Postępy w leczeniu ANN z astmą – rola leków

T E R A P I A
Postępy w leczeniu ANN
z astmą – rola leków
antyleukotrienowych
The influence of allergic rhinitis on asthma
S U M M A R Y
Now it is clear that there is connection between inflammation of upper and lower airways. Although important
role play eosinophils, the second important factor are cysteinyl leukotriens. Compact research demonstrated,
that montelucast added in to the treatment of asthma with allergic rhinitis leads to decrease doses of inhaled
glicocorticosteroids. Antyhistiminic drugs joined with antyleukotriens are also useful pharmacoprophylactics in
seasonal allergic rhinitis. It is postulated to add antyleukotriens into the algorithm of the treatment of asthma and
rhinitis symptoms.
.............................
Z
Mgr
Aneta Górska2
Zakład Profilaktyki
Zagrożeń Środowiskowych
Akademii Medycznej
w Warszawie
1
Zakład Alergologii
i Immunologii Klinicznej
SP Centralnego
Szpitala Klinicznego AM
w Warszawie
2
Na przestrzeni ostatnich lat związek między zapaleniem alergicznym i niealergicznym eozynofilowym błony śluzowej nosa i astmy oskrzelowej został wielokrotnie udowodniony. Istotna rolę
w mechanizmie procesów zapalnych odgrywają leukotrieny cysteinylowe. Ich znaczenie w astmie
nie budzi wątpliwości, Już jako SRA zostały uznane za silny czynnik odpowiedzialny za skurcz
drzewa oskrzelowego. Badania nad nabłonkiem nosa wykazały, iż odgrywają one istotną rolę
w obrzęku oraz powstawania wysięku nosowego. Wprowadzenie preparatów antyleukotrienowych pozwoliło na kontrolowanie objawów astmy z współistniejącym nieżytem nosa. W badaniu
Compact udowodniono, iż dołączenie montelukastu jako leku antyleukotrienowego pozwoliło
na zmniejszenie dawek gllikokortykosteroidów dooskrzelowych u chorych z astmą i współistniejącym nieżytem nosa. Postuluje się dołączenie terapii antyleukotrienowej do algorytmu leczenia
ANN z astmą.
wiązek między alergicznym nieżytem nosa (ANN)
i astmą oskrzelową (AO) jest dzisiaj faktem nie
budzącym wątpliwości. Epidemiologiczne dane
o współwystępowaniu obu schorzeń, charakterystyka kliniczna zależności między zapaleniem błony śluzowej nosa
i oskrzeli, dostarczają wystarczających dowodów, aby
uznać zapalenie górnego i dolnego odcinka dróg oddechowych za wspólną chorobę (1,2). Szczególną rolę w ocenie
tych związków odgrywa analiza procesu zapalnego, jego
charakteru w obu tych obszarach. Wspólny obraz IgE zależnej reakcji, prowadzącej do uwalniania mediatorów preformowanych (histaminy, bradykininy, itp.), syntetyzowanych
(prostaglandyn i leukotrienów) oraz późnej fazy zależnej
od komórek eozynofilowych, nie różnią się istotnie w obu
regionach. Różnice wynikają z odmienności morfologicznej
warstwy podnabłonkowej nosa (naczynia pojemnościowe)
i oskrzeli (mięśniówka gładka, której skurcz jest uzależniony od pobudzenia receptorów β), a nie różnic w zapalnych
reakcjach alergicznych. Również aktywność i gromadzenie
komórek zapalnych przebiega bliźniaczo: wzrost obecno-
Dr hab. n. med.
prof. nadzw.
