w ostatniej dekadzie nie obserwuje się już zupełnie w literaturze dawnych wielodniowych testów stymulacyjnych z ACTH, opartych o bardzo duże dawki, co nie dawało się porównać z fizjologią i może być rozważane najwyżej jako terapeutyczny wariant „resuscytacji” nadnerczy po ich przewlekłej depresji długotrwałym stosowaniem egzogennych
glikokortykosteroidów.
Do palety testów stymulacyjnych, bardzo rzadko stosowanych, dodać trzeba jeszcze test
z użyciem CRH. Pozwala on ocenić jednocześnie zdolność przysadki do sekrecji ACTH, jak i odpowiedź kory nadnerczy na uwolnioną kortykotropinę. Zwykle rekomendowaną dawką jest
1 μg/kg m.c. (nie więcej, niż 100 μg) podany i.v. Warto zwrócić uwagę, czy dysponujemy preparatem o strukturze cząsteczki ludzkiej (hCRH), czy też owczej (oCRH), gdyż ten ostatni ma
dłuższy okres półtrwania, co daje odmienny efekt. hCRH wywołuje maksimum sekrecji ACTH
między 15 a 30 minutą a dla kortyzolu do 60 minuty. Test z CRH może mieć także ważne zastosowanie przy cewnikowaniu zatok skalistych po obu stronach, w celu zebrania krwi niosącej
ACTH badanego odrębnie z prawej lub z lewej części przysadki, aby zidentyfikować, po której stronie spodziewać się należy lokalizacji mikrogruczolaka odpowiedzialnego za chorobę
Cushinga [22, 23].
Również rzadko, dla celów praktycznej diagnostyki klinicznej, oznacza się stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy – CBG (w praktyce wiążącej nawet ponad 90% kortyzolu, natomiast inne steroidy w bardzo małym stopniu lub wcale). Trudno jednak przecenić jej znaczenie
dla równowagi kortyzolowej w organizmie [24]. Stanowi ona rodzaj zapasowego rezerwuaru,
w którym kortyzol pozostaje w pewnej dynamicznej równowadze wobec jego postaci wolnej,
krążącej we krwi. W formie związanej steroid ten jest oczywiście nieaktywny, ale też nie może
być metabolizowany, ani wydalany z moczem. Zwykle mierzy się stężenie kortyzolu całkowitego w surowicy, gdyż o ile chcemy dowiedzieć się jak dużo wolnej (aktywnej) jego postaci
jest dostępnej, to w dobrym przybliżeniu uzyskujemy tę informacje z oceny ilości kortyzolu
wydalanego z moczem w ciągu doby. CBG nie podlega wahaniom dobowym według rytmu
podobnego do kortyzolu, co oznacza, że w porze nocnej, kiedy stężenia kortyzolu we krwi są
najniższe, jest on praktycznie całkowicie związany z CBG, której pojemność dla tego steroidu
nie jest wtedy w pełni wysycona. Z kolei raptowne wzrosty stężenia kortyzolu w warunkach
np. stresu, pozostawiają znaczącą ilość jego formy wolnej we krwi. Oznacza to, że jeżeli ob-
127
serwujemy po stymulacji ACTH zwiększenie stężenia całkowitego kortyzolu we krwi, przykładowo o 70% w stosunku do wartości wyjściowej, to efektywny wzrost obecności jego formy
wolnej jest kilkakrotnie większy, chociaż krótkotrwały. Lepszej ocenie tych zależności ma służyć, tzw. indeks wolnego kortyzolu, który jest proporcją między całkowitym kortyzolem i CBG
[25]. Nie jest to wskaźnik doskonały i mimo wszystko lepiej byłoby posługiwać się oznaczeniami kortyzolu wolnego, które jednak są bardziej pracochłonne i nie zyskały praktycznej akceptacji w rutynowych badaniach. Wielu klinicystów woli ominąć problem rozróżnienia między
formą wolną i związaną, chociaż CBG nie występuje zawsze w tym samym stężeniu w krążeniu
oraz podlega wpływom różnych sytuacji w organizmie, np. estrogeny zwiększają, a androgeny zmniejszają jej produkcję przez wątrobę, insulina też zmniejsza tą produkcję, a progesteron
również może być wiązany [26-28]. Nasuwa to skojarzenie z zespołem policystycznych jajników, dla którego typowy jest i hiperandrogenizm, i hiperinsulinemia, aczkolwiek tam zamiast
CBG białkiem odgrywającym podobną rolę jest SHBG. W praktyce diagnostycznej CBG, mimo
