Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rola

Klatka M. i inni: Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy
Vol. 11/2012 Nr 4(41)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy
The Role of T Regulatory Cells and Dendritic Cells in Hyperthyroidism
Maria Klatka, 1Leszek Szewczyk, 2Ewelina Grywalska
1
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej UM w Lublinie
Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej UM w Lublinie
1
Department of Pediatric Endocrinology and Diabetology, Medical University of Lublin, Poland
2
Department of Clinical Immunology, Medical University of Lublin, Poland
1
2
Adres do korespondencji:
Maria Klatka, Szerokie 7B, 20-050 Lublin, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: komórki T regulatorowe, komórki dendrytyczne, nadczynność tarczycy
Key words: T regulatory cells, dendritic cells, hyperthyroidism
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Schorzenia immunologiczne tarczycy to około 30% wszystkich chorób autoimmunologicznych. Badania ostatnich
kilku lat potwierdziły istotną rolę komórek T regulatorowych i dendrytycznych w rozwoju schorzeń z autoagresji,
w tym chorób gruczołu tarczowego, a szczególnie nadczynności tarczycy. Komórkom T regulatorowym CD4+CD25+Foxp3+ w ostatnich latach poświęca się wiele uwagi w związku z ich korzystnym wpływem na przebieg schorzeń autoimmunologicznych. Komórki dendrytyczne biorą udział w stymulacji odpowiedzi immunologicznej oraz
zapewnieniu tolerancji immunologicznej i z tego względu stały się jednym z głównych obiektów badań nad patogenezą chorób autoimmunologicznych. Należy sądzić, że zwiększenie populacji i stymulacja funkcji limfocytów T regulatorowych u chorych z nadczynnością tarczycy może w istotny sposób wpłynąć na poprawę wyników leczenia.
Endokrynol. Ped. 11/2012;4(41):65-72.
Autoimmune diseases of the thyroid gland constitute about 30% of all autoimmune diseases. Studies carried out for
several recent years confirm an important role of T regulatory and dendritic cells in the development of diseases due
to autoaggression, including thyroid gland diseases, especially hyperthyroidism. More attention is paid to T regulatory
cells CD4+CD25+Foxp3+ because of their positive effect on the course of autoimmune diseases. Dendritic cells are
involved in the stimulation of an immune response, provide immunological tolerance. For this reason, have been
subject of research on the pathogenesis of autoimmune diseases. It seems that the increase in the population and
stimulation of the function of T regulatory lymphocytes in patients with hyperthyroidism may considerably improve
the effects of treatment. Pediatr. Endocrinol. 11/2012;4(41):65-72.
65
Praca przeglądowa
Wstęp
Schorzenia immunologiczne tarczycy to około 30% wszystkich chorób autoimmunizacyjnych
[1]. Do najczęściej występujących chorób tarczycy powstających w wyniku autoimmunizacji należą ● autoimmunologiczne zapalenia tarczycy (m.in.
choroba Hashimoto, pierwotny zanik tarczycy
z niedoczynnością, limfocytarne zapalenie tarczycy) ● choroba Gravesa-Basedowa ● dystyreozy noworodków. Badania ostatnich kilku lat potwierdziły istotną rolę komórek T regulatorowych (Treg,
ang. T regulatory cells) w rozwoju schorzeń z autoagresji, w tym chorób tarczycy, a szczególnie nadczynności tarczycy [2]. Doświadczenia z użyciem
modeli zwierzęcych, a następnie badania komórek
pozyskanych od osób chorych ujawniły korzystną rolę wzrostu odsetka i właściwości immunosupresyjnych Treg w hamowaniu reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko antygenom
tarczycy. Zauważono, że w hamowaniu rozwoju
choroby Gravesa duże znaczenie ma stan równowagi pomiędzy populacją komórek T regulatorowych i efektorowych [3,4]. Komórkom T regulatorowym CD4+CD25+Foxp3+ w ostatnich latach
poświęca się wiele uwagi w związku z ich korzystnym wpływem na przebieg schorzeń autoimmunologicznych. Stwierdzono m.in., że limfocyty T
regulatorowe mogą, za pośrednictwem komórek
dendrytycznych (DCs, ang. dendritic cells), hamować aktywację efektorowych limfocytów T oraz wywoływać tolerancję na różnego typu antygeny [5–7].
