Zespół Ekspertów

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2005, nr 3(45), s. 135-152
prof. dr hab. ANDRZEJ STAREK
Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego
30-688 Kraków
ul. Medyczna 9
Tlenek diazotu
Dokumentacja proponowanych
wartości dopuszczalnych wielkości
narażenia zawodowego
NDS: 90 mg/m3
NDSCh: –
NDSP: –
DSB:
–
FT – substancja działająca toksycznie na płód
Data zatwierdzenia przez Zespół Ekspertów: 25.03.2004
Data zatwierdzenia przez Komisję ds. NDS i NDN: 9.06.2004
Słowa kluczowe:
tlenek diazotu, personel medyczny, narażenie, NDS.
Key words:
nitrous oxide, medical staff, exposure, MAC.
Tlenek diazotu jest gazem stosowanym głównie do znieczulenia ogólnego w medycynie, stomatologii i weterynarii. Narażenie na ten związek zostało dobrze scharakteryzowane w szpitalnych salach zabiegowych i w gabinetach stomatologicznych. Najczęściej stężenia tego związku w powietrzu pomieszczeń zabiegowych wahają się w
zakresie wartości 11 ÷ 7990 mg/m3. Duże stężenia tlenku diazotu stwierdzono w pomieszczeniach niewentylowanych oraz w przypadku nieszczelności aparatury anestezjologicznej. Usunięcie tylko tych przyczyn zmniejszało stężenia ksenobiotyku w powietrzu 3 ÷ 15-krotnie.
Po obserwacji personelu medycznego i wynikach badań epidemiologicznych wykazano neurotoksyczne, embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie tlenku diazotu. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych stwierdzono zaburzenia metabolizmu neuroprzekaźników, zahamowanie
biosyntezy metioniny oraz działanie immunosupresyjne w zakresie odporności humoralnej. Nie wykazano mutagennego i kancerogennego działania tego związku.
Za podstawę wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) tlenku diazotu przyjęto jego neurotoksyczne
działanie u ludzi. Wychodząc z wartości NOAEL wynoszącej 180 mg/m3 i jednego współczynnika niepewności
równego 2, obliczono wartość NDS wynoszącą 90 mg/m3. Zaproponowano wartość normatywną równą 90 mg/m3
łącznie z oznaczeniem literami „Ft”. Nie znaleziono merytorycznych podstaw do obliczenia wartości najwyższe
Zaproponowana wartość NDS tlenku diazotu została przekazana ministrowi gospodarki i pracy celem wprowadzenia
zmian do wykazu wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w
środowisku pracy w rozporządzeniu ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29 listopada 2002 r. DzU nr 217, poz. 1833.
Metodę oznaczania stężenia tlenku diazotu w powietrzu na stanowiskach pracy opublikowano w „Podstawach i
Metodach Oceny Środowiska Pracy” 2005, nr 1(43).
135
go dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) i wartości dopuszczalnego stężenia biologicznego (DSB) dla
tlenku diazotu.
CHARAKTERYSTYKA SUBSTANCJI, ZASTOSOWANIE,
NARAŻENIE ZAWODOWE
Ogólna charakterystyka substancji (ACGIH 2001; The Merck... 2001):
– wzór sumaryczny
– wzór strukturalny
– nazwa chemiczna
– nazwa w rejestrze CAS
– numer w rejestrze CAS
– synonimy:
N2O
N≡N–O↔N=N=O
tlenek azotu (I)
nitrous oxide
10024-97-2
monotlenek diazotu, sztuczne powietrze, bezwodnik kwasu podazotawego, gaz rozweselający i podtlenek azotu.
W wykazie substancji niebezpiecznych wraz z ich klasyfikacją i oznakowaniem (rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 2 września 2003 r. DzU nr 199 poz. 1948) nie ma tlenku
diazotu.
Właściwości fizykochemiczne (ACGIH 2001; The Merck... 2001):
– postać
– masa cząsteczkowa
– temperatura topnienia
– temperatura wrzenia
– temperatura krytyczna
– ciśnienie krytyczne
– prężność par
– gęstość par (powietrze = 1)
– Log KOW
– rozpuszczalność:
– reaktywność:
– współczynniki przeliczeniowe
(w temp. 25 oC, 1013 hPa):
136
bezbarwny, niepalny gaz o słodkawym zapachu i smaku
44,02
- 90,81 oC
- 88,46 oC
36,5 oC
7,26 · 104 hPa
5,72 · 104 hPa (w temp. 25 oC)
1,53
0,36
rozpuszcza się w wodzie (1 litr tlenku diazotu
rozpuszcza się w 1,5 l wody w temp. 20 oC
pod ciśnieniem 2026 hPa); rozpuszcza się w
alkoholu etylowym, eterze dietylowym i olejach; łatwo rozpuszczalny w kwasie siarkowym
bierny chemicznie w temperaturze pokojowej;
silnie utleniający w temperaturze powyżej 300 oC;
handlowy tlenek diazotu może zawierać azot,
ditlenek azotu, tlen i ditlenek węgla jako zanieczyszczenia (The Merck ... 2001)
1ppm ≈ 1,80 mg/m3; 1 mg/m3 ≈ 0,556 ppm.
Otrzymywanie, zastosowanie, narażenie zawodowe
Tlenek diazotu powstaje w wyniku bakteryjnego rozkładu organicznych związków azotu w
glebie. Jego stężenie w powietrzu otaczającym wynosi około 0,45 ÷ 0,52 mg/m3 (ACGIH 2001).
Tlenek diazotu jest otrzymywany przez termiczny rozkład saletry amonowej (azotan
amonu), (The Merck... 2001).
W 1844 r. tlenek diazotu wprowadzono po raz pierwszy jako środek znieczulający do
praktyki medycznej. Związek ten jest nadal stosowany pojedynczo lub w mieszaninie z innymi anestetykami wziewnymi, m.in. ksenonem, halotanem, isofluranem i enfluranem, do znieczulenia ogólnego w różnych zabiegach chirurgicznych w medycynie, stomatologii i weterynarii (ACGIH 2001). Inne zastosowania tego związku obejmują: spienianie bitej śmietany,
utlenianie substancji organicznych (nitrowanie w fazie gazowej powyżej temperatury 300 oC).
Jest również komponentem niektórych paliw rakietowych (wraz z disiarczkiem węgla),
(The Merck... 2001).
Według ACGIH (2001) około 200 tys. osób w USA jest potencjalnie narażonych na
gazy znieczulające, w tym także na tlenek diazotu. Narażenie zawodowe na ten związek
obejmuje głównie personel medyczny, a zwłaszcza anestezjologów, chirurgów, stomatologów
oraz pielęgniarki chirurgiczne i asystentki stomatologiczne.
