Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

Insulinoterapia
Dr n. med. Justyna Kuliczkowska-Płaksej
Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i
Leczenia Izotopami
Rys historyczny
odkrycie insuliny - 1922 r. Frederick Banting (Nobel) i Charles Best
• 1958 r. – ustalenie sekwencji aminokwasowej insuliny (Frederick
Sanger, Nobel)
• 1963 r. – synteza chemiczna insuliny
ostatnie modyfikacje
 wydłużenie działania przez zastosowanie zawiesiny
 produkcja przez zmodyfikowane genetycznie
bakterie (E. coli) i drożdże
 syntetyczne analogi ludzkiej insuliny
• Rodzaje insulin
 krótkodziałające
 o przedłużonym działaniu
 mieszanki dwufazowe
 analogi insuliny ludzkiej
 szybkodziałające
 długodziałające
 mieszanki insulin analogowych
Krótkodziałające
 podawane: podskórnie, dożylnie, domięśniowo
 wszystkie typy cukrzycy i sytuacje wymagające
szybkiego ↓ glikemii
 podaż 30 min. przed posiłkiem
 szczyt działania po 2-3 h
 czas działania 6-8 h
O przedłużonym działaniu
 insulina izofanowa (NPH)
 podawana tylko podskórnie
 opóźniony początek działania – po 90 min.
 szczyt działania po 4-6 h
 czas działania 20 h
Mieszanki dwufazowe zawierające
insulinę ludzką
 insulina krótkodziałająca + insulina izofanowa
 podawane podskórnie
 podaż 30 min. przed posiłkiem
 głównie – cukrzyca typu 2, dwa wstrzyknięcia
(śniadanie, kolacja)
Dostępne preparaty dwufazowych
mieszanek insulin
Nazwa preparatu
Komponenta
krótkodziałająca (%)
Komponenta
długodziałająca (%)
Gensulin M30
Gensulin M40
Gensulin M50
Humulin M3
Insuman Comb 25
Mixtard 30
Mixtard 40
Mixtard 50
Polhumin Mix-2
Polhumin Mix-3
Polhumin Mix-4
Polhumin Mix-5
30
40
50
30
25
30
40
50
20
30
40
50
70
60
50
70
75
70
60
50
80
70
60
50
Szybkodziałające analogi
 szybsze wchłanianie
 szybszy początek i krótszy czas działania
 podaż podskórnie tuż przed posiłkiem (≤ 15 min.
przed posiłkiem) (wyjątkowo w trakcie lub po
posiłku)
•
•
•
•
preparaty analogów insuliny
Insulina lispro
Insulina aspart
Insulina glulizynowa
www.endotext.org
Szybkodziałające analogi




Insulina lispro
pierwszy dostępny analog (1996 r.)
zamiana miejsc 2 aminokwasów: lizyny w poz. 28 i proliny w poz. 29
regionu B
Insulina aspart
zastąpienie proliny w poz. 29 regionu B kwasem asparaginowym
Insulina glulizynowa
kwas asparaginowy w poz. 3 regionu B zastąpiono lizyną oraz lizynę
w poz. 29 regionu B kwasem glutaminowym
 początek działania 15 min. po podaniu podskórnym
 szczyt działania po 30-60 min. (aspart po 1-3 h)
 zanik działania po 3-5 h
Porównanie analogów z insuliną
krótkodziałającą
• szybsze wchłanianie analogów i wyższe stężenia →
lepsza kontrola glikemii poposiłkowej
• mniejsza częstość hipoglikemii nocnych
• możliwość wstrzykiwania tuż przed, w trakcie, po
posiłku → większa elastyczność i komfort życia
• nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w
zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowonaczyniowych lub zapobieganiu wystąpienia
powikłań cukrzycy
• wada – zbyt krótkie działanie
Długodziałające analogi insuliny
 stała szybkość wchłaniania
 brak szczytu działania
 czas działania 24 h
 można podawać raz dziennie
 nie wolno podawać dożylnie !!!
 insulina glarginowa
 insulina detemir
 Degludec – dostępna w Wlk Brytanii
www.endotext.org
Insulina glarginowa
 zamiana kwasu asparaginowego na glicynę w poz.
