CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
FEMOSTON CONTI
1 mg + 5 mg; tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 1 mg estradiolu (Estradiolum) i 5 mg dydrogesteronu (Dydrogesteronum).
Produkt zawiera laktozę jednowodną.
Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane, koloru łososiowego, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczonym „S” po jednej stronie i
„379” po drugiej.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w przypadku wystąpienia objawów niedoboru estrogenów u
kobiet po menopauzie, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy.
Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań, u których występują
objawy nietolerancji innych leków stosowanych w leczeniu osteoporozy lub,
u których
stosowanie takich leków jest przeciwwskazane.
Brak jest dostatecznych danych dotyczących leczenia kobiet po 65 roku życia.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Jeśli pacjentka nie stosowała wcześniej hormonalnej terapii zastępczej lub, u której następuje zmiana
leczenia z produktu do HTZ stosowanej metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte
dowolnego dnia. U kobiet, u których następuje zmiana leczenia z cyklicznej lub ciągłej sekwencyjnej
hormonalnej terapii zastępczej, leczenie powinno rozpoczynać się następnego dnia po zakończeniu
wcześniejszego cyklu leczenia.
Należy przyjmować doustnie 1 tabletkę leku na dobę. Leczenie preparatem Femoston conti powinno
być prowadzone bez przerw.
Femoston conti może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia objawów menopauzy należy stosować najmniejszą
skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie (patrz także rozdział 4.4).
1
Zapobieganie osteoporozie
Stosując hormonalną terapię zastępczą w celu zapobiegania osteoporozie należy brać pod uwagę
spodziewany wpływ na gęstość kości, który jest zależny od dawki (patrz rozdział 5.1 Właściwości
farmakodynamiczne) oraz indywidualną tolerancję leczenia.
4.3 Przeciwwskazania
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników produktu
Przebyty rak piersi, jego podejrzenie lub rozpoznany rak piersi
Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej
trzonu macicy)
Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych
Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy
Przebyta idiopatyczna lub istniejąca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył
głębokich, zatorowość płucna)
Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna,
zawał serca)
Ostra lub przebyta choroba wątroby, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby
Porfiria
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadkach leczenia objawów menopauzy HTZ powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy
objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze powinno się rozważyć ryzyko i spodziewane
korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a
terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem.
Badanie kliniczne/obserwacja
Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić
wywiad dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest badanie przedmiotowe (w tym narządów
miednicy i piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów
wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie
badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki
powinny być poinformowane, jakie zmiany w zakresie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia
lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym mammografia, powinny być wykonywanie zgodnie z
aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem
indywidualnych potrzeb leczonych.
Stany wymagające szczególnego nadzoru
Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów
występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo
prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Femoston conti może spowodować
ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą:
• Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza
• Przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ryzyka ich wystąpienia (patrz niżej)
• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych
w
pierwszym stopniu pokrewieństwa
• Nadciśnienie tętnicze
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych
• Kamica żółciowa
• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej)
2
•
•
•
Padaczka
Astma
Otoskleroza
Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia
Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych
stanach:
• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby
• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego
• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym
• Ciąża
Rozrost błony śluzowej trzonu macicy
Ryzyko rozrostu i rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy
okres czasu są stosowane same estrogeny (patrz rozdział 4.8). U kobiet z zachowaną macicą dodanie
progestagenu przez co najmniej 12 dni cyklu znacznie redukuje to ryzyko.
Krwawienia z dróg rodnych
W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić czasami krwawienia oraz plamienia w środku
cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo
zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę obejmującą biopsję błony śluzowej trzonu
macicy w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium.
Rak piersi
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje
epidemiologiczne, w tym Million Women Study (MWS) wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u
kobiet przyjmujących przez kilka lat estrogeny, estrogeny i progesteron lub tibolon w ramach HTZ
(patrz rozdział 4.8).
Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia prowadzonego według każdego ze
schematów i dodatkowo ulega zwiększeniu wraz z czasem jego trwania. Wskaźniki ryzyka powracają
do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia.