Wiadomo również, że limfocyty T regulatorowe hamują dojrzewanie DCs, które tylko w formie dojrzałej mogą prawidłowo prezentować antygeny.
Skala problemu skłania do podjęcia badań nad
opracowaniem nowych, bardziej efektywnych niż
obecnie stosowane, metod leczenia z wykorzystaniem immunoterapii. Zagadnieniem kluczowej
wagi dla dalszego rozwoju tej formy terapii wydaje się poznanie czynników, które mogą hamować odpowiedź immunologiczną w trakcie rozwoju choroby o podłożu autoimmunologicznym [1].
W opracowaniu tym omówione zostały zagadnienia dotyczące komórek T regulatorowych i dendrytycznych w patogenezie autoimmunizacyjnej
nadczynności tarczycy.
Nadczynność tarczycy
Nadczynność gruczołu tarczowego należy do
chorób występujących dość często (ponad 2% po66
Endokrynol. Ped., 11/2012;4(41):64-72
pulacji). Stwierdza się ją pięciokrotnie częściej
u kobiet niż u mężczyzn. Według badań Kliniki
Mayo nowe zachorowania występują w ciągu roku
u 45 na 100 tys. osób dorosłych. W Polsce zapadalność na nadczynność tarczycy z powodu choroby Gravesa-Basedowa jest oceniana na około 1
przypadek/25 tys. osób/rok. Schorzenie to pojawia się w różnym wieku, najczęściej jednak w wieku średnim, dzieci chorują ponad 10 razy rzadziej
niż dorośli, ale podkreśla się tendencję do wzrostu
zachorowalności na autoimmunologiczną nadczynność tarczycy w młodszych grupach wiekowych [1,3]. Nadczynność tarczycy jest najczęściej
następstwem nadmiaru obu hormonów tarczycy.
W 10–30% wszystkich przypadków nadczynności gruczołu tarczowego obserwuje się izolowane
zwiększenie stężenia T3 (T3-toksykoza). Znacznie rzadziej nadczynność przebiega z izolowanym
zwiększeniem stężenia T4 (T4-toksykoza) i prawidłowym stężeniem T3. Ponad 60% wszystkich
przypadków nadczynności tarczycy łączy się z występowaniem choroby Gravesa-Basedowa, czyli rozlanego wola toksycznego, u którego podłoża
leży proces autoimmunizacyjny. Reakcja autoimmunologiczna jest skierowana głównie przeciwko
autoantygenowi, czyli receptorowi TSH w tarczycy
[4]. Ujawnienie się jednej z chorób autoimmunologicznych, jaką jest choroba Gravesa-Basedowa, jest
sygnałem, że u danego pacjenta mogą w przyszłości ujawnić się objawy innych chorób autoimmunologicznych [3]. Jeśli do tego nie dojdzie, jest duże
prawdopodobieństwo, że u tych osób już występują lub będą pojawiać się przeciwciała przeciwko
różnym autoantygenom narządowym. Uważa się,
że wystąpienie nadczynności tarczycy wiąże się
z działaniem trzech grup czynników ryzyka (czynniki genetyczne, środowiskowe oraz zależne od
receptora TSH). Czynniki ryzyka genetycznego
obejmują defekt genów układu MHC/HLA, w wyniku czego dochodzi do nadmiernego oddziaływania limfocytów T. Tłumaczy się to upośledzeniem
aktywności limfocytów T supresorowych, które
nie są w stanie zlikwidować klonów limfocytów T,
skierowanych przeciwko komórkom gospodarza.
