Pasożytnicze robaki jako leki Parasitic helminths as medicines

Pasożytnicze robaki jako leki Parasitic helminths as medicines

Wiadomoœci Parazytologiczne 2010, 56(1), 19–22
Copyright© 2010 Polskie Towarzystwo Parazytologiczne
Pasożytnicze robaki jako leki
Parasitic helminths as medicines
Henryka Długońska
Zakład Immunoparazytologii, Katedra Immunologii i Biologii Infekcyjnej, Uniwersytet Łódzki, ul. Banacha 12/16,
90-237 Łódź; E-mail: [email protected]
ABSTRACT. Many recent epidemiologic and experimental data showed immunomodulatory action of several
helminths. Of particular interest have been the results demonstrating that helminths infections are able to inhibit the
development of autoimmune processes and pathology in animal experimental models, and probably in humans. The
article presents and discusses selected aspects of this novel therapeutic approach which seems particularly important for
combat a dramatic rise in the incidence of allergy and autoimmune diseases in the West.
Key words: helminths, immunopathology, immunomodulation, drugs
Wprowadzenie
Alergie typu I z udziałem przeciwciał klasy IgE
są w krajach rozwiniętych problemem o narastającym znaczeniu medycznym i społecznym [1]. Jak
podaje raport Unii Europejskiej [2], w roku 2015 co
drugi Europejczyk będzie cierpiał z powodu schorzeń o podłożu alergicznym. Przeprowadzone ostatnio w Polsce badania ECAP (Epidemiologia Chorób
Alergicznych w Polsce) wykazały, że objawy reakcji alergicznych deklaruje ok. 40% populacji, a aktywna forma występuje u 1/4 Polaków. Dramatyczny wzrost przypadków alergii jest związany ze
zmianą środowiska przyrodniczego człowieka [3].
Zwraca także uwagę, że częstość różnych schorzeń
alergicznych jest wyższa u osób żyjących w miastach niż na wsi. Na przykład Tomaszewska i wsp.
[4] przeprowadzając badania w wybranych rejonach
Polski zaobserwowali, iż alergiczny katar nosa występuje u 21–23% mieszkańców miast i tylko u 12%
mieszkańców wsi. Ponadto stwierdzono, że osoby
nieatopowe, w odróżnieniu od atopowych (z genetyczną skłonnością do nadmiernego wytwarzania
IgE i reakcji alergicznych), są znacznie częściej zarażone pasożytniczymi robakami, a więc infekcje
helmintami chronią ludzi przed alergią [5]. Nie
wszyscy zgadzają się z tym wnioskiem. Na przykład
Zacharia i Sherman [6] sądzą, że nastąpiło odwrócenie przyczyny i skutku, ale samej zależności nie
podważają, a tylko kwestionują zwrot wektora. Poczynione obserwacje nasunęły myśl, aby wykorzystać robaki w terapii alergii.
Robaki, limfocyty Th2, alergia
Układ odpornościowy ssaków ewoluował
pod wpływem selektywnej presji czynników infekcyjnych, zarówno bakteryjnych, wirusowych, jak
i pasożytniczych. Pierwotną funkcją limfocytów pomocniczych subpopulacji TH2 (ang. T helper 2) było zwalczanie zarażeń robakami, przez silną stymulację syntezy przeciwciał IgE i włączenie się ich
w eliminację tych dużych, zewnątrzkomórkowych
pasożytów, szczególnie na drodze cytotoksyczności
zależnej od przeciwciał (ADCC, ang. antibody cell-mediated cytotoxicity) z udziałem eozynofilów,
które wykazują ekspresję receptora dla fragmentu
Fc IgE. Aktywność antypasożytnicza eozynofilów
jest wzmacniana przez mediatory uwalniane z komórek tucznych, bójcze działanie aktywowanej kaskady komplementu i intensywne wydzielanie śluzu
przez komórki kubkowe w jelitach. W nieobecności
robaków, system immunologiczny może stać się
nadreaktywny w stosunku do naturalnych (pyłki ro-
20
ślin, pleśnie czy jady owadów błonkoskrzydłych)
lub sztucznych komponentów, co prowadzi do reakcji alergicznych. W tym przypadku odpowiedź organizmu nie jest więc ochronna, adaptacyjna, ale
patologiczna. Stanowi ona „zwichnięcie” ewolucyjne, przysłowiowy „skok w bok” układu odpornościowego w nieobecności partnera (robaka). Oddziaływanie żywiciel-pasożytniczy robak nie jest
jednostronne, ale obustronne, a pomiędzy pasożytnictwem a mutualizmem znajduje się wielość międzygatunkowych relacji. W wyniku koewolucji żywicieli i robaków, zmniejszeniu uległy średnie
koszty pasożytnictwa i selektywna presja na odporność przeciw infekcjom, a warunkowo „przyjazne”
robaki ewoluują głównie w kierunku mutualistycznych interakcji z żywicielem [7]. W określonych
warunkach, infekcja robakami może być korzystna dla żywiciela, ponieważ dostarcza nowej funkcji.