Badanie MWS wykazało, że względne ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących skoniugowane
estrogeny końskie (CEE) lub estradiol (E2) wzrastało po dodaniu progestagenu, w sposób
sekwencyjny lub ciągły, niezależnie od jego rodzaju. Badanie nie udowodniło wpływu drogi podania
leku na poziom ryzyka.
Badanie WHI wykazało, że terapia ciągła złożona skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem
medroksyprogesteronu (CEE + MPA) prowadziła, w porównaniu z placebo, do rozwoju raka piersi o
nieco większych wymiarach, dających częściej przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych.
HTZ, szczególnie obejmująca skojarzone stosowanie estrogenów i progestagenów, prowadzi do
wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą
radiologiczną.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
W trakcie HTZ dochodzi do zwiększenia względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
(ŻChZZ), tzn. pojawienia się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Jak wynika z jednego
randomizowanego kontrolowanego badania oraz z obserwacji epidemiologicznych, u kobiet
stosujących HTZ dochodzi do dwu-, trzykrotnego wzrostu takiego ryzyka w porównaniu z kobietami
nieprzyjmującymi hormonów. Szacuje się, że wśród nieleczonych w ciągu 5 lat liczba przypadków
ŻChZZ wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 8 na 1000 kobiet w wieku od 60 do
69 lat. Uważa się, że w grupie 1000 zdrowych kobiet stosujących HTZ przez okres 5 lat wystąpi
dodatkowo od 2 do 6 (najdokładniej = 4) przypadków ŻChZZ w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 5
do 15 (najdokładniej = 9) przypadków u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Prawdopodobieństwo
wystąpienia epizodu jest największe w czasie pierwszego roku leczenia.
3
•
•
•
•
Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przebyty epizod w przeszłości lub dodatni wywiad
rodzinny, dużą otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE).
Znaczenie zmian żylakowych żył nie jest jednoznacznie ustalone.
U pacjentek z przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z istniejącą skłonnością do
zakrzepów ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko.
Zwiększoną predyspozycję do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych może sugerować wywiad
wskazujący na indywidualną lub rodzinną skłonność do ich występowania oraz na nawracające
poronienia samoistne. Należy uznać, że do czasu dokładnej oceny układu krzepnięcia lub
rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana. U
kobiet, u których prowadzone jest leczenie przeciwzakrzepowe analiza korzyści i zagrożeń
związanych z HTZ powinna być dokonana szczególnie dokładnie.
Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo ulegać zwiększeniu z powodu przedłużającego się
unieruchomienia, dużego urazu lub operacji chirurgicznej. Jak u wszystkich pacjentów po
operacji, również w tych przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na środki profilaktyczne,
mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Przewidywane unieruchomienie, np. w związku z okresem
pooperacyjnym, zwłaszcza po zabiegach dotyczących jamy brzusznej lub ortopedycznych w
zakresie kończyn dolnych wymaga rozważenia możliwości czasowego wstrzymania HTZ, na
cztery do sześciu tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić po powrocie pacjentki do pełnej
aktywności ruchowej.
Wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie stosowania HTZ wymaga przerwania
leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem
prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby
zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).
Choroba wieńcowa
Randomizowane, kontrolowane badania nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii ciągłej złożonej
z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA) na układ
krążenia. Dwa duże badania kliniczne (WHI i HERS, tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study) wskazują na możliwość zwiększonej zachorowalności na choroby układu krążenia w okresie
pierwszego roku leczenia i brak korzyści w latach kolejnych. Istnieje niewiele prac dotyczących
wpływu innych preparatów stosowanych w ramach HTZ na zachorowalność i śmiertelność z powodu
chorób układu krążenia. Nie jest więc wiadomo, czy wyniki badań WHI i HERS mogą odnosić się do
innych leków używanych w ramach HTZ.
Udar mózgu
Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (WHI) wykazało dodatkowo zwiększenie ryzyka udaru
niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii
ciągłej złożonej.