że coraz lepiej poznawane, nadal odgrywa zbyt małą rolę [29].
Badania kortykosteroidów oraz ich metabolitów w moczu pozwalają uzyskać wiele ważnych informacji. Najczęściej posługujemy się oceną dobowych zbiórek moczu w warunkach
pozaszpitalnych, a więc zwykle bezstresowych. Odzwierciedla to sytuacje codzienne, życiowe, chociaż według poczynionego wyżej opisu na temat roli CBG, warto byłoby stosować oceny obecności kortykosteroidów w moczu także po standaryzowanej stymulacji z ACTH1-24.
Przedmiotem zainteresowania w badaniu jest nie tylko ich ilościowo bezwzględnie określone
dobowe wydalanie, ale także wzajemne proporcje, które mogą ujawnić odmienności steroidogenezy i/lub obwodowego metabolizmu, a tym samym pozwolą zrozumieć równowagę steroidową chorego i potwierdzić bądź wykluczyć chorobę [30].
Okazuje się, że zazwyczaj ilość wydalanego kortyzolu w moczu jest prostą projekcją jego
stężeń w formie wolnej, jakie pojawiają się we krwi w czasie prowadzenia zbiórki, ale nie zawsze tak jest. Wcześniej wspomniano o możliwym defekcie 11BHSD2 w nerce i w takiej właśnie sytuacji więcej wolnego kortyzolu przechodzi do moczu. Aby dokładniej ocenić sprawność
wspomnianego enzymu, trzeba ocenić proporcję wydalanego kortyzolu (F) do kortyzonu (E),
która w warunkach normalnych jest bliska 1:2 (podobnie u dzieci i dorosłych) [31, 32]. Jeżeli
wartość tej proporcji przesuwa się w stronę kortyzolu, to mamy prawo rozpoznawać ograniczenie sprawności 11BHSD2. Wcześniej zwrócono uwagę, że różne narządy mają w swoich komórkach aktywność typu 1 lub typu 2 dehydrogenazy 11β-hydroksy-steroidowej, powstaje
więc pytanie, jak ocenić aktywność 11BHSD1, skoro nie jest ona zlokalizowana w nerce [33].
W tym przypadku pomocne są dwuhydro- i tetrahydro-pochodne metabolity zarówno kortyzolu (DHF, THF) jak i kortyzonu (DHE, THE). Ponieważ powstanie tych metabolitów jest procesem nieodwracalnym, a głównym miejscem, w którym on przebiega jest wątrobą i może
ona korzystać jedynie z takiej proporcji substratów (F i E), jak znajdzie się w jej krążeniu, dlatego proporcje THF:THE (dokładniej jeszcze rozróżnia się formy α oraz β obu tetrahydropochodnych) obrazują m.in. aktywność 11BHSD1 w wątrobie [13]. Badania steroidów w moczu prowadzi się zwykle metodami chromatografii (cieczowej lub lepiej i częściej – gazowej) w połączeniu ze spektrofotometrią masową, co daje bardzo precyzyjne rozróżnienie wielu steroidów
i ich metabolitów, bądź poprzedzających je macierzystych substratów na szlakach steroidogenezy. Pozwala to na uzyskiwanie charakterystycznych profili o zasadniczym znaczeniu dla identyfikowania nieprawidłowości powstawania i metabolizmu steroidów [34]. Szczególnie wyspecjalizowane w tych oznaczeniach jest laboratorium kierowane przez prof. Ewę Małunowicz
w Centrum Zdrowia Dziecka (Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej) w Warszawie.
128
Intencją niniejszego opracowania, które poruszyło tylko wybrane elementy diagnostyki
nadnerczowej, było wskazanie, że oprócz funkcjonowania tradycyjnie rozpatrywanej osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, rolę regulacyjną odgrywają jeszcze inne czynniki,warunkujące obecność i właściwą lub patologicznie zmienioną interakcję kortyzolu z komórkami docelowymi. Konsekwencją tego jest stopniowe wyjaśnianie takich obserwacji klinicznych, w przypadku których nie znano dotąd ich patomechanizmu, a opisywano je tylko poprzez ich objawy. W ostatniej dekadzie dostrzeżono kliniczny aspekt zaburzeń obwodowego metabolizmu
kortyzolu i trzeba to uwzględniać w ocenie czynności kory nadnerczy.
Powyżej wymieniono podstawowe zasady diagnostyki nadnerczowej wraz ze wskazaniem
na konieczne do spełnienia warunki dla prawidłowej interpretacji wyników badań. Istnieje