W salach operacyjnych szpitali Łodzi i okolic stężenia tlenku diazotu wahały się w
zakresie 139 ÷ 792 mg/m3 (średnia arytmetyczna 331 mg/m3), (Sitarek i in. 2000). Wykazano,
że wielkość narażenia na ten związek zależy od typu oddziału szpitalnego, rodzaju zabiegów,
ich częstości oraz czasu trwania. Na bloku porodowym maksymalne stężenia tlenku diazotu w
powietrzu wynosiły 11 ÷ 2700 mg/m3, na oddziale radiologii i radioterapii – 95 ÷ 2520 mg/m3,
zaś w klinice stomatologicznej 1008 ÷ 1260 mg/m3. Stężenia te występowały przez 30 ÷ 320 min
(Henderson, Matthews 2000). W innych badaniach obserwowano większe stężenia tego gazu,
wahające się w zakresie 166 ÷ 7990 mg/m3. Największe stężenia tlenku diazotu stwierdzono
na oddziałach ginekologii, a następnie otolaryngologii, chirurgii i ortopedii. Istotne narażenie
obserwowano w przypadku anestezjologów, pielęgniarek anestezjologicznych, chirurgów i
instrumentariuszek chirurgicznych (Trevison, Gori 1990; Borm i in. 1990; Gardner 1989).
Narażenie stomatologów chirurgów i ich asystentów na tlenek diazotu jest większe niż
innych specjalistów medycyny zabiegowej. Metodą dozymetrii indywidualnej wykazano, że
narażenie to sięga 541 ÷ 3913 mg/m3 i ma charakter pikowy (Hillman i in. 1981).
Przyczyną zanieczyszczenia powietrza tlenkiem diazotu w salach operacyjnych jest
znieczulanie pacjentów w sposób inny niż ten, który umożliwia wyprowadzanie gazów wydychanych przez pacjentów poza salę operacyjną (Kanmura i in. 1999). Wielkość narażenia na
tlenek diazotu w salach operacyjnych zależy od fazy znieczulenia ogólnego pacjenta. Jest ono
największe w fazie indukcji znieczulenia i fazie ekstubacji, natomiast najmniejsze w fazie
okołooperacyjnej. Kontrola szczelności aparatury do znieczulania i usprawnienie ogólnej wentylacji sal operacyjnych może zmniejszyć stężenia tlenku diazotu w powietrzu 3 ÷ 15-krotnie
(Gardner 1989; Schuyt, Verberk 1996).
Odrębne zagadnienie stanowi narażenie pielęgniarek anestezjologicznych na małe
stężenia tlenku diazotu. Występuje ono w salach ponarkozowych, w których pacjenci odzyskują świadomość. Związek ten pochodzi z powietrza wydechowego pacjentów. W przypadku
pomieszczeń wentylowanych stężenia tlenku diazotu nie przekraczały 25 mg/m3 (McGregor i in.
1999). W salach niewentylowanych stężenia te były nieznacznie większe od 50 mg/m3 (Sessler, Badgwell 1998).
W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych na temat narażenia na tlenek diazotu w
innych środowiskach pracy.
137
DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA LUDZI
Obserwacje kliniczne. Zatrucie ostre
Tlenek diazotu jest słabym środkiem ogólnie znieczulającym. W mieszaninie z tlenem w stosunku objętościowym 80 : 20 działa przeciwbólowo i narkotycznie. Zatrucie ostre, w przypadku nadmiernego narażenia na ten związek, może manifestować się dusznością, sennością,
bólami głowy i zamartwicą (Beard 1982; The Merck... 2001).
Opisano hamujące działanie tlenku diazotu na czynność szpiku kostnego u pacjentów
po znieczuleniu tym związkiem. Działanie to manifestowało się dodatnim testem supresji
deoksyurydyny wskazującym na zahamowanie biosyntezy DNA w komórkach szpiku kostnego oraz megaloblastyczną hemopoezą z odpowiednią liczbą megakariocytów. Zmiany te występowały po narkozie trwającej ponad 6 h i cofały się po 12 h od zakończenia narkozy
(O’Sullivan i in. 1981; Kano i in. 1981). Opisano również przypadek ciężkiej mielopatii łączącej niedokrwistość złośliwą ze zmianami neurologicznymi po narkozie tlenkiem diazotu.
Objawami niedokrwistości złośliwej były: umiarkowana makrocytoza, niski poziom wit. B12
w surowicy krwi i wzrost odsetka młodych form granulocytów. Objawy neurologiczne obejmowały wstępujące parestezje w obrębie kończyn, niezborność ruchową, utratę czucia dotyku
we wszystkich kończynach i brak odruchu ścięgnistego. Ponadto stwierdzono rozlaną neuropatię demielinizacyjną (Marié i in. 2000).
Tlenek diazotu wywołuje przyjemne oszołomienie, stąd nazwa gaz „rozweselający”.
Działa przeciwbólowo i ogólnie znieczulająco bez wywierania działania na układ oddechowy
i układ krążenia.
W grupie 100 ochotników, mężczyzn, narażonych na tlenek diazotu o stężeniu 90 lub
900 mg/m3 przez 2 h, oceniono czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN) testami
psychologicznymi. Po narażeniu na gaz o większym stężeniu (900 mg/m3) obserwowano upośledzenie percepcji bodźców wzrokowych, pamięci bezpośredniej oraz jednoczesnej percepcji
bodźców słuchowych i wzrokowych. Po narażeniu na gaz o mniejszym stężeniu tlenku diazotu (90 mg/m3) nie obserwowano żadnych zmian behawioralnych (Bruce, Bach 1976).
Bezpośredni kontakt skóry z ciekłym tlenkiem diazotu powoduje odmrożenia (The
Merck... 2001).
Obserwacje kliniczne. Zatrucie przewlekłe
Na podstawie wyników licznych badań personelu medycznego wykazano brak lub występowanie zmian chorobowych w wyniku narażenia na gazy znieczulające, a zwłaszcza tlenek
diazotu.
W badaniu kwestionariuszowym 281 osób, w tym 99 anestezjologów i pielęgniarek
narażonych na tlenek diazotu w zakresie średnich stężeń 3,6 ÷ 585 mg/m 3, przy średniej wymianie powietrza w salach operacyjnych 10,4 wymian/h, wykazano znamienną statystycznie
korelację między narażeniem lekarzy i pielęgniarek (R2 = 0,90). W porównaniu z grupą kontrolną (182 osoby nie narażone na tlenek diazotu) u osób narażonych nie stwierdzono różnic
w częstości występowania subiektywnych dolegliwości typu: bóle głowy, obniżenie koncentracji uwagi, zawroty głowy, uczucie omdlenia, senność, zmęczenie, nudności, wymioty oraz
podrażnienie oczu, nosa, gardła i górnych dróg oddechowych (Tran i in. 1994).
W surowicy krwi 10 anestezjologów, którzy byli przewlekle narażani na tlenek diazotu o zakresie stężeń 270 ÷ 720 mg/m3, stwierdzono prawidłowe poziomy metioniny wskazujące na brak zahamowania aktywności syntazy tego aminokwasu przez ten ksenobiotyk oraz
prawidłową aktywność aminotransferazy asparaginowej i γ-glutamylotranspeptydazy (Nunn
i in. 1982).
138
U dentystów i asystentek dentystycznych, narażonych na tlenek diazotu przez ponad
8 h dziennie, obserwowano większą częstość występowania chorób wątroby i nerek niż u
osób nienarażanych (Cohen i in. 1980).
W grupie 112 osób, zatrudnionych na salach operacyjnych w narażeniu na tlenek diazotu w zakresie stężeń 45 ÷ 180 mg/m3 (średnie stężenia tlenku diazotu w moczu w pierwszym i ostatnim dniu tygodnia roboczego wynosiły 7,1 i 7,8 μg/l; zakres: 1,0 ÷ 73,3 μg/l) nie
wykazano zaburzeń neurologicznych i neurobehawioralnych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (135 osób nie narażonych na tlenek diazotu), (Lucchini i in. 1997).
