pełna wersja w pdf

Ciebiada M., Górska-Ciebiada M., Górski P. Desloratadyna w leczeniu ca³orocznego
alergicznego
nie¿ytu . . . 101
ARTYKU£Y
ORYGINALNE
Alergia Astma Immunologia, 2002, 8(2), 101-105
Desloratadyna w leczeniu ca³orocznego alergicznego
nie¿ytu nosa – wielooœrodkowe badania w Polsce
Desloratadine in the treatment of allergic perennial rhinitis.
A multicenter study in Poland
MACIEJ CIEBIADA, MA£GORZATA GÓRSKA-CIEBIADA, P AWE£ GÓRSKI
Klinika Pneumonologii i Alergologii IMW AM W £odzi, ul. Kopciñskiego 22, 90-153 £ódŸ
Przes³anki: Desloratadyna jest nowym lekiem przeciwhistaminowym
maj¹cym szerokie zastosowanie, m.in. w leczeniu nie¿ytu alergicznego
nosa.
Cel: Celem pracy by³a ocena skutecznoœci klinicznej i dzia³añ
niepo¿¹danych desloratadyny w leczeniu ca³orocznego alergicznego
nie¿ytu nosa.
Metody: W badaniu uczestniczy³o 439 chorych uczulonych na roztocza
kurzu domowego. W ci¹gu 28 dni podawano pacjentom 5 mg
desloratadyny dziennie w próbie otwartej.
Wyniki: Stwierdzono, ¿e lek zmniejsza uczucie blokady nosa, natê¿enie
kichania, œwi¹du nosa i objawów alergicznego zapalenia spojówek. Nie
stwierdzono istotnych objawów niepo¿¹danych.
Wnioski: Wyniki pracy wskazuj¹, ¿e desloratadyna jest skutecznym
i bezpiecznym lekiem w terapii ca³orocznego nie¿ytu nosa.
Alergia Astma Immunologia, 2002, 8(2), 101-105
S³owa kluczowe: desloratadyna, ca³oroczny nie¿yt b³ony œluzowej
nosa, skutecznoœæ, objawy niepo¿¹dane
Desloratadyna jest nowym lekiem przeciwhistaminowym znacz¹co odmiennym od swego chemicznego poprzednika loratadyny. Podobnie jak leki drugiej generacji
nie wywiera ona efektu ani sedatywnego, ani arytmogennego, a cechuje j¹ d³ugi czas dzia³ania [1]. Wielu autorów
stwierdzi³o jej ciekawe zalety kliniczne, a przede wszystkim wp³yw na uczucie blokady nosa w przebiegu jego
nie¿ytów, czego nie obserwuje siê w przypadku starszych
leków przeciwhistaminowych [2].
Ca³oroczny alergiczny nie¿yt nosa (c.a.n.n.) stanowi
wskazanie do stosowania leków przeciwhistaminowych.
Dotychczas uwa¿ano jednak, ¿e skutecznoœæ tych leków
ogranicza ma³y ich wp³yw na powszechn¹ w c.a.n.n. dolegliwoœæ, jak¹ jest uczucie blokady nosa [3,4]. Desloratadyna kreuje nam zatem interesuj¹c¹ mo¿liwoœæ oddzia³ywañ na wszystkie objawy tej choroby.
Background: Desloratadine is an antihistaminic drug representing a new
generation of H1 blockers with broad antiallergic activity.
Aims: The study was performed to evaluate the efficacy of a new
antihistaminic drug desloratadine in the treatment of perennial allergic
rhinitis.
Methods: In 439 patients desloratadine was given orally for 28 days.
The efficacy and side effects were evaluated with the use of symptom
score.
Results: Desloratadine significantly diminished all symptoms and
especially nasal blockade. No important side effects were revealed.
Conclusions: The results of the study show that desloratadine creates
a new possibilities in the management in allergic rhinitis.
Alergia Astma Immunologia, 2002, 8(2), 101-105
Key words: desloratadine, perennial allergic rhinitis, efficacy, sideeffects
PACJENCI I METODY
Pacjenci
W badaniu uczestniczy³o 439 chorych na c.a.n.n. (209
kobiet, 230 mê¿czyzn) z 12 oœrodków alergologicznych
w Polsce. Rozpoznanie ustalano w oparciu o wywiad chorobowy oraz dodatni wynik punktowego skórnego testu
alergologicznego z alergenem roztocza kurzu domowego.