21 łańcucha A i dołączenie dwóch cząsteczek
argininy do C-końca łańcucha B
 brak szczytu działania
 czas działania 24 h
 raz na dobę o dowolnej porze (codziennie ta sama)
Insulina detemir
 przyłączenie do lizyny w poz. 29 łańcucha B
bocznego łańcucha kwasu mirystynowego
(długołańcuchowy kwas tłuszczowy) oraz usunięcie
treoniny z poz. 30 łańcucha B
 raz lub dwa razy na dobę
 brak szczytu działania
 podaż zawsze o tej samej porze
Porównanie analogów
długodziałających z NPH
 NPH - zbyt krótki czas działania, szczyt działania
powoduje zmienne stężenie w ciągu doby
 analogi długodziałające - porównywalne ↓ HbA1C
przy mniejszej częstości hipoglikemii nocnych
Mieszanki insulin analogowych
 insulina lispro/aspart + insulina lispro/aspart w
zawiesinie
 cukrzyca typu 2, zazwyczaj dwa wstrzyknięcia
(śniadanie, kolacja)
 mogą być podawane tuż przed posiłkiem
Mieszanki insulin analogowych
Nazwa handlowa
Skład
Pocz.
dział.
(min.)
Szczyt
dział.
(h)
Dł.
dział.
(h)
Humalog Mix 25
25% lispro w rozwtorze obojętnym/75% lispro w zawiesinie
15
1-2/4-8
10-16
Humalog Mix 50
50% lispro w roztworze obojetnym/50% lispro w zawiesinie
15
1-2/4-8
10-16
NovoMix 30
30% aspart w roztworze obojętnym/70% aspart w zawiesinie
15
1-2/4-8
10-16
NovoMix 50
50% aspart w roztworze obojętnym/50% aspart w zawiesinie
15
1-2/4-8
10-16
Novomix 70
(niedostępny w
Polsce)
70% aspart w roztworze obojętnym/30% aspart w zawiesinie
15
1-2/4-8
10-16
Wskazania do insulinoterapii






lek pierwszego rzutu:
cukrzyca typu 1
LADA
cukrzyca w mukowiscydozie
ciąża
cukrzyca związana z endokrynopatiami i lekami
diabetogennymi (glikokortykosteroidy)
 życzenie pacjenta
LADA + otyłość/nadwaga – korzystne kojarzenie insuliny z
metforminą
Wskazania do insulinoterapii
 w cukrzycy typu 2
 czasowa insulinoterapia (możliwość powrotu do typowego
algorytmu):
• glikemia≥300 mg/dl + objawy hiperglikemii
• uraz, choroba (ciężka infekcja) lub leki (glikokortykosteroidy)
wywołujące znaczną hiperglikemię
• zabiegi chirurgiczne - okres okołooperacyjny
• ostry zespół wieńcowy/angioplastyka tętnic wieńcowych
• udar mózgu
• inne schorzenia wymagające hospitalizacji na oddziale
intensywnej opieki medycznej
• ciąża i okres karmienia piersią
Wskazania do insulinoterapii
 trwała insulinoterapia w cukrzycy typu 2
• wtórna nieskuteczność leków doustnych (HbA1C >
7% mimo max. dawek 2-3 leków
przeciwcukrzycowych) mimo intensyfikacji terapii
behawioralnej
• nietolerancja doustnych leków
przeciwcukrzycowych
leczenie skojarzone (leki
doustne/inkretyny + insulina) w cukrzycy
typu 2
kilkakrotne stwierdzenie utrzymującej się hiperglikemii
oraz
 nieskuteczne próby skorygowania potencjalnie
usuwalnych przyczyn hiperglikemii jak:
•
błąd dietetyczny
•
zbyt mała aktywność fizyczna
•
nieregularne przyjmowanie doustnych leków
przeciwcukrzycowych
•
infekcje
•
nieadekwatna dawka leków doustnych
Sposoby podawania insuliny
 wstrzyknięcia podskórne – peny
 wstrzyknięcia dożylne
 wstrzyknięcia domięśniowe
Podaż podskórna
 insuliny szybkodziałające/mieszanki insulinowe –
brzuch
 insuliny długodziałające – zewnętrzne i środkowe
powierzchnie ud, ramiona, pośladki
 zapobieganie lipohipertrofii poinsulinowej –
rotacyjna zmiana miejsc iniekcji
 zapobieganie przyśpieszonemu wchłanianiu pod
wpływem wysiłku fizycznego – unikanie podawania
w okolice, które będą poddane wysiłkowi/treningowi
 głębokość wstrzyknięcia – długość igły zależnie od
grubości tkanki podskórnej
Podaż dożylna
 insuliny krótkodziałające
 szybkodziałające analogi
 szybkie dostosowanie dawki do glikemii
 nie wolno podawać dożylnie: insuliny w zawiesinie
(NPH, mieszanki insulinowe i analogowe),
długodziałających analogów !!!!