Badania epidemiologiczne
Negatywne zjawiska zdrowotne w populacjach pracowników medycznych narażonych na
gazy znieczulające były przedmiotem wielu badań epidemiologicznych.
W dwóch badaniach retrospektywnych oceniono umieralność wśród anestezjologów
amerykańskich i kanadyjskich. W latach 1947-1966 stwierdzono 441 zgonów wśród młodych
anestezjologów. Przyczyny tych zgonów porównano z przyczynami umieralności mężczyzn
w tym samym wieku w amerykańskiej populacji ogólnej. Anestezjolodzy wykazywali małą
umieralność na raka płuca i chorobę niedokrwienną serca oraz dużą umieralność z powodu
samobójstw, a także nowotworów tkanki limfatycznej i siateczkowo-śródbłonkowej (Bruce i
in. 1968). Ponadto w badaniu prospektywnym przyczyn zgonów 211 anestezjologów w latach
1967-1971 wskaźniki umieralności ogólnej i specyficznej były mniejsze niż w grupie kontrolnej, z wyjątkiem samobójstw, których częstość była około 3-krotnie większa od częstości
oczekiwanej (Bruce i in. 1974). Wyników tych nie można jednak łączyć wyłącznie z narażeniem na tlenek diazotu.
Wpływ narażenia zawodowego na gazy znieczulające, a zwłaszcza tlenek diazotu, na
czynność rozrodczą wśród personelu medycznego był przedmiotem kilku badań epidemiologicznych (tab. 1).
Tabela 1.
Wpływ narażenia na tlenek diazotu na czynność rozrodczą wśród personelu medycznego
Grupa narażona
Grupa kontrolna
Pielęgniarki operacyjne (36);
kobiety anestezjolodzy (37)
pielęgniarki
ogólne (34); lekarki
nie anestezjolodzy
(58)
Skutki narażenia
Piśmiennictwo
zwiększona częstość spontanicznych Cohen i in. 1971
poronień (29,7% i 37,8% odpowiednio u pielęgniarek i anestezjologów;
grupa kontrolna: 8,8% i 10,3%)
Pracujące kobiety
kobiety anestezjolo- zwiększona częstość bezpłodności
anestezjolodzy (737) dzy nie pracujące
oraz spontanicznych poronień i wad
(336); lekarki inwrodzonych u potomstwa
nych specjalności
(2150)
Knill-Jones i in.
1972
zwiększona częstość spontanicznych
poronień oraz wad wrodzonych u
potomstwa
Cohen i in. 1974
Kobiety zatrudnione
w salach operacyjnych (1023);
żony anestezjologów (8333)
inne pracownice
medyczne (3007);
żony innego niż
anestezjolodzy
personelu medycznego (2613)
139
cd. tab. 1.
Grupa narażona
Grupa kontrolna
Pielęgniarki
anestezjologiczne
pracujące w czasie
ciąży (443)
pielęgniarki
anestezjologiczne
nie pracujące w
czasie ciąży (261)
zwiększona częstość wad wrodzonych u potomstwa
Narażeni
mężczyźni (6248);
narażone kobiety
(523)
lekarze nie anestezjolodzy lub
żony lekarzy (729)
zwiększona częstość spontanicznych Knill-Jones i in. 1975
poronień
Kobiety anestezjolodzy (670)
lekarki innych
zwiększona częstość urodzenia mar- Pharoah i in. 1977
specjalności (8374) twego płodu i wad wrodzonych
u potomstwa; mniejsza masa urodzeniowa noworodka
Kobiety pracujące
na salach operacyjnych podczas ciąży
(541)
wszystkie kobiety
pracujące w jednostkach medycznych Szwecji
Asystentki
dentystyczne
w wieku 18 ÷ 39 lat
(1465)
Położne (972)
Położne pracujące
ponad 20 h w 2.
trymestrze ciąży
(1032)
Skutki narażenia
brak różnic w częstości poronień,
masie ciała, umieralności okołoporodowej i wadach wrodzonych w
stosunku do grup kontrolnych
u narażonych na tlenek diazotu
przez 3 i więcej godzin w tygodniu
względne ryzyko spontanicznych
poronień = 2,6; 95% CI: 1,3-5,0
Piśmiennictwo
Corbett i in. 1974
Ericson i in. 1979
Rowland i in. 1995
brak wpływu tlenku diazotu na
Alborg i in. 1996
płodność, z wyjątkiem kobiet odbierających ponad 30 porodów/miesiąc
(współczynnik płodności 0,64; 95%
CI: 0,44-0,95)
kobiety z narodo- mniejsza masa urodzeniowa potomwego rejestru
stwa (-77 g; 95% CI: -129g, -24g);
urodzeń (2146)
wzrost ryzyka porodu przedwczesnego (OR = 1,8; CI: 1,1-2,8)
Bodin i in. 1999
Zarówno u lekarek anestezjologów, jak i u pielęgniarek zatrudnionych na salach operacyjnych odsetek spontanicznych poronień był większy niż w odpowiednich grupach kontrolnych
(Cohen i in. 1971). Podobne zjawisko obserwowano w przypadku żon anestezjologów, które
nie były narażone na gazy znieczulające (Cohen i in. 1974; Knill-Jones i in. 1975). Większą
częstość urodzenia martwego płodu oraz występowania zmniejszonej masy urodzeniowej i
wad wrodzonych u potomstwa odnotowano wśród pielęgniarek anestezjologicznych pracujących w czasie ciąży i u lekarek anestezjologów (Corbett i in. 1974; Pharoah i in. 1977).
Również u kobiet anestezjologów wykazano większą częstość występowania bezpłodności
niż w grupie kontrolnej (Knill-Jones i in. 1972).
Podwyższone, względne ryzyko spontanicznych poronień (2,6; 95% CI: 1,3  5,0), po
standaryzacji wg wieku, palenia tytoniu i liczby wykonanych amalgamatów jako czynników
zakłócających, wykazano u młodych asystentek dentystycznych narażonych na tlenek diazotu,
co najmniej przez 3 h w ciągu tygodnia (Rowland i in. 1995). Również u położnych, pracujących ponad 20 h w narażeniu na ten związek w drugim trymestrze ciąży stwierdzono zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa o 77 g (95% CI: -129 g, -24 g) oraz podwyższone
140
względne ryzyko porodu przedwczesnego (OR = 1,8; 95% CI: 1,1 ÷ 2,8), (Bodin i in. 1999).
W innych badaniach nie wykazano wpływu narażenia na tlenek diazotu na przebieg ciąży u
personelu medycznego (Ericson i in. 1979; Alborg i in. 1996).
DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA ZWIERZĘTA
Toksyczność ostra
W dostępnym piśmiennictwie nie ma informacji na temat ostrej toksyczności tlenku diazotu
wyrażonej medialnym stężeniem śmiertelnym (CL50) oraz klinicznymi objawami zatrucia u
zwierząt laboratoryjnych. Brak danych na ten temat może świadczyć, iż związek ten nie wykazuje ostrego działania toksycznego u zwierząt.
Toksyczność przewlekła
W dostępnym piśmiennictwie istnieją nieliczne prace mówiące o toksyczności tlenku diazotu
u zwierząt laboratoryjnych w warunkach narażenia powtarzanego. W pracach tych oprócz
braku zmian patologicznych (Cleaton-Jones i in. 1977; Rice i in. 1985) wykazano występowanie wyraźnych zaburzeń biochemicznych w OUN, wątrobie i układzie odpornościowym
(tab. 2).
