05 warzocha.p65 - Oncology in Clinical Practice

PRACA PRZEGLĄDOWA
Krzysztof Warzocha1, Przemysław Juszczyński2, Przemysław Biliński3, Jarosław Czyż4
1
Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Stany Zjednoczone
3
Oddział Dziennego Leczenia Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
4
Department of Pathology, Calderdale and Huddersfield NHS Trust, Leeds, Wielka Brytania
2
Postępy w biologii i leczeniu
chłoniaka Hodgkina
Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma
Adres do korespondencji:
STRESZCZENIE
prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
Klinika Hematologii, Instytut Hematologii
i Transfuzjologii
ul. Chocimska 5, 00–957 Warszawa
tel.: (022) 849 85 07, faks: (022) 848 89 70
e-mail: [email protected]
Artykuł stanowi przegląd aktualnego stanu wiedzy w zakresie biologii i aspektów klinicznych chłoniaka
Hodgkina (HL). Pierwszą część pracy poświęcono omówieniu ontogenetycznego pochodzenia komórek
Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H) oraz mechanizmów odpowiedzialnych za ich transformację nowotworową. W części klinicznej pracy omówiono klasyfikację histopatologiczną i rolę czynników rokowniczych w podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz aktualne zalecenia dotyczące wyboru pierwszorzutowego leczenia chłoniaka Hodgkina.
Słowa kluczowe: chłoniak Hodgkina, etiopatogeneza, klasyfikacja, czynniki rokownicze, leczenie
ABSTRACT
In this paper, the characteristic features of biology and clinical aspects of Hodgkin lymphoma (HL) are
updated and reviewed. The first part is focused on the ontogenesis of Reed-Sternberg (R-S) and Hodgkin
Onkologia w Praktyce Klinicznej
Tom 1, nr 2, 83–95
Copyright © 2005 Via Medica
ISSN 1734–3542
www.opk.viamedica.pl
(H) cells as well as mechanisms involved in their malignant transformation. The clinical part of the review
concerns the histopathological classification of HL, prognostic factors’ role in therapy decision-making
process, and current recommendations for choosing the first line treatment of HL.
Key words: Hodgkin lymphoma, etiopathogenesis, classification, prognostic factors, treatment
Praca została zrealizowana w ramach projektu badawczego własnego, finansowanego przez Ministerstwo Nauki i Informatyzacji 3P05B10425.
Chłoniak Hodgkina (HL, Hodgkin lymphoma) jest
chorobą nowotworową układu chłonnego, charakteryzującą się obecnością w naciekach ziarniczych komórek Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H). Zachorowalność na HL wynosi 2–3 nowe przypadki na
100 000 osób rocznie, nieco większa jest u mężczyzn
niż u kobiet. W krajach uprzemysłowionych stwierdza się dwa szczyty zachorowań, pierwszy występuje
w wieku 15–35 lat, a drugi po 50 roku życia. W krajach rozwijających się najwięcej zachorowań stwierdza się u dzieci, w latach późniejszych częstość zachorowań spada [1].
Ontogeneza
Obraz morfologiczny i architektonika nacieków ziarniczych są szczególną cechą wyróżniającą HL wśród innych
chorób limfoproliferacyjnych. Komórki nowotworowe
stanowią w nim zdecydowaną mniejszość, a główną masę
nacieku tworzą komórki reaktywne i łącznotkankowy
zrąb. Z tego względu pochodzenie i biologiczna charakterystyka komórek R-S i H przez wiele lat pozostawały
niejasne. Ustalenie pochodzenia komórek R-S i H na
podstawie cech immunofenotypowych nie było możliwe,
gdyż charakteryzują się one powierzchniową koekspresją
83
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
antygenów T-komórkowych, mieloidalnych, monocytoidalnych i markerów komórek dendrytycznych [2–6].
Po wprowadzeniu techniki mikromanipulacji i analizy
molekularnej metodą łańcuchowej reakcji polimerazy
kwasów nukleinowych izolowanych z pojedynczej komórki u większości badanych chorych z HL wykazano
obecność klonalnego wzoru przegrupowania segmentów V, D i J łańcuchów ciężkich genów immunoglobulinowych (IgH), dowodzącego ich pochodzenia z limfocytów B [7]. Przegrupowane geny łańcucha IgH w komórkach R-S i H charakteryzują się licznymi mutacjami, do których dochodzi w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych [8–10]. Obserwacje te wskazują, że odpowiednikami komórek R-S i H w prawidłowej limfopoezie są limfocyty B ośrodków rozmnażania grudek
chłonnych w trakcie hipermutacji somatycznej.
Komórki R-S i H wykazują liczne odmienności fenotypowe w stosunku do typowych germinalnych limfocytów B. Jedną z najistotniejszych różnic jest brak ekspresji rearanżowanych genów immunoglobulinowych. Zjawisko to może wynikać z wprowadzanych w fazie hipermutacji somatycznej kodonów nonsensownych terminujących syntezę funkcjonalnego łańcucha białkowego lub
z mutacji dotyczących promotorowych części genów dla
łańcucha Ig [11]. Brak ekspresji genów immunoglobulinowych w komórkach R-S i H może również wynikać
z zaburzeń dotyczących funkcjonowania ich aparatu
transkrypcyjnego, spowodowanych brakiem czynników
transkrypcyjnych BOB.1, Oct-2 i PU.1 [12–14].
Udokumentowanie limfoidalnego pochodzenia komórek R-S i H znalazło swoje odzwierciedlenie w nowej
klasyfikacji chorób rozrostowych układu chłonnego
Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health
Organization). W klasyfikacji tej zaproponowano nazwę
„chłoniak Hodgkina” zamiast historycznej „choroby
Hodgkina” lub „ziarnicy złośliwej” [15].
Etiologia
W komórkach R-S i H u części chorych na HL wykazano
obecność genomu wirusa Epsteina-Barra (EBV) oraz
jego produktów białkowych występujących w jądrze
(EBNA 1–6) i w błonie komórkowej (LMP1, LMP2A,
LMP2B). LMP1 pełni istotną rolę w transformacji nowotworowej, natomiast LMP2A spotyka się w limfocytach pamięci immunologicznej osób zdrowych, które przebyły infekcję EBV. Jego obecność ma istotne implikacje
kliniczne. Zainfekowane limfocyty nie są w naturalny sposób eliminowane z organizmu, a czas ich życia jest znacznie wydłużony.W efekcie u osób, które przebyły infekcję
EBV, ryzyko zachorowania na HL jest 3-krotnie większe
od przewidywanego dla populacji ogólnej [16, 17].
Słabiej poznane są mechanizmy etiopatogenetyczne HL,
którego wystąpienie nie było poprzedzone wcześniej-
84
szym zakażeniem EBV. W tych przypadkach jednym
z częściej identyfikowanych wirusów był herpeswirus
HSV-6 i HSV-7, lecz jego genom występował najczęściej
w komórkach towarzyszących, a nie w komórkach R-S
i H [18, 19]. W jednym przypadku opisano obecność
w komórkach R-S i H genomu wirusa odry [20].
Pewną rolę w etiopatogenezie HL mogą odgrywać również czynniki genetyczne. Badania korelacji zachorowań
wśród rodzeństwa wskazują na znacznie częstsze występowanie HL u bliźniąt monozygotycznych niż dwuzygotycznych [21]. W przeciwieństwie do chłoniaków nieziarniczych, nie wykazano związku etiopatogenetycznego pomiędzy zachorowaniem na HL a stosowaniem długotrwałej immunosupresji czy promieniowania jonizującego lub oddziaływaniem karcynogenów fizycznych
i chemicznych.
Patogeneza
Jednym z najbardziej charakterystycznych mechanizmów patogenetycznych komórek R-S i H jest niepoddająca się fizjologicznej regulacji, konstytutywna ekspresja czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor
kappa B). Badania transfekcyjne wskazują, że mechanizmy prowadzące do jego zwiększonej ekspresji są odpowiedzialne za pierwotną transformację nowotworową
w przebiegu HL [22, 23]. Do najlepiej scharakteryzowanych mechanizmów odpowiedzialnych za to zjawisko
jest zakażenie EBV. Interakcje wirusowych białek
LMP1 i LMP2 z białkami adaptorowymi TRAF-1
i TRAF-2, (tumor necrosis factor receptor — associated
factor 1 i 2) prowadzą do aktywacji kinazy NIK (NFkB,
inducing kinase) fosforylującej kinazę IKK1 (IkB kinase), która z kolei fosforyluje inhibitor IkB [24]. Fosforylacja inhibitora prowadzi do jego degradacji i uwolnienia aktywnego czynnika NFkB. Aktywna forma NFkB
zostaje translokowana z cytoplazmy do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z sekwencjami regulacyjnymi genów, które podlegają jego kontroli (tab. 1) [25–27].
W przypadkach HL niezwiązanych z EBV zwiększona
aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB może wynikać z innych mechanizmów. Wykazano, że może być ona
skutkiem mutacji dotyczących genu dla inhibitora IkB
powodujących jego inaktywację [28–30]. Innym mechanizmem mogą być aberracje chromosomalne prowadzące do duplikacji fragmentu krótkiego ramienia chromosomu 2 (2p15–16) [31]. W obrębie tego regionu znajduje
się locus onkogenu REL, kodującego podjednostkę czynnika transkrypcyjnego NFkB. Naddatki materiału genetycznego dotyczące tego regionu stwierdzono u 54%
chorych z HL, a u pacjentów z podtypem NS — u 88%.