W pojedynczych przypadkach nie wykonano testu skórnego, lecz pos³u¿ono siê nie budz¹cym w¹tpliwoœci wynikiem oznaczenia stê¿enia swoistych immunoglobulin w surowicy krwi. Wiek chorych wynosi³ œrednio 34 lata (±14,8)
zaœ œredni czas trwania choroby 6,4 lat (±5,57). Kryteria
w³¹czenia do badania stanowi³y:
1. Œwiadoma zgoda chorego na udzia³ w badaniu.
2. Pe³ne zrozumienie zasad badania przez chorego potwierdzone na piœmie zgod¹ na udzia³ w badaniu.
3. Wiek powy¿ej 12 roku ¿ycia.
4. Brak powa¿nych schorzeñ towarzysz¹cych, które
mog³yby zak³ócaæ badanie.
Alergia Astma Immunologia, 2002, 8(2), 101-105
102
28 dni. Ocenie poddano stopieñ wycieku, uczucie zatkania,
napady kichania, œwi¹d nosa oraz objawy ze strony spojówek oka wed³ug skali czterostopniowej, w której 0 oznacza³o brak objawów, zaœ 3 natê¿enie objawów w stopniu
istotnie wp³ywaj¹cym na dzienn¹ aktywnoœæ badanego.
Oceny dokonywano w dniu randomizacji a nastêpnie
w ostatnim dniu obserwacji. Na wykonanie badania ka¿dy
z oœrodków otrzyma³ zgodê lokalnej komisji etycznej.
Znamiennoœæ statystyczn¹ obliczono wed³ug testów
dla dwóch frakcji.
5. Co najmniej dwuletnia historia choroby tj. alergicznego ca³orocznego nie¿ytu nosa.
6. Ca³kowita liczba objawów dziennych (SCORE) ≥ 8,
przy czym blokada nosa nie ni¿sza ni¿ 2. Objawy pozanosowe na poziomie co najmniej 2.
Kryteria wy³¹czaj¹ce udzia³ w badaniu stanowi³y:
1. Ci¹¿a i okres laktacji.
2. Czêste lub uporczywe infekcje zatok przynosowych
lub b³ony œluzowej nosa.
3. Polipy i inne powa¿ne zmiany strukturalne jam nosowych.
4. Astma wymagaj¹ca przewlek³ego stosowania kortykosteroidów wziewnych lub systemowych.
5. Infekcje nosa lub zatok przynosowych w ci¹gu 14
dni poprzedzaj¹cych badanie.
6. Nie¿yt nosa wywo³any nadwra¿liwoœci¹ na leki.
7. Koniecznoœæ sta³ego za¿ywanie kortykosteroidów lub
leków przeciwhistaminowych o dzia³aniu miejscowym.
Podczas badania chory nie móg³ za¿ywaæ ¿adnych leków
z wyj¹tkiem desloratadyny oraz doraŸnie oksymetazoliny.
160
Liczba osób
73
60
54
28
0
1
*
170
160
150
86
100
1
2
200
100
55
0
3
1
2
3
Nasilenie objawu
##
*
200
&
'
"!
!
'
1
2
3
Liczba osób
Liczba osób
53
objawy oczne
250
0
*
20
0
œwi¹d
0
5
2
Nasilenie objawu
50
144
139
150
50
23
21
0
100
4
5-ocena niedostateczna
238
227
205
Liczba osób
200
150
3
Ryc. 1. Ogólna ocena skutecznoœci 28-dniowego leczenia desloratadyn¹ dokonana przez chorych na c.a.n.n.
250
213
300
2
1 - ocena bardzo dobra
kichanie
250
Liczba osób
80
n = 439
wyciek
0
126
100
20
Badanie wykonano na próbie otwartej. Ka¿dy z zakwalifikowanych do badania przyjmowa³ desloratadynê
(Aerius-Schering Plough) w dobowej dawce 5mg przez
0
120
40
Schemat badania oraz ocena kliniczna
50
158
140
350
300
250
200
150
100
50
0
Nasilenie objawu
przed leczeniem
! !