Tabela 2.
Biologiczne skutki narażenia powtarzanego na tlenek diazotu u szczurów i myszy
Gatunek
zwierząt
Stężenie,
mg/m3
Czas
narażenia
Skutki narażenia
Piśmiennictwo
Szczury
900 ÷ 90 000
Spraque-Dawley,
samce
1 ÷ 28 dni,
narażenie
ciągłe
spadek aktywności syntazy
metioninowej w wątrobie;
LOAEL = 1800 g/m3;
ED50 = 9720 mg/m3
Szczury Wistar
19670
6 h/dz.,
5 dni/tydz.
1 ÷ 24 tyg.
brak zmian hematologicznych Cleaton-Jones
we krwi obwodowej
i in. 1977
Myszy CD-1,
samce
0; 90; 900;
9000
6 h/dz.,
5 dni/tydz.,
2 lub 13 tyg.
zmiany tylko po narażeniu na Abdul-Kareem
9000 mg/m3; po 2 tyg. naraże- i in. 1991
nia wzrost poziomu noradrenaliny i dopaminy oraz spadek
poziomu serotoniny w mózgu;
po 13 tyg. podwyższone
poziomy noradrenaliny, dopaminy i serotoniny w mózgu;
brak zmian aktywności syntazy
metioninowej w wątrobie
Sharer i in. 1983
141
cd. tab. 2.
Gatunek
zwierząt
Stężenie,
mg/m3
Skutki narażenia
Czas
narażenia
Myszy CD-1,
samce
0; 90; 900;
9000
6 h/dz.,
5 dni/tydz.,
2 lub 13 tyg.
Myszy Swiss-Webster,
samce i samice
9835; 98350;
983500
4 h/dz.,
5 dni/tydz.,
14 tyg.
Piśmiennictwo
po 2 tyg. spadek, a po 13 tyg. Healy i in. 1990
wzrost inkorporacji trytowanej
tymidyny do śledzionowych
limfocytów in vitro; po 13 tyg.
spadek względnej masy wątroby i leukocytopenia; upośledzenie odporności humoralnej
brak zmian aktywności aminoRice i in. 1985
transferazy alaninowej w surowicy, poziomu cyt. P450 w
wątrobie oraz zmian histopatologicznych w większości narządów wewnętrznych
U myszy CD-1 (samców), narażonych na tlenek diazotu o stężeniach: 0; 90; 900 lub
9000 mg/m3 przez 2 lub 13 tyg. obserwowano wyraźne zmiany poziomów neuroprzekaźników i ich metabolitów w podwzgórzu, śródmózgowiu i korze mózgowej. Po 2 tygodniach
narażenia na największe stężenie badanego związku (9000 mg/m3) stwierdzono wzrost stężenia serotoniny i kwasu 5-hydroksyindolilooctowego w podwzgórzu oraz spadek stężenia obu
związków w śródmózgowiu i korze mózgowej. Po 13 tygodniach narażenia na największe
stężenie tlenku diazotu wystąpił wzrost stężenia dopaminy i kwasu dihydroksyfenylooctowego w podwzgórzu, podczas gdy w śródmózgowiu wzrosły poziomy obu związków w grupach
myszy narażonych na badany ksenobiotyk o stężeniu 900 i 9000 mg/m3 (Abdul-Kareem i in. 1991).
W identycznym doświadczeniu przeprowadzonym na myszach CD-1 (samcach) wykazano immunosupresyjne działanie tlenku diazotu w zakresie odporności humoralnej. Działanie to obserwowano u myszy narażonych na badany związek o największym stężeniu
(9000 mg/m3). Po 2 tygodniach narażenia wystąpił spadek aktywności blastogennej limfocytów śledzionowych i limfocytów mieszanych stymulowanych mitogenem in vitro, wyrażony
upośledzoną inkorporacją trytowanej tymidyny do tych komórek. Po 13 tygodniach narażenia
obserwowano wzrost inkorporacji znakowanej tymidyny do limfocytów oraz spadek liczby
komórek wytwarzających łysinki (PFC) i miana surowiczych przeciwciał anty-SRBC (Healy
i in. 1990).
W innych badaniach, przeprowadzonych na szczurach narażonych na tlenek diazotu o
stężeniach zróżnicowanych w zakresie 900 ÷ 90 000 mg/m3 przez 24 ÷ 28 dni wykazano zależny od wielkości narażenia spadek wątrobowej aktywności syntazy metioniny. Wartość
LOAEL wynosiła 1800 mg/m3, podczas gdy wartość ED50 – 9720 mg/m3 (Sharer i in. 1983).
ODLEGŁE EFEKTY TOKSYCZNE
Działanie mutagenne
Tlenek diazotu nie działał mutagennie u Salmonella typhimurium (Baden, Monk 1981), nie
zwiększał częstości wymian chromatyd siostrzanych (SCEs) w komórkach jajników chomika
chińskiego (White i in. 1979) oraz recesywnych mutacji letalnych związanych z płcią u
Drosophila (Kundomal, Baden 1984).
142
Z drugiej strony u 18 pielęgniarek anestezjologicznych narażanych na tlenek diazotu
przez ponad 5 lat wykazano większą częstość występowania limfocytów z mikrojądrami we
krwi obwodowej niż u pielęgniarek w grupie kontrolnej (18 pielęgniarek nie narażonych na
tlenek diazotu). Stwierdzono również korelację między częstością występowania mikrojąder i
czasem trwania narażenia (Chang i in. 1996). Dane te wskazują na możliwość klastogennego
działania tlenku diazotu.
Działanie rakotwórcze
Rakotwórcze działanie tlenku diazotu było przedmiotem kilku badań epidemiologicznych i
doświadczalnych.
W kwestionariuszowym badaniu 621 pielęgniarek anestezjologicznych w Michigen
(USA) stwierdzono 33 nowotwory złośliwe u 31 badanych w okresie od 1 do 31 lat po rozpoczęciu pracy w narażeniu na gazy znieczulające. Obserwowano rzadkie nowotwory, jak grasiczak złośliwy i mięśniakomięsak gładkokomórkowy tkanki podskórnej. Częstość występowania tych nowotworów była trzykrotnie większa niż w populacji stanu Connecticut do 1971 r.
(Corbett i in. 1973).
W badaniu przeprowadzonym na populacji 489 585 osób z rejestru zatrudnionych,
reprezentujących personel sal operacyjnych, wykazano 30 ÷ 100-procentowy wzrost częstości
nowotworów złośliwych tylko wśród kobiet w porównaniu z kobietami z grupy kontrolnej.
Tylko białaczki i chłoniaki złośliwe występowały statystycznie znamiennie częściej (Am.
Soc. Anesth. 1974).
Badania nad występowaniem nowotworów złośliwych w populacji 36 650 anestezjologów mężczyzn i 30 547 asystentek dentystycznych narażonych na tlenek diazotu dały wyniki negatywne (Cohen i in. 1980).