Oblicza się, że w grupie kobiet niestosujących HTZ liczba udarów mózgu w okresie pięcioletniej
obserwacji wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 11 na 1000 kobiet w przedziale
wiekowym od 60 do 69 lat. Uważa się, ze w grupie 1000 zdrowych kobiet otrzymujących
skoniugowane estrogeny i MPA przez okres 5 lat wystąpi dodatkowo od 0 do 3 (najdokładniej = 1)
przypadków udaru mózgu w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najdokładniej = 4) incydentów
u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Nie jest wiadomo, czy inne preparaty stosowane w ramach HTZ
również powodują wzrost ryzyka udaru mózgu.
Rak jajnika
Jak wynika z kilku badań epidemiologicznych, długotrwałe (co najmniej 5 -10 lat) leczenie kobiet po
usunięciu macicy samymi estrogenami, obecnymi w preparatach przeznaczonych do HTZ, prowadzi
do zwiększenia ryzyka rozwoju raka jajnika. Nie jest wiadomo, czy ryzyko jest inne, jeśli prowadzone
jest leczenie skojarzone.
Inne stany kliniczne
• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności
serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. Ścisłej obserwacji wymagają kobiety z
4
•
•
•
•
krańcową niewydolnością nerek, gdyż wiadomo, iż wówczas stężenie substancji czynnych
preparatu Femoston conti we krwi krążącej ulega zwiększeniu.
Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna
terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wskazujące
na możliwość wystąpienia zapalenia trzustki w następstwie znacznego zwiększenia stężenia
triglicerydów pod wpływem leczenia.
Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi
to do zwiększenia ogólnego stężenia hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając
stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną)
lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jest
zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom.
Zwiększać mogą się stężenia innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej
kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do
zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia
hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulegają zmianie. Zwiększone mogą być
stężenia innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny,
ceruloplazminy).
Nie uzyskano jednoznacznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych.Wyniki badania WHI
wydają się wskazywać na możliwość przyspieszonego postępu otępienia u kobiet
rozpoczynających stosowanie CEE i MPA po 65 roku życia. Nie wiadomo, na ile te obserwacje
odnoszą się do kobiet zaczynających leczenie wcześniej i stosujących inne preparaty w ramach
HTZ.
Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
•
•
•
•
Metabolizm estrogenów może ulec przyspieszeniu w warunkach jednoczesnego stosowania
substancji indukujących aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie leków, w
szczególności enzymów cytochromu P450. Do środków tych należą leki przeciwdrgawkowe (np.
fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna,
newirapina, efawirenz).
Rytonawir i nelfinawir pomimo, że znane są jako silne inhibitory, to stosowane równocześnie z
hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.
Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą nasilać
metabolizowanie estrogenów i progestagenów.
Efektem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów i progestagenów może być ich
słabsze działanie i zmiana profilu krwawień z dróg rodnych.
Nie są znane interakcje dydrogesteronu z innymi lekami.
4.6 Ciąża lub laktacja
Femoston conti nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeżeli do ciąży dojdzie w trakcie stosowania
preparatu Femoston conti, leczenie należy natychmiast przerwać.
Istnieje wiele danych wskazujących, że stosowanie dydrogesteronu w czasie ciąży nie wywiera
niekorzystnego wpływu na płód.
Wyniki większości dotychczas opublikowanych badań epidemiologicznych dotyczących
nieumyślnego podawania estrogenów z progestagenami w czasie ciąży nie wykazały efektów
teratogennych lub toksycznych na płód.
Femoston conti nie jest wskazany w okresie laktacji.
