Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?

Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
Zofenopril – a unique angiotensin convertase inhibitor?
Dr n. med. Jacek Lewandowski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik: prof. dr. hab. n. med. Zbigniew Gaciong
WSTĘP
W ostatnich dekadach mimo nadal szerokiego rozprzestrzenienia chorób układu
krążenia obserwuje się poprawę w zakresie redukcji chorobowości i śmiertelności
z przyczyn sercowo-naczyniowych. Korzystny trend związany jest nie tylko z wczesną identyfikacją chorych i nowoczesnymi metodami diagnostycznymi, ale także ze
stosowaniem coraz skuteczniejszych metod prewencji i leczenia. Duży postęp obserwuje się zwłaszcza w zakresie farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Przeprowadzone w ciągu ostatnich lat badania nad lekami kardiologicznymi
dowiodły ich wysokiej skuteczności w redukcji częstości epizodów sercowo-naczyniowych, zgonów z ich przyczyny oraz w ograniczaniu śmiertelności ogólnej. Wśród
szczególnie dobrze zbadanych leków o wysokiej wartości klinicznej należy wymienić
inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE). Wprowadzono je na rynek
farmaceutyczny przed z górą 30 laty (kaptopril – 1981 r.), od tej pory są nieprzerwanie stosowane w chorobach układu krążenia i nie tylko. Sukces rynkowy inhibitory ACE zawdzięczają kilku czynnikom. Przede wszystkim istnieją mocne podsta-
STRESZCZENIE
Zofenopril jest lipofilnym inhibitorem konwertazy zawierającym grupę sulfhydrylową w cząsteczce. Lek łatwo penetruje do tkanek, gdzie w procesie deestryfikacji ulega przekształceniu
do aktywnej cząsteczki zofenoprilatu. Udowodniono, że w porównaniu z innymi inhibitorami
konwertazy ma on dużą tkankową aktywność w hamowaniu enzymu konwertującego. Efekt
ten utrzymuje się szczególnie długo w sercu i łożysku naczyniowym. Zofenopril wywiera korzystny wpływ na funkcję śródbłonka, działa przeciwzapalnie, zwiększa lokalne wytwarzanie
tlenku azotu i hamuje metaboliczne oraz hemodynamiczne efekty niedokrwienia mięśnia sercowego. Skuteczność leku potwierdzono w badaniach na chorych na nadciśnienie tętnicze
oraz chorych z zawałem serca z niewydolnością serca i bez niewydolności serca.
SŁOWA KLUCZOWE
zofenopril, śródbłonek, nadciśnienie, zawał serca
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 23-28
23
24
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
wy patofizjologiczne do ich stosowania. Od lat pięćdziesiątych XX w. prowadzono
badania, które pozwoliły dokładnie poznać poszczególne elementy osi hormonalnej renina–angiotensyna–aldosteron. Następnie odkryto jej rolę w rozwoju chorób
układu krążenia. Później, najpierw w mniejszych, a potem w dużych, prowadzonych
z randomizacją badaniach potwierdzono wysoką skuteczność inhibitorów ACE
w leczeniu chorób układu krążenia, chorób nerek oraz cukrzycy. Obecnie inhibitory
ACE stanowią jedną z najliczniejszych, bo składającą się z kilkunastu preparatów,
grup leków kardiologicznych. Mimo podobnej budowy chemicznej i jednakowych
mechanizmów działania preparaty te nie stanowią homogennej klasy. Między poszczególnymi lekami istnieją różnice farmakologiczne i kliniczne, co może mieć
wpływ na wskazania rejestracyjne poszczególnych preparatów. Jednym z ostatnich
wprowadzonych do lecznictwa inhibitorów ACE jest zofenopril (1999 r.). Lek ten
ma wiele typowych działań pozostałych inhibitorów ACE, ale dodatkowo wyróżnia
się kilkoma innymi korzystnymi właściwościami, w tym wysokim powinowactwem
tkankowym.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE ZOFENOPRILU