W tym regionie genomu (2p13) znajduje się również locus dla onkogenu BCL11, który w wyniku duplikacji 2p13
ulega koamplifikacji z onkogenem REL [32].
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
Tabela 1. Geny ulegające zwiększonej ekspresji w komórkach Reed-Sternberga i Hodgkina pod wpływem czynnika
kB
transkrypcyjnego NFk
Table 1. NFkB — related genes overexpressed in Reed-Sternberg and Hodgkin cells
Gen
Fizjologiczna funkcja
Znaczenie patogenetyczne w HL
Cykliny A, B1, D
Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M
Proliferacja niezależna od czynników wzrostu
CDK1, CDK2 i CDK6
Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M
Proliferacja niezależna od czynników wzrostu
Czynniki transkrypcyjne regulujące wzrost komórek
Nasilenie proliferacji komórkowej
STAT 5, STAT 6
hematopoetycznych poprzez cykliny D
i białka antyapoptotyczne
Bcl-xL
Białko hamujące uwalnianie cytochromu C
Hamowanie apoptozy
z mitochondrium i aktywację kaspazy 9
Al/Bfl-1
Białko hamujące uwalnianie cytochromu C
Hamowanie apoptozy
z mitochondrium i aktywację kaspazy 9
C-IAP2
Inhibitor kaspaz 3 i 9
Hamowanie apoptozy
TRAF1
Białko adaptorowe biorące udział
Hamowanie apoptozy
w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału
z receptorów należących do nadrodziny TNF i IL1
IL-13
Cytokina
Autokrynowy czynnik wzrostu dla komórek R-S i H
TNF, LTa, IL-6
Cytokiny prozapalne
Objawy ogólne, niedokrwistość
GM-CSF
Czynnik wzrostu kolonii granulocytarno-makrofagowych
Leukocytoza, eozynofilia
CX3CL1
Receptor chemokinowy
Rekrutacja limfocytów T
CCR7
Receptor chemokinowy
Rozsiew do narządów limfatycznych
MDC
Chemokina
Rekrutacja limfocytów Th2
CD86
Ligand dla CD28 i CTLA4 prezentowanych
Anergia limfocytów T (?)
przez limfocyty T
ICAM-1
Białko adhezyjne
Rekrutacja limfocytów T
CD44
Białko adhezyjne
Rozsiew do narządów limfatycznych
W komórkach R-S i H istnieją także wtórne mechanizmy zwiększające aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB. Należy do nich aktywacja receptorów dla czynnika martwicy nowotworów (TNF, tumour necrosis factor) i limfotoksyny a (LTa) oraz błonowych białek receptorowych CD40 i CD30, których ekspresja jest typową cechą fenotypową komórek R-S i H. Aktywacja
tych receptorów przez ligandy związane z błonami otaczających komórek nacieku ziarniczego lub aktywacja
auto-/parakrynna prowadzi do aktywacji kinaz NIK,
IKK. W efekcie dochodzi do fosforylacji i degradacji
inhibitora IkB. Geny dla TNF, LTa i CD40 pozostają
pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego NFkB, więc
mechanizm ten może prowadzić do zjawiska „błędnego
koła”, podtrzymującego jego stale wysoką aktywność
w komórkach R-S i H [33–35].
Bezpośrednim skutkiem zwiększonej aktywności czynnika transkrypcyjnego NFkB są zaburzenia metabolizmu
komórkowego, będące skutkiem nadekspresji genów
podlegających jego kontroli, w tym regulujących apoptozę i przebieg cyklu komórkowego (tab. 1). W badaniach
immunohistochemicznych i mikromacierzy DNA wykazano zależną od czynnika transkrypcyjnego NFkB nadekspresję antyapoptotycznych białek Bcl-xL i A1/Bfl-1
oraz białka c-IAP2 będącego inhibitorem kaspaz 3 i 9.
Do zahamowania apoptozy prowadzi także nadekspresja białka adaptorowego TRAF1, biorącego udział w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału z receptorów należących do nadrodziny TNF oraz z białka LMP1,
kodowanego przez genom EBV [36]. Niemal stałą cechą
komórek R-S i H jest nadekspresja białka c-FLIP, hamującego apoptozę wywoływaną przez Fas [37].
Do wzmożonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S
i H może natomiast prowadzić zwiększona ekspresja
białek odpowiedzialnych za przebieg cyklu komórkowego, w tym cyklin (A, B1, E, D2, D3) oraz kinaz cykli-
85
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
no-zależnych (CDK1, CDK2, CDK6) [38, 39]. Do wzmożonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S i H może
również prowadzić zależna od NFkB nadekspresja czynnika transkrypcyjnego grupy STAT (signal transducers
and activators of transcription) [40] oraz autokrynna stymulacja komórek R-S i H przez IL-13 [41, 42]. Komórki
R-S i H wykazują także zaburzenia w funkcjonowaniu
nowotworowych białek supresorowych kompleksów
p14ARF-p53-p21WAF1, p16INK4a-Rb oraz p27KIP. Jednak
w przeciwieństwie do innych nowotworów zaburzenia
polegają na czynnościowej inaktywacji powstałej na skutek zwiększonej ekspresji cyklin typu D, białka mdm2
i SKP2 [39].
Klasyfikacja histopatologiczna
Do rozpoznania HL niezbędna jest histopatologiczna
ocena preparatu z biopsji chirurgicznej węzła chłonnego lub innego zajętego narządu. Obecnie obowiązująca
klasyfikacja WHO wprowadza podział na typowe postaci HL, do których należą: podtyp bogaty w limfocyty
(LR, lymphocyte rich), ze stwardnieniem guzkowym (NS,
nodular sclerosis), postać mieszanokomórkowa (MC,
mixed cellularity) oraz ubogolimfocytarna (LD, lymphocyte depletion). Nieklasyczna postać HL obejmuje podtyp z przewagą limfocytów (NLP, nonclassical lymphocyte predominant) (tab. 2) [15].
Typowe postaci HL charakteryzują się obecnością komórek R-S o wspólnych cechach immunofenotypowych, do których należą obecność powierzchniowych
antygenów CD30 i CD15 oraz brak antygenu CD20.
Zazwyczaj nie wykazują one również obecności antygenów CD45 i śródbłonkowego antygenu błonowego
(EMA, epithelial membrane antygen). Badania molekularne pozwalają na stosunkowo częste stwierdzenie
obecności genomu EBV (20–70%). Postać NS jest najczęstsza u osób w wieku dojrzewania i młodych dorosłych, zmiany często lokalizują się w śródpiersiu [43].
Typ MC występuje zazwyczaj u osób dorosłych, stosunkowo często towarzyszy mu zajęcie węzłów chłonnych
i narządów jamy brzusznej. Najbardziej wnikliwego diagnozowania wymaga typ LD, gdyż jest on trudny do
zróżnicowania z chłoniakiem anaplastycznym wielkokomórkowym linii T. Ten typ HL jest najczęściej spo-
tykany w krajach rozwijających się, występuje zazwyczaj u chorych w starszym wieku, może również towarzyszyć infekcji HIV. W chwili rozpoznania zmiany
chorobowe są zwykle zaawansowane, poza limfadenopatią często stwierdza się zajęcie wątroby, śledziony
i szpiku [44]. Postać LR występuje u nieco starszych
chorych, ze szczytem zachorowań przypadającym na
czwartą dekadę życia, głównie u mężczyzn (70%).
W chwili rozpoznania obserwuje się zwykle wczesne
stadia zaawansowania klinicznego [45].
Nieklasyczna postać HL stanowi około 4–5% wszystkich przypadków tego schorzenia i różni się od postaci
typowych biologią. W podtypie NLP obecna jest ziarnina złożona z komórek odczynowych, wśród których znajdują się rozsiane, nieliczne i nietypowe komórki R-S,
tak zwane komórki L & H (lymphocytic & histiocytic).
Ze względu na wygląd przypominający prażoną kukurydzę nazywa się je popcorn cells. Komórki te wywodzą
się z centroblastów ośrodków rozmnażania i charakteryzują się ekspresją powierzchniowych antygenów charakterystycznych dla limfocytów linii B (CD19, CD20,
CD22, CD79a, łańcuch J i obecność transkryptów genów immunoglobulinowych w cytoplazmie) oraz CD45
i w około 50% EMA. Nie wykazują natomiast obecności charakterystycznych dla typowych postaci HL antygenów CD15 i CD30 [45–47] (tab. 3). Postać NLP występuje głównie u mężczyzn (ok. 70%), w chwili rozpo-
Tabela 3. Różnice fenotypowe między klasycznymi i nieklasyczną postacią chłoniaka Hodgkina
Table 3. Fenotypic differences between classical and nonclassical Hodgkin lymphoma
Marker
Postać klasyczna Postać nieklasyczna
CD15
+
–
CD30(Ki-1)
+
–
EMA
–
+
CD45
–
+
CD20
–
+
CD19 i CD22
Sporadycznie+
Zwykle +
Genom EBV
Zwykle +
Zwykle –
Tabela 2. Klasyfikacja histopatologiczna chłoniaka Hodgkina według WHO
Table 2. Histopathological classification of Hodgkin lymphoma according to WHO
Klasyczna postać chłoniaka Hodgkina
bogatolimfocytarny (LR, lymphocyte rich)
ze stwardnieniem guzkowym (NS, nodular sclerosis)
mieszanokomórkowy (MC, mixed cellularity)
ubogolimfocytarny (LD, lymphocyte depleted)
86
Nieklasyczna postać chłoniaka Hodgkina z przewagą
limfocytów (NLP, non-classical lymphocyte predominant)
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
znania stwierdza się zazwyczaj wczesne stadia zaawansowania klinicznego choroby. Najczęstsze miejsca lokalizacji to węzły chłonne szyjne, pachwinowe i pachowe.