5
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Femoston conti nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Badania kliniczne i badania po wprowadzeniu produktu na rynek wskazują na możliwość wystąpienia
następujących działań niepożądanych:
System klasyfikacji Często
Niezbyt często
Rzadko (≥1/10 000 Bardzo rzadko
narządowej
( 1/10 000), w tym
(≥1/100 do
(≥1/1 000 do
do <1/1 000)
MedDRA
sporadyczne
<1/10)
<1/100)
zgłoszenia
Kandydoza
Zakażenia i
pochwy
zarażenia
pasożytnicze
Zwiększenie
Nowotwory
wymiarów
łagodne, złośliwe i
mięśniaka
nieokreślone (w tym
gładkiego
torbiele i polipy)
Niedokrwistość
Zaburzenia krwi i
hemolityczna
układu chłonnego
Reakcje
Zaburzenia układu
nadwrażliwości
immunologicznego
Depresja, zmiana
Zaburzenia
libido, nerwowość
psychiczne
Pląsawica
Zaburzenia układu Bóle głowy, Zawroty głowy
migrena
nerwowego
Nietolerancja
Zaburzenia oka
soczewek
kontaktowych,
maceracja rogówki
Zawał serca
Zaburzenia serca
Żylna choroba
Udar mózgu
Zaburzenia
zakrzepowonaczyniowe
zatorowa*
Wymioty
Zaburzenia żołądka Nudności,
bóle
i jelit
brzucha,
wzdęcia
Choroby
Zaburzenia
Zaburzenia
pęcherzyka
czynności wątroby,
wątroby i dróg
żółciowego
niekiedy z
żółciowych
osłabieniem lub
złym
samopoczuciem,
żółtaczką i bólami
brzucha
6
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Skórne reakcje
alergiczne,
wysypka,
pokrzywka, świąd
Kurcze
Zaburzenia
kończyn
mięśniowoszkieletowe i tkanki dolnych
łącznej
Bóle pleców
Zaburzenia układu Bóle/tkliwoś Zmiany w obrazie
nadżerek szyjki
rozrodczego i piersi ć uciskowa
macicy,
piersi,
krwawienia i wydzielania śluzu,
bolesne
plamienia
śródcykliczn miesiączkowanie
e, bóle w
obrębie
miednicy
Wady wrodzone,
choroby rodzinne i
genetyczne
Obrzęk obwodowy
Zaburzenia ogólne i Osłabienie
stany w miejscu
podania
Zwiększenie/
Badania
zmniejszenie
diagnostyczne
masy ciała
*patrz niżej w celu uzyskania dalszych informacji
Ostuda lub
przebarwienia skórne,
które mogą się
utrzymywać po
zaprzestaniu
stosowania leku,
rumień
wielopostaciowy,
rumień guzowaty,
plamica naczyniowa,
obrzęk
naczynioruchowy
Powiększenie
piersi, objawy
przypominające
zespół napięcia
przedmiesiączkowe
go
Nasilenie objawów
porfirii
W każdym zestawieniu częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności
od najcięższych do najłagodniejszych.
Rak piersi
Wiele obserwacji epidemiologicznych oraz randomizowane, kontrolowane przy pomocy placebo
badanie prospektywne – Women’s Health Initiative (WHI) wskazują, że całkowite ryzyko rozwoju
raka piersi wzrasta wraz z czasem stosowania HTZ u kobiet obecnie lub wcześniej stosujących HTZ.
Ponowna analiza 51 obserwacji epidemiologicznych (w ramach których >80% kobiet stosowało same
estrogeny) oraz wyniki epidemiologicznego badania Milion Women Study (MWS) wykazały podobne
ryzyko względne (RR) przy stosowaniu jedynie estrogenów, wynoszące odpowiednio: 1,35 (95% CI:
1,21-1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21-1,40).
Jak wynika z wielu prac epidemiologicznych, terapia skojarzona z zastosowaniem estrogenów i
progestagenu powoduje wzrost ryzyka raka piersi w porównaniu z leczeniem samymi estrogenami.
Badanie MWS wskazuje, że w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ, leczenie z
zastosowaniem rozmaitych preparatów estrogenowo-progesteronowych powodowało wyższe ryzyko
7
raka piersi (RR= 2,00, 95% CI: 1,88-2,12) niż z użyciem samych estrogenów (RR= 1,30, 95% CI:
1,21-1,40) lub z wykorzystaniem tibolonu (RR= 1,45, 95% CI: 1,25-1,68).
Na podstawie wyników badania WHI wiadomo, że po 5-6 latach stosowania CEE + MPA w ramach
HTZ ryzyko w porównaniu z placebo wynosi 1,24 (95% CI: 1,01-1,54).