Na przykład zaobserwowano, że przy braku witaminy B6 (pirydoksyny) w pożywieniu świdrowce z rodzaju Trypanosoma, dostarczając gryzoniom tej witaminy, łagodzą przebieg inwazji poprzez wzmocnienie statusu odpornościowego żywicieli, które jak
wszystkie ssaki nie prowadzą biosyntezy pirydoksyny [8,9]. Z drugiej strony, inwazja pasożyta może
zmienić ukształtowaną już wcześniej w życiu osobniczym reaktywność immunologiczną żywiciela.
Infekcja helmintami a przebieg chorób
o podłożu immunologicznym na modelach
zwierzęcych
Szczególnie dużo prac poświęcono chorobom
autoimmunizacyjnym (reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca typu I czy stwardnienie rozsiane),
które w krajach wysoko rozwiniętych, podobnie jak
alergie, występują z coraz większą częstością, co
trudno tłumaczyć tylko zmianą podatności genetycznej populacji. Prace Zaccone i wsp. [10] oraz
McKaya [11] zestawiają tabelarycznie dotychczasowe obserwacje dotyczące wpływu doświadczalnych
inwazji na przebieg alergii i chorób autoimmunizacyjnych u gryzoni. Stosując przywry lub nicienie
zaobserwowano znaczące złagodzenie lub wygaszenie objawów chorobowych, u podstaw czego leżały
rozmaite systemy efektorowe. Stwierdzono m.in.
ekspansję makrofagów o fenotypie immunosupresyjnym lub immunoregulacyjnym oraz limfocytów
regulatorowych (CD4+CD25+Foxp3+), obniżenie
wytwarzania limfokin prozapalnych Th1 (IFN-g,
TNFa, IL-b, IL-13) i podwyższenie poziomu limfokin Th2 (IL-4 i IL-10). Prosta informacja dotycząca
H. D³ugoñska
wzrostu poziomu IL-10 nie może być jednak przełożona na terapię u ludzi, bo na przykład wprowadzenie IL-10 drogą uogólnioną okazało się niepowodzeniem w przypadku nieswoistego zapalenia jelit u ludzi [12]. Prawdopodobnie kluczem sukcesu
byłoby zadziałanie IL-10 w odpowiednim czasie
i miejscu organizmu. Potrzebne jest więc ustalenie
roli immunomodulacyjnej każdej z cząsteczek regulatorowych indywidualnie oraz wzbudzenie pamięci
immunologicznej u żywicieli niepermisywnych, tak
aby komponenty terapeutycznego robaka mogły indukować odpowiedź pamięciową i mechanizmy immunoregulacyjne. Budowa chemiczna robaków jest
złożona, zależna od płci i stadium rozwojowego.
Wiele komponentów somatycznych, ale także wydzielanych ma aktywność immunomodulującą [10].