Choroba cechuje się powolnym przebiegiem klinicznym
i lepszym rokowaniem niż w postaciach typowych. W jej
przebiegu nawroty zdarzają się stosunkowo często, ale
dobrze odpowiadają na leczenie [48–50]. U niektórych
pacjentów obserwowano transformację NLP w chłoniaka wielkokomórkowego linii B o rozlanym typie wzrostu, zwłaszcza w podtyp bogaty w limfocyty T/histiocyty
(T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma). Obserwowano
również proces odwrotny, a także jednoczesne występowanie obu typów chłoniaka [51].
Tabela 4. Stopień zaawansowania klinicznego chłoniaka Hodgkina według klasyfikacji Ann Arbor
Table 4. Clinical staging of Hodgkin lymphoma according
to Ann Arbor classification
Stopień
I/IE
Charakterystyka
Zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu
chłonnego (I), lub jednego narządu
pozalimfatycznego (IE)
II/IIE
Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów lub
narządów chłonnych po jednej stronie przepony
(II), ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego
narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie
przepony (IIE)
Czynniki rokownicze
III/IIIE
Obecnie dobór optymalnej metody leczenia chorego
z HL opiera się w znacznym stopniu na ocenie czynników rokowniczych. Podstawowym parametrem jest
stopień klinicznego zaawansowania choroby według
klasyfikacji Ann Arbor (tab. 4) [52, 53]. Kolejnym parametrem jest duża masa miejscowo wzrastającego
guza, tak zwanego bulky tumor. Definiuje się ją jako
guz przekraczający w swym najmniejszym wymiarze
10 cm lub jako masywne zajęcie śródpiersia, to jest
gdy wskaźnik szerokości śródpiersia do wymiaru poprzecznego klatki piersiowej przekracza 0,33. Duża
masa guza zlokalizowana w śródpiersiu wiąże się z większą
częstością nawrotów po radioterapii [54–58]. Parametrami laboratoryjnymi korelującymi z ogólną masą
komórek nowotworowych są ponadto zwiększone aktywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasadowej, kinazy tymidylanowej oraz stężenia b2-mikroglobuliny [59–61].
Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przebiegu klinicznego HL jest pobudzenie układu immunologicznego towarzyszące chorobie nowotworowej. Klinicznym wykładnikiem tego stanu jest obecność objawów
ogólnych choroby, w tym gorączki, potów nocnych i utraty masy ciała. Mechanizmami odpowiedzialnymi za ich
wystąpienie są zwiększona produkcja i układowe uwalnianie prozapalnych cytokin przez komórki nowotworowe i odczynowe. Osoczowe stężenia TNF, LTa i interleukiny 6 korelują ze stopniem zaawansowania choroby i są
uważane za główne mediatory reakcji zapalnej w przebiegu HL. Uczestniczą one również w powstawaniu innych zaburzeń mających znaczenie rokownicze, w tym:
niedokrwistości, leukocytozy, limfopenii, eozynofilii, hipoalbuminemii i przyspieszenia OB. Utrzymywanie się
objawów ogólnych choroby przyczynia się do postępującego pogarszania się stanu ogólnego pacjenta, parametru o istotnym znaczeniu rokowniczym dla HL [62, 63].
Istotnym czynnikiem rokowniczym w HL, niezależnym
od biologicznej charakterystyki nowotworu, jest wiek
Zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po
obu stronach przepony (III), czemu może
towarzyszyć zajęcie jednego narządu
pozalimfatycznego (IIIE)
IV
Rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych,
z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych
Dodatkowe oznaczenia: A: brak objawów ogólnych; B: obecność objawów ogólnych choroby, czyli gorączki (> 38oC) trwającej bez uchwytnej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lub potów nocnych i/lub chudnięcia, czyli utraty co najmniej 10% masy ciała w czasie nie dłuższym niż
6 miesięcy; X: obecność bulky tumor
chorego [64]. Zmniejszanie dawki cytostatyków oraz
wydłużanie okresów pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii u pacjentów w starszym wieku przyczynia się
do częstszych nawrotów i szybszej progresji choroby [65].
Innym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym dla HL,
o nieznanym mechanizmie patogenetycznym, jest także
płeć męska [66, 67].
Większość przedstawionych powyżej parametrów kliniczno-laboratoryjnych stała się podstawą opracowania modeli
prognostycznych HL, pozwalających na wybór optymalnego sposobu leczenia. U pacjentów we wcześniejszych
stadiach choroby największe znaczenie przywiązuje się
do masy guza, w tym znacznego powiększenia śródpiersia, oraz obecności objawów ogólnych choroby, wartości
OB oraz liczby zajętych regionów limfatycznych [68–71].
Na podstawie wyników badań prowadzonych przez European Organization for the Research and Treatment of
Cancer (EORTC) możliwe stało się utworzenie systemu
prognostycznego pozwalającego na wyodrębnienie grup
o dobrym, pośrednim i złym rokowaniu (tab. 5) [72].
Takie podejście do czynników rokowniczych zmieniło
definicję stopnia zaawansowania HL, która do niedawna opierała się jedynie na klasyfikacji Ann Arbor. Obecnie za wczesną postać choroby uznaje się stopień zaawansowania I lub II według Ann Arbor, bez objawów
ogólnych i bez bulky tumor. Za postać zaawansowaną
87
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
Tabela 5. Indeks rokowniczy dla wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina według European Organization for the
Research and Treatment of Cancer (EORTC)
Tabela 6. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla
zaawansowanej postaci chłoniaka Hodgkina
Table 5. Prognostic Index for early Hodgkin lymphoma according to European Organization for the Research and Tre-
Hodgkin lymphoma
atment of Cancer (EORTC)
Table 6. International Prognostic Score for the advanced
Czynniki ryzyka
Wiek ≥ 45 lat
Rokowanie
Czynniki klasyfikujące
Bardzo dobre
IA,
Płeć żeńska,
Wiek < 40 lat
Typ LP lub NS
Bez bulky tumor
Dobre
Wiek < 50 lat
Płeć męska
Ann Arbor IV
Liczba leukocytów > 15 G/L
Limfopenia < 0,6 G/L lub 8% WBC
Niedokrwistość Hgb < 10,5 G/dl
Albuminy < 4 g/dl
Grupy ryzyka
Zajęte < 4 grup węzłów
Niskie ryzyko
0–2 z wyżej wymienionych czynników
Bez bulky tumor
Wysokie ryzyko
3–7 z wyżej wymienionych czynników
Bez objawów ogólnych i OB < 50 mm Hg
lub OB < 30 mm Hg przy obecności
objawów ogólnych
Typ inny niż MC
Złe
Wiek ≥ 50 lat
Zajęte ≥ 4 grup węzłów
Obecność bulky tumor
Obecność objawów ogólnych i OB ≥ 30 mm Hg
lub bez objawów ogólnych i OB ≥ 50 mm Hg
Typ MC
uznaje się HL w stopniu Ann Arbor I lub II z obecnością objawów ogólnych i/lub bulky tumor oraz każdą
postać w stopniu III lub IV według Ann Arbor. W praktyce klinicznej zaawansowany HL nie obejmuje stopnia
I według Ann Arbor, bowiem chorzy ci nie spełniają
dodatkowych kryteriów jednoczesnego występowania
objawów ogólnych i/lub bulky tumor. Obecność tych
objawów jest wskazaniem do przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki w celu wykluczenia bardziej zaawansowanej postaci choroby.
W przeciwieństwie do wczesnej postaci HL ocena rokowania u chorych z zaawansowaną postacią HL opiera się
na Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (IPS,
International Prognostic Score) (tab. 6) [73]. Uwzględnia
on 7 czynników rokowniczych, z których każdy niezależnie wiąże się z krótszym o około 8% czasem wolnym od
progresji choroby i całkowitym czasem przeżycia pacjentów. Autorzy wyodrębnili na tej podstawie 2 grupy chorych, w tym niskiego (obecność 0–2 obciążających czynników rokowniczych) i wysokiego (> 2 obciążających
czynników rokowniczych) ryzyka. Znaczenie rokownicze
IPS zostało potwierdzone także u chorych z HL poddanych autologicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-SCT) [73, 74].
88
Leczenie wczesnej postaci
chłoniaka Hodgkina
Leczenie wczesnych postaci HL opierało się do niedawna przede wszystkim na radioterapii. Precyzyjna radioterapia zajętych okolic wymagała jednak uzupełnienia
diagnostyki o chirurgiczną weryfikację jamy brzusznej,
połączoną z usunięciem śledziony oraz pobraniem węzłów chłonnych i wycinków z wątroby. Takie postępowanie diagnostyczne, chociaż bardzo obciążające dla
chorego, dostarczało istotnych informacji, które powodowały zmianę oceny stopnia zaawansowania choroby
opartej wcześniej na ocenie klinicznej u 25–30% pacjentów [75–78]. Na podstawie szczegółowej diagnostyki
radioterapia płaszczowa pozwoliła na uzyskanie 10-letniego przeżycia u blisko 90% pacjentów, a 20-letniego
u 65% chorych [79].
