Farmakologia web

Farmakologia
Zakład Farmakologii UM w Łodzi
ul. śeligowskiego 7/9
tel. 042 639 32 90
Prof. Dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak
Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek
tel. 042 639 32 93
e-mail [email protected]
Farmakologia
• Nauka o środkach leczniczych i ich
działaniu na organizm.
pharmacon – lek; czynna biologicznie
substancja
„Lekarz stomatolog powinien
znać minimum zagadnień
dotyczących mechanizmów
działania leków, ich działań
niepoŜądanych, a takŜe
istotnych interakcji lekowych,
aby stosować racjonalną
farmakoterapię”
Farmakologia
• Nauka o działaniu leków na chore i zdrowe
organizmy
• Nauka o wzajemnym oddziaływaniu
między związkami chemicznymi i układami
biologicznymi
logos - nauka
Farmakologia
•
•
•
•
Związki czynne
Związki lecznicze
Trucizna
Siła działania jest mierzona dawką lub
stęŜeniem niezbędnym do uzyskania
określonego działania: im większa siła
działania, tym mniejsza dawka (lub
stęŜenie)
Farmakologia
• Dzieli się na kilka działów:
– Farmakodynamika
– Farmakokinetyka
– Farmakologia kliniczna
– Farmakogenetyka
– Farmakologia rozwojowa: pediatryczna,
geriatryczna
– Chronofarmakologia
– Receptura
1
Receptura
• Lek magistralny
Pojęcia podstawowe
• LEK
jest to kaŜda substancja, którą podaje
się po to, by wywarła korzystne
działanie lub pomogła w procesie
leczenia. Takim działaniem moŜe być:
– Zlikwidowanie procesu chorobowego,
– Usunięcie dolegliwości,
– Pomoc w postawieniu rozpoznania
• Lek oficynalny
Nazwa leku
• Nazwa chemiczna (N-acetylo-4-aminofenol)
• Nazwa międzynarodowa (paracetamol)
• Nazwa handlowa (Paracetamol, Codipar,
Panadol)
Drogi podania leku
• Podanie doustne – per os (p.o.)
• Podanie doodbytnicze – per rectum
(p.r.)
– Dopochwowe – per vaginalis
Dawka leku
• Ilość leku wprowadzona do organizmu.
• Dawka terapeutyczna – ilość leku, mająca
działanie lecznicze.
• Dawki toksyczne i śmiertelne powodują
objawy zatrucia lub zgon.
• Dawki jednorazowe (pro dosi), dobowe
(pro die).
Postacie leków
• Tabletki
– Kapsułki
• Czopki
–Globulki
»Iniekcje
• Podanie doŜylne - intra venous (i.v.)
• Podanie domięśniowe – intra
muscularis (i.m.)
2
Postacie leków
• Maści
–śele
• Kremy
–Pudry
»Roztwory do uŜytku
zewnętrznego
Miejsce
podania
Na skórę
Sposób
podania
Na
powierzchnię
Na błonę
śluzową
Na błonę
śluzową jamy
ustnej
śołądka
Na błonę
śluzową
odbytnicy
Na błonę
śluzową dróg
moczowopłciowych
Na błonę
śluzową nosa
Na nabłonek
oskrzeli i
pęcherzyków
płucnych
Na spojówki
doodbytniczo
Dopochwowo,
docewkowo
donosowo
inhalacje
dospojówkowo
Czopki,
kapsułki
doodbytnicze,
maści
Globulki,
tabletki
dopochwowe,
maści, pręciki
Krople, maści,
Ŝele, aerozole
Aerozole, mgły
Krople, maści
Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z procesem
wchłaniania
Do skóry
śródskórnie
Pod skórę
Podskórnie s.c. Roztwór do
wstrzyknięć,
implanty
Domięśniowo
Roztwór do
wstrzyknięć
i.m.
W mięsień
Do jamy
brzusznej
Dootrzewnowo
Roztwór do
wstrzyknięć
Postać leku
Roztwory,
zawiesiny,
emulsje, pianki,
maści, pasty,
plastry
Podpoliczkowo, Tabl., kapsułki,
najęzykowo,
roztwory,
podjęzykowo
zawiesiny
emulsje
Doustnie
Tabl., kapsułki,
roztwory,
Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z
pominięciem wchłaniania
Do tętnicy
dotętniczo
Do Ŝyły
DoŜylnie i.v.
Dolędźwiowe
Dolędźwiowo
Do płynu
mózgowordzeniowego
intratekalnie
Roztwór do
wstrzykiwań,
roztwór do
wlewu
Farmakokinetyka
• Zajmuje się losami leku w ustroju, od
zastosowania do usunięcia z organizmu.
• Określeniem stęŜenia leku w czasie
•LADME
Roztwór do
wstrzyknięć, do
wlewu
3
Schemat losów leku w organizmie
Losy leku w ustroju
Dawka leku na recepcie
↓
Dawka przyjęta
↓
StęŜenie leku we krwi
↓
StęŜenie leku w miejscu działania
↓
Efekt farmakologiczny
• Po podaniu doustnym substancja
lecznicza musi uwolnić się z danej postaci
leku.