Poniżej przedstawiono wartości ryzyka bezwzględnego obliczone na podstawie wyników badań MWS
i WHI:
W ramach programu MWS na podstawie średniej częstości występowania raka piersi w krajach
rozwiniętych ustalono, że:
• Wśród kobiet, które nie stosują HTZ przewidywana liczba rozpoznań wynosi 32 przypadki raka na
1000 kobiet między 50 a 64 rokiem życia.
• Wśród 1000 kobiet, które obecnie lub ostatnio stosowały HTZ przewiduje się, że liczba
dodatkowo rozpoznanych przypadków w tym samym przedziale wiekowym wyniesie:
Wśród kobiet stosujących same estrogeny
- między 0 i 3 (najdokładniej = 1,5) w okresie 5 lat leczenia
- między 3 i 7 (najdokładniej = 5) w okresie 10 lat leczenia
Wśród kobiet stosujących terapię skojarzoną, estrogenowo-progestagenową
- między 5 i 7 (najdokładniej = 6) w okresie 5 lat leczenia
- między 18 i 20 (najdokładniej = 19) w okresie 10 lat leczenia
Wyniki badania WHI wskazują, że w okresie 5,6 letniej obserwacji u kobiet między 50 a 79 rokiem
życia stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową (CEE + MPA) wystąpi dodatkowo 8
przypadków raka piersi na 10 000 kobiet.
Na podstawie dokonanych wyliczeń uważa się, że:
• Wśród 1000 kobiet otrzymujących placebo,
- zostanie rozpoznanych 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie 5 lat.
• Wśród 1000 kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową (CEE + MPA)
liczba dodatkowo rozpoznanych przypadków wyniesie
- od 0 do 9 (najdokładniej = 4) w okresie 5 lat leczenia.
Liczba dodatkowych przypadków raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest podobna jak w
przypadku kobiet, które dopiero rozpoczynają takie leczenie niezależnie od wieku, w którym jest ono
wdrażane (w przedziale wiekowym 45 – 65 lat) (patrz rozdział 4.4).
Inne działania niepożądane związane ze stosowaniem estrogenów/progestagenów
• Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak błony śluzowej trzonu macicy**
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, tzn. zakrzepowe zapalenie żył głębokich kończyn dolnych i
miednicy lub zatorowość płucna. Stany te występują znacznie częściej wśród kobiet, u których
prowadzona jest HTZ. Dalsze informacje można uzyskać w rozdziale 4.3. Przeciwwskazania i 4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.
• Możliwa demencja (zobacz rozdział 4.4).
**Rak błony śluzowej trzonu macicy
U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej i rozwoju raka wzrasta wraz z czasem
stosowania samych estrogenów, bez progestagenów. Z badań epidemiologicznych wynika, że
najmniejsze ryzyko rozwoju raka błony śluzowej dotyczy kobiet, które nie stosują HTZ. W grupie
tych kobiet między 50 i 65 rokiem życia wynosi ono 5 przypadków na każde 1000 kobiet. Ryzyko to
zwiększa się 2 -12-krotnie w przypadku leczenia samymi estrogenami, w zależności od ich dawki i
czasu leczenia w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ. Dodanie progestagenu znacznie
zmniejsza ryzyko rozwoju raka.
4.9 Przedawkowanie
Zarówno estrogeny, jak i dydrogesteron odznaczają się niewielką toksycznością. Teoretycznie w
przypadkach przedawkowania mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, senność i
8
zawroty głowy. Nie wymagają one zwykle leczenia. Zasady te odnoszą się również do przypadków
przedawkowania u dzieci.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; progestageny i
estrogeny w skojarzeniu, dydrogesteron i estrogen.
Kod ATC: G03FA14
Estradiol
Substancja czynna, estradiol, jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym hormonem
ludzkim i stąd jest klasyfikowany jako ludzki estrogen. Estradiol jest podstawowym estrogenem i
najbardziej aktywnym hormonem jajników. Estrogeny endogenne wywierają wpływ na czynność
macicy i związanych z nią narządów oraz odpowiadają za cykliczne zmiany zachodzące w błonie
śluzowej i w pochwie.