Na początku lat 70. ubiegłego stulecia opracowano metodę leczenia pozwalającą na odstąpienie od diagnostycznego zabiegu chirurgicznego obarczonego ryzykiem
powikłań. Stało się to możliwe po opublikowaniu wyników badania H2, przeprowadzonego przez EORTC.
Włączonych do niego pacjentów poddawano zwiadowczej laparotomii, a następnie naświetlano w standardowy sposób lub otrzymywali oni radioterapię płaszczową
poszerzoną o zlokalizowane poniżej przepony węzły
okołoaortalne oraz śledzionę. Ostateczne wyniki nie
wykazały wpływu laparotomii zwiadowczej na uzyskane
efekty leczenia [80].
Potwierdzenie obserwacji, że postępowanie chirurgiczne może być zastąpione rozszerzoną radioterapią lub
kojarzeniem jej z chemioterapią przyniosły również badania EORTC-H5 i EORTC-H6 [81].
W ramach jednego z kolejnych badań (EORTC-H7)
sprawdzono możliwość odstąpienia zarówno od lapa-
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
rotomii, jak i chemioterapii u chorych z grupy niskiego ryzyka, niepoddanych wcześniejszej laparotomii.
Decyzję o kwalifikacji do grupy niskiego ryzyka oparto na czynnikach prognostycznych opracowanych przez
EORTC (tab. 5). Badanie zostało przerwane przedwcześnie ze względu na wysoki odsetek nawrotów
wśród pacjentów leczonych wyłącznie radioterapią;
6-letnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło zaledwie 68% [82]. Podobne wyniki przyniosło badanie
Pressa i wsp., w ramach którego chorzy z nadprzeponową lokalizacją zmian byli losowo dobierani do grupy leczonej radioterapią (STLI, subtotal nodal irradiation) lub otrzymywali chemioterapię, a następnie poddawani byli STLI. W grupie, w której stosowano leczenie kombinowane, stwierdzono istotnie dłuższe
przeżycie wolne od choroby [83].
Korzystny efekt kojarzenia chemio- i radioterapii
wykazało także badanie EORTC-H1, w którym połączenie naświetlań i monoterapii winblastyną w istotny sposób wydłużyło przeżycie wolne od choroby.
Wkrótce potem chemioterapię zaczęto rutynowo kojarzyć z radioterapią u pacjentów na wczesnym etapie zaawansowania, szczególnie przy obecności niekorzystnych czynników prognostycznych [84]. Początkowo był to schemat MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon), potem został on
wyparty przez terapię hybrydową lub ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) [85].
Wykazano, że ten sposób postępowania przynosi bardzo dobre wyniki. Czteromiesięczne leczenie ABVD
z następową radioterapią wiązało się z 5-letnim przeżyciem całkowitym i wolnym od choroby wynoszącym
powyżej 95% [86, 87].
Niestety, długotrwałe obserwacje chorych leczonych
w latach 60. i 70. ubiegłego wieku przyniosły alarmujące spostrzeżenia. Śmiertelność z powodu powikłań kardiologicznych, pulmonologicznych oraz wtórnych nowotworów litych, zwłaszcza raka sutka i płuca, po upływie
15 lat przewyższała śmiertelność z powodu HL [88–91].
Powyższe spostrzeżenia skłoniły do zastanowienia się
nad alternatywną metodą leczenia wczesnych etapów
choroby, w tym nad zastąpieniem szerokopolowej radioterapii naświetlaniem obejmującym pola ograniczone (IF, involved field). Pierwsze randomizowane badanie porównujące radioterapię szerokimi i ograniczonymi polami zostało zapoczątkowane przez ośrodek Stanford pod koniec lat 60. [92].
Od tego czasu przeprowadzono wiele randomizowanych
prób analizujących możliwość ograniczenia naświetlanego pola u chorych otrzymujących wcześniej chemioterapię. Metaanalizę porównującą wyniki randomizowanych badań przeprowadzonych u 1974 pacjentów we
wczesnym stopniu zaawansowania przeprowadzili
Specht i wsp. Wykazali oni, że chemioterapia połączona z następowym zastosowaniem szerokopolowej radio-
terapii zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po 10 latach
z 43% do 31% w stosunku do następowej radioterapii
ograniczonymi polami, co nie przekłada się jednak na
znamienną statystycznie poprawę 10-letniego przeżycia
całkowitego [93].
Inne wysiłki zmierzały do zastosowania schematów chemioterapii obarczonych minimalnym ryzykiem późnych
powikłań. W badaniu HD7 przeprowadzonym przez
GHSG (German Hodgkin Study Group) stwierdzono, że
podobne wyniki jak podanie standardowych 4 cykli
ABVD daje zastosowanie tylko 2 kursów z następową
radioterapią pól nad- i podprzeponowych. Leczenie to
okazało się skuteczniejsze i bezpieczniejsze niż subtotalna radioterapia węzłów chłonnych i śledziony [94].
Prowadzi się również badania nad możliwością zastąpienia ABVD poprzez mniej toksyczne schematy terapeutyczne, takie jak EBVP (epirubicyna, bleomycyna,
winblastyna, prednizon), VMB (winblastyna, metotreksat, bleomycyna) czy TBV (tiotepa, bleomycyna, winblastyna) [95–97].
Obecnie w grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie krótkotrwałej chemioterapii (2–4 kursów) według programu ABVD oraz radioterapii z ograniczonymi polami wydzielonymi w dawce 20–30 Gy. Nie
ustalono dotąd, czy chemioterapia stosowana samodzielnie pozwala na skuteczną kontrolę choroby. Rutynowe
łączenie radioterapii z chemioterapią budzi jednak wątpliwości u chorych, u których ryzyko rozsiewu procesu
nowotworowego jest niewielkie. Należą do nich osoby
z nieklasyczną postacią HL z przewagą limfocytów
(NLP), w stopniu zaawansowania klinicznego IA na szyi
lub w pachwinie [98]. U pacjentów spełniających powyższe kryteria wysoki odsetek długoletniego przeżycia wolnego od objawów choroby uzyskano po zastosowaniu
wyłącznie radioterapii. Należy jednak podkreślić, że osoby spełniające powyższe kryteria stanowią bardzo nieliczną grupę chorych.
Leczenie zaawansowanej postaci
chłoniaka Hodgkina
Poszukiwanie metod leczenia obarczonych najmniejszym ryzykiem odległych powikłań dotyczy przede
wszystkim chorych z wczesną postacią HL. Postaci zaawansowane, czyli HL przebiegający z objawami ogólnymi i/lub bulky tumor oraz wszystkie postaci choroby
w stopniu III lub IV według Ann Arbor, wymagają bardziej agresywnego postępowania.
Pierwszym skutecznym i powszechnie stosowanym
w leczeniu uogólnionej postaci HL był schemat MOPP.
Choć w większości ośrodków odstąpiono od jego stosowania ze względu na odległą toksyczność, wyniki leczenia tym schematem pozostają nadal bardzo dobre.
Odsetek całkowitych remisji wynosił 84%, a 66% le-
89
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
czonych chorych przeżywało bez nawrotu choroby ponad 10 lat [99]. W późniejszych badaniach wykazano,
że skuteczniejsze są schematy zawierające antracykliny, w tym ABVD czy też naprzemienny MOPP/ABVD
[100]. Efektem prób zastąpienia ABVD mniej toksycznymi schematami terapeutycznymi (EBVP) był
w tej grupie chorych krótszy czas przeżycia wolny od
choroby [101].
Spośród chorych z zaawansowaną postacią ziarnicy
około 20% należy do grupy wysokiego ryzyka według
IPS (tab. 6). Odsetek 5-letniego przeżycia w tej grupie nie przekracza 50%, co powoduje, że chorzy ci
wymagają szczególnie agresywnej chemioterapii. Interesującą opcją terapeutyczną dla tej grupy pacjentów, a w przyszłości być może dla większości osób z zaawansowaną postacią choroby, jest opracowany przez
GHSG schemat BEACOPP (bleomycyna, etopozyd,
adriblastyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) oraz jego zintensyfikowana wersja
— eskalowany BEACOPP. Schemat powstał na podstawie COPP/ABVD z wyłączeniem winblastyny i dakarbazyny, ale dodatkowo zastosowano w nim etopozyd. W randomizowanym badaniu klinicznym, w ramach którego 1201 chorym podawano COPP/ABVD
oraz standardowy lub intensyfikowany BEACOPP
z następową radioterapią obszarów bulky tumor (> 5 cm),
wykazano znamiennie wyższy odsetek remisji oraz
przeżycie wolne od nawrotu choroby u osób leczonych ostatnim z wymienionych schematów. Pięcioletnie przeżycie wynosiło 83% wśród chorych leczonych
COPP/ABVD, 88% po zastosowaniu BEACOPP
oraz 91% po podaniu eskalowanego BEACOPP. Należy podkreślić znaczną toksyczność eskalowanego
BEACOPP i szczególnie wysokie ryzyko wtórnych
ostrych białaczek. Aktualne 5-letnie ryzyko wynosiło odpowiednio 0,4% dla COPP/ABVD, 0,6% dla
BEACOPP oraz 2,5% dla eskalowanego BEACOPP [102].
Obecnie trwają badania porównujące skuteczność
BEACOPP w porównaniu z ABVD w zaawansowanej postaci HL, w tym u chorych wysokiego ryzyka
według IPS.