Podaż domięśniowa
 w razie niemożności podawania i.v. w śpiączce
ketonowej/hipermolarnej
 skuteczniejsze w tych przypadkach niż podawanie
s.c. (mniejsza perfuzja krwi przez tkankę podskórną)
osobiste pompy insulinowe
 wskazania:
• konieczność stosowania małych dawek (np. dzieci)
• nawracające, nieprzewidywalne epizody
hipoglikemii/nieświadomość hipoglikemii
• nieregularny styl życia/nieregularne pory posiłków
• hiperglikemia o brzasku
• cukrzyca przedciążowa (trudna do wyrównania
metodą wielokrotnych wstrzyknięć)
• preferencje chorego
osobiste pompy insulinowe
 przeciwwskazania:
•
•
•

brak współdziałania chorego
brak kontaktu z poradnią specjalistyczną
niski poziom intelektualny/edukacyjny pacjenta
wady:




noszenie urządzenia, wkłucie podskórne (wymiana co 3 dni)
cena pompy
częstsze zakażenia skóry
awaria → rozwój kwasicy i śpiączki
Osobiste pompy insulinowe
• pompa insulinowa z ciągłym pomiarem glikemii –
Paradigm Veo – współpraca z urządzeniem do
ciągłego pomiaru glikemii
Inne drogi podawania
 w 2006 r. wycofano z użycia preparat insuliny
wziewnej (Exubera) z powodu:
 dużych rozmiarów urządzenia do inhalacji
 ceny preparatu
 obawy przed nieznanymi działaniami niepożądanymi (np.
rozwój nowotworów)
 kontroli jedynie glikemii poposiłkowej
insulinoterapia – nowe metody
• badania nad drogą podania doustną, wziewną,
donosową
• RapidMist – aerozol
• Technosphere – wziewna
• Capsulin – doustna
• insulina przezskórna – podaż bezigłowa, mikroigły
• pompy dootrzewnowe - wycofane
Działania niepożądane insuliny




hipoglikemia
przyrost masy ciała
obrzęk poinsulinowy
neuropatia poinsulinowa (poinsulinowe zapalenie
nerwów)
 odczyny alergiczne
 lipodystrofia / lipohipertrofia poinsulinowa
Hipoglikemia
 najczęstsze i najcięższe powikłanie
 glukoza w surowicy < 55 mg/dl niezależnie od
obecności objawów
 glukoza w surowicy < 70 mg/dl + objawy hipoglikemii
Hipoglikemia
• czynniki ryzyka
 insulinoterapia (monoterapia, leczenie skojarzone)  mniejsze ryzyko u pacjentów:
 leczonych szybko i długodziałającymi analogami
 stosujących osobiste pompy insulinowe
 pochodne sulfonylomocznika (monoterapia/leczenie
skojarzone)
 niewłaściwe dawki ww. leków w sytuacji: ↑ wysiłku
fizycznego, ↓dowozu kalorii, spożywania alkoholu
 dążenie do szybkiej normalizacji HbA1c
• u osób starszych, z chorobą niedokrwienną serca –
może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia!!!