Spośród tych ostatnich znane są np. białka wiążące
retinoidy, w stosunku do których niektóre robaki,
jak Onchocerca volvulus, są auksotrofami. Wiążąc
retinol (w podskórnych guzach stężenie retinolu jest
8× wyższe niż w otaczających tkankach), niezbędny
jako kofaktor aktywacji limfocytów T, obniżają reaktywność immunologiczną żywiciela [13]. Wydzielana przez filarie glikoproteina ES-62 wykazuje
bardzo szerokie spektrum aktywności immunomodulacyjnej, związanej m.in. z dojrzewaniem komórek dendrytycznych, polaryzacją odpowiedzi w kierunku Th2 i zahamowaniem wytwarzania prozapalnych monokin [14,15].
Należy jednakże nadmienić, że robaki nie są narzędziem uniwersalnym i mogą pogarszać przebieg
niektórych chorób np. zapalenia jelita indukowanego oksazolonem, co wykazano z użyciem Hymenolepis diminuta u myszy [16]. Czasami sam pasożyt,
jak np. Ascaris lumbricoides, może mieć działanie
alergizujące, co wyklucza z góry jego potencjalne
terapeutyczne użycie [17].
Ponadto trzeba pamiętać, że gryzonie jako modele doświadczalne są niezwykle cennym obiektem
badań, ale ich reaktywność immunologiczna nie odzwierciedla w pełni odczynowości ludzi, dlatego też
dane uzyskane u gryzoni powinny być interpretowane bardzo ostrożnie w odniesieniu do kliniki człowieka.
Zastosowanie robaków w terapii chorób
u ludzi
Randomizowane kontrolowane badanie w Gabonie wykazało, że eliminacja jelitowych pasożytów
z rodzaju Ascaris i Trichuris u dzieci w wieku
szkolnym prowadziła do wzrostu wrażliwości
Paso¿ytnicze robaki
na roztocze kurzu domowego, co by potwierdzało,
że obecność robaków chroni przed alergią [18]. Dotychczas wykonano nieliczne pilotowe badania polegające na zarażeniu w celu terapeutycznym, z wykorzystaniem jaj nicieni: Trichuris suis [19] i Necator
americanus [20] Oba badania wykazały poprawę
stanu klinicznego i parametrów immunologicznych
znacznej części pacjentów, z minimalnym działaniem ubocznym w postaci niewielkiej eozynofilii
u pacjentów traktowanych Necator americanus.
Podsumowanie
Inwazje pasożytnicze mogą w korzystny sposób
zmieniać odczynowość immunologiczną ludzi lub
zwierząt chorych na schorzenia alergiczne lub autoimmunizacyjne. Badania na doświadczalnych gryzoniach wykazały lecznicze działanie wielu infekcji
robakami, zarówno przywrami (Schistosoma mansoni), jak i nicieniami (Trichuris muris, Heligmosomoides polygyrus, Trichinella spiralis i innymi).
Użycie żywych robaków u ludzi jako leków jest
kontrowersyjne, podobnie jak użycie żywych owadów błonkoskrzydłych do sprawdzania skuteczności odczulania na ich jad. Inna niekontrowersyjna już możliwość to poznanie czynników immunomodulujących u robaków, zidentyfikowanie ich
cząsteczek lub reakcji docelowych i na tej podstawie opracowanie nowych środków oraz strategii terapeutycznych.
Literatura
[1] Seaton A., Godden D.J., Brown K. 1994. Increase in
asthma: a more toxic environment or more
susceptible population. Thorax 49: 171-174.
[2] The status of health in the European Union: towards
to healthier Europe. 2007. EUGLOREH.
[3] Piekarska B., Samoliński B.K., Furmańczyk K. 2009.
Stan środowiska przyrodniczego a występowanie
alergii i astmy w Polsce – wyniki ECAP. Problemy
Higieny i Epidemiologii 90: 316-321.
[4] Tomaszewska A., Raciborski FR., Samel-Kowalik P.,
Samoliński B. 2007. Frequency of allergic rhinitis in
selected regions i Poland. City vs countryside
analysis. Otolaryngologia Polska 61: 550-553.