Bolesław Samoliński1
ści i aktywności Th2, mastocytów, bazofilów, odpowiedzialnych za inicjację i podtrzymanie zarówno reakcji wczesnej,
zależnej od IgE, jak i późnej eozynofilowej. Profil cytokinowy
odpowiedzi zależnej i będącej integralną częścią, a nawet
prowadzącej do tych procesów zapalnych, jest identyczny,
oparty na sekrecji: IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, integrin, molekuł
adhezyjnych. Prowadzi to do prawie identycznego obrazu
alergicznego zapalenia, tzw. „zupy cytokinowej”. Stąd coraz
wyraźniejsza integracja terapii zarówno błony śluzowej nosa
jak i oskrzeli (3).
Ostatnie badania dowodzą iż procesy zapalne obu
regionów dróg oddechowych wzajemnie na siebie
oddziaływają. Prowokacja donosowa prowadzi do wzrostu eozynofilowego zapalenia w oskrzelach. Z kolei prowokacja segmentowego oskrzela wpływa potencjalizująco na odczyny zapalne błony śluzowej nosa.
Praktycznie każdy chory z ANN wykaże dodatnią reakcję zapalną w obrębie oskrzeli, po prowokacji oskrzelowej.
1/2006 ALERGIA
45
T E R A P I A
Dlaczego w takim razie u jednych chorych z nieżytem nosa
mamy wyraźny obraz astmy oskrzelowej, u innych nie ma,
bez jakichkolwiek cech klinicznych. Liczne dowody, jak
wzrost eNO, nadreaktywność oskrzeli, poziom IL-5 w surowicy, ECP w wydzielinie oskrzelowej, nacieki eozynofilowe
w podścielisku śluzówki oskrzeli, itp. dokumentują, że należałoby oczekiwać znacznie częściej wyraźnej manifestacji
klinicznej astmy u chorych z nieżytem nosa, niż wykazują to
dane epidemiologiczne (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10).
Corren dowodzi, iż ujawnienie cech astmy jest uzależnione od stopnia nasilenia procesów zapalnych. Chorzy manifestujący tylko nieżyt nosa mają mniejsze odczyny immunologiczne w wyniku ekspozycji alergenowej niż ci, którzy mają
jednoczasową manifestację kliniczną nieżytu nosa i astmy
(11). Na poziomie molekularnym proces ten jest bardzo złożony i wieloczynnikowy.
Istotną rolę w zapaleniu alergicznym odgrywają produkty
przemiany kwasu arachidonowego, a szczególnie leukotrieny. Pierwotnie rozpoznawane były jako SRSA – czyli wolno
reagująca substancja anafilaksji. Odkrycie, iż SRSA, to leukotrieny cysteinylowe stanowiło początek poszukiwań próby
wpłynięcia na ten, poprzednio pozostający poza kontrolą,
fragment odpowiedzi zapalnej w alergicznym procesie nadwrażliwości.
1
RYCINA
Algorytmy ANN i AO
Postęp w badaniach nad fizjologicznymi zjawiskami często uzależniony był od odkrycia substancji aktywnie oddziaływujących na tkanki. Następnym krokiem zwykle było odkrywanie swoistych receptorów, dzięki którym substancje te
zmieniały stan fizjologiczny, a często również i patologiczny
narządów docelowych swojego działania. Tak było w przypadku neuromediatorów układu autonomicznego: α1, α2,
β, itd. Odkrycie mediatora i receptora nie pozwalało jednak
w pełni określić ich roli do czasu, gdy nie został znaleziony,
lub zsyntetyzowany czynnik, który pozwalał zablokować
ten receptor. Posiadanie takiego narzędzia zawsze służyło
do bardziej precyzyjnego określenia znaczenia kompartymentów receptorowo-mediatorowych w zdrowiu i chorobie.
Dlatego tak istotne było nie tylko rozpoznanie, co się kryje za
46
ALERGIA 1/2006
substancją wolnodziałającą anafilaksji (SRSA), lecz również
znalezienie czynników, które pozwolę modyfikować, a nawet
blokować rekcje zależne od tych związków.