U chorych z zaawansowanym HL o niekorzystnym rokowaniu zadowalające wyniki leczenia można uzyskać
także za pomocą schematu Stanford V (mechloretamina, doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon, czynnik stymulujący
tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF, granulocyte
colony-stimulating factor]), skojarzonego z konsolidującą radioterapią na okolicę bulky tumor. Pięcioletnie
przeżycie bez progresji choroby wyniosło 89%, a przeżycie całkowite dla mediany obserwacji 5,4 roku wyniosło 96%. Zaletą tej metody leczenia jest jej umiarkowana toksyczność, w tym zachowana zdolność do
posiadania potomstwa u pacjentów obojga płci. Obec-
90
nie trwają randomizowane badania porównujące skuteczność Stanford V z ABVD.
Zastosowanie radioterapii jako leczenia konsolidującego u chorych z zaawansowaną postacią HL jest źródłem
wielu kontrowersji. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Southwest Oncology Group
(SWOG) nie wykazano korzyści z dodatkowej radioterapii pierwotnie zajętych lokalizacji u chorych z całkowitą remisją po chemioterapii. Wyjątkiem byli pacjenci
z pierwotnie dużą masą guza (> 5 cm) oraz z typem
histopatologicznym NS. Różnice w przeżyciu wolnym
od choroby nie przekładały się jednak na różnice w czasie całkowitego przeżycia chorych [103].
W podobnym badaniu przeprowadzonym przez
EORTC chorzy w III i IV stopniu zaawansowania HL
otrzymywali początkowo chemioterapię hybrydową
MOPP-ABV, a następnie radioterapię pierwotnie zajętych grup węzłowych albo pozostawali jedynie pod
obserwacją. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami chorych, ale sugerowano, że korzyść z dodatkowej radioterapii mogą uzyskać pacjenci
z niepełną remisją po chemioterapii [104]. Inne badania potwierdziły przydatność radioterapii u osób z wyjściową dużą masą guza oraz u tych osób, u których po
chemioterapii pozostały aktywne ogniska HL [105–107].
Rutynowa radioterapia wszystkich pierwotnych lokalizacji ziarnicy poprawia wczesne wyniki leczenia, ale
w dłuższej perspektywie czasowej wiąże się z wyższą
śmiertelnością z powodu jej powikłań. W metaanalizie, którą opublikowali Loeffler i wsp., obejmującej
1740 pacjentów leczonych w ramach 14 różnych protokołów stwierdzono, że dołączenie radioterapii wpływa na lepszą miejscową kontrolę HL, wiąże się natomiast ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia chorych [108].
Obecnie w grupie chorych z zaawansowaną postacią HL
niskiego ryzyka (0–2 obciążających czynników rokowniczych wg IPS) zaleca się zastosowanie chemioterapii
ABVD (4–6 kursów) i uzupełniającej radioterapii
z ograniczonymi polami wydzielonymi (20–30 Gy).
Radioterapia powinna obejmować okolice pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub II według Ann
Arbor, a w przypadku III lub IV okolice pierwotnie zajęte przez bulky tumor i/lub obszary aktywnych ognisk HL
pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka (> 2 obciążające czynniki rokownicze wg IPS) opiera się na podaniu 6–8 cykli
chemioterapii, z konsolidującą radioterapią opisaną powyżej. Do czasu zakończenia randomizowanych badań
klinicznych, porównujących ABVD z BEACOPP lub
schematem Stanford V, wyboru określonego schematu
chemioterapii powinno się dokonywać indywidualnie,
przede wszystkim na podstawie doświadczeń ośrodka
leczącego.
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
Autologiczne przeszczepienie
macierzystych komórek
krwiotwórczych
Uzasadnieniem do stosowania wysokodawkowanej chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci HL był
przez długi czas wynik opublikowanego w 1993 roku
badania British National Lymphoma Investigation
(BNLI). Chorych dobierano losowo do grupy otrzymującej wysokodawkowaną chemioterapię według schematu BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan), połączoną z auto-SCT, lub do grupy, w której stosowano ten sam zestaw lekowy w standardowych dawkach (mini-BEAM) bez auto-SCT [109]. Znamiennie
lepsze wyniki w przeżyciu wolnym od choroby stwierdzono w grupie otrzymującej duże dawki cytostatyków.
Dłuższe przeżycie wolne od choroby nie przekładało się
jednak na różnice w przeżyciu całkowitym. Należy dodać, że część pacjentów, u których doszło do nawrotu
po leczeniu standardowym, leczono później chemioterapią w wysokich dawkach, co nie pozostawało bez wpływu na ostateczne wyniki.
W 2002 roku opublikowano wynik drugiego, znacznie
większego badania dotyczącego efektów wysokodawkowanej chemioterapii u chorych z HL, które objęło 161
pacjentów z nawrotową postacią choroby. Do analizy
włączano osoby, które wykazywały wrażliwość na wcześniejszą chemioterapię w standardowych dawkach. Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia wykorzystującego auto-SCT w zakresie przeżycia wolnego od choroby. Powyższa obserwacja dotyczyła zarówno pacjentów
z wczesnym, jak i późnym nawrotem choroby, jednak
korzyści z wysokodawkowanej chemioterapii nie stwierdzano w kolejnych nawrotach choroby. Nie wykazano
także wpływu leczenia chemioterapią w wysokich dawkach na całkowity czas przeżycia chorych. Należy jednak podkreślić, że podobnie jak w badaniu BNLI, 47%
chorych z nawrotem po leczeniu standardowym poddano auto-SCT.
Celem jednego z ostatnich opublikowanych badań randomizowanych było wyjaśnienie potencjalnych korzyści
auto-SCT u chorych wysokiego ryzyka będących w częściowej lub całkowitej remisji po leczeniu konwencjonalnym. Stu sześćdziesięciu trzech chorych będących
w całkowitej lub częściowej remisji po czterech cyklach
ABVD otrzymało kolejne cykle chemioterapii lub chemioterapię w wysokich dawkach wspomaganą auto-SCT.
Po 48 miesiącach obserwacji nie stwierdzono żadnych
różnic w przeżyciu wolnym od choroby [110].
O ile istnieją poważne dowody na skuteczność wysokich
dawek chemioterapii w leczeniu nawrotowej postaci choroby, postępowanie w postaci pierwotnie opornej pozostawia pewne wątpliwości. Jak dotąd, nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych rozstrzygających
o przewadze określonej metody, a praktyka kliniczna
opiera się na wynikach analiz retrospektywnych. Dane
z rejestrów i podsumowań wieloośrodkowych badań
mówią o stosunkowo dobrych wynikach wysokodawkowanej chemioterapii — 5 lat przeżywa średnio 36–55%
osób, z których 32–38% nie wykazuje objawów choroby
[74, 111–113]. Z drugiej strony, według GHSG, tylko
34% pacjentów z pierwotnie oporną postacią choroby jest
leczonych z wykorzystaniem auto-SCT [111]. W tej sytuacji nie można wykluczyć, że pozytywne wyniki uzyskane
u chorych poddanych auto-SCT wynikają z preselekcji.
Rozstrzygnięciu powyższych wątpliwości służyła retrospektywna analiza przeprowadzona przez Andre i wsp.,
która wykazała znamiennie dłuższe przeżycie bez choroby i tendencję do wydłużenia całkowitego czasu przeżycia chorych leczonych za pomocą auto-SCT [114].
W podsumowaniu należy podkreślić, że obecnie nie ma
wskazań do zastosowania auto-SCT w I linii leczenia
HL, a jedynie w okresie nawrotu choroby i pierwotnej
oporności HL. Długotrwałe obserwacje dowodzą, że
wysokodawkowana chemioterapia pozwala na uzyskanie 50–55-procentowego przeżycia 5-letniego, a 45–50%
pacjentów nie wykazuje w tym czasie nawrotu choroby.
Najczęściej wymienianymi czynnikami predykcyjnymi
dla wyższej skuteczności auto-SCT jest zachowana chemiowrażliwość HL w chwili przeszczepienia oraz mniejsza liczba cykli standardowej chemioterapii poprzedzającej transplantację [115, 116]. W ostatnim okresie obserwuje się również istotne zmniejszenie śmiertelności
związanej z procedurą transplantacyjną, co wiąże się
z wykorzystywaniem komórek krwiotwórczych pochodzących z krwi obwodowej oraz skuteczniejszym leczeniem wspomagającym [117].
Allogeniczne przeszczepienie
macierzystych komórek
krwiotwórczych
Zastosowanie alloprzeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-SCT) w leczeniu HL jest naturalnie ograniczone dostępnością dawców, ale podstawowym czynnikiem ograniczającym jej przydatność jest
wysoka śmiertelność okołoprzeszczepowa. Podsumowanie Międzynarodowego Rejestru Przeszczepiania Szpiku wykazało, że aż 35% chorych zmarło w wyniku toksyczności leczenia, prawdopodobieństwo 3-letniego
przeżycia całkowitego wynosiło zaledwie 21%, a przeżycia bez choroby tylko 15% [118]. Podobne wyniki przyniosła analiza bazy danych Europejskiego Rejestru Przeszczepiania Krwi i Szpiku [119]. Przytoczone dane wskazują na brak korzyści wynikających z allo-SCT w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby i całkowitego
czasu przeżycia chorych [120].
91
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
Przeciwciała monoklonalne
Stosunkowo nową metodą leczenia nieklasycznej postaci
HL z przewagą limfocytów jest immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciała monoklonalnego anty-CD20.
Zastosowanie czterech podań przeciwciała w tygodniowych odstępach w monoterapii pozwoliło na uzyskanie
aż 86–100% odpowiedzi, z czego prawie połowę stanowiły całkowite remisje. Przy średnim czasie obserwacji
dłuższym niż 20 miesięcy u większości chorych nadal nie
wykazywano nawrotu choroby [121, 122].