Zofenopril jest prolekiem ulegającym po deestryfikacji w tkankach przekształceniu
do substancji czynnej, zwanej zofenoprilatem. Cząsteczka zofenoprilu zawiera, podobnie jak kaptopril, grupę sulfhydrylową, która w dużym stopniu odpowiada za
właściwości farmakologiczne leku. Jedną z charakterystycznych cech zofenoprilu
i jego substancji czynnej jest wysoka lipofilność. Jest ona podobna do lipofilności
fosinoprilu i zdecydowanie wyższa od lipofilności kaptoprilu, enalaprilu, lisinoprilu czy ramiprilu [1]. Zofenoprilat ma silne działanie hamujące aktywność enzymu
konwertującego. W badaniach na zwierzętach w homogenatach aorty, mózgu, serca,
płuc, nerek i surowicy zofenoprilat hamował aktywność ACE w podobnym stopniu w każdej z tkanek, ale 6 razy silniej od kaptoprilu, trzykrotnie silniej od ramiprilu i 2 razy silniej od enalaprilu i fosinoprilatu [2, 3]. W tych samych warunkach
podobne działanie, wyrażone wskaźnikiem IC50 (inhibitory concentration), wywierał zofenopril. Z obserwacji tej wynika, że w wymienionych tkankach prolek ulega
szybkiemu i całkowitemu przekształceniu do substancji aktywnej. Cecha ta jest charakterystyczna tylko dla zofenoprilu, gdyż inne zbadane proleki: enalapril, fosinopril i ramipril, wykazywały podobną aktywność hamującą ACE jak ich substancje
aktywne jedynie w nerkach i surowicy.
Istotne znaczenie dla efektów klinicznych inhibitorów ACE ma siła ich oddziaływania na mięsień sercowy. Angiotensyna II wywiera silny wpływ na kardiomiocy-
ABSTRACT
Zofenopril is a lipophilic sulfhydryl group-containing ACE inhibitor. Drug very easily penetrates
to tissues where it is deesterified to the active inhibitor zofenoprilat. It was shown that zofenopril in comparison with other ACE inhibitors is characterized with high, tissue ACE-inhibitory
activity. Beneficial effect is especially prolonged in heart and vascular bed. Drug improves endothelial function, posses anti-inflammatory action, increases local NO production and reduces
metabolic and hemodynamic effects of heart muscle ischemia. Effectiveness of zofenopril was
confirmed in studies in patients with arterial hypertension and in those with myocardial infarction complicated and not complicated with heart failure.
KEY WORDS
zofenopril, endothelium, hypertension, myocardial infarction
Vol. 6/Nr 1(18)/2013
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
ty oraz fibroblasty, powodując przerost i przyspieszoną apoptozę komórek oraz nasilone włóknienie mięśnia sercowego.
Dodatkowo może mieć działanie cytotoksyczne i proarytmogenne za pośrednictwem stymulowania wydzielania noradrenaliny z zakończeń współczulnych włókien nerwowych. W kilku badaniach porównano wpływ różnych inhibitorów ACE
na zahamowanie enzymu konwertującego w tkance sercowej.
W izolowanych sercach szczurzych perfundowanych roztworem substancji aktywnych nastąpiło istotnie silniejsze zahamowanie konwertazy podczas perfuzji roztworami substancji aktywnych zofenoprilu i fosinoprilu niż podczas perfuzji
roztworami kaptoprilu, enalaprilu, lisinoprilu i ramiprilu [4].
Efekt ten był jeszcze bardziej widoczny podczas stosowania
odpowiednich proleków. Siła hamowania sercowej konwertazy
jest dodatkowo pochodną wychwytu proleków oraz ich hydrolizy przez sercowe esterazy. W badaniach uwzględniających
wpływ wychwytu i przekształcenia przez esterazy proleków
względna skuteczność hamowania ACE była najwyższa podczas inkubacji fosinoprilatu i zofenoprilatu, a zdecydowanie
niższa w przypadku lisinoprilu, enalaprilatu i ramiprilatu [2].