Udział w wyścigu zsyntetyzowania brokerów receptorów
leukotrienowych wzięły liczne liczące się firmy farmaceutyczne na świecie. Dominującą i po dzień dzisiejszy najlepszą
pozycję uzyskał produkt nazwany montelukast: swoisty broker receptorów leukotrienów cysteinylowych. Wprowadzenie
go do badań klinicznych doskonale korespondowało
z wcześniejszymi pracami nad rolą i znaczeniem leukotrienów w astmie oskrzelowej.
Znacznie mniej jednak wiedzieliśmy o roli tych związków
z zapaleniem alergicznym błony śluzowej nosa. Obecność
ich w wydzielinie nosowej stwierdzano w licznych pracach
poświęconych odpowiedzi immunologicznej na donosową
próbę prowokacyjną. Jej podwyższone wartości po prowokacji obserwował Wang (12). Pierwsze prace dokumentujące
wpływ leukotrienów na nabłonek nosa przedstawił Okuda (13).
Wykazał, że prowokacja donosowa leukotrienami
prowadzi do wzrostu oporów nosowych i zwiększenia
wydzieliny nosowej. Reakcje na prowokację leukotrienową były znacznie silniejsze niż histaminą (5000 razy
mniejsze stężenie) i utrzymywały się dłużej niż po histaminie. Reakcja wczesna inicjowała analogiczny odczyn
późny, który pojawia się około 4-6 godzin po prowokacji. O ile w fazie natychmiastowej dominuje histamina
z leukotrienami, o tyle w fazie późnej dominuje zapalenie eozynofilowe również zależne od zwiększonej syntezy i sekrecji leukotrienów cysteinylowych (14, 15, 16).
Badania te miały istotne znacznie dla zrozumienia braku
skuteczności preparatów blokujących receptory histaminowe
w kontrolowaniu stopnia nasilenia obrzęku błony śluzowej
nosa. O ile doskonale usuwały świąd nosa, napady kichania oraz surowiczą wydzielinę nosową, o tyle pozostawały
bez wpływu, we wczesnym okresie po prowokacji na zmiany obrzękowe śluzówki. Badanie tych zależności procesów
zapalnych alergicznych górnych dróg oddechowych wskazały jak istotną rolę mogą odegrać inne, niż preformowane
mediatory w kształtowaniu obrazu klinicznego alergicznego
nieżytu nosa.
O ile rola antyleukotrienów w astmie od pewnego
czasu nie budzi wątpliwości. O tyle ich znacznie dla stanów
zapalnych błony śluzowej nosa pozostało jednak nadal nie
wyjaśnione. Czy można było leukotrieny traktować jako istotne, warunkujące w sposób zasadniczy odczyny zapalne
nabłonka nosa? Czy mają one znaczenie immunomodulujące na inne fragmenty odpowiedzi immunologicznej, w tym
eozynofilowej? Próby odpowiedzi na te pytania mogły być
udzielone tylko po włączeniu preparatów antyleukotrienowych do badań klinicznych. Ten etap, rozpoczął nowy okres
eksperymentów klinicznych.
Mechanizm działania leków antyleukotrienowych polega
na hamowaniu syntezy leukotrienów lub blokowaniu receptorów dla leukotrienów w tkankach docelowych. Leukotrieny
są prozapalnymi mediatorami pełniącymi ważną rolę
w patomechanizmie astmatycznego skurczu oskrzeli, wzroście przepuszczalności naczyń oraz hypersekrecji śluzowej
T E R A P I A
wydzieliny w drogach oddechowych (17). Liczne badania
kliniczne dowodzą, że antyleukotrieny są skuteczne w leczeniu astmy oskrzelowej (odpowiadają m.in. za relaksację mięśniówki gładkiej drzewa oskrzelowego) .
Pierwszy etap badań koncentrował się na analizie skuteczności leków antyleukotrienowych w nieżycie nosa połączonym z astmą oskrzelową. I tak wg Philipa, montelukast
poprawiał objawy nieżytu nosa w ciągu dnia, oraz samopoczucie podczas spoczynku nocnego. Był skuteczny w umiarkowanej astmie z towarzyszącym nieżytem nosa. Poprawiał
jakość życia w objawach rhinoconjunctivitis (18).