jednak jeszcze inna grupa trudności diagnostycznych, która wynika z rzadkiego występowania zaburzeń lub wymaga bardziej wyrafinowanego postępowania w celu ostatecznego potwierdzenia rozpoznań. Są to choroby kory nadnerczy w różny sposób uwarunkowane genetycznie, o cechach klinicznych niedoczynności bądź nadczynności, które powinny być rozpatrywane również w kontekście ich rodzinnego występowania.
Nowoczesna diagnostyka endokrynologiczna coraz częściej obejmuje także badania molekularne. Nie zawsze są one niezbędne dla postawienia prawidłowej diagnozy, która może być
oparta na przesłankach klinicznych, np. w autoimmunologicznym zespole wielogruczołowym typu 1 (APS1), gdzie wystarczy wykazać obecność 2 spośród 3 charakterystycznych zaburzeń: pierwotnej niewydolności kory nadnerczy, niedoczynności przytarczyc i/lub przewlekłej kandydozy skórno-śluzówkowej. Jednak w razie subklinicznych, niejasnych postaci choroby analizy molekularne okazują się cennym narzędziem, wspomagającym lekarza. W przypadku APS1 przyczyną choroby są mutacje genu AIRE odpowiedzialnego za skuteczność negatywnej selekcji limfocytów podczas ich dojrzewania w grasicy. Upośledzona funkcja tego
genu umożliwia przedostawanie się do krwi komórek autoreaktywnych, co może sprzyjać
rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych. Znanych jest kilkadziesiąt różnego rodzaju mutacji
AIRE, a najczęstsza tzw. mutacja fińska R257X przeważa także pośród polskich chorych [35].
Również w przypadku adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X diagnostyka molekularna nie jest postępowaniem rutynowym, ponieważ podstawę diagnozy stanowi
wykazanie wysokich stężeń bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu, fibroblastach skóry lub błonie komórkowej erytrocytów [36]. Wobec trudnego do przewidzenia
przebiegu choroby wiele nadziei wiązano jednak z badaniami molekularnymi genu ABCD1,
których wyniki próbowano powiązać z obrazem klinicznym. Niestety zróżnicowanie fenotypowe choroby nie wykazuje związku z genotypem, a nosiciele tej samej mutacji mogą prezentować odmienne objawy kliniczne. Jak dotąd zidentyfikowano ponad 1100 mutacji w genie ABCD1, z czego około połowa jest unikatowa dla pojedynczych rodzin. Analizy molekularne pozostają jednak nieocenioną alternatywą w przypadku niejednoznacznych wyników
badań biochemicznych w diagnostyce kobiet będących bezobjawowymi nosicielkami mutacji ABCD1. Badania sekwencji genu znajdują również zastosowanie w diagnostyce prenatalnej
płodów męskich, zagrożonych wystąpieniem adrenoleukodstrofii [37].
Molekularne badania prenatalne mogą odgrywać szczególnie istotną rolę w rodzinach,
w których stwierdzano przypadki wrodzonego przerostu nadnerczy. Z uwagi na autosomalny recesywny typ dziedziczenia choroby, każde kolejne dziecko pary posiadającej już chore
potomstwo ma 25% szans odziedziczenia choroby. W przypadkach zdiagnozowanego niedoboru 21-hydroksylazy u rodzeństwa można podejmować próby wczesnej prenatalnej profilaktyki maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych u płodów żeńskich przez podawanie
129
ciężarnym deksametazonu [38]. Badania prenatalne umożliwiają ustalenie płci dziecka oraz,
po wcześniejszym ustaleniu mutacji występującej w rodzinie, potwierdzenie lub wykluczenie choroby, a w konsekwencji – dalsze decyzje terapeutyczne. Należy jednak pamiętać, że
diagnostyka molekularna genu kodującego 21-hydroksylazę (CYP21A2) należy do szczególnie
trudnych ze względu na zróżnicowany charakter spotykanych mutacji oraz bliskie sąsiedztwo
pseudogenu CYP21A1P o wysokim stopniu homologii z CYP21A2, co dodatkowo utrudnia analizy od strony technicznej [39].