Przyczyny hipoglikemii
 ominięcie posiłku / zbyt duża dawka insuliny
 wysiłek fizyczny bez modyfikacji insulinoterapii
 zbyt szybkie wchłonięcie insuliny (gorąca kąpiel,
przebywanie na słońcu)
 alkohol
 gastropareza cukrzycowa – opóźnione wchłanianie
posiłków
 niedobór hormonów o działaniu przeciwstawnym do
insuliny – hipotyreoza, niedoczynność kory
nadnerczy
Objawy
 neurowegetatywne – nadmierne pobudzenie układu
adrenergicznego
 drżenie rąk, ↑ potliwość, zblędnięcie, kołatanie serca
 rozszerzenie źrenic
 niepokój, lęk, uczucie „wilczego” głodu
 neuroglikopenia
 przy dalszym ↓ glikemii
 senność, trudności z pamięcią, zaburzenia orientacji, ból
głowy, zaburzenie ostrości wzroku, podwójne widzenie
 rozdrażnienie, niepokój, agresja
 bełkotliwa mowa
 zaburzenia równowagi
Objawy
 osoby długo chorujące na cukrzycę z częstymi
hipoglikemiami – objawy wegetatywne słabo
wyrażone lub nieobecne, obecne jedynie objawy
neuroglikopenii
 nawracające hipoglikemie – objawy neuroglikopenii
obecne dopiero, gdy glikemia < 30-40 mg/dl
Śpiączka hipoglikemiczna
 najcięższa postać hipoglikemii
 utrata przytomności, czasem bez objawów
poprzedzających
 czasami obecny objaw Babińskiego, drgawki klonicznotoniczne
Rokowanie
• ciężka hipoglikemia:
→ zgon
→ nieodwracalne zmiany w mózgu
→ encefalopatia neuroglikopeniczna (↓ sprawności
intelektualnej, zaburzenia pamięci, zmienność
nastroju, zmiany charakterologiczne)
Hipoglikemia – postępowanie
 doraźne
chory przytomny:
• 10-20 g glukozy p.o. (tabletki, żel) lub napój słodzony
(↑glikemii po około 10-20 min.) + węglowodany
złożone – pomiar glikemii po 60 min.
• monitorowanie glikemii
• do rozważenia glukagon (s.c., i.m.)
• leczeni intensywną insulinoterapią - 15 g glukozy
p.o. → glikemia po 15 minutach →w razie
utrzymującej się hipoglikemii →15 g glukozy →
kontrola glikemii po kolejnych 15 minutach (reguła
15/15)
Hipoglikemia - postępowanie
chory nieprzytomny/zaburzenia świadomości
• pozycja boczna bezpieczna
• 20% r-r glukozy i.v. (0.2 g glukozy/kg m.c.), następnie
wlew 10% glukozy i.v.
• trudności z dostępem i .v. – glukagon i.m. lub s.c. (1
mg) (nieskuteczny po dużym wysiłku i alkoholu)
• po odzyskaniu świadomości – węglowodany p.o.
• długotrwała obserwacja po wybudzeniu (ryzyko
nawrotu hipoglikemii)
• w razie konieczności podania glukagonu chorym na
cukrzycę typu 2 lub po spożyciu alkoholu konieczna hospitalizacja!
Hipoglikemia - postępowanie
• chorzy leczeni insuliną i pochodnymi
sulfonylomocznika – ryzyko długotrwałej
hipoglikemii – długotrwały wlew glukozy
• leczeni insuliną o przedłużonym działaniu –
możliwość opóźnionego nawrotu hipoglikemii
• ciężka hipoglikemia – konieczność hospitalizacji
Postępowanie w przypadku
nieświadomości hipoglikemii
 edukacja
 uwzględnienie tej sytuacji w działalności zawodowej
(kierowcy!)
