Receptory

Wybrane układy neurotransmiterowe
i neuromodulacyjne
w układzie nerwowym
Przekaźnictwo synaptyczne:
 synapsy
elektryczne
zespoły
kanałów
jonowych
(koneksonów) sprzęgające elektrycznie sąsiadujące neurony.
Wszystkie potencjały elektryczne mogą przepływać przez te
kanały. Główne cechy przekaźnictwa elektrycznego to:
- bardzo duża prędkość
- wysoka wierność przekazu (bez zniekształceń)
- działanie dwukierunkowe
 synapsy chemiczne (większość synaps) – uwalnianie
neuroprzekaźnika z pęcherzyka synaptycznego pod wpływem
potencjału czynnościowego, możliwe dzięki napływowi wapnia
do komórki. Wydzielony do przestrzeni synaptycznej transmiter
(modulator) oddziaływuje z błoną postsynaptyczną (z
receptorami błonowymi)
Transmiter łączy się z receptorem komórkowym
Przypomnienie: receptory dzielimy na:
• receptory zmysłowe (pręciki, czopki w siatkówce; kom. włoskowate
narządu Cortiego w uchu, receptory skórne)
• receptory komórkowe (błonowe) – makrocząsteczki w błonie
komórkowej (ciała komórki, dendrytu lub aksonu), ale i w błonie
jądrowej albo w cytoplazmie komórki
Pojęcia: agonista (ligand), antagonista. Transmitery są agonistami receptorów
RECEPTORY KOMÓRKOWE TO RECEPTORY
NEUROPRZEKAŹNIKÓW:
 receptory jonotropowe – związane z kanałami jonowymi.
Przyłączenie neuroprzekaźnika otwiera kanał jonowy, bezpośrednio
zwiększając przepuszczalność błony dla danego jonu. Jest to tzw.
szybkie przekaźnictwo synaptyczne
Przykłady:
- receptor nikotynowy – naturalnym agonistą jest acetylocholina
(napływ jonów sodowych, wypływ jonów potasowych)
- receptor NMDA - z którymi łączy się kwas glutaminowy (aktywacja
dokomórkowego kanału wapniowego)
- receptor GABA A – aktywowany przez GABA (napływ jonów
chlorkowych)
RECEPTORY NEUROPRZEKAŹNIKÓW cd:
 receptory metabotropowe – związane z białkami G. Przyłączenie
transmitera do białka G daje różne efekty (np. zmienia metabolizm
komórki, zmienia przepuszczalność błony komórkowej). Białka G
mogą zmieniać przepuszczalność błony bezpośrednio (wiążąc się z
kanałami jonowymi) lub pośrednio (aktywując enzymy pobudzane
układami wtórnych przekaźników, które z kolei fosforylując kanały
jonowe zmieniają ich przepuszczalność). Jest to tzw. wolne
przekaźnictwo synaptyczne. Przekaźnikami II rzędu są cAMP, układ
fosfatydyloinozytolu lub jony wapnia.
Przykłady:
- receptor typu D1, D5 – dopamina łącząc sie z receptorem za
pośrednictwem białka Gs stymuluje syntezę przekaźnika wtórnego cAMP
- receptor muskarynowy – acetylocholina za pośrednictwem białka Gi
obniża syntezę cAMP
Najczęściej transmitery uczestniczą w obu typach przekaźnictwa, ze
względu na możliwość łączenia się z różnymi typami receptorów,
również w obrębie 1 synapsy.
Charakterystyka synaps
Zmiany przewodności synaptycznej związane z różnymi
rodzajami kanałów zmieniają się o 1-2 rzędy wielkości
● Szybkie wejścia pobudzające (AMPA) i hamujące
(GABA A) działają w skali czasowej 1ms i mają
szczytową przewodność ok. 1nS (nano-Siemens)
● Wolne wejścia pobudzające (NMDA) i hamujące (GABA
B) działają w skali czasowej 10-100ms
zmodyfikowane według prezentacji Daniel Wójcik, na podstawie „The Book of
GENESIS” - informatyka
Poziomy aktywności układu nerwowego
CZUWANIE
Zależne jest od układu siatkowatego oraz limbicznych (gł.
monoaminowych) jąder pnia mózgu = wstępujący i zstępujący układ
aktywujący. Transmitery to kwas glutaminowy (Glu) i asparaginowy
(Asp), acetylocholina (Ach), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT),
dopamina (DA), histamina (Hi) oraz oreksyny (Ox, lub hypokretyny,
Hct)
SEN WOLNOFALOWY
Najważniejsze transmitery i neuromodulatory to GABA, adenozyna,
serotonina, kortystatyna
SEN PARADOKSALNY
Najważniejsze transmitery i neuromodulatory to acetylocholina (tylna
część pnia mózgu), GABA i glicyna (hamujące jądra aminowe),
somatostatyna
Grzbietowa i brzuszna droga aktywacji kory mózgowej
CPu – j. ogoniaste i skorupa, GP – gałka blada, SI – istota bezimienna, Hi – hipokamp, Th – wzgórze, RF Mes - twór
siatkowaty śródmózgowia, POAH – okolica przedwzrokowa/przednie podwzgórze, PH – tylne podwzgórze, TM – j.
