Odkrycie genów predyspozycji do zachorowania na raka żołądka w

NOWOTWORY 2000 / tom 50
Zeszyt 2 / 192–193
Odkrycie genów predyspozycji do zachorowaƒ na raka ˝o∏àdka
w nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter pylori
The role of interleukin-1 polymorphism in the pathogenesis of gastric cancer
W dniu 23 marca br. w czasopiÊmie Nature ukaza∏a si´
praca E. M. El-Omara i wspó∏pracowników [1] z Narodowego Instytutu Raka w Bethesda (USA), z Uniwersytetu
w Aberdeen (Szkocja), Szpitala Zachodniego w Glasgow
i z Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Sk∏odowskiej-Curie w Warszawie (dr Jolanta Lissowska – z Zak∏adu
Epidemiologii i Prewencji Nowotworów), w której zidentyfikowano dziedzicznà predyspozycj´, warunkujàcà wysokie prawdopodobieƒstwo zachorowania na raka ˝o∏àdka
u ludzi zaka˝onych Helicobacter pylori. Badania przedstawione w tej pracy tworzà podstawy do identyfikacji nosicieli wysokiego ryzyka zachorowania na ten nowotwór,
drugi co do cz´stoÊci w skali globalnej i jeden z najcz´stszych w populacji Polski (6000-6500 zachorowaƒ rocznie). Majà one ponadto szerokie implikacje dla poznania
mechanizmów powstawania niektórych innych nowotworów, zw∏aszcza rozwijajàcych si´ na pod∏o˝u przewlek∏ych
procesów zapalnych.
Rola Helicobacter pylori jako czynnika przyczynowego choroby wrzodowej, a tak˝e jako czynnika zwi´kszonego ryzyka zachorowania na raka ˝o∏àdka jest znana od
wielu lat. Zaka˝enie Helicobacter pylori wyst´puje jednak
w wielu krajach – w tym w Polsce – u wi´kszoÊci ludzi
doros∏ych; jest wi´c oczywiste, ˝e rozwój tego nowotworu
musi byç wspó∏uwarunkowany przez dodatkowe, nieznane wczeÊniej czynniki. W roku 1991 W. Blot, W-H Chow
i J. Lissowska przygotowali projekt badaƒ epidemiologiczno-rodzinnych i molekularnych, których celem by∏a
identyfikacja dodatkowych egzo- i endogennych czynników ryzyka zachorowania na raka ˝o∏àdka – metodami
epidemiologii analitycznej (badanie „case-control”) i biologii molekularnej (poszukiwanie genów predyspozycji).
Wyniki badaƒ populacji polskiej, które stanowià jednà
z podstaw odkrycia przedstawionego w pracy opublikowanej ostatnio w Nature, zosta∏y wczeÊniej przedstawione
w dwóch artyku∏ach [2, 3]. Analizy DNA od chorych na
raka ˝o∏àdka i ludzi zdrowych z grupy kontrolnej z Polski
oraz od krewnych chorych na raka ˝o∏àdka i populacji
kontrolnej ze Szkocji zosta∏y wykonane w Narodowym
Instytucie Raka w Bethesda w USA.
Na rol´ polimorfizmu dwóch genów kontrolujàcych
syntez´ interleukiny-1, jako czynnika predyspozycji do
rozwoju raka ˝o∏àdka, naprowadzi∏o autorów pracy w Nature ich wczeÊniejsze spostrze˝enie, ˝e a˝ u po∏owy krew-
nych chorych na raka ˝o∏àdka zaka˝onych Helicobacter
pylori wyst´puje hipochlorhydria, co mog∏o sugerowaç jej
uwarunkowanie przez jeden lub kilka genów dominujàcych. W nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter wyst´puje zawsze odczyn zapalny w Êluzówce ˝o∏àdka, który mo˝e byç
jednak ró˝nie nasilony i umiejscowiony. Interleukina-1
jest g∏ównym mediatorem procesów zapalenych, lecz jej
dodatkowe dzia∏anie w Êluzówce ˝o∏àdka polega tak˝e
na bardzo silnym hamowaniu wydzielania kwasu solnego.
Przed∏u˝one dzia∏anie interleukiny-1 prowadzi ponadto
do zaniku gruczo∏ów ˝o∏àdkowych. Zanikowe zapalenie
˝o∏àdka jest znanym od wielu lat stanem przedrakowym,
nota bene – silnie dziedzicznie uwarunkowanym [4].