#&
*
'
"'
!
0
1
2
3
Nasilenie objawu
po leczeniu
przed leczeniem
po leczeniu
* P = 0,01; n = 439
Ryc. 2. Wp³yw 28-dniowego leczenia desloratadyn¹ na objawy wycieku z nosa, uczucia œwi¹du i zatkania nosa oraz na objawy
œwi¹du oczu i ³zawienia u chorych na c.a.n.n.
Ciebiada M., Górska-Ciebiada M., Górski P. Desloratadyna w leczeniu ca³orocznego alergicznego nie¿ytu . . .
Po leczeniu
350
300
300
250
250
Liczba osób
Liczba osób
Przed leczeniem
200
150
150
100
50
50
0
1
2
0
3
Nasilenie objawów
* P= 0,01; n = 439
wyciek
zatkanie
*
200
100
0
103
kichanie
0
1
2
Nasilenie objawów
œwi¹d
3
objawy oczne
Ryc. 3. Zmiany natê¿enia objawów c.a.n.n po 28 dniach leczenia desloratadyn¹
250
212
225
DYSKUSJA
Desloradatyna jest aktywnym metabolitem loratady158
ny. Cechuje j¹ najwy¿sze powinowactwo do receptora
150
H1 ze wszystkich dotychczas stosowanych leków przeciwhistaminowych [5]. Antagonizm receptora H1 stwier*
100
81
dzono miêdzy innymi na komórkach jajowych chomików
50
29
oraz na kulturach ludzkich miêœni g³adkich [5]. Lek cha2
0
rakteryzuje siê wysok¹ selektywnoœci¹, gdy¿ od 15 do 50
0
razy s³abiej dzia³a on na receptory H2 i na receptory mu0
1
2
3
Nasilenie objawów
skarynowe ni¿ na receptor H1 [6]. Podobnie jak inne leki
przeciwhistaminowe drugiej generacji, desloratadyna ha* P= 0,01; n = 439
przed podaniem leku po podaniu leku
muje degranulacjê komórek tucznych. Lek ten w istotny
Ryc. 4. Wp³yw 28 dniowego leczenia desloratadyn¹ na uczucie
sposób zmniejsza uwalnianie nie tylko histaminy, ale takblokady nosa u chorych na c.a.n.n.
¿e tryptazy, leukotrienu C4 i prostaglandyny D2 z ludzkich komórek tucznych i bazofilów [7,8]. Ponadto redukuje on produkcjê cytokin w stopniu wiêkszym ni¿ czyni¹
WYNIKI
to cetyryzyna lub deksametazon [9,10]. Desloratadyna
Chorzy w przewa¿aj¹cej czêœci ocenili skutecznoœæ
zmniejsza uwalnianie chemokiny Rantes przez polipy nosa
desloratadyny jako dobr¹ lub bardzo dobr¹. U 126 osób
i podobnie jak inne leki przeciwhistaminowe drugiej gene(28,7%) stwierdzono ca³kowite ust¹pienie objawów, zaœ
racji, obni¿a ona ekspresjê selektyny P oraz cz¹stki adheu nastêpnych 158 (36%) znaczne zmniejszenie ich dozyjnej ICAM1 [10,11]. W modelu in vitro wykazano pokuczliwoœci. Tylko 28 z 439 chorych (6,3%) nie dostrzenadto hamuj¹cy wp³yw desloratadyny na chemotaksjê
g³o ¿adnej poprawy podczas leczenia desloratadyn¹
i aktywacjê eozynofilów oraz produkcjê wolnych rodni(ryc. 1). Stwierdzono znamienne (p=0,01) zmniejszenie
ków tlenowych przez te komórki [12].
natê¿enia blokady nosa, wycieku, kichania i œwi¹du, a tak¿e
Lek jest ca³kowicie pozbawiony oddzia³ywañ sedaobjawów ocznych u chorych podczas miesiêcznego letywnych,
co stwierdzono w badaniach eksperymentalnych,
czenia desloratadyn¹ (ryc. 2). Istotnemu zmniejszeniu uleg³a liczba objawów ciê¿kich i umiarkowanie ciê¿kich (ryc. a tak¿e wielu badaniach klinicznych u ludzi.
