Opipramol – znany lek, szerokie możliwości stosowania

Opipramol – znany lek,
szerokie możliwości stosowania
Opipramol – a known drug with wide
indications for its use
Iwona Patejuk-Mazurek
Adiunkt Kliniki Psychiatrii
WUM, koordynator
do spraw klinicznych
MSCZ i specjalista
terapii środowiskowej.
Zainteresowania
zawodowe obejmują
zaburzenia komunikacji
w zaburzeniach
psychicznych
i psychofarmakoterapię.
Zaangażowana
w opracowywanie
różnych form programów
psychoedukacyjnych
i dydaktycznych. Hobby:
zmagania z bylejakością,
a ostatnio – meandry
kredytów, budownictwo,
aranżacje i adaptacje
Iwona Patejuk-Mazurek
Klinika Psychiatrii Oddziału Fizjoterapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego,
Mazowieckie Specjalistyczne Centrum Zdrowia im. prof. Jana Mazurkiewicza
wnętrz.
Streszczenie
Mimo że obecnie dysponujemy szeroką gamą środków przeciwdepresyjnych, a część neuroleptyków uzyskała rejestrację w leczeniu zaburzeń nastroju, są leki, które ze względu na kliniczną
przydatność wydają się godne przypomnienia. Takim środkiem jest opipramol. Zsyntetyzowany
w latach 60. ubiegłego wieku jako analog imipraminy, w celu leczenia objawów depresyjnych
okazał się bardzo skuteczny w leczeniu zaburzeń lękowych, praktyka kliniczna zaś potwierdziła
jego przydatność w leczeniu także innych zaburzeń psychicznych. Autorka dokonała przeglądu
literatury dotyczącej zastosowań leku. Opipramol, mimo istnienia na rynku innych środków, jest
nadal skuteczną i bezpieczną metodą farmakologicznego leczenia zaburzeń lękowych i zaburzeń występujących pod postacią somatyczną (somatoformicznych).
Słowa kluczowe: zaburzenia lękowe, zaburzenia somatoformiczne, opipramol
Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny
Review of Clinical Neuropsychiatry
REPRINT Z 2011; VOL. 3 (NR 2): 1-8
Opipramol – znany lek, szerokie możliwości stosowania
Iwona Patejuk-Mazurek
Abstract
Although we have a variety of antidepressants at our disposal as well as some atypical neuroleptics that have also been registered
as indicated for treatment of mood disorders, there are drugs which due to their clinical usefulness seem to be worth remembering. Such a drug definitely is opipramol. Synthesized in the 1960s as an imipramine analogue to treat depressive symptoms,
it proved to be highly effective in the treatment of anxiety disorders. Moreover, clinical practice has confirmed its usefulness in
treatment of other psychiatric disorders. The author presents the review on available literature on the use of opipramol. It used to
be administered, as an effective and well tolerated drug, mostly in anxiety and somatoform disorders.
Key words: anxiety disorders, somatoform disorders, opipramol
Wprowadzenie
Czy pisanie o opipramolu i stosowanie go to powrót do farmakologicznej przeszłości? W pewnym sensie tak. Jeśli jednak
spojrzeć na problemy związane z leczeniem zaburzeń nerwicowych (np. zaburzeń snu prowadzących do nadużywania benzodiazepin i alkoholu) oraz fakt, że młode pokolenie psychiatrów
posługuje się najczęściej lekami z nowszych grup terapeutycznych (SSRI, SNRI, SARI), czy też neuroleptykami atypowymi
(kwetiapina, olanzapina), okazuje się, że warto przypomnieć
charakterystykę opipramolu, możliwości i korzyści płynące
z jego stosowania. Opipramol wskazany jest w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych i zaburzeniach występujących
pod postacią somatyczną (somatoformicznych). Doświadczenia kliniczne wykazały także możliwość skutecznego wykorzystania go w leczeniu bezsenności, objawów migrenowych czy
dolegliwości okresu klimakterycznego.
Opipramol – charakterystyka
farmakologiczna i kliniczna
Opipramol należy do trójpierścieniowych pochodnych dibenzodiazepiny, zsyntetyzowany został w latach 60. ubiegłego
wieku. Projektowany jako analog imipraminy, nie wykazał jednak analogicznego działania przeciwdepresyjnego, lecz przede
wszystkim przeciwlękowe i uspokajające oraz promujące sen,
„regulujące” zaburzenia autonomiczne i „rozjaśniające nastrój”
[1]. W związku z tym znalazł zastosowanie w leczeniu psychogennych zaburzeń czynnościowych, zwłaszcza z objawami wegetatywnymi i narządowymi [2].
