7. zapalenie

7. ZAPALENIE
Sławomir Maśliński, Michał Gajewski
Organizmy wielokomórkowe wytworzyły wiele mechanizmów obronnych
wobec zagrożeń płyna˛cych ze strony środowiska, do których należa˛ – odporność wrodzona, odporność nabyta oraz zapalenie (zob. też podrozdz. „Układ immunologiczny”
i „Endogenne zwia˛zki biologicznie czynne”).
Zapalenie jest dynamiczna˛ reakcja˛ obronna˛ organizmu, jest ono uruchamiane w wyniku stymulacji obu typów odporności, zarówno wrodzonej (nieswoistej),
jak i nabytej (swoistej).
Podstawowe objawy zapalenia zdefiniowano jako: zaczerwienienie (rubor),
podwyższenie temperatury (calor), obrzmienie (tumor) i ból (dolor) oraz upośledzenie
funkcji (functio laesa). Zapalenie (inflammatio) jest złożonym, dynamicznym i uporza˛dkowanym procesem zachodza˛cym w żywych, unaczynionych tkankach po zadziałaniu bodźca uszkadzaja˛cego. Bierze w nim udział wiele współzależnych mechanizmów fizjologicznych – zarówno humoralnych, jak i komórkowych, zwia˛zanych
z neutralizacja˛ i usunie
˛ciem czynników przyczynowych oraz wste
˛pna˛ naprawa˛ uszkodzonych tkanek (ryc. 7.1).
Z definicji wynika, że jest to odczyn obronny, korzystny dla ustroju, chociaż
w niektórych przypadkach reakcja zapalna jest nieadekwatna do działaja˛cego bodźca.
Przebieg reakcji jest zależny cze
˛ściowo od charakteru bodźca wywołuja˛cego zapalenie,
a cze
˛ściowo od sił odpornościowych organizmu, interakcji mediatorów z układami
regulacyjnymi (hormonalnym, nerwowym) ba˛dź lokalizacji samego odczynu.
Decyduja˛ce znaczenie maja˛ fizykochemiczne i biologiczne właściwości czynników uszkadzaja˛cych, ich liczba i czas działania, a ze strony organizmu: miejscowa
efektywność procesu uwalniania lub generacji mediatorów, ich wzajemne relacje ilościowe, trwałość (degradacja enzymatyczna, obecność inhibitorów), aktywność biologiczna, a także wrażliwość tkanek docelowych (ekspresja receptorów).
Czynnikami wywołuja˛cymi zapalenie moga˛ być zarówno bodźce swoiste, zwia˛zane z odpowiedzia˛ immunologiczna˛, jak i nieswoiste, do których zalicza sie
˛ tak czynniki zewne
˛trzne (fizyczne, chemiczne, biologiczne), jak i wewne
˛trzne (zatory, zawały,
nowotwory).
Pocza˛tkowa faza odczynu zapalnego charakteryzuje sie
˛ jednolitym i uporza˛dkowanym charakterem odpowiedzi żywej tkanki. Przy odpowiednio słabych bodźcach
faza ta może być faza˛ jedyna˛. Dopiero przy bodźcach silniejszych odpowiedź be
˛dzie
bardziej zróżnicowana, choćby z powodu niejednolitej zdolności tkanek do aktywacji
procesów naprawczych. Ostry proces zapalny może ponadto przejść w stan przewlekły.
Kolejna˛ istotna˛ cecha˛ charakteryzuja˛ca˛ proces zapalny jest jednoczesne wyste
˛powanie zjawisk sobie przeciwstawnych. Może to dotyczyć całych układów, np.
krzepnie
˛cia i fibrynolizy, wyzwalania antagonistycznie działaja˛cych substancji (sekrecja
zarówno aktywatorów, jak i inhibitorów plazminogenu przez makrofagi) czy też pro-
243
Rycina 7.1.
Ogólny schemat procesu zapalnego.
Projekt i wykonanie rycin do rozdziału 7: Michał Gajewski, Szymon Szczepanik, Łukasz Wysocki.
i przeciwzapalnego (w zależności od warunków) działania tych samych mediatorów
(histamina, prostaglandyny).
Tylko w takim przypadku przebieg odczynu zapalnego może być ściśle kontrolowany i, przy zachowaniu sprawnej funkcji układów regulacyjnych, może spełniać
swoja˛ obronna˛ role
˛. Równocześnie to właśnie jest przyczyna˛ zasadniczych trudności w próbach farmakologicznej modulacji tego procesu. Stanowi to także powód
pewnych trudności w dokładnym określeniu charakteru komórek biora˛cych udział
w zapaleniu, ponieważ wydzielane przez nie zwia˛zki chemiczne potrafia˛ zarówno
zwie
˛kszać, jak i zmniejszać nasilenie procesu zapalnego. Coraz cze
˛ściej wie
˛c zarówno
komórki, jak i zwia˛zki przez nie wydzielane, sa˛ określane odpowiednio jako: „komórki
biora˛ce udział w zapaleniu” oraz „modulatory zapalenia”.