Dalsze badania, których wyniki przedstawiono w Nature, skoncentrowa∏y si´ na analizie kilku znanych
wczeÊniej polimorfizmów (tj. wyst´powania kilku wariantowanych form danego genu w populacji) w blisko zlokalizowanych genach IL-1B i IL-1RN, umiejscowionych
w ramieniu d∏ugim chromosomu 2, warunkujàcych intensywnoÊç uwalniania interleukiny-1 (pod wp∏ywem antygenów bakteryjnych).
Genami predysponujàcymi do hipochlorhydrii i rozwoju raka ˝o∏àdka w nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter
pylori okaza∏y si´ dwa allele (polimorficzne warianty) genów, warunkujàce silnà i przed∏u˝onà reakcj´ zapalnà na
zaka˝enie bakteryjne: allel 31T genu IL-1B (w którym
w miejsce cytozyny w pozycji 31 promotora tego genu wyst´puje tymina) i allel 2 genu IL-1RN (który ró˝ni si´ od
cz´stszego w populacji allelu 1 liczbà powtórzeƒ 86 nukleotydowej sekwencji regulacyjnej typu „tandem repeat”).
Allel IL-1B – 31T wyst´powa∏ oko∏o 10-krotnie cz´Êciej
u krewnych chorych na raka ˝o∏àdka zaka˝onych Helicobacter pylori, u których stwierdzono hiporchlorhydri´, ni˝
w populacji kontrolnej. Ryzyko zachorowania na raka ˝o∏àdka by∏o ok. 5 razy zwi´kszone, zarówno u nosicieli
∏àcznie alleli IL-1B 31 T i IL-1 RN 2, jak i u homozygotycznych nosicieli allelu IL-1RN 2, u których nie wyst´powa∏ allel IL-1B 31T. ¸àcznie, wed∏ug wyliczeƒ autorów
omawianej pracy, nosicielstwo wymienionych alleli genów IL-1B i IL-1RN, warunkujàcych zwi´kszone uwalnianie interleukiny-1 w odpowiedzi na antygeny bakteryjne, wyst´puje u ok. 38% chorych na raka ˝o∏àdka; odsetek ten mo˝e byç jednak wy˝szy w populacjach,
w których rak ˝o∏àdka jest szczególnie cz´stym nowotwo-
193
rem. Identyfikacja nosicieli omawianych genów jest mo˝liwa za pomocà standardowych, obecnie ju˝ szeroko upowszechnionych metod biologii molekularnej.
Praca opublikowana w Nature dokumentuje jednoznacznie bezpoÊredni zwiàzek przyczynowy pomi´dzy zaka˝eniem Helicobacter pylori a rozwojem raka ˝o∏àdka,
t∏umaczàc jednoczeÊnie, dlaczego ten nowotwór rozwija
si´ tylko u cz´Êci zaka˝onych podczas gdy u wi´kszoÊci
rozwija si´ choroba wrzodowa. Odkrycie roli polimorfizmów genów, kontrolujàcych syntez´ interleukiny-1 w rozwoju raka ˝o∏àdka, uzupe∏nia brakujàce dotychczas ogniwo w sekwencji znanych ju˝ procesów, prowadzàcych do
powstania tego nowotworu. Warto podkreÊliç, ˝e dane
autorów tej pracy o krytycznie wa˝nej roli interleukiny-1
w patogenezie raka ˝o∏àdka sà te˝ spójne z innymi, nie cytowanymi przez nich spostrze˝eniami; np. ˝e IL-1 jest
tak˝e autokrynnym czynnikiem wzrostu komórek tego
nowotworu [5] oraz, ˝e u znacznego odsetka chorych na
niezró˝nicowanego raka ˝o∏àdka wyst´puje bardzo silne
zw∏óknienie zr´bu guza, które mo˝na równie˝ przypisaç
dzia∏aniu interleukiny-1 (stymulacja rozplemu fibroblastów). Badania E. M. El-Omara i wspó∏pracowników t∏umaczà tak˝e mechanizm dziedzicznego uwarunkowania
zanikowego zapalenia ˝o∏àdka.