Warto również dodać, że po doustnym podaniu dawek równoważnych pod względem siły hamowania ACE zofenopril
miał najdłuższe działanie [2]. Było to widoczne szczególnie
w tkance sercowej, gdzie działanie zofenoprilu, fosinoprilu
i lisinoprilu utrzymywało się jeszcze po 4 dniach. W tym czasie nie obserwowano już aktywności ramiprilu ani enalaprilu.
Z kolei przedłużone i silne działanie zofenoprilu hamujące
aktywność naczyniowej konwertazy w aorcie może korelować
z długotrwałym wpływem hipotensyjnym wywieranym przez
lek. Dane dotyczące czasu aktywności leku potwierdzają badania, w których doustnie podawano zofenopril znakowany
izotopem. Największą radioaktywność u zwierząt obserwowano w miejscu metabolizowania leku, czyli w przewodzie pokarmowym. Najdłużej utrzymywała się ona w sercu i w naczyniach krwionośnych [5].
MECHANIZMY KARDIOPROTEKCYJNEGO
DZIAŁANIA ZOFENOPRILU
Zofenopril wywołuje skuteczne działanie hamujące powstawanie i rozwój powikłań sercowo-naczyniowych. Ma liczne mechanizmy naczynio- i kardioprotekcyjne. Wynikają one zarówno z podstawowego działania leku, czyli z hamowania układu
renina–angiotensyna, jak i z jego innych, unikalnych właściwości. Przede wszystkim zofenopril jest skutecznym środkiem
hipotensyjnym. Jego efektywność hipotensyjną udowodniono
w wielu badaniach na materiale zwierzęcym i u ludzi [6–11].
Lek miał skuteczność hipotensyjną podobną do amlodypiny,
enalaprilu i losartanu [8, 9]. W ostatnim przypadku redukcja
ciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu terapii była więkVol. 6/Nr 1(18)/2013, 23-28
sza podczas leczenia zofenoprilem niż podczas podawania
losartanu [8]. Ponadto zofenopril odznaczał się lepszym profilem tolerancji niż enalapril [10]. Efekt hipotensyjny leku oceniano również w preparatach złożonych, głównie w połączeniu
z hydrochlorotiazydem [11]. Wiele danych wskazuje na skuteczność zofenoprilu w cofaniu powikłań narządowych nadciśnienia, między innymi przerostu mięśnia sercowego [12].
Zofenopril przy tym skuteczniej hamował włóknienie mięśnia
sercowego niż labetalol [12]. Za istotną właściwość kardioprotekcyjną zofenoprilu uznaje się zdolność do wazodylatacji
naczyń wieńcowych [13, 14]. Właściwość tę wykazano także
w przypadku kaptoprilu, ale już nie enalaprilu [13, 14]. Mechanizm wazodylatacji zarówno zofenoprilu, jak i kaptoprilu
wydaje się wynikać z budowy cząsteczki, zawierającej grupę
sulfhydrylową. W obecności wolnych grup sulfhydrylowych
zwiększa się zależne od bradykininy wytwarzanie tlenku azotu
i nasila się wazodylatacja naczyń krwionośnych. Mechanizm
ten wydaje się również odgrywać rolę w czasie egzogennego
podawania azotanów. Podczas długotrwałego ich stosowania
rozwija się tolerancja na nie wynikająca ze zużycia endogennych grup sulfhydrylowych. Stąd ich dostarczenie w cząstce
zofenoprilu lub kaptoprilu ma przywracać pierwotną aktywność azotanów. Dodatkowo sugeruje się, że obecność grup
sulfhydrylowych wiąże się z działaniem przeciwoksydacyjnym.