 ewentualna modyfikacja terapii
 częsta samokontrola, rozważenie zastosowania
ciągłego monitorowania glikemii
L Lipohipertrofia poinsulinowat
i
p tkanki tłuszczowej w miejscu podawania
przerost
insuliny – wpływ anaboliczny na metabolizm lipidów
leczenie – zmiana miejsca podawania insuliny
widok z przodu
widok z boku
Lipodystrofia poinsulinowa
rzadko
zanik tkanki tłuszczowej w miejscach
podawania insuliny – miejscowa
reakcja immunologiczna
leczenie – podawanie insuliny w
bezpośrednie otoczenie ogniska
lipodystrofii
www.childrenwithdiabetes.com
Rotacyjna zmiana miejsc podaży insuliny
AccuCheck infusion set
Zasady insulinoterapii
• rodzaje insulinoterapii
 intensywna funkcjonalna (zalecana w cukrzycy t. 1)
 wielokrotne wstrzyknięcia
 osobista pompa insulinowa
 intensywna
 konwencjonalna
 leczenie skojarzone (insulina + leki doustne)
Intensywna funkcjonalna
insulinoterapia
 zasadniczy sposób leczenia cukrzycy typu 1
całkowite zapotrzebowanie na insulinę:
d początkowa: 0.5-0.8 j./kg m.c./d
faza „honey-moon”: 0.2-0.5 j./kg m.c./d
insulina bazowa (o przedłużonym czasie działania/analog
długodziałający) - 30-50% d dobowej –– 1x/d wieczorem przed
snem lub 2 x/d – rano i przed snem
 insulina doposiłkowa (krótkodziałająca/analog
szybkodziałający) – 50-70% d dobowej – przed posiłkami – d
zależy od posiłku, aktywności fizycznej, glikemii, pory dnia
 dowolne pory i kaloryczność posiłków

•
•

Intensywna funkcjonalna insulinoterapia
 d insuliny do posiłku oblicza się na podstawie:
 liczby wymienników węglowodanowych (1 WW –
odpowiada 10 g węglowodanów)
 liczby wymienników białkowo-tłuszczowych (WBT –
ilość białek i tłuszczów o wartości energetycznej 100
kcal)
 przelicznika określającego ilość insuliny podawaną
na 1 WW/1 WBT
 średnio 1 j. insuliny na 1 WW/1WBT (0.7-1.5 j.)
 średnio 1 j. insuliny obniża glikemię o 30-40 mg/dl
osobiste pompy insulinowe
 ciągły wlew podskórny (30-40% d dobowej) + bolusy
przedposiłkowe (normalny, prostokątny, podwójny)
 szybko działające analogi/insulina krótkodziałająca
 bardziej elastyczne i fizjologiczne podawanie
insuliny
 lepsza kontrola glikemii
 mniejsze zużycie insuliny (o ok. 10%)
Intensywna insulinoterapia
 insulina o przedłużonym działaniu/analog
długodziałający 1-2 razy/d (przed snem, w godzinach
porannych)
 insulina krótkodziałająca/analog szybkodziałający do
posiłków w stałych d
 konieczny regularny tryb życia
 posiłki zbliżone ilością WW i WBT
 gorsze wyrównanie glikemii w porównaniu do
funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii
Insulinoterapia konwencjonalna
 nie jest zalecana w cukrzycy typu 1!!!
 starszy wiek, zaburzenia pamięci, niedowidzenie,
zmniejszona sprawność manualna, niechęć do
wielokrotnych wstrzyknięć, brak opieki i pomocy
 mieszanki insulinowe standardowe/analogowe:
 2 x dziennie (śniadanie i kolacja)
 2 x dziennie (śniadanie i kolacja) + insulina
krótkodziałająca/analog szybkodziałający (obiad)
 regularny tryb życia
 częste przekąski
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2
 leczenie skojarzone - insulina bazowa + leki doustne
 insulina o przedłużonym działaniu/analog – jedno
wstrzyknięcie:
• hiperglikemia poranna – wieczorem
• normoglikemia na czczo i hiperglikemia w ciągu dnia - rano
(ewentualnie wielokrotne wstrzyknięcia)
 nasilona hiperglikemia, wysoka HbA1c – możliwość
wprowadzenia mieszanek insulinowych lub
intensywnej insulinoterapii
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2
 d początkowa – 0.2 j./kg m.c/d lub 10 j.