Opipramol wykazuje duże powinowactwo do receptorów sigma (większe do typu 1, a mniejsze do typu 2), przez co moduluje
układ NMDA. W wyniku przewlekłego stosowania opipramolu
dochodzi do zjawiska „regulacji w dół” receptorów sigma 2,
co nie jest zauważalne ani w przypadku imipraminy, ani innych porównywanych środków, jak citalopram czy reboksetyna. Badacze są zdania, że ten właśnie efekt jest odpowiedzialny za działanie anksjolityczne [3]. Działa antagonistycznie na
receptory histaminowe H1, jednak klinicznie nie powoduje
to nasilonych działań niepożądanych związanych z tymi receptorami (senność, przyrost masy ciała). Powinowactwo do
receptorów serotoninowych (5HT-2A), dopaminowych (D2)
i adrenergicznych (alfa 1) jest mniejsze. W przeciwieństwie do
podobnych strukturalnie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych opipramol wykazuje małą aktywność antycholinergiczną i nie hamuje wychwytu zwrotnego serotoniny czy
noradrenaliny [4].
Opipramol po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie. Jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzym
CYP2D6, nawet u osób wolno metabolizujących nie zachodzi
zjawisko kumulacji leku w przypadku długotrwałego podawania. Ma korzystny profil interakcji z innymi lekami. Leczenie tym
lekiem nie wyklucza zastosowania terapii skojarzonej z neuroleptykami, lekami nasennymi i uspokajającymi (np. benzodiazepinami). Może jednak dojść do nasilenia ośrodkowego
działania hamującego, np. łączne stosowanie z haloperidolem
czy risperidonem stwarza ryzyko zwiększenia stężenia opipramolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie leków z grupy SSRI to
prawdopodobieństwo addytywnego wpływu tych substancji
na układ serotoninergiczny, a w przypadku fluoksetyny i fluwoksaminy – nasilenia działań niepożądanych. W opisanych
powyżej sytuacjach klinicznych należy rozważyć zmniejszenie
dawki opipramolu.
Opipramol należy do kategorii „C” ryzyka w ciąży. Podawanie
go kobietom ciężarnym powinno odbywać się tylko wtedy, gdy
spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Nie
powinien być stosowany w okresie karmienia piersią [4].
Opipramol – „powrót do
przeszłości” i teraźniejszość
Opipramol jest lekiem dobrze rozpoznawanym, cenionym
i szeroko stosowanym w krajach niemieckojęzycznych, a poza
Europą nie zdobył takiej akceptacji. Możliwe jest, że wynika to
między innymi z faktu, iż został zsyntetyzowany w laborato-
Opipramol – znany lek, szerokie możliwości stosowania
Iwona Patejuk-Mazurek
riach szwajcarskiej firmy Geigy (jako analog imipraminy), a nie
w USA i nie okazał się silniejszym od niej antydepresantem, na
co liczono, w tym czasie zaś zaburzenia nerwicowe leczono za
pomocą benzodiazepin lub psychoterapii. Zainteresowanie
klinicznymi właściwościami i zastosowaniem opipramolu miało miejsce w latach 70. i 80. ubiegłego wieku jako alternatywa
dla benzodiazepin, które długotrwale podawane powodowały
m.in. uzależnienia. Według Prusińskiego „drugi renesans” tego
leku miał miejsce pod koniec lat 90. XX wieku, wraz z ewolucją
poglądów na zaburzenia nerwicowe [2]. Wtedy to, zwłaszcza
w Niemczech, przeprowadzono wiele badań potwierdzających
skuteczność i bezpieczeństwo opipramolu w zaburzeniach lękowych i somatyzacyjnych oraz podjęto systematyczne studia
nad receptorami sigma w powstawaniu reakcji lękowych [1,
3]. „Era Prozacu”, fluoksetyny, wprowadzonej na rynek w 1988
roku, zmieniła pozycję trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych. Jako I rzut
proponowane są leki z grupy SSRI (np. fluoksetyna), SNRI (wenlafaksyna), a środki o budowie trójpierścieniowej – jako leki II
lub III rzutu, ze względu na objawy niepożądane [5, 6].