Przez indukcję limfocytów B i przekształcenie ich
w komórki plazmatyczne, zdolne do produkcji przeciwciał, dochodzi do odpowiedzi humoralnej. Następuje też aktywacja limfocytów cytotoksycznych
przeciw antygenom tarczycowym. W chorobie
Gravesa-Basedowa, przebiegającej z nadczynnością tarczycy, dominują odczyny typu humoralnego
i produkcja różnych klas przeciwciał przeciw recep-
Klatka M. i inni: Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy
torowi TSH w tarczycy, zaś w chorobie Hashimoto
przeważają reakcje cytotoksyczne [4].
pinocytozy, fagocytozy lub endocytozy zależnej od
receptorów [2,15–17].
Komórki dendrytyczne w chorobach
autoimmunizacyjnych
Przetwarzanie i prezentacja antygenu
Po wychwyceniu i przetworzeniu antygenu komórki dendrytyczne opuszczają tkanki obwodowe
i przechodzą do narządów limfatycznych. Podczas
procesu dojrzewania i migracji komórki dendrytyczne przekształcają się z komórek wychwytujących i przetwarzających antygeny w komórki prezentujące antygeny komórkom efektorowym [18].
Posiadają one najsilniejsze właściwości prezentacji
antygenu. W porównaniu z innymi komórkami prezentującymi antygen, takimi jak makrofagi czy limfocyty B, są one ponad 100 razy bardziej skuteczne
w aktywacji limfocytów T. Antygeny egzogenne,
pochłonięte na drodze endocytozy, są prezentowane w kontekście cząsteczek MHC klasy II limfocytom T pomocniczym CD4+. Natomiast antygeny pochodzenia endogennego są prezentowane
w kontekście MHC klasy I limfocytom cytotoksycznym CD8+ [16,18,19]. Profesjonalne komórki prezentujące antygen, do których należą komórki
dendrytyczne, mogą prezentować antygeny zewnątrzpochodne limfocytom T cytotoksycznym w kontekście cząsteczek MHC klasy I [20]. Zjawisko to
nosi nazwę cross-priming [21].
Komórki dendrytyczne biorą udział w stymulacji odpowiedzi immunologicznej, zapewnieniu tolerancji immunologicznej i z tego względu stały się
jednym z głównych obiektów badań nad patogenezą chorób autoimmunologicznych [8]. DCs mają
zdolność prezentowania antygenów własnych danego organizmu (autoantygenów) jak i antygenów
obcych [9]. Opisano kilka teorii dotyczących udziału DCs w zaburzeniu stanu autotolerancji, wśród
których najważniejsze to: zaburzenia równowagi
pomiędzy wytwarzaniem cytokin mających wpływ
na funkcje komórek dendrytycznych, m.in.: IL-6,
TNF-α, INF-α i INF-γ [10] i nieprawidłowa odpowiedź DCs na stymulacje cytokinami, spowodowana zaburzeniami receptorów dla cytokin na ich
powierzchni. Uważa się również, że zaburzenia
procesu migracji DCs mogą odgrywać rolę w procesie autoagresji [11,12]. W miejscu lokalnego procesu zapalnego o podłożu autoimmunologicznym
dochodzi do akumulacji komórek dendrytycznych,
co może być spowodowane zwiększoną migracją
DCs z krwiobiegu, miejscową generacją DCs z monocytów oraz proliferacją komórek prekursorowych
[13]. Badania na zwierzętach udowodniły, że iniekcja zawiesiny komórek dendrytycznych stymulowanych antygenami wywołuje odpowiedź skierowaną przeciw tkankom zawierającym te antygeny,
co skutkuje rozwojem choroby z autoagresji.