guzowo-suteczkowe, VTA – brzuszne pole nakrywki śródmózgowia, SN – istota czarna, DR – grzbietowe j. szwu, LDTg –
boczno-grzbietowe j. nakrywki, PPTg – j. konarowo-mostowe, LC – miejsce sinawe, Po, Pn – przednia i tylna część mostu,
Gi, GiA, GiV – j. olbrzymiokomórkowe: część przednia i brzuszna
(zmodyfikowane wg B.E. Jones 2003)
ACETYLOCHOLINA
B
System cholinergiczny w mózgu człowieka (A) i szczura (B)
A
Perry i wsp., 1999
Dwie główne drogi Ach: z jądra podstawnego (nb) i
przyśrodkowej przegrody (ms) do kory, kolor
czerwony oraz z jąder nakrywki: konarowomostowego i bocznego do wzgórza i rdzenia,
niebieski. Inne skupiska neuronów Ach to
interneurony striatum (pomarańczowy), jj. nerwów
czaszkowych (zielony), jj. przedsionkowe (fioletowy)
oraz przedzwojowe neurony rdzeniowe i motoneurony
(żółty)
ACETYLOCHOLINA
Synteza i metabolizm:
Receptory:
 jonotropowe - nikotynowe N (↑Na+)
 metabotropowe – muskarynowe M1, M3, M5 (↑ fosfatydyloinozytolu i ↑Ca+2)
M2, M4 (↓cAMP i ↑K+)
Przykłady chorób związanych z dysfunkcją układu
cholinergicznego:
 Choroba Alzheimera – m.in. ubytek neuronów Ach w
jądrze Meynerta i spadek transferazy cholinowej (ChAT)
w korze
 Miastenia – choroba autoimmunologiczna, w której
tworzą się przeciwciała przeciwko rec. typu N, co wiąże
się z ubytkiem tych receptorów w złączach nerwowomięśniowych. Następstwem są niedowłady mięśni i ich
szybka znużalność
 Choroba Huntingtona (pląsawica) – ubytek neuronów
Ach i GABA w prążkowiu (j. ogoniaste, skorupa)
Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - drogi
Dokorowe projekcje
glutaminergiczne
M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998
Kwas glutaminowy jest powszechny w OUN, 60% synaps jest
glutaminergicznych. Ponieważ nie przechodzi przez barierę
krew-mózg, uważa się że jest w OUN syntetyzowany.
Występuje w korze mózgowej, między- i śródmózgowiu,
móżdżku, moście, rdzeniu przedłużonym i kręgowym, w ilości
odpowiadającej podanej kolejności (od największych do
najmniejszych ilości)
Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian)
- receptory
kanał
wapniowy
kainowy
(kainianowy) –
kanał sodowopotasowy
AMPA - kanał
sodowo-wapniowy
Aktywacja rec. jonotropowych 2 pierwszych typów odbywa się przez działanie
glutaminianu na receptory, zlokalizowane głównie na dendrytach i kolcach: bardziej
pobudliwe AMPA (1 cząsteczka/ rec), oraz receptory NMDA (2 cząsteczki/ rec). Konieczne
jest presynaptyczne uwolnienie transmitera wraz z depolaryzacją (EPSP) błony
postsynaptycznej via AMPA – tylko w takich warunkach aktywowany jest receptor NMDA
(usunięcie bloku Mg+2). W obu przypadkach następuje aktywacja sodowa i wapniowa,
chociaż AMPA – minimalnie przepuszczalny dla Ca. Odpowiedź przez rec. AMPA jest
szybka i krótka, NMDA – wolna i długotrwała
W rozwoju dominują wolniejsze receptory NMDA (podatność na zmiany
plastyczne), zaś w dorosłym organizmie - szybkie AMPA
Silniejszy (większy) napływ Ca+2 przez receptory NMDA
prowadzi do zjawiska LTP (aktywacja enzymów
wapniozależnych w komórce), mniejszy – do LTD = czyli
1 rodzaj sygnału zależnie od stężenia daje
przeciwstawne skutki
Ale nadmiar Ca+2 może prowadzić do
ekscytotoksyczności, gdyż kanały NMDA nie zamykają
się przy określonym stopniu depolaryzacji !
Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian)
- receptory
Aminokwasy pobudzające: kwas asparaginowy (asparaginian)
Drogi asparaginowe:
Jest to transmiter dróg
piramidowych (1) a także
kojarzeniowych włókien
korowo-korowych w obrębie
tej samej półkuli i między
półkulami mózgu
Jest również transmiterem w
drodze z siatkówki do
wzgórków górnych (2), do jj.
przedsionkowych (3), we
włóknach pnących w
móżdżku (4)
M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998
KATECHOLAMINY
dopamina, noradrenalina,
adrenalina
Synteza katecholamin z
aminokwasu – tyrozyny.
Przekaźnik dopamina jest
substratem dla noradrenaliny, a
ta z kolei – dla adrenaliny
Rozkład – enzymy MAO
(mitochondrialny, w komórce) i
COMT (tkankowy, w przestrzeni
synaptycznej)
Drogi noradrenergiczne (A)
i adrenergiczne (B)
M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998
A
Noradrenalina (NA) i adrenalina
(A) to hormony wytwarzane w
rdzeniu nadnerczy (80% A, 20%
NA), ale wytwarzane są również
ośrodkowo: NA - miejsce sinawe
(Locus coeruleus, LC) na granicy
śródmózgowia i mostu (A6, A4)
oraz pole boczne nakrywki mostu
(A7) i opuszki. A – w moście i
rdzeniu przedłużonym.
Projekcje noradrenergiczne
wstępujące tworzą 2 główne pęczki,
grzbietowy i brzuszny, zstępujące (z
mostu i opuszki) dochodzą do rdzenia
kręgowego (j. pośrednio-boczne,
stanowiące część współczulnego
AUN)
B
Projekcje adrenergiczne docierają do
podwzgórza (pęczek brzuszny),
regulując wydzielanie oksytocyny i
wazopresyny oraz reakcje pokarmowe
Receptory adrenergiczne – metabotropowe, aktywowane zarówno
przez A i NA
działają za pośrednictwem różnych typów białek G, a więc aktywują
różne typy wtórnych przekaźników
Receptory:

α1 - wzrost fosfolipazy C

α2 – spadek fosfolipazy C

β1, β2, β3 - wzrost syntezy cAMP
ZNACZENIE NORADRENALINY I ADRENALINY:
NA i A są związane z reakcjami „arousal - wzbudzenie”, a więc z czuwaniem.
Zwiększają częstość akcji serca i ciśnienie krwi.
Noradrenalina to transmiter istotny dla utrzymania nastroju (współdziała z
serotoniną), adrenalina to transmiter aktywacji ogólnoustrojowej. Spadek
aktywności NA wiązany jest z depresją, a jej wzrost – ze stanami
psychotycznymi. Spadek neuronów NA w LC w parkinsonizmie i chorobie
Alzheimera
DOPAMINA
Główne drogi dopaminergiczne:
 układ nigrostriatalny - z substancji czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka
blada, skorupa, j. ogoniaste) – ruchowy
 mezolimbiczny – z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nAcc i innych struktur
limbicznych - motywacyjny
 mezokortykalny – z VTA do kory czołowej i PFC – uczenie i pamięć
 guzowo-przysadkowy – z j. łukowatego podwzgórza do wyniosłości pośrodkowej;
dopamina przechodzi do naczyń włosowatych podwzgórzowo-przysadkowych,
hamuje wydzielanie prolaktyny z przedniego pł. przysadki - działanie na ukł.
endokrynny
Zstępujące włókna DA (głównie z podwzgórza) dochodzą do rdzenia kręgowego (w
sznurach bocznych) i unerwiają ośrodki AUN (istota szara pośrednia, rogi tylne)
Ośrodkowe drogi dopaminergiczne
 układ nigrostriatalny - z
substancji czarnej (A9) do
grzbietowego striatum
(gałka blada, skorupa, j.
ogoniaste) – ruchowy
 mezolimbiczny – z VTA (A10)
do brzusznego striatum,
czyli nAcc i innych struktur
limbicznych – motywacyjny
Nigrostriatal
Mesolimbic
 mezokortykalny – z VTA do
kory czołowej i PFC –
uczenie i pamięć
Mesocortical
Feldman i wsp. 1997
Neuropsychopharmacology (p 305)
Układ nigrostriatalny - z substancji
czarnej (A9) do grzbietowego
striatum (gałka blada, skorupa, j.
ogoniaste) – ruchowy
Układ mezolimbiczny – z VTA (A10)
do brzusznego striatum, czyli nAcc i
innych struktur limbicznych (j.