Istotne dla wskazania roli preparatów antyleukotrienowych w terapii astmy z nieżytem nosa okazało się badanie Compact. Porównano dawkę 1600 mg budesonidu
do 800 mg budesonidu z montelukastem 10 mg, uzyskując
w oparciu o badanie PEF, lepszą kontrolę astmy w grupie
drugiej (19). Inna analiza studiów COMPACT wykazała, iż
przy porównaniu chorych z astmą w stosunku do chorych
z astmą i towarzyszącym nieżytem nosa istotny statycznie
korzystniejszy przebieg kliniczny obserwowano przy jednoczasowym stosowaniu montelukastu z 800 mg budezonidu,
niż stosowaniu samego budesonidu w podwójnej dawce
1600 mg.
A więc generalnie, u chorych z astmą i współistniejącym
ANN dodanie montelukastu do budesonidu zapewniło większą poprawę, i to głównie w grupie chorych z alergicznym
nieżytem nosa, niż z sama astmą (18, 19).
Podobne wyniki uzyskał Busse analizując skuteczność
montelukastu w sezonowym alergicznym nieżycie nosa u chorych z przewlekłą astmą oskrzelową , przeprowadzonych
w okresie pylenia uczulających alergenów pyłkowych (20).
Skuteczność leków antyleukotrienowych w sezonowym
alergicznym nieżycie nosa udokumentowano analizując
dzienne i nocne objawy oraz jakość życia. Uzyskano poprawę w stosunku do placebo oraz porównywalny efekt jak przy
zastosowaniu loratadyny (21).
Inne badanie dowiodło, że terapia antyleukotrienowa
może być pomocna, jeżeli pomimo leczenia chirurgicznego
zapalenia zatok, utrzymują się objawy przewlekłego nieżytu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych. Malnstrom
porównał w swoim badaniu efekt terapeutyczny loratadyny
, montelukastu, oraz loratadyny łącznie z montelukastem
z efektem placebo, u pacjentów sezonowym alergicznym
zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek . Najbardziej
skuteczna w zwalczaniu objawów rhinoconjunctivitis okazała
się terapia obydwoma preparatami (loratadyna + montelukast). Jest to dowodem na to, że preparaty antyleukotrienowe mogą być stosowane nie tylko w stanach zapalnych
dolnych, ale także górnych dróg oddechowych.
Doskonałe doniesienie autorstwa polskich uczonych
Kurowskiego i współpracownicy dokumentuje farmakoprofilaktyczne znaczenie połączonego stosowania leków antyleukotrienowych i przeciwhistaminowych w przedsezonowym
leczeniu okresowego, spowodowanego pyłkami roślin letnich, nieżytu nosa.
Badanie wykazało, iż włączenie w okresie przedsezonowym, wolnym od objawów pyłkowicy, montelukastu wraz z cetyryzyną daje znaczącą supresję objawów
alergicznego sezonowego nieżytu nosa.
Porównanie innych preparatów: loratadyny i samego
motelukastu, w różnych kombinacjach, również skutkowało
pozytywnym efektem leczniczym, jednak nie tak wyraźnym.
Szczególne znaczenie w tej pracy ma badanie odczynu eozynofilowego, mierzonego poziomem ECP i eozynofilii, gdyż
stwierdzono wyraźną istotną statycznie różnicę na korzyść
terapii aktywnej cetyryzyną i montelukastem w stosunku
do placebo (22).
Opierając się, na przedstawionym przeglądzie literatury należy podkreślić istotną rolę leków antyleukotrienowych
w leczeniu nieżytów nosa współistniejących z astmą; stąd
propozycja przedstawienia na rycinie algorytmu alergicznego nieżytu nosa z astmą uwzględniającego rolę tej grupy
leków.