Wiadomo, że estrogeny odgrywają dużą rolę w metabolizmie tkanki kostnej i tłuszczowej. Oddziałują
również na czynność autonomicznego układu nerwowego i mogą pośrednio wywierać korzystne
działanie psychotropowe.
Dydrogesteron
Dydrogesteron jest progestagenem aktywnym po zastosowaniu doustnym, odznaczającym się
działaniem porównywalnym z progesteronem podanym parenteralnie.
W odniesieniu do HTZ, dydrogesteron wywołuje przemianę wydzielniczą błony śluzowej macicy
poddanej uprzednio działaniu estrogenów i zapobiega rozrostowi i rozwojowi raka błony śluzowej
trzonu macicy. Jest pozbawiony działań niepożądanych o charakterze androgennym.
Z uwagi na to, że estrogeny odpowiadają za rozrost błony śluzowej trzonu macicy mogą, jeśli
stosowane są bez progestagenów, przyczyniać się do jej rozrostu i rozwoju raka. Dodanie
progestagenu znacznie zmniejsza to ryzyko u kobiet z zachowaną macicą.
Informacje wynikające z badań klinicznych
• Ustępowanie objawów niedoboru estrogenów i profil krwawień
Do ustępowania objawów menopauzy dochodziło w pierwszych tygodniach leczenia. Regularne
krwawienia z odstawienia w trakcie stosowania preparatu zawierającym 2 mg estradiolu i 2 mg
estradiolu/10 mg dydrogesteronu pojawiały się u ok. 90% pacjentek i trwały średnio 5 dni.
Zwykle krwawienia z odstawienia rozpoczynały się w dniu przyjmowania ostatniej tabletki
zawierającej oprócz estrogenu progestagen. Krwawienia z odstawienia i (lub) plamienia w czasie
cyklu występowały u ok. 10% kobiet. Amenorrhea (brak krwawień i plamień) obserwowano u 5 –
15% pacjentek w cyklu w pierwszym roku leczenia.
Wśród kobiet stosujących preparat zawierający 1 mg estradiolu i 1 mg estradiolu/10 mg
dydrogesteronu regularne krwawienia z odstawienia występowały w 75 - 80%. Pierwszy dzień
pojawienia się i czas trwania krwawienia oraz liczba kobiet, u których pojawiały się krwawienia
były podobne jak w przypadku leczenia preparatem zawierającym 2 mg estradiolu i 2 mg
estradiolu/10 mg dydrogesteronu, ale brak krwawień stwierdzono u większego odsetka badanych
(10 - 25% w cyklu).
• Zapobieganie osteoporozie
Niedobór estrogenów przyczynia się do przyspieszenia obrotu metabolicznego i zmniejszenia
masy kości. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od dawki. Wydaje się, że
działanie zapobiegające postępowi osteoporozy utrzymuje się tak długo, jak długo prowadzone
jest leczenie. Po jego zaprzestaniu dochodzi do utraty masy kostnej z szybkością podobną jak u
kobiet nie leczonych.
Wyniki badania WHI i meta-analiza innych prac wskazują, że HTZ z użyciem samych
estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenem prowadzona głównie u zdrowych kobiet
9
zmniejsza ryzyko złamania szyjki kości udowej, trzonów kręgów i innych złamań
osteoporotycznych. HTZ prawdopodobnie zmniejsza także ryzyko złamań u kobiet z małą masą
kostną i (lub) z ciężką osteoporozą, choć działanie takie jest znacznie słabiej udokumentowane.
U 94,5% leczonych preparatem zawierającym 1 mg estradiolu i 1 mg estradiolu/10 mg
dydrogesteronu stwierdzono utrzymanie lub wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. W
przypadku terapii preparatem zawierającym 1 mg estradiolu i 1 mg estradiolu/10 mg
dydrogesteronu wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wyniósł 5,2 ± 3,8% (średnio ±
SD), a odsetek badanych, u których BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa została utrzymana
lub wzrosła wyniósł 93,0%.