Opipramol – wskazania do
stosowania i wskazówki
praktyczne
W Polsce opipramol zarejestrowany jest do leczenia:
• zaburzenia lękowego uogólnionego,
• zaburzeń występujących pod postacią somatyczną.
Dawki zarejestrowane do podawania to 50–300 mg/d, podzielone na 2–3 części. Najczęściej jest to 150–200 mg/d, z większą
dawką podawaną przed snem. Pozwala to na optymalne „dobranie” leku do pacjenta, zarówno pod względem skuteczności,
jak i tolerancji. Długość terapii powinna być rozważana indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego. Dobra tolerancja,
ułatwianie zasypiania i brak uzależnienia – to niektóre z cech
pozwalających na długoterminowe podawanie opipramolu.
Nie należy nagle odstawiać leku, gdyż może to powodować
nieprzyjemne dla pacjenta objawy, takie jak: bezsenność, bóle
głowy, nudności, wymioty. Stosowanie zmniejszonych dawek
poleca się u osób w podeszłym wieku (o 1/3, a nawet 1/2 dawki zarejestrowanej). Jak już wspomniano wcześniej, opipramol
ze względu na korzystny profil interakcji z innymi lekami może
być stosowany w terapii skojarzonej z neuroleptykami, lekami
nasennymi i uspokajającymi (np. benzodiazepinami).
Opipramol – badania kliniczne
Przydatność kliniczna opipramolu wynika z jego działania przeciwlękowego, uspokajającego, promującego sen, regulującego
układ autonomiczny i niewielkiego przeciwdepresyjnego [1].
1. Badania kliniczne udowodniły skuteczność opipramolu
w porównaniu z alprazolamem w leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego [7]. Opipramol nie wykazywał nadmiernych efektów sedacyjnych, nie wpływał na czynności
poznawcze, nie powodował uczucia osłabienia. Był skutecz-
ny też w stanach mieszanych lękowo-depresyjnych. Warto
zaznaczyć, że chociaż opipramol nie jest lekiem nasennym,
to skutecznie łagodził zaburzenia snu związane ze stanami
lękowymi i depresyjnymi, które w dużym stopniu mogą odpowiadać za wtórną przewlekłą bezsenność [1].
2. Drugą grupą zaburzeń, w której potwierdzono skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania opipramolu, są zaburzenia
somatyzacyjne. Trudności diagnostyczne, niewystarczająca efektywność stosowania leków przeciwdepresyjnych
oraz zachęcające opisy leczenia zaburzeń czynnościowych z lat 60. i 70. skłoniły badaczy do oceny użyteczności
opipramolu w terapii tych zaburzeń obecnie. W grupie
100 pacjentów, którym przez 6 tygodni podawano opipramol w dawce 200 mg/d, w porównaniu z grupą kontrolną
(placebo) odnotowano znacząco większą liczbę popraw [8].
Co ważne w przewlekłej terapii – w przeciwieństwie do leków
benzodiazepinowych opipramol nie wywołuje uzależnienia,
zaburzeń poznawczych, a ponieważ nie ma działania miorelaksacyjnego, nie powoduje astenii. W porównaniu z podobnymi
w budowie trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi ma
znacząco mniejsze efekty cholinergiczne. Metaanaliza publikacji opisujących leczenie opipramolem (około 6000 pacjentów)
wykazała, że najczęstszymi objawami niepożądanymi były:
• senność (5,6%),
• suchość w ustach (4,9%),
• uczucie zmęczenia (2,4%),
• nieukładowe zawroty głowy (1,2%),
• kołatanie serca (0,55%),
• zaparcia (0,53%),
• nudności lub wymioty (0,49%).
Objawy te jednak wykazywały niewielkie nasilenie i były obecne tylko w początkowym etapie terapii, nie powodowały konieczności (w porównaniu z placebo) przerwania terapii [7, 8].
Inne zastosowania kliniczne
Opipramol, podobnie jak wiele innych leków psychiatrycznych, jest stosowany również we wskazaniach niezarejestrowanych (tzw. off-label). Są to te sytuacje, w których powszechne
doświadczenie kliniczne lub badania dowodzą skuteczności
w tych wskazaniach. Brak rejestracji i refundacji nie wyklucza
możliwości zastosowania leku.