Podstawowymi komórkami biora˛cymi udział w zapaleniu sa˛ kra˛ża˛ce komórki krwi: granulocyty (oboje
˛tno-, kwaso- czy zasadochłonne), monocyty, płytki krwi,
limfocyty T i B oraz ich subpopulacje. Należy jednak pamie
˛tać, iż na przebieg za-
244
palenia znacza˛cy wpływ maja˛ także komórki „stacjonarne”, stale obecne w tkankach:
komórki tuczne, komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, makrofagi, fibroblasty czy
nawet neurony.
Za objawy zapalenia sa˛ również odpowiedzialne substancje endogenne, wyzwalane w miejscu odczynu, określane obecnie mianem mediatorów. Wyzwalane po
stymulacji odpowiednimi bodźcami, moga˛ one, jak już wspomniano, wywierać działania zarówno pro-, jak i przeciwzapalne, moduluja˛c w ten sposób przebieg odczynu
zapalnego.
Liczba mediatorów i tempo ich degradacji/inaktywacji w miejscu zapalenia
decyduja˛ o charakterze ich interakcji z komórkami.
Działanie na komórki, z których mediatory same pochodza˛, jest określane
jako autokrynowe, na komórki w bezpośrednim sa˛siedztwie – parakrynowe, a na
tkanki odległe (przez krew) – endokrynowe. To ostatnie ła˛czy sie
˛ z odpowiedzia˛ ogólna˛ ustroju (np. gora˛czka) i wytwarzaniem (głównie przez wa˛trobe
˛) tzw. białek ostrej
fazy, niespecyficznych wskaźników intensywności procesu zapalnego.
Innym kryterium podziału mediatorów może być czas ich działania. Mediatory
wyzwalane w pierwszym okresie zapalenia sa˛ określane cze
˛sto jako immediatory
(np. aminy biogenne), natomiast działaja˛ce w okresie późniejszym jako intermediatory
(np. czynniki chemotaktyczne, uwalniane w przebiegu aktywacji dopełniacza).
Ponieważ wiele mediatorów jest odpowiedzialnych za wywołanie tego samego
działania biologicznego, a jeden mediator może z kolei indukować wiele objawów
odczynu zapalnego, najbardziej przejrzysty wydaje sie
˛ podział na mediatory
pochodzenia komórkowego oraz powstaja˛ce w płynach ustrojowych.
Mediatory komórkowe moga˛ być uwalniane z uprzednio zmagazynowanych
ziarnistości (enzymy lizosomalne) ba˛dź też wytwarzane w przebiegu odczynu zapalnego (eikozanoidy).
Wyzwalanie mediatorów z komórek może mieć charakter zarówno nieselektywny, jak i selektywny – swoisty. Z pierwszym spotykamy sie
˛ w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń komórek, drugi ma natomiast charakter reakcji sekrecyjnej. Jest
cze
˛ścia˛ prawidłowego metabolizmu komórkowego i jest ściśle zwia˛zany z jonami wapnia, aparatem kurczliwym komórki.
Reakcje sekrecyjne sa˛ regulowane przez cykliczne nukleotydy, przy czym
cAMP hamuje, a cGMP głównie pote
˛guje wyzwalanie mediatorów, po czym komórka
odtwarza swoja˛ wydzielnicza˛ zawartość.
Do mediatorów pozakomórkowych należa˛ peptydy i białka powstałe podczas
aktywacji kaskadowych szlaków kininogenezy, dopełniacza, krzepnie
˛cia i fibrynolizy.
Wspólnym czynnikiem inicjuja˛cym stymulacje
˛ tych systemów jest czynnik
kontaktu Hagemana.
NEUTROFILE W WARUNKACH
NORMY FIZJOLOGICZNEJ
Pierwszym elementem obrony organizmu – czy to w warunkach normy fizjologicznej, czy też w czasie tocza˛cego sie
˛ już procesu zapalnego – sa˛ neutrofile (granulocyty oboje
˛tnochłonne).
Stanowia˛ one główny komponent obrony zarówno przed obcymi czynnikami,
jak i własnymi toksycznymi metabolitami. Sa˛ one komórkami bardzo aktywnymi, a przy
tym nietrwałymi: w cia˛gu dnia naste
˛puje 4-krotna wymiana całej ich puli. Ocenia sie
˛, że
prawie 60% masy szpiku kostnego (waża˛cego u dorosłego człowieka 2–3 kg) jest
przeznaczona wyła˛cznie do granulopoezy.
245
Neutrofile sa˛ pierwszymi komórkami układu odpornościowego stykaja˛cymi sie
˛
z obcymi patogenami, sa˛ również pierwszymi komórkami prezentuja˛cymi antygen.