Mniej zaawansowane są prace nad przeciwciałami skierowanymi przeciwko innym antygenom spotykanym
w klasycznych postaciach HL, w tym CD25 i CD30. Przeciwciała monoklonalne koniugowane, na przykład z łańcuchem A rycyny lub radioizotopami, lub bispecyficzne, na przykład skierowane jednocześnie przeciwko antygenowi CD30 i CD16, charakteryzują się wysoką skutecznością działania w badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych. Próby kliniczne I i II fazy prowadzone u chorych z nawrotowym i lekoopornym HL wiązały
się natomiast z częściową lub całkowitą odpowiedzią zaledwie u około 20% chorych. Ograniczeniem zastosowania mysich przeciwciał jest ksenoimmunizacja i pojawienie się w efekcie przeciwciał przeciwko immunoglobulinom mysim w surowicy leczonych chorych, co może
wpływać na mniejszą skuteczność takiego postępowania. Zastosowanie przeciwciał humanizowanych pozwoli
być może w przyszłości na osiągnięcie większej skuteczności tej metody leczenia [123–126].
Podsumowanie
W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w poznaniu mechanizmów ontogenetycznych i etiopatogenetycznych HL. Udokumentowano limfoidalne, B-komórkowe pochodzenie komórek R-S i H, a na podstawie różnic cytologicznych i immunofenotypowych wyróżniono typową i nieklasyczną postać choroby. Zidentyfikowano co najmniej dwie grupy czynników etiologicznych HL, w tym postaci zależne od zakażenia EBV
i niepozostające z nim w związku przyczynowym. Wykazano, że podstawowym mechanizmem patogenetycznym w transformacji nowotworowej, bez względu na
czynnik etiologiczny, jest zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB prowadząca do zaburzeń
apoptozy i cyklu komórkowego komórek R-S i H.
Zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego
NFkB prowadzi także do zwiększonej produkcji i układowego uwalniania cytokin z komórek nowotworowych
i odczynowych, które warunkują wystąpienie wielu
parametrów kliniczno-laboratoryjnych mających istotne znaczenie rokownicze dla HL. Stały się one podstawą do opracowania modeli prognostycznych dla
92
wczesnej i zaawansowanej postaci choroby, które pozwalają na optymalny wybór terapii zależnie od istniejącej sytuacji klinicznej.
W grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie 2–4 kursów chemioterapii według programu
ABVD i konsolidującej radioterapii ograniczonej do
obszarów pierwotnej lokalizacji choroby. W grupie chorych z zaawansowaną postacią HL niskiego ryzyka zaleca się podanie 4–6 kursów ABVD wraz z uzupełniającą
radioterapią ograniczonymi polami wydzielonymi na
obszary pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub
II według Ann Arbor, a w przypadku III lub IV na okolice pierwotnie zajęte przez bulky tumor i/lub obszary
aktywnych ognisk ziarnicy pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka opiera się na podaniu 6–8 cykli chemioterapii
(ABVD, BEACOPP, Stanford V), z konsolidującą radioterapią opisaną powyżej. Wskazania do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej auto-SCT ogranicza się do nawrotów i pierwotnie opornych postaci
choroby. Zastosowanie allo-SCT i przeciwciał monoklonalnych w HL pozostaje wciąż na etapie wczesnych badań klinicznych.
Piśmiennictwo
1.
Cartwright R.A., Watkins G. Epidemiology of Hodgkin’s disease:
a review. Hematol. Oncol. 2004; 22: 11–26.
2. Stein H., Hummel M. Cellular origin and clonality of classic Hodgkin’s lymphoma: immunophenotypic and molecular studies. Semin. Hematol. 1999; 36: 233–241.
3. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Araujo I. i wsp. Anaplastic largecell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood 1996; 88: 4005–4011.
4. Carbone A., Gloghini A., Gattei V. i wsp. Reed-Sternberg cells of
classical Hodgkin’s disease react with the plasma cell-specific
monoclonal antibody B-B4 and express human syndecan-1. Blood 1997; 89: 3787–3794.
5. Pinkus G.S., Pinkus J.L., Langhoff E. i wsp. Fascin, a sensitive
new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease. Evidence for a dendritic or B cell derivation? Am. J. Pathol. 1997;
150: 543–562.
6. van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the
CC chemokine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible explanation for the characteristic T-cell infiltrate in Hodgkin’s lymphoma. Am. J. Pathol. 1999; 154: 1685–1691.
7. Küppers R., Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin’s disease. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16:
471–493.
8. Kuppers R., Rajewsky K., Zhao M. i wsp. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections
show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear
to be derived from B cells at various stages of development. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 10962–10966.
9. Kanzler H., Hansmann M.L., Kapp U. i wsp. Molecular single cell
analysis demonstrates the derivation of a peripheral blood derived cell line (L1236) from the Hodgkin/Reed-Sternberg cells of
a Hodgkin’s lymphoma patient. Blood 1996; 87: 3429–3436.
10. Kanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L., Rajewsky K. Hodgkin
and Reed Sternberg cells in Hodgkin’s disease represent the
outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled)
germinal center B cells. J. Exp. Med. 1996; 184: 1495–1505.
11. Jox A., Zander T., Kuppers R. i wsp. Somatic mutations within
the untranslated regions of rearranged Ig genes in a case of classical Hodgkin’s disease as a potential cause for the absence of
Ig in the lymphoma cells. Blood 1999; 93: 3964–3972.
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
12. Re D., Muschen M., Ahmadi T. i wsp. Oct-2 and Bob-1 deficiency in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Cancer Res. 2001; 61:
2080–2084.
13. Stein H., Marafioti T., Foss H.D. i wsp. Down-regulation of
BOB.1/OBF. 1 and Oct2 in classical Hodgkin’s disease but
not in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 2001; 97: 496–
–501.
14. Torlakovic E., Tierens A., Dang H.D. i wsp. The transcription factor PU.l, necessary for B-cell development is expressed in lymphocyte predominance, but not classical Hodgkin’s disease. Am.
J. Pathol. 2001; 159: 1807–1814.
15. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. i wsp. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic
and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee
Meeting. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3835–3849.
16. Gutensohn N., Cole P. Epidemiology of Hodgkin’s disease. Semin. Oncol 1980; 7: 92–102.
17. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. i wsp. Risk of Hodgkin’s disease and other cancers after infectious mononucleosis. J. Natl.
Cancer Inst. 2000; 92: 1522–1528.
18. Jarrett R.F., Gledhill S., Qureshi F. i wsp. Identification of human
herpesvirus 6-specific DNA sequences in two patients with nonHodgkin’s lymphoma. Leukemia 1988; 2: 496–502.
19. Secchiero P., Bonino L.D., Lusso P. i wsp. Human herpesvirus type
7 in Hodgkin’s disease. Br. J. Haematol. 1998; 101: 492–499.
20. Benharroch D., Shemer-Avni Y., Levy A. i wsp. New candidate
virus in association with Hodgkin’s disease. Leuk. Lymphoma
2003; 44: 605–610.
21. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K. i wsp. Concordance for Hodgkin’s disease in identical twins suggesting genetic susceptibility
to the young-adult form of the disease. N. Eng. J. Med. 1995;
332: 413–418.
22. Bargou R.C., Leng C., Krappmann D. i wsp. High-level nuclear NFkB
and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-sternberg cells. Blood 1996; 87: 4340–4347.
23. Bargou R.C., Emmerich D., Krappman D. Constitutive nuclear
factor kB- Rel-A activation is required for proliferation and survival of Hodgkin disease tumor cells. J. Clin. Invest. 1997; 100:
2961–2969.
24. Zandi E., Rothwarf D.M., Delhase M. i wsp. The IkappaB kinase
complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKalpha and IKK-beta, necessary for IkappaB phosphorylation and NF-kappaB
activation. Cell 1997; 91: 243–252.
25. Regnier C.H., Song H.Y., Gao X. i wsp. Identification and characterization of an IkappaB kinase. Cell 1997; 90: 373–383.
26. DiDonato J.A., Hayakawa M., Rothwarf D.M. i wsp. A cytokine
responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor
NF-kappaB. Nature 1997; 386: 548–555.
27. Mercurio F., Zhu H., Murray B.W. i wsp. IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IkappaB kinases essential for NF-kappaB activation. Science 1997; 278: 860–866.
28. Emmerich F., Meiser M., Hummel M. i wsp. Overexpression of
I kappa B alpha without inhibition of NF-kappaB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. Blood 1999; 94: 3129–3134.
29. Cabannes E., Khan G., Aillet F., Jarrett R.F., Hay R.T. Mutations
in the IkBa gene in Hodgkin’s disease suggest a tumour suppressor role for IkBa. Oncogene 1999; 18: 3063–3070.
30. Jungnickel B., Staratschek-Jox A., Bräuninger A. i wsp. Clonal
deleterious mutations in the IkBa gene in the malignant cells in
Hodgkin’s lymphoma. J. Exp. Med. 1999; 191: 395–402.
31. Joos S., Menz C.K., Wrobel G. i wsp. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gainsof the short
arm of chromosome 2. Blood 2002; 99: 1381–1387.
32. Satterwhite E., Sonoki T., Willis T.G. i wsp. The BCL11 gene family: involvement of BCL11A in lymphoid malignancies. Blood 2001;
98: 3413–3420.