• Wchłanianie czyli transport leku z miejsca
podania do krwi.
• Dystrybucja – rozmieszczanie leku w
ustroju.
• Metabolizm – zmiana budowy
• Wydalanie – usunięcie poza organizm
Biodostępność - wchłanianie
Wchłanianie
• Wybór drogi podania
• Drogi podania
–
–
–
–
–
–
–
–
Wchłanianie
• Wchłanianie
–
–
–
–
–
–
–
–
–
z jamy ustnej
z Ŝołądka
z jelita cienkiego
po podaniu doodbytniczym
po podaniu donosowym
po podaniu do oka
z dróg oddechowych
po podaniu na skórę
po podaniu parenteralnym
Droga podjęzykowa
Droga doŜołądkowa – p.o.
Droga doodbytnicza
Podanie donosowe
Do oka
Wchłanianie z dróg oddechowych
Wchłanianie po podaniu na skórę
Wchłanianie po podaniu parenteralnym
Mechanizmy wchłaniania
•
•
•
•
Dyfuzja bierna
Dyfuzja ułatwiona – za pomocą nośników
Czynny transport ( do lub na zewnątrz)
Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja
4
Czynniki, które wpływają na
wchłanianie
• Właściwości fizykochemiczne substancji
leczniczej, zwłaszcza jej rozpuszczalność
• Wielkość cząsteczki
• Postać leku
• Zastosowanie substancji pomocniczych
• Sposób i miejsce podania
• Czas kontaktu z powierzchnią wchłaniania
• Wielkość powierzchni wchłaniania
Właściwości fizykochemiczne
substancji leczniczej
• Stała dysocjacji (stała jonizacji)
– Jest to stosunek iloczynu stęŜeń jonów, na
które rozpadł się dany elektrolit, do stęŜenia
cząsteczek nie zdysocjowanych.
[H+] [A-]
[HA]
Czynniki, które wpływają na
wchłanianie
• Wartość pH w obrębie obszaru, w którym
zachodzi wchłanianie
• Integralność błony
• Ukrwienie narządów, w których następuje
wchłanianie
Wiązanie leków z białkami
=K
Dystrybucja
•
•
•
•
•
•
Wiązanie leków z białkami
Teoria kompartmentowa dystrybucji leków
Przenikanie leków do oun
Przenikanie leków przez łoŜysko
Przechodzenie leków do mleka matki
KrąŜenie wątrobowo-jelitowe
Dystrybucja
• Kompartment określa hipotetyczną
przestrzeń organizmu obejmującą te
tkanki i narządy, w których lek pod
względem kinetycznym zachowuje się
podobnie.
Kompartment jest to zespół tkanek lub
narządów, w których stęŜenie leku jest
takie samo.
5
Dystrybucja
Przenikanie leków do oun
• Kompartment centralny (krew i narządy
dobrze ukrwione)
• Kompartment tkankowy
Czynniki wpływające na
dystrybucję
• Rozpuszczalność (lipofilność,
hydrofilność)
• Powinowactwo do określonych
składowych organizmu
– CO → hem
– Jod, sole jodu → tarczyca
– Sterowanie dystrybucją
• Czwartorządowe cholinolityki
Klirens (Cl)
• Całkowity klirens leku jest to objętość krwi
(osocza), jaka w jednostce czasu
„oczyszczona” zostaje nieodwracalnie z
leku wszystkimi moŜliwymi sposobami
jego eliminacji.
• Całkowity klirens leku stanowi sumę
klirensów w narządach eliminujących dany
lek, tzn. klirensu wątrobowego, nerkowego
oraz innych dróg eliminacji.
• Bariera krew - mózg
Eliminacja leków
• Eliminacja = metabolizm + wydalanie
• Szybkość procesu eliminacji określają dwa
parametry farmakokinetyczne:
– Całkowity klirens leku
– Biologiczny okres półtrwania
Biologiczny okres półtrwania (T1/2)
• Jest to czas, w którym stęŜenie leku w osoczu
ulega obniŜeniu do połowy pierwotnej wartości.
• Określa czas po zakończeniu faz wchłaniania
oraz dystrybucji leku, po upływie którego
stęŜenie leku we krwi maleje o połowę
– ZaleŜy od objętości dystrybucji i całkowitego klirensu
leku.
– ZaleŜy od czynników genetycznych, płci i wieku oraz
stanu czynnościowego organizmu.
6
Metabolizm - biotransformacja
W:
osoczu
wątrobie
nerkach
płucach
przewodzie pokarmowym
Metabolizm
Reakcje I fazy
LEK
Reakcje II
fazy
Metabolit
I fazy
Metabolit
II fazy
Sprzęganie z aktywnym:
Utlenianie
Kwasem glukuronowym
Redukcja
Kwasem siarkowym
Hydroliza
Kwasem octowym
Aminokwasami i in.