Komórki neutrofilów sa˛ czasami nazywane komórkami samobójcami („kamikadze
cells”), ponieważ błyskawicznie sie
˛ aktywuja˛ i pozostaja˛ aktywne aż do chwili autodestrukcji.
Mechanizm, za pomoca˛ którego neutrofile spełniaja˛ swoje funkcje obronne,
jest znany już od kilkudziesie
˛ciu lat. Wykazano, że komórki fagocytuja˛ce emituja˛
światło (w zakresie fal podczerwonych), którego emisje
˛ skorelowano z bardzo znacznym poborem tlenu z otoczenia. Nazwano to wybuchem oddechowym (ang. „respiratory burst”), sa˛dzono bowiem, że fagocytuja˛ce komórki wymagaja˛ dostarczenia im
znacznych ilości tlenu do wyprodukowania energii niezbe
˛dnej do energochłonnego
procesu fagocytozy.
Okazało sie
˛ jednak, że komórki fagocytuja˛ce sa˛ w organizmie człowieka praktycznie jedynymi komórkami oddychaja˛cymi beztlenowo, a pobrany tlen służy im
do produkcji aktywnych metabolitów tlenowych (AMT). Sa˛ nimi: anion ponadtlenkowy (O2 ), nadtlenek wodoru (H2O2) oraz rodnik hydroksylowy (OH–). Markerem ich powstawania jest właśnie emisja światła (chemiluminescencja), gdzie przejściu wbudzonych AMT w stan podstawowy towarzyszy wytworzenie kwantu energii
(światła).
Chemiczna struktura AMT uwalnianych w czasie aktywacji neutrofilów jest
identyczna ze struktura˛ AMT „uciekaja˛cych” z mitochondriów w czasie normalnie
przebiegaja˛cego oddychania komórkowego. O ile jednak AMT uwalniane z mitochondriów sa˛ wynikiem pewnej „niesprawności” mitochondrialnego układu enzymatycznego (prowadza˛c do nasilenia procesów starzenia sie
˛ czy poważnych uszkodzeń podczas niedotlenienia), o tyle fagocytuja˛ce neutrofile tworza˛ AMT niejako „celowo”.
W komórkach somatycznych ok. 95–98% tlenu, ulegaja˛c redukcji, wytwarza
energie
˛, natomiast pozostałe kilka procent wydostaje sie
˛ w postaci AMT poza mitochondria. W komórkach fagocytuja˛cych proporcje te sa˛ odwrócone, ok. 95% tlenu jest
przekształcane w AMT, a pozostałe 5% w energie
˛.
Struktura enzymatycznego kompleksu NADPH oksydazy, zlokalizowanego
w błonach komórkowych fagocytów, wydaje sie
˛ podobna do łańcucha oddechowego,
znajduja˛cego sie
˛ w mitochondriach, a służa˛cego do produkcji energii. Prawdopodobnie także cze
˛ść mitochondriów fagocytów, ze swoim łańcuchem oddechowym, w przeszłości mogła dokonać fuzji z błona˛ komórkowa˛; te mitochondria fagocytów, podlegaja˛c szeregowi mutacji, zmieniły scenariusz wykorzystania tlenu. Pewnym potwierdzeniem tej teorii jest fakt, iż neutrofile maja˛ bardzo niewielka˛ ilość mitochondriów
(których rola jest ograniczona tylko do procesów zwia˛zanych z apoptoza˛).
Generowanie AMT jest również zwia˛zane z przeciwciałami, które – działaja˛c
jako katalizator – wykorzystuja˛ AMT wytwarzane przez neutrofile (np. tzw. singlety
tlenu), przetwarzaja˛c je w trójatomowa˛ postać tlenu, czyli ozon. Ozon ma silne właściwości bakteriobójcze, a jego trwałość w roztworach wodnych wystarcza do skutecznego działania na dalsze odległości.
Zdolność ta, bardzo stara ewolucyjnie, jest pozostałościa˛ z czasów, gdy immunoglobuliny nie były jeszcze odpowiedzialne za poszukiwanie czynników zakaźnych
w organizmie. Pierwotnym przeznaczeniem przeciwciał było bowiem najprawdopodobniej przekształcanie AMT w inne, mniej aktywne substancje, a dopiero potem
wyspecjalizowały sie
˛ one w wyszukiwaniu i niszczeniu obcych struktur (bakterii).
W całym królestwie zwierza˛t to właśnie neutrofile, szerzej komórki fagocytuja˛ce, generuja˛ce AMT, sa˛ pierwsza˛ i najważniejsza˛ linia˛ obrony, zarówno w warunkach fizjologicznej normy, jak i patologii. Ich całkowita inaktywacja spowodowałaby śmierć człowieka na skutek nawracaja˛cych, oportunistycznych, zakażeń już w cia˛gu
kilku dni.
246