33. Carbone A., Gloghini A., Gruss H.J., Pinto A. CD40 ligand is constitutively expressed in a subset of T cell lymphomas and on the
microenvironmental reactive T cells of follicular lymphomas and
Hodgkin’s disease. Am. J. Pathol. 1995; 147: 912–922.
34. Messineo C., Jamerson M.H., Hunter E. i wsp. Gene expression
by single Reed-Sternberg cells: pathways of apoptosis and activation. Blood 1998; 91: 2443–2451.
35. Gruss H.J., Ulrich D., Dower S.K., Herrmann F., Brach M.A. Activation of Hodgkin cells via the CD30 receptor induces autocrine
secretion of interleukin-6 engaging the NF-kappabeta transcription factor. Blood 1996; 87: 2443–2449.
36. Dürkop H., Foss H.D., Demel G., Klotzbach H., Hahn C., Stein H.
Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 Is overexpressed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease and EpsteinBarr virus-transformed lymphoid cells. Blood 1999; 93: 617–623.
37. Thomas R.K., Kallenborn A., Wickenhauser C. Constitutive expression of c-FLIP in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Am. J. Pathol. 2002; 160: 1521–1528.
38. Garcia J.F., Camacho F.I., Morente M. i wsp. Hodgkin and ReedSternberg cells harbor alterations in the major tumor suppressor
pathways and cell-cycle checkpoints: analyses using tissue microarrays. Blood 2003; 101: 681–689.
39. Hinz M., Löser P., Mathas S. Constitutive NF-kB maintains high
expression of a characteristic gene network, including CD40,
CD86, and a set of antiapoptotic genes in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Blood 2001; 97: 2798–2807.
40. Hinz M., Lemke P., Löser P. i wsp. Nuclear factor B-dependent
gene expression profiling of Hodgkin’s disease tumor cells, pathogenetic significance, and link to constitutive signal transducer
and activator of transcription 5a activity. J. Exp. Med. 2002; 196:
605–617.
41. Skinnider B.F., Elis A.J., Gascoyne R.D. i wsp. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed
Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 2001; 97: 250–255.
42. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. i wsp. Interleukin 13 is secreted
by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg
cells. J. Exp. Med. 1999; 189: 1939–1946.
43. Ferry J., Linggood R., Convery K., Efird J., Eliseo O., Harris N.
Hodgkin’s disease, nodular sclerosis type: Implications of histologic subclassification. Cancer 1993; 71: 457–463.
44. Pelstring R., Zellmer R., Sulak L.E., Banks P., Clare N. Hodgkin’s
disease in association with human immunodeficiency virus infection. Cancer 1991; 67: 1865–1873.
45. Diehl V., Sextro M., Franklin J. i wsp. Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s
disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report
from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J. Clin. Oncol. 1999;
17: 776–783.
46. Braeuninger A., Kuppers R., Strickler J.G., Wacker H.H., Rajewsky K., Hansmann M.L. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1997; 94: 9337–9342.
47. Marafioti T., Hummel M., Anagnostopoulos I. i wsp. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease from a clonal
expansion of highly mutated germinal-center B cells. N. Engl. J.
Med. 1997; 337: 453–458.
48. von Wasielewski R., Werner M., Fischer R. i wsp. Lymphocytepredominant Hodgkin’s disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin’s disease cases from the German
Hodgkin Study Group. Am. J. Pathol. 1997; 150: 793–803.
49. Bodis S., Kraus M.D., Pinkus G. i wsp. Clinical presentation and
outcome in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease. J. Clin.
Oncol. 1997; 9: 3060–3066.
50. Regula D.P., Hoppe R.T., Weiss L.M. Nodular and diffuse types
of lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med.
1988; 318: 214–219.
51. Kruppers R., Schwering I., Brauninger A., Rajewski K., Hansman
M.L. Biology of Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 2002; 13:
11–18.
52. Carbone P.P., Kaplan H.A., Musshoff K. i wsp. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res.
1971; 21:1860–1861.
53. Lister T.A., Crowther D., Sutclife S.B. i wsp. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients
with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J. Clin. Oncol. 1989;
11: 1630–1636.
54. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S.
The management of stage I–II Hodgkin’s disease with irradiation
alone or combined modality therapy: the Stanford experience.
Blood 1982; 59: 455–465.
55. Mauch P., Tarbell N., Weinstein H. i wsp. Stage IA and IIA supradiaphragmatic Hodgkin’s disease: prognostic factors in surgically staged patients treated with mantle and paraaortic irradiation. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1576–1583.
56. Specht L., Nordentoft A.M., Cold S., Clausen N.T., Nissen N.I. Tumor burden as the most important prognostic factor in early stage
Hodgkin’s disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment. Cancer 1988; 61: 1719–1727.
93
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2
57. Mauch P.M. Management of early stage Hodgkin’s disease: the
role of radiation therapy and/or chemotherapy. Ann. Oncol. 1996;
7 (supl. 4): S79–S84.
58. Schomberg P.J., Evans R.G., O’Connell M.J. i wsp. Prognostic
significance of mediastinal mass in adult Hodgkin’s disease.
Cancer 1984; 53: 324–332.
59. Garcia R., Hernandez J.M., Caballero M.D. i wsp. Serum lactate
dehydrogenase level as a prognostic factor in Hodgkin’s disease. Br. J. Cancer 1993; 68: 1227–1231.
60. Loeffler M., Pfreundschuh M., Ruhl U. i wsp. Risk factors adapted treatment of Hodgkin’s lymphoma: strategies and perspectives. Cancer Res. 1989; 117: 142–162.
61. Dimopoulos M.A., Cabanillas F., Lee J.F. i wsp. Prognostic role
of serum b-2 microglobulin in Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol.
1993; 11: 1108–1111.
62. Warzocha K., Bienvenu J., Ribeiro P. i wsp. Plasma levels of
tumor necrosis factor and its soluble receptors correlate with
clinical features and outcome of Hodgkin’s disease patients.
Br. J. Cancer 1998; 77: 2357–2362.
63. Axdorph U., Sjöberg J., Grimfors G., Landgren O., Porwit-MacDonald A., Bjorkholm M. Biological markers may add to prediction of outcome achieved by the International Prognostic Score
in Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 2000; 11: 1405–1411.
64. Mauch P.M. Controversies in the management of early stage
Hodgkin’s disease. Blood 83; 1994: 318–329.
65. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. i wsp. Outcome of patients
with Hodgkin’s disease failing after primary MOPP-ABVD. J. Clin.
Oncol. 1997; 15: 528–534.
66. Rueffer U., Sieber M., Josting A. i wsp. Prognostic factors for
subdiaphragmatic involvement in clinical stage I–II supradiaphragmatic Hodgkin’s disease: a retrospective study of the GHSG.
Ann. Oncol. 1999; 10: 1343–1348.
67. Provencio M., Espana P., Millan I. i wsp. Prognostic factors in
Hodgkin’s disease. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 1133–1139.
68. Hoppe R.T., Coleman C.S., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S.
The management of stage I–II Hodgkin’s disease with irradiation alone or combined modality therapy: the Stanford experience. Blood 1982; 59: 455–465.
69. Specht L., Nordentoft A.M., Cold S., Clausen N.T., Nissen N.I. Tumor burden as the most important prognostic factor in early stage
Hodgkin’s disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment. Cancer1988; 61: 1719–1727.
70. Tubiana M., Henry-Amar M., Carde P. i wsp. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients
with clinical stages I and II in Hodgkin’s disease. The EORTC
Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964–1987. Blood
1989; 73: 47–56.
71. Cosset J.M., Henry-Amar M., Meerwaldt J.H. i wsp. The EORTC
trials for limited stage Hodgkin’s disease. The EORTC Lymphoma Cooperative Group. Eur. J. Cancer 1992; 11: 1847–1850.
72. Carde P., Burger J.M., Henry-Amar M. Clinical stages I and II
Hodgkin’s disease: a specifically tailored therapy according to
prognostic factors. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 239–248.
73. International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin’s
disease. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease.
N. Engl. J. Med. 1998; 39: 1506–1514.
74. Czyż J., Hellmann A., Dziadziuszko R. i wsp. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation is an effective
treatment of primary refractory Hodgkin’s disease. Retrospective study of the Polish Lymphoma Research Group. Bone Marrow Transplant. 2002; 30: 29–34.
75. Kaplan H. The radical radiotherapy of Hodgkin’s disease. Radiology 1962: 7: 553–561.
76. Kaplan H. Contiguity and progression in Hodgkin’s disease. Cancer Res. 1971; 31: 1811–1813.
77. Kaplan H. Survival and relapse rates in Hodgkin’s disease: Stanford expenence. 1961–1971. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1973;
36: 487–496.
78. Glatstein E., Guernsey J.M., Rosenberg S.A., Kaplan H.S. The
value of laparotomy and splenectomy in the staging of Hodgkin’s disease. Cancer. 1969; 24: 709–718.
79. Liao Z., Ha C.S., Ylachaki M.T. i wsp. Mantle irradiation alone for
pathologic stage I and II Hodgkin’s disease: long-term follow-up and
pattern failure. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 50: 71–77.
80. Tubiana M., Hayat M., Henry-Amar M., Breur K., van der Werf
Messing B., Burgers M. Five-year results of the E.O.R.T.C. randomized study of splenectomy and spleen irradiation in clinical
stages I and II of Hodgkin’s disease. Eur. J. Cancer. 1981; 17:
355–363.