łożyskowe prążka krańcowego,BNST;
guzek węchowy, OT)– motywacyjny
Bentivoglio M., Morelli M., Handbook of Chemical Neuroanatomy, 2005, vol. 21: 1-107
DA projekcje do striatum: z
VTA i SN (niebieskie) oraz
gtutaminergiczne z kory
(zielone)
Bentivoglio M., Morelli M., Handbook of Chemical Neuroanatomy, 2005, vol. 21: 1-107
Receptory dopaminergiczne - metabotropowe:
Grupa D1, D5 – działają za pośrednictwem białek Gs, stymulują
syntezę cAMP
Grupa D2, D3, D4 - za pośrednictwem białek Gi, spadek cAMP i
hamowanie obrotu fosfatydyloinozytolu
W chorobie Parkinsona występuje niedobór DA (uszkodzenia istoty
czarnej), natomiast w schizofrenii, wg jednej z teorii – nadmiar
dopaminy.
Okołodobowa aktywność układu dopaminergicznego:
Neurony dopaminergiczne w ciągu doby wykazują mniej więcej podobną aktywność. W
trakcie PS aktywność w jądrach programowania ruchu (striatum) jest taka jak w czuwaniu
(a reakcje hamowane na poziomie rdzenia kręgowego przy udziale glicyny). W czasie SWS
aktywność w tych jądrach jest zmniejszona.
Drogi histaminergiczne (Hi) – początek w j. guzowo-suteczkowatym
podwzgórza (TMN, na rycinie - TM) – główne źródło histaminy w OUN.
M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998
HISTAMINA
Wytwarzana jest w guzowo-suteczkowatym jądrze tylnego podwzgórza (TMN) oraz w
komórkach tkanki łącznej – tzw. kom. tucznych (mastocytach)
dekarboksylaza histydyny
histydyna ------------------------------ histamina
Receptory: metabotropowe H1, H2, H3, H4
H1-H3 występują w OUN, H4 – głównie obwodowo
ZNACZENIE HISTAMINY:
 Uważana jest za transmiter aktywacji korowej. Neurony TMN są silnie
hamowane GABA i to wyciszenie wiąże się z utratą świadomości we
śnie PS (Siegel 2004)
 Jest głównym przekaźnikiem w reakcjach alergicznych, a leki
antyhistaminowe (przeciwuczuleniowe) dają wzrost senności
 TMN jest recyprokalnie połączone z jądrem nadskrzyżowaniowym
(SCN), w którym lokalizowany jest zegar biologiczny. Histamina jest
transportowana aksonami z TMN do SCN.
C. Saper i wsp. 2001
T. Sakurai i wsp., 1998
Projekcje neuronów oreksynowych (hypokretynowych)
Oreksyna (hypokretyna) – modulator, uznawany za jeden z
najważniejszych aktywatorów korowych. Niedobór oreksyn
jest przyczyną narkolepsji
Receptory oreksynowe (hypokretynowe)
receptory metabotropowe:
 Ox1 (Hcrt1) - regulacja napięcia mięśniowego;
występują na noradrenergicznych neuronach
miejsca sinawego (LC)
 Ox2 (Hcrt2) - istotne dla stanów wzbudzenia i
świadomości; występują na histaminergicznych
neuronach j. guzowo-suteczkowego (TMN) w
tylnym podwzgórzu (neurony REM-off)
Rola oreksyn
1. regulacja przyjmowania pokarmu (pobudzanie
apetytu)
2. udział w regulacji snu i czuwania (aktywują czuwanie,
a niedobór – prowadzi do narkolepsji)
3. transmiter aktywacji korowej
System serotonergiczny steruje
3 funkcjami w anglojęzycznej
literaturze określanymi mianem
3S: sleep, sex and satiety
(nasycenie)
Synteza serotoniny
Główne drogi serotonergiczne (5-hydroksytryptamina, 5HT)
(dolna rycina z atlasu Tohyama, Takatsuji 1998)
Typy neuronów serotonergicznych
B. Grimaldi, G. Fillion, 2004
Hensler 2006 – zrobic polskie
opisy
2 systemy serotonergiczne:
MR (B8, z tyłu) – M
włókna o grubych
aksonach i obwodowych
(sferycznych)
żylakowatościach
DR (B7, B6) – D włókna o
cienkich, silnie
rozgałęzionych aksonach i
licznych żylakowatościach
Nordstrom A.L. (doktorat Jovanovicz H., luty 2008), Karolinska Inst.
Systemy serotonergiczne kobiet i mężczyzn wykazują różnice: u kobiet
jest więcej rec. 5HT oraz niższy poziom białka transportu zwrotnego
(białko to jest blokerem antydepresantów). Częstsze występowanie
depresji i „chronic anxiety” u kobiet wiążą z tym zjawiskiem.