Efekt kliniczny „promowania” snu pozwala na wykorzystanie
opipramolu w objawowym leczeniu bezsenności w przebiegu zaburzeń lękowych i depresyjnych. Brak potencjału uzależniającego i niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze oraz
wspomaganie efektu przeciwdepresyjnego to cechy uzasadniające to zastosowanie [7, 8].
Zaburzenia okresu klimakterium (m.in. rozwój objawów
depresyjno-lękowych, poprzedzonych zaburzeniami snu) to
obszar efektywnego stosowania opipramolu, miał on miejsce
jeszcze przed erą hormonalnej terapii zastępczej [9]. Swoje doświadczenia z leczenia pacjentek z dolegliwościami typu nerwicowego opisywał prof. Prusiński [2].
Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny
Review of Clinical Neuropsychiatry
REPRINT Z 2011; VOL. 3 (NR 2): 1-8
Opipramol – znany lek, szerokie możliwości stosowania
Iwona Patejuk-Mazurek
Inne możliwości zastosowania opipramolu to: zapobiegawcze
leczenie migreny (m.in. efekt blokady receptorów serotoninowych 5-HT2), czy migrena transformowana (spowodowana
nadużyciem leków przeciwbólowych – polekowy ból głowy
„z odbicia”) [10].
Ostatnio opublikowano wyniki randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których wykazano, że
zastosowanie 100 mg lub 150 mg opipramolu w wieczornej
premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi znacząco poprawiało subiektywną jakość snu, nie wywołując objawów niepożądanych [11].
Podsumowanie
Opipramol jest lekiem stosowanym od lat 60. ubiegłego stulecia. Poprzez wpływ m.in. na receptory sigma wykazuje działanie przeciwlękowe, uspokajające, poprawiające sen i słabe
przeciwdepresyjne („rozjaśniające nastrój”). Jest dobrze tolerowany i pozbawiony potencjału uzależniającego, co czyni go
atrakcyjnym w przewlekłym leczeniu zaburzeń nerwicowych
(zespołów lękowych i somatoformicznych), mieszanych zaburzeń lękowo-depresyjnych oraz związanych z nimi zaburzeniami snu.
4. Agencja Oceny Technologii Medycznych. Dokumenty rejestracyjne opipramolu.
5. Ravindran LN, Stein MB. The pharmacologic treatment of
anxiety disorders: a review of progress. J Clin Psychiatry 2010;
71: 839-854.
6. Rzewuska M. Leczenie zaburzeń nerwicowych. W: Leczenie
zaburzeń psychicznych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003:
100-139.
7. Moller HJ, Volz HP, Reimann I et al. Opiprmol for the treatment
of generalized anxiety disorder: a placebo controlled trial including an alprazolam – treated group. J Clin Psychopharm
2001; 21: 59-65.
8. Volz HP, Moller HJ, Reimann I et al. Opiprmol for the treatment
of somatoform disorders. Results from a placebo-controlled
trial. Eur Neuropsychopharm 2000; 10: 211-217.
9. Barbour JA. Psychotropic agent in the climacteric. Practitioner
1972; 209: 369.
10. Prusiński A. Migrena transformowana. Migrena 2000; 1: 9-12.
11. Heuppe M, Hartge D, Stoll KD, Ros A, Schmucker P, Gerlach K.
Opipramol improves subjective quality of sleep the night prior
to surgery: Confirmatory testing of a double-blind, randomized clinical trial. Neuropsychobiology 2011; 64: 24-31.
Piśmiennictwo
1. Muller WE, Moller HJ. Opipramol – lek przeciwlękowy i rozjaśniający nastrój. Przekład i red.: Prusiński A. Via Medica, Gdańsk
2003.
2. Prusiński A. Opipramol (Pramolan): renesans leku i jego aktualne zastosowanie. Praktyka Medyczna 2003; 46-52.
3. Holoubek G, Muller WE. Specific modulation of sigma binding
sites by the anxiolytic drug opipramol. J Neural Transm 2003;
110: 1169-1179.
Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny
Review of Clinical Neuropsychiatry
REPRINT Z 2011; VOL. 3 (NR 2): 1-8
Adres do korespondencji:
Iwona Patejuk-Mazurek
Klinika Psychiatrii Oddziału Fizjoterapii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
05-802 Pruszków, ul. Partyzantów 2/4
tel.: (22) 758-63-71, fax: (22) 758-75-70
e-mail: [email protected]