Udowodniono, że zofenopril, a także kaptopril mogą zmniejszać wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i hamować
peroksydację lipidów [15, 16]. Dodatkowo wykazano, że zofenopril najskuteczniej spośród inhibitorów ACE redukował
stężenie asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA, asymmetric dimethyloarginine) [17]. Związek ten, będący analogiem
L-argininy, jest endogennym inhibitorem syntazy tlenku azotu, a pośrednio wskaźnikiem uszkodzenia śródbłonka. Jego
zwiększone stężenie stwierdza się między innymi w hipercholesterolemii, nadciśnieniu tętniczym i niewydolności nerek. Przedstawione mechanizmy działania zofenoprilu mogą
tłumaczyć korzystne wyniki badań oceniających wpływ leku
na niedokrwienie mięśnia sercowego i jego poreperfuzyjne
uszkodzenie. W jednym z badań porównano wpływ zofenoprilu na uszkodzenie mięśnia sercowego u zwierząt z efektami
działania kaptoprilu, fosinoprilu, lisinoprilu i ramiprilu [17].
Uszkodzenie mięśnia po reperfuzji mierzono stężeniem uwolnionej dehydrogenazy mleczanowej (LDH, dehydrogenase lactate) i ciśnienia późnorozkurczowego (EDP, end-diastolic pressure) w lewej komorze. Tylko zofenopril i kaptopril poprawiały
istotnie kurczliwość mięśnia sercowego, zmniejszały stężenie
LDH i obniżały EDP. Poprawę wskaźników poreperfuzyjnych
i niedokrwiennych obserwowano podczas stosowania zofenoprilu także w innych badaniach porównujących go z pozostałymi inhibitorami ACE [18, 19]. Wśród mechanizmów działania zofenoprilu podkreśla się również jego możliwy wpływ na
25
26
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
hamowanie apoptozy. W jednym z badań lek hamował wywołaną przez doksorubicynę apoptozę komórek śródbłonka żył
wieńcowych i nasilał angiogenezę naczyń wieńcowych [20].
Wreszcie, istnieją przesłanki, że zofenopril może mieć wpływ
pobudzający na ATP-zależne kanały potasowe [21]. W niedokrwionych komórkach mięśni kanały te ulegają otwarciu pod
wpływem niskiego wewnątrzkomórkowego stężenia ATP, hamując napływ jonów wapnia i dalsze zużywanie ATP. Udział
ATP-zależnych kanałów potasowych wydaje się istotny w hartowaniu mięśnia sercowego (preconditioning). Najważniejsze
cechy leku i jego podstawowe efekty przedstawiono w tabeli 1.
EFEKTY KLINICZNE STOSOWANIA
ZOFENOPRILU
Ze względu na korzystne działania zofenopril znalazł szerokie
zastosowanie w praktyce klinicznej. Wcześniej opisano jego
wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego. W kilku dużych badaniach oceniono wpływ zofenoprilu u pacjentów z chorobą
niedokrwienną i ostrym zawałem serca. W badaniu SMILE
(The Survival Of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) zbadano jego wpływ u chorych z ostrym zawałem serca
na wczesne i odległe powikłania sercowo-naczyniowe [22].
Zakwalifikowano do niego 1556 chorych w pierwszej dobie
zawału ściany przedniej, którym podawano zofenopril lub
placebo. Po 6 tygodniach leczenia w grupie leczonej aktywnie obserwowano mniejsze o 34% ryzyko zgonu lub ciężkiej
niewydolności serca (zofenopril 7,1% vs placebo 10,6%). Po
roku obserwacji w grupie zofenoprilu śmiertelność była nadal
niższa niż w grupie placebo, odpowiednio 10% vs 14,1%, a redukcja ryzyka wynosiła 29%. W kolejnym badaniu (SMILEISCHEMIA) oceniono wpływ zofenoprilu u pacjentów po zawale serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (EF
> 40%) [23]. Za pierwotny punkt końcowy przyjęto częstość:
istotnych nieprawidłowości ST w badaniu holterowskim, nieprawidłowości elektrokardiograficznych w spoczynkowym
EKG lub objawów dławicy w czasie testu wysiłkowego, kolejnych zawałów lub konieczności wykonania rewaskularyzacji.