U myszy Swiss ICR (łącznie 1973 myszy), które narażano na tlenek diazotu o stężeniach: 2,8; 11 lub 45 mg/m3 w okresie życia płodowego (4 narażenia, co 3 dni w drugiej połowie ciąży), a następnie po urodzeniu (24 narażenia co 2 ÷ 3 dni) nie obserwowano wzrostu
częstości występowania nowotworów w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej w 16. miesiącu życia (Eger i in. 1978).
W badaniu przeprowadzonym na myszach Swiss-Webster, obojga płci (po 151 ÷ 179
zwierząt w grupie), narażonych na tlenek diazotu o stężeniach: 0; 10 lub 40 przez 4 h/dz.,
5 dni/tydz., przez 78 tygodnie, a następnie pozostawionych bez narażenia przez 5 tygodni nie
wykazano zmian nowotworowych związanych z narażeniem (Baden i in. 1986).
Również u szczurów Fischer 344 (po 50 samców i 50 samic w grupie) narażonych na
tlenek diazotu o stężeniach: 0; 90 lub 900 mg/m3 przez 7 h/dz., 5 dni/tydz., przez 104 tygodnie nie stwierdzono istotnego wzrostu liczby i częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych (Coate i in. 1979).
Przytoczone dane z piśmiennictwa nie wykazały zarówno u ludzi, jak i u zwierząt, że
tlenek diazotu działa rakotwórczo.
Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) nie klasyfikuje tlenku diazotu,
natomiast ACGIH zalicza go do grupy A4, tj. substancji nieklasyfikowanych z punktu widzenia działania rakotwórczego.
Działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne, teratogenne oraz wpływ na rozrodczość
U dojrzałych płciowo myszy Swiss Webster, które narażano na tlenek diazotu o stężeniach: 0;
9 835; 98 350 lub 983 500 mg/m3 przez 4 h/dz., 5 dni/tydz., przez 14 tyg., nie obserwowano
gonadotoksycznego działania tego związku (Mazze i in. 1983).
Narażenie samców i samic szczurów crl: COBS CB(SD)BR na tlenek diazotu o stężeniach: 0; 1 970; 9 835 lub 19 670 mg/m3 przez 6 h/dz., jednorazowo w okresie ciąży (samice)
143
lub przez 9 tygodni przed kojarzeniem (samce) nie miało istotnego wpływu na płodność tych
zwierząt (Holson i in. 1995).
W badaniu in vitro na dziewięciodniowych zarodkach szczurzych (okres organogenezy) narażonych jednorazowo na tlenek diazotu o stężeniach: 0; 98 350; 49 1750 lub 1 475 250 mg/m3
przez 24 h obserwowano opóźnienie rozwoju (zmniejszenie długości ciemieniowopośladkowej i spadek zawartości białka w homogenacie tkankowym) i większą częstość
zmian morfologicznych (m.in. odwrócone serce) zarodków (Baden, Fujinaga 1991). Ponadto
wykazano, że metionina przeciwdziała embriotoksycznej aktywności tlenku diazotu (Fujinaga,
Baden 1994).
U ciężarnych szczurów Spraque-Dawley, narażanych jednorazowo przez 24 h na tlenek diazotu o stężeniu 60% obj., w okresie organogenezy, tj. między 6. i 12. dniem ciąży,
stwierdzono zwiększoną częstość strat płodowych (wzrost liczby resorpcji/miot oraz liczby
samic z resorpcjami) w wyniku narażenia między 8. i 11. dniem ciąży. Narażenie samic w 8.
lub 9. dniu ciąży spowodowało anomalie szkieletowe w obrębie żeber, kręgosłupa i mostka
(m.in. obecność żebra szyjnego i 14. żebra dodatkowego) oraz trzewiowe (prawostronny łuk
aorty, lewostronna tętnica pępowinowa), a także wodogłowie (Fujinaga i in. 1989). Teratogenne działanie tlenku diazotu obserwowano także we wcześniejszych badaniach (Lane i in. 1980).
W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach Spraque-Dawley i królikach nowozelandzkich, które narażano na tlenek diazotu o stężeniu 1800 mg/m3 przez 6 ÷ 7 h/dz., pomiędzy 1. i 19. (szczury) lub 1. i 24. (króliki) dniem ciąży, nie obserwowano działania fetotoksycznego i teratogennego (Hardin i in. 1981).
Przytoczone dane z piśmiennictwa, chociaż częściowo rozbieżne, potwierdzają jednak
toksyczny wpływ tlenku diazotu na przebieg ciąży i rozwój płodu.
TOKSYKOKINETYKA
Wchłanianie
Tlenek diazotu wchłania się do organizmu w drogach oddechowych. U ochotników narażonych na ten gaz o stężeniu 90 lub 180 mg/m3 przez 105 min jego retencja w drogach oddechowych wynosiła 31,5% (Bruce, Bach 1976).
Rozmieszczenie
W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych na temat rozmieszczenia tlenku diazotu w organizmie. Na podstawie obserwacji toksycznych zmian układowych w wyniku narażenia na ten
związek można przypuszczać, że tlenek diazotu ulega rozmieszczeniu między większość
układów i narządów. Pokonuje również barierę krew-mózg i barierę łożyskową (Mankowitz i
in. 1981).
Metabolizm
W dostępnym piśmiennictwie nie ma informacji dotyczących metabolizmu tlenku diazotu.
Wydalanie
Tlenek diazotu jest wydalany w postaci niezmienionej przez drogi oddechowe i nerki. W badaniach przeprowadzonych w grupie 20 chirurgów anestezjologów i pielęgniarek zatrudnionych na salach operacyjnych (12 mężczyzn i 8 kobiet) wykazano korelację między stężeniami
144
tlenku diazotu w powietrzu sali operacyjnej i powietrzu wydechowym lub w moczu. Na podstawie tych korelacji obliczono, że stężeniom tlenku diazotu w powietrzu otaczającym wynoszącym: 90; 360 i 900 mg/m3 odpowiadają stężenia w powietrzu wydechowym wynoszące
odpowiednio: 53,3; 121,0 i 256,0 mg/m3 oraz w moczu: 20,6; 191,6 i 533,6 μg/l (Trevisan,
Gori 1990).
MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO
Tlenek diazotu hamuje aktywność syntazy metioniny (MS) w wątrobie, szpiku kostnym i mózgu (Koblin i in. 1981; Kondo i in. 1981; Abdul-Kareem i in. 1991; Warren i in. 1993). Metionina powstaje w reakcji homocysteiny i metylotetrahydrofolianu. MS jest enzymem zależnym od witaminy B12. Tlenek diazotu utlenia aktywny atom kobaltu Co(I) wymienionej witaminy do nieaktywnego biologicznie Co(II) lub Co(III). Co(I) pośredniczy w przenoszeniu
grupy metylowej metylokobalaminy (Koblin i in. 1981). Inaktywacja MS przez tlenek diazotu
może prowadzić do spadku wewnątrzkomórkowego poziomu tetrahydrofolianu i upośledzenia
wytwarzania 5,10-metyleno-tetrahydrofolianu niezbędnego do biosyntezy DNA, co obserwowano w szpiku kostnym (Warren i in. 1993). Tlenek diazotu wykazuje podobne działanie
jak metotreksat (Kano i in. 1981).
Inaktywacja MS przez tlenek diazotu może odgrywać istotną rolę w rozwoju polineuropatii, niedokrwistości megaloblastycznej i embriotoksyczności (Layzer 1978; O’Sullivan i
in. 1981; Warren i in. 1993; Fujinaga, Baden 1994).