Desloratadyna ulega glukuronizacji i wydalana jest
3). Zaznaczy³ siê wyraŸnie moduluj¹cy wp³yw na uczucie
w ok. 90% w moczu i stolcu. Nie oddzia³ywuje na funkblokady nosa (ryc. 4).
Podczas miesiêcznego leczenia desloratadyn¹ u 10 osób cjê nerek ani w¹troby. Nie wchodzi w interakcjê
pojawi³y siê bóle g³owy, u 10 innych sennoœæ, zaœ 2 osoby z CYP3A4, a zatem mo¿e byæ stosowana ³¹cznie z lekastwierdzi³y wyst¹pienie wzmo¿onego apetytu. U 2 osób mi wp³ywaj¹cymi na aktywnoœæ cytochromu P450 [13].
pojawi³a siê wysypka, a u 2 innych suchoœæ w jamie ust- Desloratadyna nie stanowi substratu dla bia³ka transferonej. Poza tym, w pojedynczych przypadkach stwierdzano wego P, a zatem spo¿ywanie soków owoców tropikalnych
znu¿enie, krwawienie z nosa, œwi¹d skóry, opóŸnienie mie- nie wp³ywa ani na jej absorpcjê w przewodzie pokarmowym, ani na penetracjê do oœrodkowego uk³adu nerwowesi¹czki lub czêstomocz.
go [14].
Liczba osób
200
171
104
Alergia Astma Immunologia, 2002, 8(2), 101-105
Desloratadyna nie posiada powinowactwa do kana³ów
potasowych HERG w sercu i nie wywiera efektu kardiotoksycznego, ani arytmogennego. W badaniach u ludzi
stwierdzono, ¿e desloratadyna nie wp³ywa na czas trwania
zespo³u QT lub inne cechy elektrokardiogramu [15].
Wielu autorów potwierdzi³o skutecznoœæ desloratadyny w dawce 5mg/dobê w rozmaitych chorobach
alergicznych. Meltzer i wsp. w doskonale udokumentowanej pracy przedstawili wyniki dwutygodniowej terapii
alergicznego sezonowego nie¿ytu nosa u ponad 170 chorych [16]. Autorzy stwierdzili, ¿e u oko³o 40% badanych
wyst¹pi³y ³agodne objawy niepo¿¹dane, najczêœciej w postaci bólów g³owy lub uczucia sennoœci. Objawy takie
stwierdzano jednak¿e u podobnego odsetka osób poddanych dzia³aniu placebo. Desloratadyna, dziêki swym unikatowym w³aœciwoœciom, poprawia jakoœæ ¿ycia u chorych na alergiczny nie¿yt nosa i spojówek [17,18]. Zaskakuj¹ce wydaj¹ siê wyniki badañ dowodz¹ce poprawy klinicznej u chorych na astmê, której towarzyszy nie¿yt nosa.
Corren i wsp. wykazali, ¿e dwutygodniowa terapia astmy
i sezonowego nie¿ytu nosa przynosi nie tylko oczekiwan¹
poprawê dolegliwoœci nosowych, ale ponadto os³abia natê¿enie kaszlu i dusznoœci, oraz zmniejsza dzienne zapotrzebowanie na leki rozkurczaj¹ce oskrzela [19]. Wielooœrodkowe badanie randomizowane i kontrolowane wykaza³o u 190 chorych na przewlek³¹ idiopatyczn¹ pokrzywkê nie tylko skutecznoœæ leku, ale tak¿e jego pe³n¹ tolerancjê [20].
Podobnie jak inni autorzy stwierdziliœmy, ¿e desloratadyna dzia³a skutecznie w zakresie wszystkich parametrów klinicznych alergicznego nie¿ytu nosa tj. hamuje
wyciek, kichanie, œwi¹d i usuwa blokadê nosa [2,6]. Ponadto hamuje objawy kliniczne alergicznego zapalenia
spojówek. U chorych na sezonowy lub ca³oroczny nie¿yt
nosa szczególnie godny podkreœlenie jest silnie hamuj¹cy
wp³yw na blokadê nosa, co odró¿nia ten lek od tradycyjnie stosowanych leków przeciwhistaminowych pierwszej
lub drugiej generacji. Jak wiadomo objaw ten w mniejszym stopniu wynika z pobudzenia receptora H1, a g³ównie jest nastêpstwem oddzia³ywania cytokin i innych mediatorów zapalenia. Tak wiêc potwierdza siê klinicznie obserwacja in vitro o wielokierunkowym dzia³aniu przeciwzapalnym desloratadyny.