Punkt pierwotny wystąpił istotnie rzadziej w grupie zofenoprilu (20,3%) niż w grupie placebo (35,9%). Aktywne leczenie
zmniejszyło ryzyko wystąpienia zmian ST w badaniu holterowskim (p = 0,027), w EKG (p = 0,024), bólów dławicowych
(p = 0,017) i groźnych zaburzeń rytmu serca (p = 0,048). Dodatkowo w jednym z badań porównano zofenopril z innym
inhibitorem ACE, lisinoprilem u chorych z zawałem serca
leczonym trombolizą. Stwierdzono, że podawanie zofenoprilu było równie skuteczne w ograniczeniu śmiertelności
i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych jak stosowanie lisinoprilu, ale łączyło się z rzadszym występowaniem hipotonii
[24]. W badaniu SMILE-4 porównano leczenie zofenoprilem
lub ramiprilem łącznie z kwasem acetylosalicylowym u chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory. Uczestniczyli
w nim chorzy włączeni w pierwszej dobie zawału, z niewydolnością serca lub obniżoną frakcją wyrzutową (< 40%). Po
roku leczenia stwierdzono, że oba leki podobnie korzystnie
wpłynęły na zmniejszenie śmiertelności, ale w grupie zofenoprilu istotnie mniejsza była częstość hospitalizacji z powodów
sercowo-naczyniowych [25].
PODSUMOWANIE
Zofenopril należy do lipofilnych inhibitorów konwertazy
o ciekawych własnościach. Jest prolekiem z grupą sulfhydrylową w cząsteczce. Wśród inhibitorów ACE wyróżnia się dużą
penetracją to tkanek oraz możliwością aktywowania do substancji czynnej poza nerkami i wątrobą. W badaniach zofenoprilu udowodniono, że ma on działania: przeciwoksydacyjne,
przeciwzapalne, przeciwniedokrwienne i poprawiające funkcję śródbłonka. Poznane dotychczas mechanizmy zofenoprilu
wyjaśniają jego wysoką skuteczność w nadciśnieniu tętniczym
oraz u chorych z zawałem serca, zarówno bez niewydolności
serca, jak i z niewydolnością.
TABELA 1
Główne cechy zofenoprilu i efekty jego działania. Zmodyfikowane wg [22].
•
•
•
Postać leku (prolek)
przedłużony czas działania
aktywacja w wielu tkankach
skuteczność również u chorych z nieprawidłową funkcją
nerek i wątroby
•
•
•
•
•
•
•
•
Obecność grupy SH
hamowanie stresu oksydacyjnego
ochrona i poprawa funkcji śródbłonka
wpływ na zwiększone wytwarzanie NO (tlenku azotu)
działanie przeciwzapalne
hamowanie metabolicznych i hemodynamicznych
efektów niedokrwienia
hartowanie mięśnia sercowego
działanie przeciwmiażdżycowe
zapobieganie apoptozie
•
•
•
Wysoka lipofilność
duże powinowactwo do kar- •
diomiocytów, komórek mięśni
gładkich naczyń i śródbłonka •
silne hamowanie tkankowej
konwertazy angiotensyny
•
hamowanie przerostu komórkowego
•
Efekty kliniczne
długotrwała redukcja ciśnienia
tętniczego
hamowanie powikłań narządowych nadciśnienia
ograniczanie powikłań
wczesnych i odległych ostrego
zawału serca
redukcja częstości pozawałowej
niewydolności serca
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 23-28
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
Adres do korespondencji
dr n. med. Jacek Lewandowski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Ranadive S.A., Chen A.X., Serajuddin A.T.M.: Relative lipophilicities and structural-pharmacological considerations of various angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm. Res. 1992; 9: 1480-1486.
2. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. et al.: Comparisons “in vitro”, “ex vivo”, and “in vivo” of the actions of seven structurally diverse inhibitors of
angiotensin converting enzyme (ACE). Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 28: 115S-131S.
3. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. et al.: Differentiation of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE
in physiologically important target organs. Am. J. Hypert. 1989; 2: 294-306.
4. Grover G.J., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al.: Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts:
Relationship between cardiac ACE inhibitor and cardioprotection. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 257: 919-929.
5. Subissi A., Evangelista S., Giachetti A.: Preclinical Profile of Zofenopril: An Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor with Peculiar Cardioprotective Properties. Cardiovasc. Drug. Rev. 1999; 17(2): 115-133.
6. DeForrest J.M., Waldron T.L., Krapcho J. et al.: Preclinical pharmacology of zofenopril, an inhibitor of angiotensin I converting enzyme. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989; 13: 887-894.
7. Mitchell G.F., Pfeffer M.A., Finn P.V., Pfeffer J.M.: Equipotent antihypertensive agents variously affect pulsatile hemodynamics and regression of
cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Circulation 1996; 94: 2923-2929.
8. Farsang C.: Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients. Blood Press. Suppl.
2007; 2: 19-24.
9. Narkiewicz K.: Comparison of home and office blood pressure in hypertensive patients treated with zofenopril or losartan. Blood Press. Suppl.
2007; 2: 7-12.
10. Mallion J.M.: An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hypertension. Blood Press. Suppl. 2007; 2: 13-18.
11. Borghi C., Cicero A.F.: Fixed combination of zofenopril plus hydrochlorothiazide in the management of hypertension: a review of available data.
Vasc. Health Risk Manag. 2006; 2(4): 341-9.
12. Brilla C.G.: Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs. Cardiovasc. Res.
2000; 46(2): 324-31.
13. van Gilst W.H., de Graeff P.A., de Leeue M.J. et al.: Converting enzyme inhibitors and the role of the sulfhydryl group in the potentiation of exoand endogenous nitrovasodilatators. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 18: 429-436.
14. van Gilst W.H., Scholtens E., de Graeff P.A. et al.: Differential influences of angiotensin converting-enzyme inhibitors on the coronary circulation.
Circulation 1988; 77(Suppl. 1): 24-29.
15. Liu X., Engelman R.M., Ronson J.A. et al.: Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme
inhibitors. Cardiovasc. Drugs Ther. 1992; 6: 437-443.
16. Cominacini L., Pasini A., Garbin U. et al.: Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 891-895.
17. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al.: Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress
and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am. Heart J. 2004; 148(1): e5.
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 23-28
27
28
Zofenopril – unikalny inhibitor konwertazy?
J. Lewandowski
18. Grover G.J., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al.: Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts:
Relationship between cardiac ACE inhibitor and cardioprotection. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 257: 919-929.
19. Ferrari R., Cargnoni S., Curello C. et al.: Protection of the ischemic myocardium by the converting-enzyme inhibitor zofenopril: Insight into its
mechanism of action. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20: 694-704.
20. Brogelli L., Parenti A., Capaccioli S. et al.: The angiotensin converting enzyme inhibitor zofenoprilat prevents endothelial cell apoptosis and promotes coronary angiogenesis “in vitro”. FASEB J. 1999; 13: A528.
21. Sargent C.A., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al.: Cardioprotection in ischemic rat hearts with the SH-containing angiotensin-converting enzyme
inhibitor zofenopril: Possible involvement of the ATP-sensitive potassium channel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 265: 609-618.
22. Dyrla W., Wsół A., Kuch M.: Czy kwas acetylosalicylowy rzeczywiście obniża skuteczność inhibitorów ACE po zawale serca? Medycyna Faktów
2012; 2(15): 12-18.
23. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B.: The Effect of the Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor Zofenopril on Mortality and Morbidity after
Anterior Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 80-85.
24. Borghi C., Ambrosioni E.: Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2)
study. Am. Heart J. 2003; 145(1): 80-87.
25. Borghi C., Ambrosioni E.: Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in
post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am. Heart J. 2007; 153(3): 445.e7-14.
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 23-28