Związek ten działa neurotoksycznie m.in. na skutek zaburzenia metabolizmu neuroprzekaźników w OUN (Abdul-Kareem i in. 1991). Ponadto uwalnia peptydy opiatowe i aktywuje receptory opiatowe w OUN przy udziale endogennego tlenku azotu. Działanie to nie jest
antagonizowane przez nalokson – antagonistę morfiny. Zwrócono również uwagę na behawioralne działanie tlenku diazotu za pośrednictwem receptorów GABA-ergicznych (relaksacja podczas znieczulenia, zmniejszenie stresu i lęku). Flumazenil będący antagonistą benzodiazepin częściowo osłabiał działanie tlenku diazotu na OUN (Balster 1998).
Tlenek diazotu hamował humoralną odpowiedź immunologiczną limfocytów (Healy i
in. 1990) oraz reakcję neutrofili na specyficzną stymulację agonistów receptorów związanych
z białkiem G, co prowadziło do spadku produkcji nadtlenku wodoru przez te komórki (Fröhlich
i in. 1998). Mechanizmy tych zjawisk nie zostały wyjaśnione.
DZIAŁANIE ŁĄCZNE
Tlenek diazotu hamował utlenianie mrówczanu do ditlenku węgla i nasilał objawy zatrucia
metanolem (Eells i in. 1981).
Toksyczne działanie łączne tlenku diazotu i halotanu na OUN było przedmiotem kilku
badań. U ochotników – narażonych jednorazowo na mieszaninę obu związków (tlenek diazotu o stężeniu 900 lub 2880 mg/m3; halotan o stężeniu 122 lub 130 mg/m3) przez 2 lub 3,5 h –
nie obserwowano żadnych zmian ze strony OUN ocenianych testami psychologicznymi
(Smith, Shirley 1977; Frankhuizen i in. 1978).
W innym badaniu, gdy ochotników poddano działaniu mieszaniny tlenku diazotu
(o stężeniu 90 lub 45 mg/m3) i halotanu (o stężeniu 8 lub 4 mg/m3) przez 4 h, to mieszanina o
145
większych stężeniach obu związków powodowała zaburzenia behawioralne w postaci upośledzonego postrzegania (percepcja wzrokowa i pamięć bezpośrednia) oraz upośledzonej koordynacji postrzegania i czynności ruchowych (Bruce, Bach 1976).
ZALEŻNOŚĆ EFEKTU TOKSYCZNEGO OD WIELKOŚCI NARAŻENIA
W warunkach narażenia przewlekłego (nie podano czasu narażenia) 281 osób personelu medycznego na tlenek diazotu o zakresie stężeń 3,6 ÷ 585 mg/m3 nie wykazano różnic w częstotliwości występowania subiektywnych dolegliwości (bóle głowy, trudności koncentracji uwagi, zawroty głowy, uczucie omdlenia, senność, zmęczenie, nudności, wymioty, podrażnienie
oczu, nosa, gardła i dróg oddechowych) w porównaniu z 182 osobami nienarażanymi (Tran i
in. 1994).
W grupie 10 anestezjologów przewlekle narażonych na tlenek diazotu o stężeniu
270 ÷ 720 mg/m3 nie stwierdzono zmian w stężeniu metioniny oraz aktywności AspAT i
GGTP w surowicy krwi świadczących o braku wpływu tego związku na aktywność syntazy
metioniny i czynność wątroby (Nunn i in. 1982).
U 112 osób zatrudnionych na salach operacyjnych w narażeniu na tlenek diazotu o
zakresie stężeń 45 ÷ 180 mg/m3 nie wykazano zaburzeń neurologicznych i neurobehawioralnych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (135 osób nienarażonych na ten związek) w
okresie pracy zawodowej (Lucchini i in. 1997). Stężenie tlenku diazotu wynoszące 180 mg/m3
można przyjąć za wartość NOAEL.
W kilku badaniach przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych wykazano zależność efektu toksycznego od wielkości narażenia na tlenek diazotu. U myszy CD-1, które
narażano na ten związek o zakresie stężeń 0 ÷ 9000 mg/m3 przez 6 h/dz., 5 dni/tydz. przez 2
lub 13 tygodni, obserwowano zmiany poziomów neuroprzekaźników i ich metabolitów w
różnych strukturach mózgu. Ponadto wykazano immunosupresyjne działanie tlenku diazotu w
zakresie odporności humoralnej. Obydwa rodzaje zmian występowały po narażeniu na związek o największym stężeniu (9000 mg/m3), głównie po 13 tygodniach narażenia (Healy i in.
1990; Abdul-Kareem i in. 1991). Na podstawie wyników tych badań stężenie 900 mg/m 3 tlenku diazotu przyjęto za wartość NOAEL.
U szczurów Spraque-Dawley narażonych w sposób ciągły na tlenek diazotu o stężeniu
zróżnicowanym w zakresie 900 ÷ 90 000 mg/m3 przez 1÷ 28 dni obserwowano spadek aktywności wątrobowej syntazy metioniny. Oznaczony poziom wartości LOAEL wynosił 1800 mg/m3.
NAJWYŻSZE DOPUSZCZALNE STĘŻENIE (NDS) W POWIETRZU
ŚRODOWISKA PRACY ORAZ DOPUSZCZALNE STĘŻENIE
W MATERIALE BIOLOGICZNYM (DSB)
Istniejące wartości NDS
W Polsce nie ustalono wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) tlenku diazotu.
Wartości tego normatywu zalecane w innych państwach podano w tabeli 3.
146
Tabela 3.
Wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) zalecane w różnych państwach
(ACGIH 2003; DFG 2003)
NDSCh,
Państwo/organizacja/ Wartość NDS, Wartość
3
3
mg/m
instytucja
mg/m
Uwagi
Niemcy
180,0
II(2)
kat. D
USA:
– ACGIH(1996)
90,0
–
A4, reprodukcja,
krew, OUN
– OSHA
–
–
– NIOSH
46,0
–
Kat. D – nie ma wystarczających danych do ostatecznej oceny działania toksycznego na
przebieg ciąży i zakwalifikowania substancji do grup A – C.
II(2) – substancja o działaniu układowym, dopuszczalna dwukrotna wartość MAK przez
15 min 4 razy w ciągu dnia z godzinnymi przerwami czasowymi.
Podstawą normatywu ACGIH było działanie toksyczne tlenku diazotu na rozrodczość,
a także hematotoksyczne i neurotoksyczne działanie tego związku.
Podstawy proponowanej wartości największego dopuszczalnego stężenia (NDS)
Podstawą wartości NDS dla tlenku diazotu są wyniki badań Lucchini i in. (1997) przeprowadzonych w grupie 112 pracowników sal operacyjnych, przewlekle narażonych na ten związek
o zakresie stężeń 45 ÷ 180 mg/m3. U pracowników tych nie obserwowano zaburzeń neurobehawioralnych i neurologicznych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (bez narażenia
na tlenek diazotu) liczącej 135 pracowników szpitalnych.
Przyjmując stężenie 180 mg/m3 tlenku diazotu za wartość NOAEL oraz jeden współczynnik niepewności A równy 2 (dla różnic wrażliwości osobniczej), obliczono wartość NDS:
NDS = NOAEL/A = 180 mg/m3/2 = 90 mg/m3.