Liczba objawów niepo¿¹danych w przedstawionym
badaniu by³a niewielka, wprawdzie szacowanie ich natê¿enia w próbie otwartej jest trudne, ale poprzez porównanie z wynikami badañ wykonanych przez innych autorów
mo¿emy wnioskowaæ o pe³nym bezpieczeñstwie stosowania desloratadyny. Sennoœæ wystêpowa³a zaledwie u 10
zbadanych osób, co oznacza odsetek mniejszy ni¿ oczekiwany na podstawie innych badañ w grupie otrzymuj¹cych placebo. Warto zwróciæ uwagê, ¿e ¿aden z chorych nie zg³asza³ napadów bicia lub ko³atania serca, jak
równie¿ u ¿adnego z chorych nie stwierdzono zaburzeñ
rytmu innymi, obiektywnymi metodami. Pojawienie siê
takich objawów niepo¿¹danych jak opóŸnienie miesi¹czki
czy czêstomocz jest w oczywisty sposób przypadkowe
i w ¿adnym przypadku nie mo¿e byæ przypisane dzia³aniu
desloratadyny. Bóle g³owy, które wyst¹pi³y u 10 osób s¹
jedn¹ z najczêstszych dolegliwoœci w populacji doros³ych
i m³odzie¿y, a zatem ich liczba w badanej grupie tak¿e
odpowiada oczekiwanemu efektowi placebo.
Niew¹tpliw¹ wad¹ niniejszego opracowania jest brak
pe³nego uk³adu kontrolnego. Ze wzglêdu na trudnoœci techniczne nie uda³o siê zastosowaæ powszechnie uznanego
modelu badañ klinicznych z zastosowaniem „œlepej próby” i placebo. Jednak¿e zgodnoœæ naszych badañ z bogat¹ literatur¹ œwiatow¹ pozwala rekomendowaæ desloratadynê jako lek do codziennej praktyki klinicznej.
Podziêkowania
Autor pracy i sponsor badania dziêkuj¹ zespo³om prowadz¹cym badania w nastêpuj¹cych oœrodkach:
- Centrum Alergologii, Klinika Uczuleñ (Prof. dr hab. med.
Krzysztof Buczy³ko)
- Klinika Ftyzjopneumonologiczna A.M. w £odzi (Prof. dr hab.
med. Iwona Grzelewska-Rzymowska)
- Katedra i Zak³ad Immunologii Klinicznej A.M. w £odzi (Prof.
dr hab. med. Marek L. Kowalski)
- Zak³ad Alergologii PAM (Prof. dr hab. med. Micha³ Kurek)
- Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Alergologii AM
we Wroc³awiu (Prof. dr hab. med. Józef Ma³olepszy)
- Klinika Laryngologii Œ.A.M. (Prof. dr hab. med. Grzegorz
Namys³owski)
- Poradnia Alergologiczna, Szpital im. Or³owskiego CMKP
(Prof. dr hab. med. Micha³ Piro¿yñski)
- Klinika Chorób Wewnêtrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK WAM w Warszawie (Prof. dr hab. med. Tadeusz
P³usa)
- Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej ŒAM. (Prof. dr. hab. med. Edmund
Rogala)
- Klinika Dermatologii A.M. w Poznaniu (Prof. dr hab. med.
Wojciech Silny)
- Poradnia Alergologiczna A.M. w Warszawie (Prof. dr hab.
med. Edward Zawisza).
Badanie finansowane przez Schering Plough Polska.
Ciebiada M., Górska-Ciebiada M., Górski P. Desloratadyna w leczeniu ca³orocznego alergicznego nie¿ytu . . .