Funkcje komórek dendrytycznych
Komórki dendrytyczne, współpracując z pozostałymi populacjami komórek układu immunologicznego, stanowią istotny pomost pomiędzy odpornością
swoistą i nieswoistą oraz nabytą i wrodzoną. Odgrywają również istotną rolę w tworzeniu tolerancji i pamięci immunologicznej. Do głównych zadań komórek dendrytycznych należą:
Wychwytywanie i pochłanianie antygenu
Jedynie niedojrzałe komórki dendrytyczne mają
zdolność wychwytywania i pochłaniania antygenu,
a następnie opuszczają swoje środowisko i wędrują
w kierunku narządów chłonnych w celu prezentacji
antygenu limfocytom [14–16]. Wychwytywanie antygenów może odbyć się na drodze makro-, mikro-
Aktywacja limfocytów
Komórki dendrytyczne (profesjonalne komórki prezentujące antygeny) rozpoczynają odpowiedź
immunologiczną typu komórkowego, wspomagają
rozwój odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego oraz wytwarzanie przeciwciał. Uczestniczą
również w aktywacji i wspomaganiu funkcji komórek odporności nieswoistej, zapewniają tolerancję
immunologiczną [15,22]. Komórki dendrytyczne,
jako jedyne z komórek prezentujących antygeny,
mają zdolność aktywacji dziewiczych limfocytów
T. Dojrzałe DCs, które zaprezentowały pochłonięte na obwodzie antygeny i ukierunkowały rozwój
odpowiedzi immunologicznej, pozostają w węzłach
chłonnych, ulegając procesowi apoptozy.
Polaryzacja odpowiedzi immunologicznej
Komórki dendrytyczne kontrolują proces polaryzacji aktywowanych limfocytów Th w kierunku
Th1 lub Th2, co determinuje powstanie odpowiedniego rodzaju odpowiedzi immunologicznej. Proces
ten warunkuje rodzaj komórek dendrytycznych, typ
antygenu, profil wydzielanych cytokin oraz wpływ
warunków mikrośrodowiska. Pobudzone limfocy67
Praca przeglądowa
ty cytotoksyczne CD8+ oraz komórki NK indukują rozwój odpowiedzi komórkowej. Natomiast komórki dendrytyczne wywodzące się z linii limfoidalnej promują odpowiedź typu Th2. Uwalniają
one IL-4 oraz IL-10, przez co stymulują limfocyty do wydzielania cytokin z grupy Th2: IL-2, IL-4,
IL-5, IL-10. Pobudzone zostają wówczas limfocyty B, które warunkują rozwój odpowiedzi humoralnej [23]. Wpływ na rodzaj indukowanej odpowiedzi
ma również stopień dojrzałości komórek dendrytycznych. Uważa się, że niedojrzałe komórki dendrytyczne inicjują odpowiedź Th2, natomiast odpowiedź typu Th1 jest wynikiem oddziaływania
limfocytów z dojrzałymi komórkami dendrytycznymi. Uważa się także, że polaryzacja w kierunku Th1 lub Th2 jest uwarunkowana obecnością
odpowiednich cząsteczek kostymulujących. Molekuła CD80 (B7-1) promuje powstawanie limfocytów Th1, a molekuła CD86 (B7-2) stymuluje polaryzację w kierunku limfocytów Th2. Komórki
dendrytyczne wpływają również na funkcję komórek NK (ang. natural killer cell – naturalna komórka cytotoksyczna), zarówno za pośrednictwem
cytokin, jak i przez bezpośrednie interakcje [12].
Komórki dendrytyczne na każdym etapie swego
dojrzewania mogą pobudzać proliferację komórek
NK oraz wzmagać ich aktywność cytotoksyczną.
Dojrzałe komórki regulują aktywność komórek NK
przez wytwarzanie IL-12, IL-15, IL-18 [14,2,17].
Komórki dendrytyczne nie tylko dostarczają cytokin pobudzających NK, ale również pełnią ważną rolę w przekazywaniu sygnałów kostymulacyjnych, które uzupełniają aktywację limfocytów NK.
Prawidłowe współdziałanie DCs i komórek NK jest
konieczne w procesach autoimmunologicznych.
Tolerancja immunologiczna
Komórki dendrytyczne znajdujące się w grasicy biorą udział w negatywnej selekcji limfocytów
T, przez co zapewniają tolerancję immunologiczną
[24]. Komórki te charakteryzują się wysoką ekspresją cząsteczek układu zgodności tkankowej klasy II
oraz CD80, CD83 i CD86. W połączeniu z cząstkami MHC prezentują autoantygeny dojrzewającym
limfocytom CD4+ i CD8+. Zbyt swoiste związanie się TCR z kompleksem MHC-antygen powoduje apoptozę autoreaktywnych limfocytów.