Proponuje się przyjęcie wartości NDS tlenku diazotu wynoszącej 90 mg/m3 z zaznaczeniem, iż związek ten jest fetotoksyczny (Ft).
Obecnie brak jest merytorycznych podstawa ustalenia wartości NDSCh i DSB ditlenku azotu.
ZAKRES BADAŃ WSTĘPNYCH I OKRESOWYCH, NARZĄDY (UKŁADY)
KRYTYCZNE ORAZ PRZECIWWSKAZANIA DO ZATRUDNIENIA
lek. BOŻENA NOWAKOWSKA
Specjalista medycyny pracy
Instytut Medycyny Pracy
90-950 Łódź
ul. św. Teresy 8
Zakres badania wstępnego
Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy,
147
układ krwiotwórczy, układ odpornościowy i wątrobę. Morfologia krwi, badania czynności
wątroby (aminotransferazy i bilirubina) oraz w zależności od wskazań testowe badania
psychologiczne i badania elektroneurofizjologiczne.
Zakres badania okresowego
Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy,
układ krwiotwórczy, układ odpornościowy i wątrobę.
Morfologia krwi, badania czynności wątroby (ALT, AST i bilirubina) oraz w zależności od
wskazań testowe badania psychologiczne i badania elektroneurofizjologiczne.
Częstotliwość badań okresowych: co 2 lata.
Zakres ostatniego badania okresowego przed zakończeniem aktywności zawodowej
Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy,
układ krwiotwórczy, odpornościowy i wątrobę. Morfologia krwi, badania czynności wątroby
(ALT, AST i bilirubina) oraz w zależności od wskazań testowe badania psychologiczne i badania elektroneurofizjologiczne.
Uwaga
Lekarz przeprowadzający badanie profilaktyczne może poszerzyć jego zakres o dodatkowe
specjalistyczne badania lekarskie oraz badania pomocnicze, a także wyznaczyć krótszy termin
następnego badania, jeżeli stwierdzi, że jest to niezbędne do prawidłowej oceny stanu zdrowia
pracownika czy osoby przyjmowanej do pracy.
Narządy (układy) krytyczne
Ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, układ krwiotwórczy i układ odpornościowy.
Przeciwwskazania lekarskie do zatrudnienia
Choroby ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, choroby układu krwiotwórczego,
choroby przebiegające z zaburzeniami odporności humoralnej, choroby przebiegające z
uszkodzeniem miąższu wątroby oraz ciąża.
Uwaga
Lekarz przeprowadzający badania profilaktyczne może poszerzyć jego zakres o dodatkowe
specjalistyczne badania lekarskie oraz badania pomocnicze, a także wyznaczyć krótszy termin
następnego badania, jeżeli stwierdzi, że jest to niezbędne do prawidłowej oceny stanu zdrowia
pracownika czy osoby przyjmowanej do pracy.
148
PIŚMIENNICTWO
Abdul-Kareem H.S., Sharma R.P., Drown B.D. (1991) Effects of repeated intermittent exposures to
nitrous oxide on central neurotransmitters and hepatic methionine synthetase activity in CD-1 mice.
Toxicol. Ind. Health 7, 97-108.
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2001) Nitrous oxide.
CD-ROM 1-6.
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2003) Guide to occupational
exposure values. ACGIH 100.
Alborg G., Jr Axelsson G., Bodin L. (1996) Shift work, nitrous oxide exposure and subfertility among
Swedish midwives. Int. J. Epidemiol. 25, 783-790.
American Society of Anesthesiologists (1974) Occupational disease among operating room personnel:
a national study. Report of an ad hoc committee on the effect of trace anesthetics on the health of
operating room personnel. Anesthesiology 41, 321-340.
Baden J.M., Fujinaga M. (1991) Effects of nitrous oxide on day 9 rat embryos grown in culture. Br. J.
Anaesth. 66, 500-503.
Baden J.M. i in. (1986) Carcinogen bioassay of nitrous oxide in mice. Anaesthesiology 64, 747-750.
Baden J.M., Monk S.J. (1981) Mutagenicity and toxicity studies with high pressure nitrous oxide. Toxicol. Lett. 7, 259-262.
Balster R.L. (1998) Neural basis of inhalant abuse. Drug. Alcohol. Depend. 51, 207-214.
Beard R.R. (1982) W: Patty’s Industrial hygiene and toxicology. 3rd Rev. ed., vol. 2C, Toxicology.
New York, John Wiley & Sons, 4096-4097.
Bodin L., Axelsson G., Ahlborg G. Jr (1999) The association of shift work and nitrous oxide exposure
in pregnancy with birth weight and gestational age. Epidemiology 10, 429-436.
Borm P.J.A. i in. (1990) Monitoring of nitrous oxide in operating rooms. Identification of sources and
estimation of occupational exposure. J. Occup. Med. 32, 1112-1116.
Bruce D.L., Bach M.J. (1976) Effects of trace anaesthetic gases on behavioural perfomance of volunteers.
Br. J. Anaesth. 48, 871-876.
Bruce D.L. i in. (1968) Causes of death among anesthesiologists. A 20-year survey. Anesthesiology
29, 565-569.
Bruce D.L. i in. (1974) A prospective survey of anesthesiologist mortality, 1967-1971. Anesthesiology
41, 71-74.
Chang W.P. i in. (1996) Increased micronucleus formation in nurses with occupational nitrous oxide
exposure in operating theaters. Environ. Mol. Mutag. 27, 93-97.
Cleaton-Jones P. i in. (1977) Effect of intermittent exposure to a low concentration of nitrous oxide on
haemopoiesis in rats. Br. J. Anaesth. 49, 223-226.
Coate W.B., Ulland B.M., Lewis T.R. (1979) Chronic exposure to low concentrations of halothane-nitrous
oxide: lack of carcinogenic effect in the rat. Anesthesiology 50, 306-309.
Cohen E.N., Bellville J.W., Brown B.J.Jr. (1971) Anesthesia, pregnancy, and miscarriage. A study of
operating room nurses and anesthetists. Anesthesiology 35, 343-347.
Cohen E.N., Brown B.W., Bruce D.L. (1974) Occupational disease among operating room personnel: a
national study. Anesthesiology 41, 321-340.
Cohen E.N., Brown B.W., Wu M.L. (1980) Occupational disease in dentistry and chronic exposure to
trace anesthetic gases. J. Am. Dent. Assoc. 101, 21-31 (cyt. za ACGIH 2001).
149
Corbett T.H., Cornell R.G., Endres J.L. (1974) Birth defects among children of nurse anesthetists.
Anesthesiology 41, 341-344.
Corbett T.H. i in. (1973) Incidence of cancer among Michigen nurse-anesthetists. Anesthesiology 38,
260-263.
DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2003) List of MAK and BAT Values 2003. Wiley – VCH 88.
Eells J.T. i in. (1981) Methanol poisoning and formate oxidation in nitrous oxide-treated rats. J. Pharmacol.
Exp. Ther. 217, 57-61.
Eger E.I. i in. (1978) A test of the carcinogenicity of enflurane, isoflurane, halothane, methoxyflurane,
and nitrous oxide in mice. Anesth. Analg. 57, 678-694.
Ericson A., Källén B. (1979) Survey of infants born in 1973 or 1975 to Swedish women working in
operating rooms during their pregnancies. Anesth. Analg. 58, 302-305.