Femoston wywierał również wpływ na BMD szyjki kości udowej. Wzrost BMD po 2 latach
stosowania 1 mg estradiolu wyniósł w zakresie szyjki kości udowej 2,7 ± 4,2% (średnio ± SD), w
zakresie krętarza 3,5 ± 5,0% (średnio ±SD) i w zakresie trójkąta Warda 2,7 ± 6,7% (średnio ±
SD). Podawanie przez 2 lata estradiolu w dawce 2 mg spowodowało wzrost BMD w zakresie
szyjki kości udowej o 2,6 ±5,0%, w zakresie krętarza o 4,6 ± 5,0%, a w zakresie trójkąta Warda o
4,1 ± 7,4%. Odsetek kobiet, u których BMD w trzech badanych lokalizacjach w obrębie stawu
biodrowego została utrzymana lub wzrosła wynosiła 67-78% w przypadku leczenia estradiolem w
dawce 1 mg i 71-88% w przypadku stosowania leku w dawce 2 mg.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Estradiol
Estradiol mikronizowany po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i następnie jest w
znacznym stopniu metabolizowany. Głównymi metabolitami są estron i siarczan estronu. Mogą one
wywierać działanie estrogenne w sposób bezpośredni lub po przemianie do estradiolu. Siarczan
estronu może podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Główne metabolity wydalane z moczem to
glukuronian estronu i estradiolu.
Estrogeny przenikają do mleka matek karmiących.
Dydrogesteron
Po doustnym podaniu, przeciętnie ok. 63% znakowanego dydrogesteronu przenika do moczu. W ciągu
72 godz. lek zostaje wydalony całkowicie. U mężczyzn dydrogesteron jest w całości metabolizowany.
Głównym metabolitem dydrogesteronu jest 20 α-dwuhydrodydrogesteron (DHD). W moczu jest
obecny głównie w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym.
Zwykle w procesie metabolizowania dochodzi do retencji cząsteczek o konfiguracji 4,6 dien-3-jeden
wobec zahamowania 17 α-hydroksylacji. Z tego powodu dydrogesteron nie wykazuje aktywności
estrogenowej i androgenowej.
Po doustnym zastosowaniu dydrogesteronu stężenie DHD we krwi jest znacznie większe niż samego
leku. Pole pod krzywą (AUC) dla DHD jest 40 razy większe niż dla dydrogesteronu, a stężenie
maksymalne (Cmax) jest 25 razy większe.
Dydrogesteron jest szybko wchłaniany. Wartości Tmax dla dydrogesteronu i DHD wahają się pomiędzy
0,5 i 2,5 godziny.
Średni okres półtrwania dydrogesteronu i DHD wynoszą odpowiednio: od 5 do 7 oraz od 14 do 17
godzin.
Dydrogesteron, w przeciwieństwie do progesteronu, nie jest wydalany do moczu w postaci
pregnandiolu. Możliwa jest więc ocena endogennej produkcji progesteronu na podstawie badania
ilości pregnandiolu wydalanego z moczem.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Duże suprafizjologicznie dawki (przekraczanie dawek przez długi okres czasu) estradiolu
powodowały rozwój nowotworów w narządach estrogenozależnych u wszystkich badanych gryzoni.
Stwierdzono wyraźne różnice międzygatunkowe w zakresie toksykologii, farmakologii i
10
farmakodynamiki. Zmiany obserwowane pod wpływem dydrogesteronu w trakcie badań toksyczności
u zwierząt związane były z aktywnością cząsteczek progesteronopodobnych.
Nie stwierdzono, aby dawki dostateczne do wywołania efektów hormonalnych były rakotwórcze u
myszy i szczurów.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodna, hypromeloza, skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna,
magnezu stearynian.
Skład otoczki: Opadry OY-8734: tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek
czerwony (E172), hypromeloza, makrogol 400.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30oC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
28 tabletek w blistrze z folii PVC/Al lub PVC/PVDC/Al. 1 lub 3 blistry w tekturowym pudełku.
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego
pozostałości
Nie dotyczy.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Abbott Healthcare Products B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Holandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9733
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
06.01.2003 r./ 03.10.2007 r./ 03.04.2008 r.
11
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
14.03.2011
12