Również w przypadku innych rzadkich zespołów związanych z występowaniem pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy, diagnostyka molekularna zyskuje nie tylko znaczenie poznawcze, ale także wymiar praktyczny. Sprzężona z chromosomem X postać wrodzonego
niedorozwoju nadnerczy spowodowana jest mutacją w genie NROB1 [40]. Dotknięci chorobą chłopcy rozwijają zazwyczaj ostre objawy niewydolności nadnerczy w niemowlęctwie,
a w okresie dojrzewania ujawnia się u nich hipogonadyzm hipogonadotropowy. Badania molekularne pozwalają scharakteryzować rodzaj mutacji występujący w danej rodzinie, a następnie wykrywać jej bezobjawowe nosicielki. Męskie potomstwo tych kobiet narażone jest na
zagrażające życiu, wczesne epizody przełomów nadnerczowych, dlatego noworodki te wymagają szczególnie uważnej obserwacji, a w razie potrzeby – szybkiego wdrażania substytucji
steroidowej.
Badania molekularne mogą być również pomocne w wyjaśnianiu przyczyn nietypowych wyników hormonalnych, jak to mam miejsce w zespołach niewrażliwości na ACTH.
Podobnie jak w przypadkach pierwotnego uszkodzenia nadnerczy, schorzenia te charakteryzują się niskimi stężeniami kortyzolu i androgenów nadnerczowych w surowicy przy bardzo wysokich poziomach ACTH, jednak u większości chorych zachowane jest prawidłowe wydzielanie mineralokortykosteroidów [41]. Zespoły niewrażliwości na ACTH obejmują rodzinny niedobór glukokortykosteroidów (familial glucocorticoid deficiency) typu 1 i 2, uwarunkowany zaburzeniami budowy lub lokalizacji receptora dla ACTH w błonie komórkowej oraz
zespół Allgrove’a, będący efektem mutacji w genie AAAS, kodującym białko ALADIN1 o niejasnej funkcji [42]. U pacjentów z zespołem Allgrove’a objawom niewydolności kory nadnerczy
towarzyszą zwykle zaburzenia wydzielania łez (alacrimia), achalazja wpustu, a często również
bogata symptomatologia neurologiczna. Zespoły upośledzonej odpowiedzi na ACTH dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny.
Do nieprawidłowości o trudnej diagnostyce, uwikłanych także w uwarunkowania genetyczne, należy guzkowy przerost nadnerczy, który występuje w postaci mikro- lub makroguzkowej i może być zlokalizowane dwu- bądź jednostronnie, czy też z przewagą jednego z nadnerczy. Są to przykłady zaburzeń o charakterze nadczynności kory nadnerczy.
Pierwotny barwnikowy guzkowy przerost nadnerczy (primary pigmented nodular adrenocortical disease – PPNAD) ma postać rozsianych mikroguzkowych ognisk porozdzielanych obszarami normalnej lub często atroficznej tkanki gruczołu. Sumaryczny efekt hormonalny ujawnia się jako odmiana zespołu Cushinga. Choroba ta występuje w ramach szerszej
skłonności organizmu do podobnych odchyleń od normy w innych narządach i gruczołach, co
manifestuje się jako tzw. zespół Carney’a [43]. Składają się na niego zaburzenia barwnikowe
pod postacią plam na skórze oraz zmian gruczolakowatych, których należy poszukiwać oprócz
nadnerczy, także w przysadce, tarczycy i gonadach. Ponadto częstym współistniejącym zaburzeniem jest występowanie śluzaka serca, dlatego też w podejrzeniu tego zespołu rutynowo
wykonywane są badania echokardiograficzne. Choroba często manifestuje się rodzinnie i ma
genetyczne podłoże dotyczące przede wszystkim genu PRKAR1A (1α regulatorowa jednostka
130
zależnej od cAMP kinazy białkowej sterującej aktywnością kolejnych etapów kaskady molekularnych zdarzeń prawidłowo, pierwotnie uruchamianych przez odpowiedni hormon stymulujący po jego połączeniu z receptorem błonowym komórki docelowej). Gen zlokalizowany jest
na chromosomie 17 (17q22-24). Oprócz wskazanej tu wzmożonej aktywacji części toru regulacyjnego różnych komórek mogą wystąpić też genetyczne wady hamujące aktywność fosfodiestarazy – enzymu degradującego cAMP – co prowadzi do podobnych efektów końcowych,
jak przy wzmożonej stymulacji. Wskazuje się tu przede wszystkim na mutacje genów PDE11A