Sprawdzić, może w publikacji są oznaczenia znaczenia kolorów.
Receptory serotonergiczne:
 metabotropowe:
5-HT1 (podtypy A i B)
5-HT2, 5HT4 - 7
 jonotropowy:
5-HT3
ZNACZENIE SEROTONINY („hormonu szczęścia”) :
 działanie poprawiające nastrój, przeciwdepresyjne
 reguluje funkcje seksualne (popęd seksualny, skurcz mm. gładkich
macicy)
 reguluje funkcje pokarmowe (nasila perystaltykę jelit, też
„przyjemnościowe” działanie pokarmów)
 chociaż nie ma działania nasennego, zapoczątkowuje kaskadę
procesów prowadzących do snu
 z serotoniny powstaje w szyszynce melatonina (istotna dla dobowej
rytmiki snu i czuwania)
Melatonina
Melatonina (gr. melas = czarny, tonina – pochodna
serotoniny) - syntetyzowana jest w pinealocytach szyszynki
z tryptofanu, przez etap serotoniny i tak samo jak ona jest
aminą indolową
Wyizolowana została w 1957 r. przez zespół A.B. Lernera, na
zdjęciu poniżej - syn profesora, Michael
Melatonina produkowana jest również w siatkówce (małe ilości) i w przewodzie
pokarmowym (stężenie w tkankach przewodu pokarmowego jest 10-100 x większe
niż w szyszynce!)
Melatonina nie jest gromadzona w szyszynce, jest natychmiast uwalniana do krwi
i płynu mózgowo-rdzeniowego, i dociera do różnych tkanek organizmu.
Ekspozycja na światło natychmiast przerywa jej syntezę.
Niezależnie od trybu życia (człowieka czy zwierzęcia) – dzienny, nocny, mieszany –
wytwarzanie melatoniny jest zawsze największe w nocy. Czyli u jednych gatunków – we
śnie, a u innych w trakcie polowania.
Receptory melatoniny
(wg nazewnictwa International Union Pharmacology z 1998 r., J. Zawilska, 2004):
 działające za pośrednictwem białek G:
mt1 - hamowanie cAMP
MT2 - hydroliza fosfatydyloinozytolu
 MT3 - udział reduktazy chinonowej
 receptory wewnątrzkomórkowe
Melatonina jest związkiem lipofilowym, stąd łatwo wnika do wnętrza komórki:
- białko kalmodulina łatwo wiąże melatoninę (za pośrednictwem jonów Ca2+)
- receptory jądrowe RZR i RZR (rec. retinoidowe, tzw. sieroce – brak endogennego
liganda)
ZNACZENIE MELATONINY
 reguluje rytmikę snu (sygnał nocy)
 obniża temperaturę ciała i mózgu (via ośrodek termoregulacji w
podwzgórzu), zmniejsza metabolizm mózgowy
 reguluje spożywanie pokarmów
 reguluje funkcje rozrodcze (hamuje uwalnianie hormonów
gonadotropowych w przysadce i rozwój gonad), hamuje popęd
płciowy
 ma działanie antyoksydacyjne i onkostatyczne (modulacja
wydzielania hormonów, modulację układu immunologicznego,
bezpośrednie działanie antyproliferacyjne, oddziaływanie na wolne
rodniki)
 w siatkówce - reguluje adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności
(wydłużanie czopków i skracanie pręcików i inne)
ADENOZYNA
Są to rec. metabotropowe, działajace za pośrednictwem białek Gi (A1, hamowanie
wydzielania ACh, katecholamin, 5-HT, glu i GABA) lub Gs (A2, synteza c AMP i aktywacja
GABA)


ZNACZENIE ADENOZYNY:
Tonicznie hamuje pobudliwość neuronów. Działa jak transmiter, ale nie jest uwalniana z
pęcherzyków synaptycznych w określonych neuronach – powstaje w ciałach różnych
neuronów i kom. glejowych i działa w przestrzeni międzykomórkowej.