 leki doustne w leczeniu skojarzonym:
• otyłość/nadwaga – metformina/inhibitor a-glukozydazy/inhibitor
DDP-IV
• prawidłowa masa ciała – pochodne sulfonylomocznika
 weryfikacja wyrównania glikemii – po 4-5 dnach –
stopniowe zwiększanie d o 4-8 j.
 zapotrzebowanie na insulinę > 40 j./d – 2 d insuliny o
przedłużonym działaniu/mieszanek, ewentualne
odstawienie leków stymulujących wydzielanie
insuliny
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2
 zapotrzebowanie na insulinę > 80 j./d – trzecie
wstrzyknięcie insuliny krótkodziałającej/analogu
szybkodziałającego w porze obiadu, ewentualnie
algorytm wielokrotnych wstrzyknięć
 zapotrzebowanie na insulinę > 100 j./d
(insulinooporność) – do rozważenia
przyczyny/działania niepożądane
podjęcie próby ↓ insulinooporności → 72-96 h ciągły
wlew insuliny s.c./i.v.
Wybór typu insuliny okołoposiłkowej – od
czego zależy?
 tryb życia chorego
 szybko działające analogi - większa swoboda w zakresie pór
spożywania posiłków, można podawać tuż przed posiłkiem
 liczba posiłków
 szybkodziałające analogi - zabezpieczenie każdego posiłku
zawierającego przyswajalne węglowodany
wybiera się je, gdy nie
więcej niż 3–4 posiłki dziennie
 1 wstrzyknięcie krótko działającej insuliny ludzkiej wystarcza na
spożycie 2 posiłków w odstępie 2–3 h
wybiera się ją, gdy 5–6
posiłków dziennie
Wybór typu insuliny okołoposiłkowej –
od czego zależy?
 rodzaj diety
 dieta bogatsza w węglowodany (sprzyjająca hiperglikemii
poposiłkowej)
szybko działający analog insuliny
 dieta o niższym odsetku kalorii z węglowodanów
lepsze
insuliny krótkodziałające
Monitorowanie glikemii
pełny dobowy profil glikemii - oznaczenia:
1) rano, na czczo
2) przed każdym głównym posiłkiem
3) 120 minut po każdym głównym posiłku
4) przed snem
5) o godzinie 24.00
6) w godzinach 2.00–4.00
Monitorowanie glikemii
Ocena prawidłowości doboru dawki insuliny
dawka insuliny
czas pomiaru glikemii
posiłkowa
2 h po posiłku
podstawowa (bazalna)
pomiary nocne i na
czczo
Monitorowanie glikemii
 wielokrotne wstrzyknięcia insuliny/ciągły wlew
podskórny insuliny – codziennie pełny profil glikemii
 cukrzyca typu 2/stałe d insuliny – codziennie 1-2
pomiary glikemii + 1 x w tygodniu skrócony profil
glikemii (na czczo i po głównych posiłkach), 1 x w
miesiącu pełny profil glikemii
Wysiłek fizyczny
 kontrola glikemii przed wysiłkiem
 dodatkowy posiłek 30-60 min. przed wysiłkiem
 d insuliny o 30-50%
 osobiste pompy insulinowe – zmniejszenie
podstawowego przepływu insuliny o 20-80% zależnie
od czasu trwania/intensywności wysiłku (najlepiej 2
h przed jego rozpoczęciem)
 przed nieplanowanym wysiłkiem – dodatkowe 20-30
g cukrów prostych/30 min. wysiłku
 unikać podaży insuliny w kończyny obciążone
wysiłkiem !
Wysiłek fizyczny
 długotrwały wysiłek fizyczny
• dodatkowy posiłek co 60 min. (również po
wysiłku + odpowiednia d insuliny)
• kontrola glikemii
• płyny