Piśmiennictwo:
1. Bousguet J.; van Cauwenberge P.; Khaltaev N. i wsp. – „Allergic rhinitis and its impast on ashtma” – ARIA workshop report. The Journal of Allergy and Clinical
Immunology; 2001; 108; 5 2. Bousquet J; Vignola A.M; Demoly P. – „Links between rhinitis and asthma” - Allergy; 2003; 58; 691-706; 3. Pawankar R. – “Allergic
Rhinitis and asthma: the link, the new ARIA classification and global approaches to treatment”” – Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 2004, 4(1):
1-4. 4. Lopuhaä C.E.; Koopmans J.G.; Jansen H.M.; Van der Zee J.S. – “Similar levels of nitric oxide in exhaled air in non-asthmatic rhinitis and asthma after
bronchial allergen challenge” – Allergy; 2003; 58: 300-305. 5. Alvarez M.J.; Olaguibel J.M.; Garcia B.E.; Urbiola E. – “Comparison of allergen-induced changes
in bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients” – Allergy 2000; 55: 531-539 6.
Beeh K.M.; Beier J.; Kornmann O.; Meier C.; Taeumer T.; Buhl R. – “A single nasal allergen challenge increases induced sputum inflammatory markers in non-asthmatic subjects with seasonal allergic rhinitis: correlation with plasma interleukin-5” – Clin Exp Allergy 2003; 33: 475-482 7. Duez C.; Dakhama A.; Tomkinson
A.; Marquillies P.; Balhorn A.; Tonnel A.B.; Bratton D.L.; Gelfand E.W. – “Migration and accumulation of eosinophils toward regional lymph nodes after airway
allergen challenge” – J Allergy Clin Immunol, 2004; 114(4): 820-825 8. Corren J i wsp. J Allergy Clin Immunol 1992;89:611–618. 9. Yan K.; Salome C. – “The
response of teh airways to nasal stimulation in astmatics with rhinitis” – Eur J Respir Dis 1983; 64(suppl.): 105-108. 10. Braunstahl G.J.; Overbeek S.E.; Kleinjan
A.; Prins J.B.; Hoogsteden H.C.; Fokkens W.J. – “Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower
airways” J Allergy Clin Immunol 2001, 107: 469-476 11. Corren J.; Fish H.; Gumarange J – “Nasal response to natural cat allergen exposure is significantly
greater in patients with rhinitis and asthma than in patients with rhinitis alone” J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 202-203 12. Wang D., Clement P., Waele De
M., Derde M –P.,”Study of nasal cytology in atopic patients after nasal allergen challenge”, Rhinology 1995, vol.33, 2,78-81 13. Okuda M i wsp. Ann Allergy
1988;60:537–540. 14. Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599–S604; 15. Rachelevsky G J Pediatr 1997;131:348–355; 16. Creticos PS i wsp.
N Engl J Med 1984;31:1626–1630. 17. Henderson W.R. Jr, - “Role of leukotrienes in asthma”; Ann Allergy 1994; 72(3): 272-8 18. Philip G i wsp. Curr Med Res
Opin 2004;20(10):1549–1558; 19. Price DB i wsp. Thorax 2003;58:211–216 20. Busse ww I wsp. ANN ALLergy Asthma Immunol, 2006, 96(1), 60-8 21. Philip G.;
Malmstrom K.; Hampel F.C.; Weinstein S.F.; Ratner P.H.; Malice M.P.; Reiss T.F. – “Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial performed in the spring”; Clin Exp Allergy 2002; 32: 1020-1028 22. Kurowski M., Kuna P., Górski P. – “Montelukast plus cetirizine in the
prophylactic treatmentof seasonal allergic rhinitis: influence on clinical symptoms and nasal allergic inflammation”; Allergy 2004; 59(3): 276-9
1/2006 ALERGIA
47