Poziom adenozyny rośnie w trakcie czuwania i maleje w trakcie snu
Promujące sen działanie adenozyny (w uproszczeniu):

adenozyna w podstawnym przodomózgowiu hamuje Ach neurony aktywne w czuwaniu
(via receptory A1- aktywacja białka Gi i otwarcie kanałów K+)

w przednim podwzgórzu pobudza neurony (głównie GABA) aktywne we śnie (receptory
A2 – aktywacja białka Gs i wzrost cAMP)
AMINOKWASY HAMUJĄCE - kwas gammaaminomasłowy (GABA)
- w OUN jest właśnie najwięcej GABA (i kwasu glutaminowego) 60-80% neuronów zawiera GABA
- GABA neurony to zarówno interneurony, jak i neurony projekcyjne o
długich aksonach
- uczestniczą w hamowaniu, ale równie ważna jest ich funkcja
dysinhibicyjna
GABA A receptor – jonotropowy (Cl‾)
Wyróżnia się również GABA C receptor (u
kręgowców wyłącznie w siatkówce)
GABA B receptor - metabotropowy ( ↓cAMP)
Kwas GABA jest głównym transmiterem
komórek Purkinjego w móżdżku
Jan Evangelista Purkyne (1787 – 1869)
(Johannes Evangelist Purkinje)
Rycina z książki Santiago Ramona y Cajal „The
Degeneration and Regeneration of the Nervous
System”, 1914
Fizjolog pochodzenia czeskiego, w 1837
r. opisał komórki móżdżku; także włókna
przewodzące w sercu, tzw. pęczek Hisa i
Purkinjego, wprowadził również termin
osocze (plasma) na określenie krwi
pozbawionej elementów morfotycznych
ZNACZENIE GABA :
 jest to mediator hamujący
 leki nasenne i anksjolityczne (przeciwlękowe) –
benzodiazepiny działają poprzez receptory
GABA
 neurony GABA obszaru przedniego
podwzgórza i jądra podstawnego wysyłają
projekcje do jąder monoaminowych (TMN, LC, j.
szwu) i oreksynowych (LH) i hamują je w trakcie
snu
AMINOKWASY HAMUJĄCE - glicyna
Powstaje z glukozy, na drodze glikolizy (różne drogi takiej reakcji). Jest
aminokwasem endogennym. Najwięcej w śródmózgowiu, moście,
rdzeniu przedłużonym i kręgowym (kolejność rosnąca)
receptor glicynowy – jonotropowy α (Cl‾)
Bloker tych receptorów to strychnina
ZNACZENIE GLICYNY:
 Mediator hamujący - główny efekt glicyny jest hamujący, jednak znane
jest jej działanie pobudzające - via jonotropowe receptory NMDA (to
działanie nie jest blokowane strychniną)
 Odpowiada m.in. za hamowanie motoneuronów rdzenia kręgowego w
trakcie snu paradoksalnego
Inne modulatory :
 tauryna
 tachykininy (substancja P)
 cytokiny (interleukiny)
 galanina
 cholecystokinina (CCK)
 wazopresyna
 oksytocyna
 somatostatyna
Nie ma jednego transmitera ani pojedynczej struktury wybiórczo
odpowiadającej za indukcję snu albo czuwania. W regulację
następujących po sobie faz włączone są neurony o różnych
mediatorach i neuromodulatorach oraz czynniki humoralne krwi i
płynu mózgowo-rdzeniowego. Grupy neuronalne inicjujące i
podtrzymujące kolejne fazy tego cyklu tworzą wieloośrodkowy system,
którego funkcja jest wypadkową wpływów jego poszczególnych
składowych.
Neuroanatomiczne cechy wybranych
zaburzeń neurodegeneracyjnych
Stwardnienie zanikowe boczne
ALS (ang. Amyotrophic Lateral Sclerosis)
SLA (łac. Sclerosis Lateralis Amyotrophica)
Choroba Charcota – Francja
MND (ang. choroba neuronu ruchowego, tj. Motor Neuron Disease)
Choroba Lou Gehriga – w USA (znany gracz drużyny baseballowej
Yankesów w latach 40., zachorował i zmarł w ciągu 2 lat od wystąpienia
objawów choroby)
Pierwotna, postępująca choroba neurodegeneracyjna,
prowadząca do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów
ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego, neuronów
jąder nerwów czaszkowych w pniu mózgu oraz neuronów drogi
piramidowej - czyli wybiórczego uszkodzenia obwodowego
(dolnego) i ośrodkowego (górnego) neuronu ruchowego - a w
konsekwencji do śmierci w ciągu kilku lat
•
występuje mniej więcej równomiernie na całym świecie, z
częstotliwością 0,7-1,5/100 tys. W Europie najczęściej występuje w
Szwecji
•
najczęściej pojawia się w wieku średnim (40-60 lat)
•
częściej chorują mężczyzni, jednak nie odnosi się to do SLA
występującego rodzinnie (ok. 10% zachorowań)
•
choroba zwykle trwa 2-3 lata, ale przy należytej opiece może trwać