Piœmiennictwo
1. McClellan K, Jarvis B. Desloratadine. Drugs 2001; 61: 789-796.
2. Bachert C. Decongestant efficacy of desloratadine in patients
with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2001; 56: 14-20.
3. Howarth PH, Stern MA, Roi L, Reynolds R, Bousquet J. Doubleblind, placebo-controlled study comparing the efficacy and safety
of fexofenadine hydrochloride (120 and 180 once daily) and
cetirizine in seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol
1999; 104: 927-933.
4. Pearlman DS, Lumry WR, Winder JA, Noonan MJ. Once-daily
cetirizine effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in
children aged 6 to 11 years: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Clin Pediatr 1997; 36: 209-215.
5. Anthes JC, Richard C, West RE. Functinal characterization of
desloratadine and other antihistamines in human H1 receptors.
Allergy 2000; 55(supl.63): S279.
6. Kreutner W, Hey JA, Anthes J, Barnett A, Young S, Tozzi S.
Preclinical pharmacology of desloratadine, a selective and nonsedating histamine H1 receptor antagonist. Arzneimittelforschung
2000; 50: 345-352.
7. Berthon B, Taudou G, Combettes L. In vitro inhibition, by
loratadine and descarboxyethoxyloratadine, of histamine release
from human basophils, and histamine release and intracellular
calcium fluxes in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3).
Biochem Pharmacol 1994; 47: 789-794.
8. Genovese A, Patella V, de Crescenzo G, de Paulis A, Spadaro G,
Marone G. Loratadine and desethoxycarbonylloratadine inhibit
the immunological release of mediators from human Fc epsilon
RI+ cells. Clin Exp Allergy 1997; 27: 559-567.
9. Lippert U, Moller A, Welker P, Artuc M, Henz BM. Inhibition of
cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils
by h1 and H2 receptor antagonists. Exp Dermatol 2000; 9: 118-124.
10. Lichtenstein LM, Schroeder JT, Scleimer RP, Kreutner W.
Inhibition of cytokine generation and mediator release in human
basophils by desloratadine. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:
532 (abstr).
105
11. Lebel B, Bosquet J, Czarlewski W, Campbell AM. Loratadine
reduces RANTES release by an epithelial cell line. J Allergy Clin
Immunol 1997; 99: S444 (abstr), 1802.
12. Agraval DK, Berro A, Townley RG. Desloratadine attenuation
of eosinophil chemotaxis, adhesion, and superoxide generation.
Allergy 2000; 55(supl.63): S276.
13. Affrime MB, Banfield C, Glue P, Keung A, Herron JM, Padhi D.
Desloratadine and ketokonazole: Pharmakokinetics and
electrocardiographic pharmacodynamic effect. J Allergy Clin
Immunol 2000; 105: abstr. 1128.
14. Cayen MN, Wang E, Casciano CN, Clement RP, Johnson WW.
Efffect of desloratadine on P-glycoprotein (P-gp) transport
system (MDRI) Allergy 2000; 55(supl.63): abstr. 1009.
15. Caballero R, Delpon E, Valenzuela C, Longobardo M, Frequenza
L, Tamargo. Effect of descarboxyethoxyloratadine, the major
metabolite of loratadine, on human cardiac potassium channel
Kv1.5. Br J Pharmacol 1997; 122: 796-798.
16. Meltzer EO, Prenner BM, Nayak A. Efficacy and tolerabitlity
of once-daily 5mg desloratadine, an H1-receptor antagonist, in
patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Drug Invest 2001;
21: 25-32.
17. Corren J, Salmun LM. Quality of life in patients with seasonal
allergic rhinitis is improved by desloratadine. Allergy 2000;
supl.63: 191.
18. Schmier J, Leidy N, Heithof K. Health-related qualty of life
outcomes of desloratadine in patints with moderate-severe SAR.
(abstract) Am Coll Allergy Asthma and Immunol 2000; Seatle.
19. Corren J. Desloratadine reduces the use of inhaled beta2-agonists
and improves asthma symptoms in patients with seasonal allergic
rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 2pt 2.
20. Ring J, Hein R, Gauger A, Bronsky E, Miller B. Once-daily
desloratadine improves the signs and symptoms of chronic
idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Int J Dermatol 2001; 40: 1-5.