94
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
Tubiana M., Henry-Amar M., Carde P. i wsp. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin’s disease. The EORTC Lymphoma
Group controlled clinical trials: 1964–1987. Blood 1989; 73: 47–56.
Hagenbeek A., Carde P., Noordijk E. i wsp. Prognostic factor
tailored treatment of early stage Hodgkin’s disease. Results of
a prospective randomized Stage III clinical trial in 762 patients
(H7 study). Blood 1997; 90: 565a.
Press O.W., LeBlanc M., Lichter A.S. i wsp. Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage
IA to IIA Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 4238–4244.
Ferme C., Teillet F., d’Agay M.F., Gisselbrecht C., Marty M., Boiron M. Combined modality in Hodgkin’s disease. Comparison
of six versus three courses of MOPP with clinical and surgical
restaging. Cancer 1984; 54: 2324–2329.
Carde P., Hagenbeek A., Hayat M. i wsp. Clinical staging versus
laparotomy and combined modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin’s disease: the H6 twin randomized trials from the
European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2258–2272.
Santoro A., Bonfante V., Viviani S. Subtotal nodal versus involved field irradiation after 4 cycles of ABVD in early stage Hodgkin’s disease. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996; 15: 415–422.
Brusamolino E., Lunghi F., Orlandi E. i wsp. Treatment of earlystage Hodgkin’s disease with four cycles of ABVD followed by
adjuvant radiotherapy: analysis of efficacy and long-term toxicity. Haematologica 2000; 85: 1032–1039.
Hoppe R.T. Hodgkin’s disease: complications of therapy and
excess mortality. Ann. Oncol. 1997; 8 (supl. 1): 115–118.
Henry-Amar M. Second cancer after the treatment of Hodgkin’s
disease: a report from the International Database on Hodgkin’s
Disease: Ann. Oncol. 1992; 3 (supl. 4): 117–128.
Swerdlow A.J., Douglas A.J., Hudson G.V., Hudson B.V., Bennett M.H., MacLennan K.A. Risk of second primary cancers after
Hodgkin’s disease by type of treatment: Analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma Investigation. Br. Med. J.
1992; 304: 1137–1143.
van Leeuwen F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A. i wsp. Second
cancer risk following Hodgkin’s disease: a 20-year follow-up study. J. Clin. Oncol. 1994; 12: 312–325.
Rosenberg S.A., Kaplan H.S. The evolution and summary results of the Stanford randomized clinical trials of the management of Hodgkin’s disease: 1962–1984. Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 1985; 11: 5–22.
Specht L., Gray R.G., Clarke M.J. i wsp. For the International
Hodgkin’s Disease Collaborative Group. Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early stage Hodgkin’s disease: a meta-analysis of 23
randomized trials involving 3888 patients. J. Clin. Oncol. 1998;
16: 830–843.
Tesch H., Sieber M., Ruffer J.U. i wsp. 2 cycles of ABVD plus
radiotherapy is more effective than radiotherapy alone in early
stage Hodgkin’s disease-interim analysis of the HD7 trial of the
GHSG. Blood 1999; 94: 387.
Noordijk E.M., Carde P., Mandard A.M. i wsp. Preliminary results of the EORTC-GPMC controlled clinical trial H7 in earlystage Hodgkin’s disease. EORTC Lymphoma Cooperative Group. Ann. Oncol. 1994; 5 (supl. 2): 107–112.
Horning S.J., Hoppe R.T., Hancock S.L., Rosenberg S.A. Vinblastine, bleomycin, and methotrexate: an effective adjuvant in
favorable Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1822–1831.
Straus D.J., Yahalom J., Gaynor J. i wsp. Four cycles of chemotherapy and regional radiation therapy for clinical early-stage and intermediate-stage Hodgkin’s disease. Cancer 1992; 69: 1052–1060.
Bodis S., Kraus M.D., Pinkus G. i wsp. Clinical presentation and
outcome in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease. J. Clin.
Oncol. 1997; 9: 3060–3066.
Longo D.L., Young R.C., Wesley M. i wsp. Twenty years of MOPP
therapy for Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1986; 4: 1295–3106.
Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. i wsp. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD,
or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 2002; 346:
1417–1418.
Noordijk E.M., Carde P., Hagenbeek A. i wsp. Combination of
radiotherapy and chemotherapy is advisable in all patients with
clinical stage I–II Hodgkin’s disease. Six–year results of the
EORTC–GPMC controlled clinical trials H7–VF, H7–F, and H7–U.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 39: 173.
Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina
102. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. i wsp. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP–
–ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 2003;
348: 2386–2395.
103. Fabian C.J., Mansfield C.M., Dahlberg S. i wsp. Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann.
Intern. Med. 1994; 120: 903–912.
104. Aleman B.M.P., Raemaekers J.M.M., Tirelli U. i wsp. Involved–
–Field Radiotherapy for Advanced Hodgkin’s Lymphoma.. N.
Engl. J. Med. 2003; 348: 2396–2406.
105. Longo D.L., Russo A., Duffey P.L. i wsp. Treatment of advanced
stage massive mediastinal Hodgkin’s disease: The cases for
combined modality treatment. J. Clin. Oncol. 1991; 9: 227–235.
106. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T. Hodgkin’s disease with
bulky mediastinal involvement: effective management with combined modality therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993;
25: 771–776.
107. Raemaekers J., Burgers M., Henry-Amar M. i wsp. For the EORTC
Lymphoma Cooperative Group and Groupe Pierre-et-Marie-Curie. Patients with stage III/IV Hodgkin’s disease in partial remission after MOPP/ABV chemotherapy have excellent prognosis
after additional involved-field radiotherapy: Interim results from
the ongoing EORTC-LCC and GPMC phase III trial. Ann. Oncol.
1997; 8 (supl. 1): 111–114.
108. Loeffler M., Hasenclever D., Sextro M. i wsp. For the International Database on Hodgkin’s Disease Overview Study Group.
Meta–analysis of chemotherapy versus combined treatment trials
in Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 818–829.
109. Linch D.C., Winfield D., Goldstone A.H. i wsp. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed
and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised
trial. Lancet 1993; 8852: 1051–1054.
110. Federico M., Bellei M., Brice P. i wsp. EBMT/GISL/ANZLG/SFGM/
/GELA Intergroup HD01 Trial. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin’s lymphoma responding to frontline therapy. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 2320–2325.
111. Sweetenham J.W., Carella A.M., Taghipour G. i wsp. High-dose
chemotherapy and autologous stem–cell transplantation for adult
patients with Hodgkin’s disease who do not enter remission after
induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin.
Oncol. 1999; 17: 3101–3109.
112. Lazarus H.M., Rowlings P.A., Zhang M.J. i wsp. Autotransplant
for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission:
a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 534–545.
113. Josting A., Rueffer U., Franklin J. i wsp. Prognostic factors and
treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma:
a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group.
Blood 2000; 96: 1280–1286.
114. Andre M., Henry-Amar M., Pico J.L. i wsp. Comparison of highdose therapy and autologous stem–cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin’s disease induction failure: a case–
–control study. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 222–229.
115. Chopra R., McMillan A.K., Linch D.C. i wsp. The place of high
dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease: a single center 8–year study of 155 patients. Blood 1993; 81: 1137–1145.
116. Sureda A., Arranz R., Hondo A. i wsp. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s disease: results and prognostic factors
in 494 patients from the Spanish Cooperative Group. J. Clin.
Oncol. 2001; 19: 1395–1404.
117. Nademanee A., O’Donell M.R., Snyder D.S. i wsp. High-dose
chemotherapy with or without total body irradiation followed by
autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s
disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 1995; 85: 1381–1390.
118. Gajewski J.L., Phillips G.L., Sobocinski K.A. i wsp. Bone marrow
transplants from HLA–identical siblings in advanced Hodgkin’s
disease. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 572–578.
119. Milpied N., Fielding A.K., Pearce R.M. i wsp. Allogeneic bone
marrow transplant is not better than autologous transplant for
patients with relapsed Hodgkin’s disease. European Group for
Blood and Bone Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 1996;
14: 1291–1296.
120. Akpek G., Ambinder R.F., Piantadosi S. i wsp. Long-term results
of blood and marrow transplantation for Hodgkin’s lymphoma.
J. Clin. Oncol. 2001; 19: 4314–4321.
121. Rehwald U., Schulz H., Reiser M. i wsp. For the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Treatment of relapsed
CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial of
the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2003; 101:
420–424.
122. Ekstrand B.C., Lucas J.B., Horwitz S.M. i wsp. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial.
Blood 2003; 101: 4285–4289.
123. Schnell R., Vitetta E., Schindler J. i wsp. Clinical trials with an
anti-CD25 ricin A-chain experimental and immunotoxin (RFT5-SMPT-dgA) in Hodgkin’s lymphoma Leuk. Lymphoma 1998;
30: 525–537.
124. Vriesendorp H.M., Herpst J.M., Germack M.A. i wsp. Phase I–II
studies of yttrium-labeled antiferritin treatment for end-stage
Hodgkin’s disease, including Radiation Therapy Oncology Group 87–01. J. Clin. Oncol. 1991; 9: 918–928.
125. Renner C., Hartmann F., Pfreundschuh M. Treatment of refractory Hodgkin’s disease with an antiCD16/CD30 bispecific antibody. Cancer Immunol. Immunother. 1997; 45: 184–186.
126. Engert A., Diehl V., Schnell R. i wsp. A phase-I study of an antiCD25 ricin A-chain immunotoxin (RFT5-SMPT-dgA) in patients
with refractory Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997; 89: 403–410.
95