Dalsza sekwencja procesów prowadzàcych do rozwoju raka ˝o∏àdka na pod∏o˝u jego zanikowego zapalenia
zosta∏a w ogólnych zarysach przedstawiona wczeÊniej
przez innych autorów [6]. Zmniejszone uwalnianie kwasu solnego u∏atwia m.in. zaka˝enie innymi bakteriami,
które mogà zarówno uwalniaç rakotwórcze toksyny, jak
i stymulowaç procesy metaboliczne, zwi´kszajàce endogennà syntez´ silnie rakotwórczych nitrozoamin w ˝o∏àdku. El-Omar i wspó∏pracownicy postulujà, w uzupe∏nieniu
do tego, istotnà rol´ silnie rakotwórczych tlenków azotu
i wolnych rodników tlenowych, powstajàcych w procesach zapalnych, jako czynników indukujàcych mutacje
prowadzàce do rozwoju tego nowotworu.
Badania EL-Omara i wspó∏pracowników majà tak˝e
szersze implikacje dla post´pu wiedzy o mechanizmach
rozwoju nowotworów. Mechanizm predyspozycji opisanej przez tych autorów jest inny ni˝ mechanizm obecnie
wzgl´dnie dobrze poznanych predyspozycji dziedzicznych,
uwarunkowanych polimorfizmem genów, wp∏ywajàcych
na metabolizm i detoksyfikacj´ karcynogenów, defektami
genów zaanga˝owanych w reparacj´ uszkodzonego DNA
oraz dziedzicznie przekazywanymi defektami onkogenów
i genów supresji wzrostu nowotworów. Typ predyspozycji
dziedzicznych, zwiàzanych z polimorfizmem genów, kontrolujàcych syntez´ mediatorów zapalenia, zdefiniowano
wczeÊniej jako predyspozycje „promocyjne”; dotychczas
jednak mo˝na by∏o przedstawiç jedynie poÊrednie dowody, sugerujàce ich rol´ w dziedzicznie uwarunkowanym ryzyku zachorowania na nowotwory [7]. Praca El-Omara
i wspó∏pracowników b´dzie niewàtpliwie stymulowa∏a
dalsze badania nad predyspozycjami tego typu.
Szczególnie obiecujàcym obszarem takich badaƒ mogà byç poszukiwania mechanizmów rozwoju nowotworów na pod∏o˝u przewlek∏ych procesów zapalnych (na
przyk∏ad: przewlek∏e zapalenie trzustki – rak trzustki,
wrzodziejàce zapalenie jelit – rak jelita grubego), w tym
tak˝e nowotworów rozwijajàcych si´ na pod∏o˝u zaka˝eƒ
„nieonkogennymi” wirusami (np. wirusami hepatitis
B i C – rak wàtroby) i paso˝ytami (np. schistosomiaza –
rak p´cherza w krajach Êrodkowo-wschodnich i afrykaƒskich).
PiÊmiennictwo
1. El-Omar EM, Carrington M, Chow W-H, El-McColl K, Bream JH, Young
HA, Herrera J, Lissowska J, Yuan C-C, Rothman N, Lanyon G, Martin
M, Fraumeni JFJr, Rabkin CS. The role of interleukin-1 polymorphisms
in the pathogenesis of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398-402.
2. Chow W-H, Swanson CA, Lissowska J, Groves F D, Sobin LH, Nasierowska-Guttmejer A, Radziszewski J, Regu∏a J, Hsing AW, Jagannatha S,
Zatoƒski W, Blot WJ. Risk of stomach cancer in relation to consumption
of cigarettes, alkohol, tea and coffee in Warsaw, Poland. Int J Cancer
1999; 81: 871-876.
3. Lissowska J, Groves FD, Sobin LH, Fraumeni JFJr, Nasierowska-Guttmejer A, Radziszewski J, Regu∏a J, Hsing AW, Zatoƒski W, Blot WJ, Chow
W-H. Family history and risk of stomach cancer in Warsaw, Poland. Eur
J Cancer Prev 1999; 8: 223-227.
4. Utsunomiya J, Tamura K, Shirakabe M i wsp. Hereditary gastric cancer.
Surg Oncol Clin N Amer 1994; 3: 545-562.
5. Ito R, Kitadai Y, Yokozaki H i wsp. Interleukin 1 (acts as an autocrine
growth stimulator for human gastric carcinoma cells. Cancer Res 1993; 53:
4102-4106.
6. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial
process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-6740.
7. Steffen J. Post´py w badaniach nad dziedzicznymi predyspozycjami do rozwoju nowotworów z∏oÊliwych. Nowotwory 1993; 43: 279-297.
Prof. dr hab. med. Jan Steffen
Zak∏ad Immunologii
Centrum Onkologii–Instytut
im. M. Sk∏odowskiej-Curie
ul. W.K. Roentgena 5
02-781 Warszawa