Reakcje utleniania
• Oksygenazy
• Monooksygenazy
• Dioksygenazy
Induktorzy
enzymatyczni
– Cytochrom P-450 – znaczenie dla
oksydatywnej biotransformacji leków inaczej
zwane enzymy mikrosomalne (związane z
błonami siateczki endoplazmatycznej)
Efekt pierwszego przejścia
• First pass effect
• Określa on jaka część leku podczas
pierwszego przejścia ulega metabolizmowi
lub zostaje zatrzymana w wątrobie.
• Leki, które ulegają efektowi pierwszego
przejścia:
– Propranolol, alprenolol, nitrogliceryna
Proleki
• Substancja nieczynna, która w wyniku
procesów enzymatycznych lub
nieenzymatycznych zostaje
przekształcona w postać czynną
7
Wydalanie leków
•
•
•
•
•
Nerki
Przewód pokarmowy
Płuca – drogą oddechową
Skóra
Ślina
Wydalanie leków zaleŜy od:
•
•
•
•
Szybkość i wielkość wydalania
przez nerki jest regulowana przez:
• Przesączanie kłębkowe
• Zwrotne wchłanianie kanalikowe
• Sekrecję kanalikową
Dostępność biologiczna
(biodostępność)
• Dostępność biologiczna określa ułamek dawki
leku jaki przechodzi do krąŜenia ogólnego po
pozanaczyniowym jego podaniu.
– Czynniki wpływające na dostępność biologiczną:
• Obecność substancji pomocniczych
• Postać fizykochemiczna
• Czynniki związane z organizmem chorego:
– Odmienność osobnicza
– Czas i droga podania
– Równocześnie podane leki
Masy cząsteczkowej
Wartości pKa związku
Rozpuszczalności
Ciśnienia parcjalnego
Parametry farmakokinetyczne
opisujące losy leku
•
•
•
•
Dostępność biologiczna
Objętość dystrybucji
Klirens
Biologiczny okres półtrwania
Objętość dystrybucji (V)
• Wielkość (pojemność) przestrzeni, w której
rozmieszcza się dany związek.
• WyraŜa hipotetyczną objętość płynów
organizmu, w której lek w stanie
stacjonarnym, w kaŜdym punkcie tej
objętości miałby takie samo stęŜenie jak
we krwi. Wpływa na wartość stęŜeń w
osoczu D
[L]
• V =
C
0
8
Monitorowanie leczenia
• Pomiar stęŜenia leku w osoczu chorego
(uzyskanie informacji o cechach osobniczych)
celem dostosowania dawkowania.
• Oznaczanie stęŜeń leku ma sens kiedy:
– Lek ma niewielką rozpiętość terapeutyczną
– Występuje ścisły związek między stęŜeniem leku a
działaniem
– Spodziewane są odchylenia stęŜeń przy tych samych
dawkach
– Objawy przedawkowania są trudne do odróŜnienia od
objawów chorobowych
Monitorowanie leczenia
• Leki wymagające monitorowania:
– Leki przeciwpadaczkowe
– Teofilina
– Glikozydy nasercowe: digoksyna
– Leki przeciwarytmiczne
Indeks terapetyczny
• Zakres pomiędzy dawką terapeutyczną
a toksyczną
• Wskaźnik terapeutyczny =
LD
50
ED50
Farmakogenetyka
• Nauka zajmująca się genetycznymi
uwarunkowaniami zmienności w działaniu leków
Zajmuje się:
• dziedzicznie uwarunkowanymi róŜnicami w działaniu
leków, a takŜe ich przyczynami na poziomie
molekularnym
• znaczeniem klinicznym zmienionego działania leków
• testy umoŜliwiające identyfikację zagroŜonych pacjentów
przed rozpoczęciem leczenia
Inne sposoby monitorowania poziomu leków
Farmakogenetyka
• Przykłady zmian w działaniu leków
uwarunkowanych genetycznie
– polimorfizm dotyczący N-acetylotransferazy
– niedobór dehydrogenazy glukozo-6fosforanowej
– hipertermia złośliwa
– porfirie
Chronofarmakologia
• Rytmy biologiczne
– rytmy okołodobowe, okołoroczne
– rytmy są zdeterminowane genetycznie, ale
mogą ulegać wpływom środowiskowym
– zmiany chorobowe podlegają rytmom
9
Interakcje
• Wpływ jednego leku na działanie drugiego
leku.
• Interakcje farmakodynamiczne – zachodzą
w punkcie uchwytu leku
• Antagonizm
• Addycja
• Synergizm
Interakcje
• Interakcje farmakokinetyczne – moŜe
zachodzić w dowolnej fazie działania i
transportowania leku:
– Na etapie wchłaniania
– W fazie dystrybucji
– Na etapie metabolizmu
– Na etapie wydalania
Polipragmazja
• Jednoczesne podawanie duŜej liczby
leków, co powoduje działania
niepoŜądane.
10