dużo dłużej
•
w USA choruje ponad 30 tys osób, każdego roku pojawia się 3-5
tys. nowych zachorowań
Stwardnienie rozsiane
•
•
MS (ang. multiple sclerosis)
SM (łac. sclerosis multiplex)
SM to choroba neuronów, komórek glejowych (oligodendrocytów i
mikrogleju), w której dochodzi do uszkodzenia osłonki mielinowej, co
skutkuje zaburzeniami w przekazywaniu impulsów drogami
mózgowia i rdzenia kręgowego
Nazwa "stwardnienie rozsiane" obrazuje rozsianie procesu
patologicznego w różnych miejscach układu nerwowego, jak również
rozsiew zmian w czasie
Aktualnie uważa się, iż stwardnienie rozsiane jest chorobą
autoimmunologiczną, choć są poglądy o jej neurodegeneracyjnym
charakterze i podłożu metabolicznym
USZKODZENIA UKŁADU POZAPIRAMIDOWEGO
• OBJAWY HIPERTONICZNO-HYPOKINETYCZNE
nadmierne napięcie mięśni przy małej liczbie ruchów
np. choroba Parkinsona – degeneracja neuronów
dopaminergicznych w istocie czarnej i ubytek DA w prążkowiu
• OBJAWY HYPOTONICZNO-HIPERKINETYCZNE
obniżone napięcie przy nadmiarowości ruchów
np. pląsawica – ubytek neuronów GABAergicznych prążkowia –
mimowolne, dodatkowe ruchy podczas normalnych czynności
np. balizm – uszkodzenia j. niskowzgórzowego – gwałtowne,
rzucające (balistyczne) ruchy jednej lub obu kończyn,
przeciwstronne do uszkodzenia
Choroba Parkinsona (parkinsonizm)
nadmierne napięcie mięśni przy małej liczbie ruchów
• częstość występowania – 1% ludzi po 65. r.ż.
Objawy:
• drżenie spoczynkowe o częstotliwości 3-6 Hz (kończyny górnej, potem dolnej po
tej samej stronie, po 2-3 latach również drżenia kończyn po stronie przeciwnej)
„kręcenie pigułek”
• sztywność, zwłaszcza zginaczy
(sztywność „rury ołowianej” lub „koła
zębatego”)
• ubóstwo i spowolnienie ruchów – bradykineza
• trudności w utrzymaniu postawy (przewracanie się „jak kłoda” np. lekkie
uderzenie górnej cz. ciała prowadzi do natychmiastowego skurczu mięśni w
kończynach dolnych i upadku)
główna przyczyna – degeneracja neuronów istoty czarnej
śródmózgowia, a w konsekwencji – spadek dopaminy w
prążkowiu i przewaga układu cholinergicznego
Choroba Parkinsona (parkinsonizm)
Pierwsze objawy choroby występują dopiero po utracie 60% neuronów SN –
długotrwała kompensacja zarówno produkcji transmitera, jak i receptorów w
układzie nigrostriatalnym
Występują 2 główne postacie choroby – drżenie lub sztywność z akinezą
Jest często mylona z tzw. łagodnym drżeniem samoistnym (starcze) – 2 x częstsze od
parkinsonizmu
Również zespół Parkinsona nie jest z PD równoznaczny – oznacza wielonarządową atrofię,
jej objawy to akineza lub sztywność, objawy autonomiczne (dysfunkcja jelit lub pęcherza,
zespół suchego oka i inne), słaba zbieżność gałek ocznych, objawy uszkodzenia górnego
neuronu (uszkodzenie dróg piramidowych) – w obu postaciach słaba albo żadna
skuteczność L-DOPA
Kora zapoczątkowuje
pętlę, a wzgórze
ostatecznie pobudza lub
hamuje korę ruchową lub
przedruchową. Uwaga: jj
podstawne też wysyłają
połączenia zstępujące do
i. czarnej i PPN
pętla krótka: n. korowe (glu) – n. prążkowia (GABA, subst. P) – n.
gałki bladej przyśrodkowej (GABA) – jj. brzuszne wzgórza (glu)
pobudzanie wzgórza
uwaga: dopamina z istoty czarnej (cz. zbita) pobudza GABAergiczne
neurony prążkowia zawierające SP (via rec. D1)
O. Narkiewicz, J. Moryś, ”Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna” PZWL Warszawa, 2003
O. Narkiewicz, J. Moryś, ”Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna” PZWL Warszawa, 2003
pętla długa: n. korowe (glu) – n. prążkowia (GABA, enkefaliny) – n. gałki bladej
bocznej (GABA) – j. niskowzgórzowe (glu) – n. gałki bladej przyśrodkowej
(GABA) – jj. brzuszne wzgórza (glu) – hamowanie wzgórza
uwaga: dopamina z istoty czarnej (cz. zbita) hamuje GABAergiczne neurony
prążkowia zawierające Enk (via rec. D2)
Pląsawica Huntingtona
cechuje się obniżonym napięciem
mięśniowym, przy nadmiarowości ruchów
•
choroba neurodegeneracyjna o podłożu genetycznym (mutacja
genowa na chromosomie 4.)