Frankhuizen J.L. i in. (1978) Failure to replicate negative effects of trace anaesthetics on mental
performance. Br. J. Anaesth. 50, 229-234.
Fröhlich D. i in. (1998) Nitrous oxide impairs the neutrophil oxidative response. Anesthesiology 88,
1281-1290.
Fujinaga M., Baden J.M. (1994) Methionine prevents nitrous oxide-induced teratogenicity in rat embryos
grown in culture. Anesthesiology 81, 184-189.
Fujinaga M., Baden J.M., Mazze R.I. (1989) Susceptible period of nitrous oxide teratogenicity in
Sprague-Dawley rats. Teratology 40, 439-444.
Gardner R.J. (1989) Inhalation anaesthetics-exposure and control: a statistical comparison of personal
exposures in operating theatres with and without anaesthjetic gas scavenging. Ann. Occup. Hyg. 33,
159-173.
Hardin B.D. i in. (1981) Testing of selected workplace chemicals for teratogenic potential. Scand. J.
Work Environ. Health 7, 66-75
Healy C.E., Drown D.B., Sharma R.P. (1990) Short term toxicity of nitrous oxide on the immune,
hemopoietic, and endocrine systems in CD-1 mice. Toxicol. Ind. Health 6, 57-70.
Henderson K.A., Matthews J.P. (2000) Staff exposure to anaesthetic gases in theatre and non theatre
areas. Europ. J. Anaesth. 17, 149-151.
Hillman K.M. i in. (1981) Nitrous oxide concentrations in the dental surgery. Atmospheric and blood
concentrations of personnel. Anaesthesia 36, 257-262.
Holson R.R. i in. (1995) Behavioral teratology and dominant lethal evaluation of nitrous oxide exposure in rats. Neurotoxicol. Teratol. 17, 583-592.
Kanmura Y. i in. (1999) Causes of nitrous oxide contamination in operating rooms. Anesthesiology 90,
693-696.
Kano Y. i in. (1981) Effect of nitrous oxide on human bone marrow cells and its synergistic effect with
methionine and methotrexate on functional folate deficiency. Cancer Res. 41, 4698-4701.
Knill-Jones R.P. i in. (1972) Anaesthetic practice and pregnancy: a controlled survey of women
anaesthetists in the United Kingdom. Lancet 1, 1326-1328.
Knill-Jones R.P., Newman B.J., Spence A.A. (1975) Anaesthetic practice and pregnancy: controlled
survey of male anaesthetists in the United Kingdom. Lancet 2, 807-809.
Koblin D.D. i in. (1981) Inactivation of methionine synthetase by nitrous oxide in mice. Anaesthesiology
54, 318-324.
150
Kondo H. i in. (1981) Nitrous oxide has multiple deleterious effects on cobalamin metabolism and
causes decreases in activities of both mammalian cobalamin-dependent enzymes in rats. J. Clin. Invest. 67,
1270-1283.
Kundomal Y.R., Baden J.M. (1984) Anesthetic mutagenicity in Drosophila. Environ. Mut. 6, 417
(Abs. Cb-38).
Lane G.A. i in. (1980) Anesthetics as teratogens: nitrous oxide is fetotoxic, xenon is not. Science 210,
899-901.
Layzer R.B. (1978) Myeloneuropathy after prolonged exposure to nitrous oxide. Lancet 2, 1227-1230.
Lew E.A. (1979) Mortality expirience among anesthesiologists, 1954-1976. Anesthesiology 51, 195-199.
Lucchini R. i in. (1997) Neurobehavioral functions in operating theatre personnel: a multicenter study.
Med. Lav. 88, 396-405.
Mankowitz E., Brock-Utne J.G., Downing J.W. (1981) Nitrous oxide elimination by the newborn.
Anaesthesia 36, 1014-1016.
Marié R. M. i in. (2000) Nitrous oxide anesthesia – associated myelopathy. Arch. Neurol. 57, 380-382.
Mazze R.I. i in. (1983) Germ cell studies in mice after prolonged exposure to nitrous oxide. Toxicol.
Appl. Pharmacol. 67, 370-375.
McGregor D.G., Senjem D.H., Mazze R.I. (1999) Trace nitrous oxide levels in the postanesthesia care
unit. Anesth. Analg. 89, 472-475.
Nunn J.F. i in. (1982) Serum methionine and hepatic enzyme activity in anaesthetists exposed to
nitrous oxide. Br. J. Anaesth. 54, 593-597.
O’Sullivan H. i in. (1981) Human bone marrow biochemical function and megaloblastic hematopoiesis
after nitrous oxide anesthesia. Anesthesiology 55, 645-649.
Pharoah P.O.D., Alberman E., Doyle P. (1977) Outcome of pregnancy among women in anaesthetic
practice. Lancet 1, 34-36.
Rice S.A., Mazze R.T., Baden J.M. (1985) Effects of subchronic intermittent exposure to nitrous oxide
in Swiss-Webster mice. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 6, 271-282.
Rowland A.S. i in. (1995) Nitrous oxide and spontaneous abortion in female dental assistants. Am. J.
Epidemiol. 141, 531-538.
Schuyt H.C., Verberk M.M. (1996) Measurement and reduction of nitrous oxide in operating rooms.
JOEM 38, 1036-1040.
Sessler D.I., Badgwell J.M. (1998) Exposure of postoperative nurses to exhaled anesthetic gases.
Anesth. Analg. 87, 1083-1088.
Sharer N.M. i in. (1983) Effects of chronic exposure to nitrous oxide on methionine synthase activity.
Br. J. Anaesth. 55, 693-701.
Sitarek K. i in. (2000) Concentrations of anaesthetic gases in hospital operating theatres. Int. J. Occup.
Environ. Health 13, 61-66.
Smith G., Shirley A.W. (1977) Failure to demonstrate effects of trace concentrations of trace concentrations
of nitrous oxide and halothane on psychomotor performance. Br. J. Anaesth. 49, 65-70.
The Merck index (2001) An encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. 13th ed. Merck & CO.
INC. Whitehouse Station NJ, 1191.
Tran N. i in. (1994) Evaluation of waste anesthetic gases, monitoring strategies, and correlations between
nitrous oxide levels and health symptoms. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 55, 36-41.
151
Trevisan A., Gori G.P. (1990) Biological monitoring of nitrous oxide exposure in surgical areas. Am.
J. Ind. Med. 17, 357-362.
Warren D.J., Christensen B., Slørdal L. (1993) Effect of nitrous oxide on haematopoiesis in vitro:
biochemical and functional features. Pharmacol. Toxicol. 72, 69-72.
White A.E., Takehisa S., Eiger E.I. (1979) Sister chromatid exchanges induced by inhaled anesthetics.
Anesthesiology 50, 426-430.
ANDRZEJ STAREK
Nitrous oxide
Abstract
Nitrous oxide (N2O) is a gas mainly used in medicine, dentistry, and veterinary medicine as an anaesthetic. Medical staff is a subpopulation exposed to this chemical.
Nitrous oxide exerts neurotoxic, embriotoxic, fetotoxic, and teratogenic effects on human and animal organisms.
This compound is an inhibitor of methionine synthase.
The MAC (TWA) value of 90 mg/m3 was calculated on the basis of the LOAEL value (180 mg/m3) for neurotoxic
effect in humans. The MAC (STEL) value has not been established. Moreover Ft (fetotoxicity) notation is
recommended.
152