i PDE8B, które często przyczynowo wiążą się z wariantami mikroguzkowej hiperplazji nadnerczy bez pigmentacji [44]. Dawno już zaobserwowano, że ważnym klinicznym objawem mikroguzkowego rozrostu nadnerczy jest paradoksalna odpowiedź na test hamowania deksametazonem, który ujawnia zamiast zmniejszenia stężeń kortyzolu we krwi lub w wydalanym moczu
ich zwiększenie o ok. 50% [45]. Co więcej, wykazano, że efekt ten zależy od bezpośredniego
oddziaływania deksametazonu na komórki w obrębie guzków, które ponadto mają, w odróżnieniu od sąsiadujących komórek kory, zwiększoną liczbę receptorów dla glukokortykosteroidów oraz obecność synaptofizyny (markera dla komórek neuroendokrynnych). W równie paradoksalnym mechanizmie tego zjawiska nie uczestniczy cała oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa, gdyż można obserwować je także in vitro [46].
Inną postacią genetycznie uwarunkowanej nadczynności kory nadnerczy może być zespół
McCune-Albrighta, którego obraz kliniczny, jeżeli będzie dotyczył także nadnerczy (może
mieć też poza nadnerczową manifestację), bardzo przypomina mikroguzkowy rozrost tych
gruczołów. Także charakteryzuje się on występowaniem zmian skórnych pod postacią plam
o barwie „kawy z mlekiem” (rozwijają się powoli, początkowo mają nikłą intensywność) oraz
może obejmować inne gruczoły dokrewne, wywołując ich stymulację na poziomie efektów
postreceptorowych. Bardzo ważnym dodatkowym zaburzeniem w tym zespole jest współwystępowanie sukcesywnie rozwijających się zmian kostnych pod postacią ognisk torbielowato-włóknistych, dających z czasem znaczne dolegliwości bólowe, zniekształcenia lub też patologiczne złamania (często ponawiane). Zmiany kostne są potwierdzeniem klinicznym rozpoznania zespołu McCune-Albrighta [47]. Genetycznie problem związany jest ze stymulującą
mutacją genu GNAS odpowiedzialnego za spontaniczną aktywację białek Gα uczestniczących
w szlaku sygnalizacyjnym inicjowanym przez cAMP, ale tutaj zachodzi to bez stymulacji właściwego receptora. Podobnych zaburzeń doszukiwano się w przypadkach nadczynności kory
nadnerczy ujawniających się też w makroguzkowym rozroście, cyklicznie lub poposiłkowo.
Makroguzkowy rozrost nadnerczy, zwany też ACTH niezależnym makroguzkowym
rozrostem nanderczy (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia – AIMAH) ma
heterogenny charakter jeśli chodzi o ocenę kliniczną, jak i genetyczną [48]. Tym co zwraca
uwagę są zwykle długotrwale i stopniowo rozwijające się objawy o typie cushingoidalnym.
W ciągu wielu lat mogą one ujawniać się cyklicznie. Nadnercza w reakcji na test hamowania deksametazonem reagują tak, jak w zespole Cushinga (nie ma tu paradoksalnej reakcji).
Ujawniają one osłabioną odpowiedź po stymulacji w teście z oCRH. Nie stwierdza się typowego rytmu dobowego. Wielokrotnie udaje się wykazać obecność zmian guzkowych w nadnerczach badaniami obrazującymi (KT, MRI). Zmienność obrazu klinicznego ma najprawdopodobniej swoją przyczynę w ujawnianiu na powierzchni komórek korowo-nadnerczowych
receptorów różnych nieswoistych dla nich hormonów (szczególnie wazopresyny – V1 i V2
oraz katecholamin – β-adrenergiczne, a także rzadziej glukozo-zależnego białka insulinotropowego – GIP i serotoniny, LH/hCG, IL-1 i leptyny), które indukują w nich zmiany troficzne
i czynnościowe z nadmiernym wydzielaniem steroidów włącznie, choć w różnych przypad-
131
kach AIMAH mamy do czynienia z innymi odchyleniami w tym zakresie. Okazuje się też,
że w ocenie czynności wydzielniczej AIMAH przydatne jest wydalanie 17OH-steroidów,
które obejmuje nie tylko kortyzol, ale także jego różne metabolity. Metoda ta jest zwykle