[5] Yazdanbakhsh M., Kremsner P.O. van Ree R. 2002.
Allergy, parasites, the hygiene hypothesis. Science
296: 490-494.
[6] Zacharia B., Sherman P. 2003. Atopy, helminths, and
cancer. Medical Hypotheses 60: 1-5.
[7] Fellous S., Salvaudon L. 2008. How can your parasite
become your allies? Trends in Parasitology 25:
62-66.
21
[8] Munger J.C., Holmes J.C. 1988. Benefits of parasitic
infection: a test using a ground squirrel-trypanosome
system. Canadian Journal of Zoology 66: 221-227.
[9] Stopffel S.A., Rodenko B., Schweingruber A.M.,
Mäser P., de Koning H.P., Schweingruber M.E. 2006.
Biosynthesis and uptake of thiamine (vitamin B1) in
bloodstream form Trypanosoma brucei brucei and
interference of the vitamin with melarsen oxide
activity. International Journal for Parasitology 36:
229-236.
[10] Zaccone P., Burton O.T., Cooke A. 2007. Interplay
of parasite-driven immune responses and
autoimmunity. Trends in Parasitology 24: 35-42.
[11] McKay D.M. 2008. The therapeutic helminth?
Trends in Parasitology 25: 109-114.
[12] Steinhardt H. 2001. Clinical perspectives – biologics
in IBD: what’s all the fuss. The Canadian Journal of
Gastroenterology 15: 799-804.
[13] Bradley J.E. Nirmalan N., Kläger S.L., Faulkner H.,
Kennedy M.W. 2001. River blindness: a role for
parasite retinoid–binding proteins in the generation of
pathology? Trends in Parasitology 17: 471-475.
[14] Deehan M.R., Harnett W., Harnett M.M. 2001. A
filarial nematode-secreted phosphorylcholinecontaining glycoprotein uncouples the B cell antigen
receptor from extracellular signal-regulated kinasemitogen-activated protein kinase by promoting the
surface Ig-mediated recruitment of Src homology 2
domain-containing tyrosine phosphatase-1 and Pac-1
mitogen-activated kinase-phosphatase. Journal of
Immunology 166: 7462-7468.
[15] Harnett M.M., Melendez A.J., Harnett W. 2010. The
therapeutic potential of the filarial nematode-derived
immunomodulator, ES-62 in inflammatory disease.
Clinical and Experimental Immunology 159:
256-267.
[16] Hunter M.M., Wang A., McKay D.M. 2007.
Helminths infection enhances disease in a murine
TH2 model of colitis. Gastroenterology 132:
1320-1330.
[17] Palmer L.J., Celedón J.C., Weiss S.T., Wang B.,
Fang Z., Xu X. 2002. Ascaris lumbricoides infection
is associated with increased risk of childhood astma
and atopy in rural China. American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine 165:
1489-1493.
[18] van den Biggelaar A.H., Rodrigues L.C., van Ree R,
van der Zee J.S., Hoeksma-Kruize Y.C., Souverijn
J.H., Missinou M.A., Borrmann S., Kremsner P.G.,
Yazdanbakhsh M. 2004. Long-term treatment of
intestinal helmints increases mite skin-test reactivity
in Gabonese schoolchildren. Journal of Infectious
Diseases 189: 892-900.
[19] Summers R.W., Elliott D.E., Urban J.F., Jr.,
Thompson R.A., Weinstock J.V. 2005. Trichuris suis
therapy for active ulcerative colitis: a randomized
controlled trial. Gastroenterology 128: 825-832.
22
[20] Mortimer K., Brown A., Feary J., Jagger C., Lewis
S., Antoniak M., Pritchard D., Britton J. 2006. Doseranging study for trial of therapeutic infection with
Necator americanus in humans. American Journal of
H. D³ugoñska
Tropical Medicine and Hygiene 75: 914-920.
Wpłynęło 7 stycznia 2010
Zaakceptowano 20 lutego 2010