•
cechuje się ubytkiem neuronów GABAergicznych prążkowia, głównie
o projekcjach do gałki bladej przyśrodkowej
•
występowanie licznych ruchów mimowolnych
•
utrata koordynacji ruchów, trudności w wysławianiu się
•
niepokój, agresja, stany depresyjne, postępujące otępienie
(„demencja podkorowa”)
Ważna cecha neuroanatomiczna choroby - powiększone komory
boczne („skrzydła motyla”) oraz degeneracja neuronów w obrębie
głowy jądra ogoniastego
Hemibalizm (hemibalismus)
cechuje się obniżonym napięciem mięśniowym, przy
nadmiarowości ruchów
•
uszkodzenia jądra niskowzgórzowego w następstwie zakrzepicy
tętnicy tylnej mózgu
•
gwałtowne, rzucające (balistyczne) ruchy jednej lub obu kończyn
(balizm), przeciwstronne do uszkodzenia
Przekrój czołowy przez
zwoje podstawy - jądro
niskowzgórzowe
Parent i wsp. 2000
Choroba Alzheimera
najczęstsza forma otępienia, dotyka 5% populacji po 70. r.ż oraz 20% po 90. r.ż.
(20% wszystkich pacjentów klinik psychiatrycznych)
• zanik komórek piramidowych mózgu
• występowanie blaszek amyloidowych (nadmierne wytwarzanie βamyloidu) i kłębków neurofibrylarnych (hipokamp, ciało
migdalowate)
• utrata neuronów cholinergicznych i ich aksonów w jądrze
Meynerta i przegrodzie
• obniżenie metabolizmu mózgowego
• spadek funkcji hipokampa – osłabienie funkcji pamięciowych,
orientacji przestrzennej
• osłabienie funkcji okolicy potyliczno-skroniowej – niemożność
czytania i pisania, nierozpoznawanie twarzy
• osłabienie funkcji płatów czolowych
W chorobie Alzheimera utrata komórek mózgu wynosi średnio 5 – 10% (u osób zdrowych
ok. 1% rocznie). Obszary odpowiedzialne za pamięć traciły rocznie do 10% tkanki.
ADHD - zespół deficytu uwagi z nadpobudliwością ruchową
Podstawowym deficytem neuropsycholgicznym, który występuje w ADHD jest niezdolność do
hamowania reakcji, która jest źródłem trzech osiowych objawów zaburzenia:
•
deficytu uwagi,
•
nadmiernej aktywności
•
impulsywności
Przynajmniej częściowo powyższe mechanizmy są regulowane poprzez aktywność układu
dopaminergicznego w korze przedczołowej. Większość leków, które cechują się skutecznością
w zmniejszaniu nasilenia objawów ADHD oddziałuje na powyższy układ
Zmiany w OUN:
u dzieci mniejsza objętość móżdżku, płatów skroniowych oraz
całego mózgu
u dorosłych bez leków mniejsza objętość istoty białej niż u
zdrowych lub leczonych
u dorosłych bez leków mniejszy metabolizm w PFC w porównaniu
do kontroli
Rybakowski F., Rajewski A. 2008
Depresja
występuje u około 4% populacji, uwarunkowana genetycznie
•
obniżenie poziomu metabolizmu w lewej półkuli
•
aktywacja pł. czołowego prawej półkuli
Według „katecholaminowej” teorii depresji – przyczyną może być
spadek poziomu NA i DA. Rezerpina, bloker uwalniania
katecholamin, stosowana w nadciśnieniu – pogarsza depresję.
„Serotoninowa” teoria – kortyzol hamuje wytwarzanie
kortykoliberyny, a ta hamuje wytwarzanie serotoniny w jądrach
szwu.
Najważniejsze objawy:
•
obniżenie nastroju z apatią
•
zmniejszenie energii, zmęczenie, utrata apetytu, spadek libido
•
negatywna ocena własnej osoby, poczucie niższości
•
zaburzenia snu (spadek ilości SWS, wzrost PS, występowanie PS zaraz po zaśnięciu,
bezsenność, zwłaszcza wczesnoporanna)
•
bóle brzucha, zaparcia
•
okresy niepokoju ze skłonnościami samobójczymi
•
wzrost poziomu kortyzolu
Zaburzenia snu w depresji:
 skrócenie stadiów 3. i 4. SWS,
zmniejszenie ilości całkowitego snu
 skrócenie latencji REM (uwaga – może
sygnalizować wystąpienie depresji)
 wydłużenie epizodów REM
Leczenie zaburzeń snu w depresji:
 środki antydepresyjne - skracają REM i wydłużają SWS
 deprywacja snu, głównie REM – podobne działanie, poprawia
również nastrój