wypierana przez oznaczanie samego kortyzolu w moczu, ale w podejrzeniu tego zaburzenia ujawnia znaczne zwiększenie wydalania całej grupy steroidów, a nie koniecznie samego kortyzolu. Okazuje się, że w histologicznie ocenionych postaciach AIMAH znaleziono
korelację między wielkością guzów a stwierdzaną w nich ekspresją różnych zaburzeń
genetycznych [49]. Guzy większe cechowały liczniejsze zaburzenia oraz częściej spotykano
między nimi aberracje bądź mutacje promujące procesy onkogenne, natomiast guzy mniejsze cechowały defekty genetyczne modyfikujące głównie cechy czynnościowe zmienionych
komórek.
W przypadkach podejrzanych o rodzinne występowanie zaburzeń korowo-nadnerczowych konieczne będą nie tylko badania czynnościowe, ale także genetyczne, dlatego w każdym przypadku nad- lub niedoczynności kory nadnerczy trzeba zebrać ukierunkowany,
szczegółowy wywiad rodzinny oraz doprowadzić do badania przedmiotowego i/lub klinicznego innych członków rodziny podejrzanych o podobne zaburzenia, bądź nosicielstwo defektu genetycznego, o ile taki został już wykazany u probanda [49, 50]. Tym pierwszym pacjentem w danej rodzinie może być dorosły lub czasem dziecko. Wiemy, że potwierdzone klinicznie przypadki choroby lub zespołu Cushinga zdecydowanie częściej spostrzega się w wieku dorosłym, niż u dzieci i młodzieży. Prace analizujące obraz kliniczny oraz podłoże genetyczne pierwotnej nadczynności kory nadnerczy w znacznym stopniu ignorują aspekt pediatryczny zjawiska, choć zauważa się u nich, że ekspresja tych zaburzeń wskazuje na przewagę
płci żeńskiej oraz nasila się wraz ze zwiększeniem masy gruczołów. Nawet więc w przypadkach mutacji przekazywanych w rodzinie, ich ujawnienie w formie choroby następuje później [48]. Z drugiej strony często w praktyce pediatrycznej pojawiają się podejrzenia zespołu Cushinga wśród pacjentów otyłych, które w przekrojowo wykonanym badaniu klinicznym
nie zostają potwierdzone bądź są określone jako zespół pseudo-Cushinga. Biologia genetycznie uwarunkowanych zaburzeń o typie pierwotnej nadczynności kory nadnercza charakteryzuje się często przewlekłym oraz opóźnionym rozwojem dostatecznie wyraźnej hipersekrecji kortyzolu, które pozwala ustalić właściwe rozpoznanie. Wynika z tego, że pacjentów w wieku rozwojowym podejrzanych o hiperkortyzolizm trzeba obserwować przewlekle, wielokrotnie oceniając ustępowanie lub nasilanie objawów, a w tym ostatnim przypadku ponawiać badania przy użyciu testów klinicznych, metod obrazujących nadnercza (KT, MRI) i ewentualnie
rozszerzać diagnostykę o poszukiwania genetyczne (zwłaszcza przy obciążonym wywiadzie
rodzinnym) [51].
Piśmiennictwo
1. Hurwitz S., Cohen R.J., Williams G.H.: Diurnal variation of aldosterone and plasma renin activity: timing relation to melatonin and cortisol and consistency after prolonged bed rest. J. Appl. Physiol., 2004,
96, 1406-1414.
2. Nieman L.K.: Diagnostic tests for Cushing’s syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002, 970, 112-118.
3. Findling J.W., Raff H.: Cushing’s syndrome: important issues in diagnosis and management. J. Clin.
4. Savage M.O., Lienhardt A., Lebrethon M.C. i wsp.:
Cushing’s disease in childhood: presentation, investigation, treatment and long-term outcome. Horm.
Res., 2001, 55, supl. 1, 24-30.
5. Thevis M., Bredehoft M., Geyer H. i wsp.:
Determination of Synacthen in human plasma
using immunoaffinity purification and liquid
chromatography/tandem mass spectrometry.
Rapid. Commun. Mass Spectrom., 2006, 20, 3551-3556.

Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym

Transkrypt

Podobne dokumenty

badania tarczycy - poznań

1_06 Tytulowe.indd

Body-jet® PRZECIWWSKAZANIA: cukrzyca ciąża i karmienie piersią

Niedoczynność tarczycy u psów i kotów

spis / content

Rola tarczycy w rozwoju dzieci z zespołem Downa

Funkcji tarczycy

Tarczyca - Diagnostyka