68
Endokrynol. Ped., 11/2012;4(41):64-72
Komórki dendrytyczne
w nadczynności tarczycy
Niewiele jest badań dotyczących udziału DCs
w patogenezie choroby Gravesa-Basedowa. W prawidłowej tarczycy wykrywane są niedojrzałe komórki dendrytyczne, które powstają z monocytów
[25]. Po kontakcie z obecnymi w tarczycy antygenami DCs wędrują do narządów limfatycznych,
a na ich powierzchni pojawiają się markery dojrzałości [26]. Tarczycowe komórki dendrytyczne zdolne są do indukcji autoimmunizacji na wiele sposobów. Wykazano, że w chorobie Gravesa-Basedowa
DCs pozostają w ścisłym kontakcie z komórkami
nabłonka tarczycy, podczas gdy u osób zdrowych
umiejscowione są w tym narządzie śródmiąższowo
[27]. Ponadto u pacjentów cierpiących na chorobę
Gravesa-Basedowa zaobserwowano ekspresję markerów dojrzałości na DCs, które prawidłowo nie
powinny być obecne [28]. Na modelu zwierzęcym
wykazano, że DCs posiadają zdolność do kontroli
funkcji immunosupresyjnej, ekspansji i różnicowania limfocytów regulatorowych, przez co zaangażowane są w patogenezę chorób autoimmunizacyjnych. U pacjentów dodatkowo wykazano, że
zaburzenie proporcji mieloidalnych i plazmacytoidalnych DCs prowadzi do zaburzenia funkcji Treg,
a dodatkowo plazmacytoidalne DCs poprzez wydzielanie prozapalnych cytokin wiodą do rozwoju
choroby Gravesa-Basedowa [42].
Komórki T regulatorowe a autoagresja
Komórki regulatorowe zostały opisane po raz
pierwszy jako „supresorowe” limfocyty T w roku
1971 przez Gershona i Kondo, którzy na modelu
mysim wykazali ich zdolność do wzbudzania antygenowo-swoistej tolerancji [29]. Komórki T regulatorowe w warunkach fizjologicznych pełnią
wiele ważnych funkcji, w tym indukcji tolerancji
wobec autoantygenów, co zabezpiecza organizm
przed rozwojem autoagresji [5]. Limfocyty regulatorowe stanowią niejednorodną fenotypowo grupę komórek odpowiedzialnych za kontrolę funkcji
układu immunologicznego na drodze aktywnej
supresji. Funkcjonalnie w obrębie tej populacji można wyróżnić dwie podgrupy komórek.
W pierwszej działanie supresorowe wymaga bezpośredniego kontaktu z komórką docelową i związane
jest z molekułami powierzchniowymi (np.: GITR,
ang. glucocorticoid-induced tumor necrosis factor
receptor, CTLA-4, ang. cytotoxic T lymphocyte an-
Klatka M. i inni: Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy
tygen 4), natomiast w drugiej, mechanizm działania oparty jest na wydzielaniu cytokin supresyjnych
(IL-10, TGF-β, ang. transforming growth factor
beta). Od szeregu lat trwają intensywne badania
nad licznymi populacjami limfocytów regulatorowych, najwięcej danych dotyczy jednak limfocytów CD4+CD25+ o wysokiej ekspresji cząsteczki
CD25 (tzw. CD4+CD25+high), Th3 i Tr1 [30-31].
Zasadniczy mechanizm supresyjnego działania limfocytów CD4+CD25+ opiera się na bezpośrednim
oddziaływaniu na komórkę docelową. Po pobudzeniu receptora limfocytów T (T cell receptor –TGR)
komórki CD4+CD25+ na drodze aktywnej supresji
hamują aktywację i proliferację innych limfocytów
[32]. Istnieją także doniesienia mówiące o możliwości pośredniego działania supresyjnego poprzez
wpływ na komórki prezentujące antygen bądź poprzez uwalnianie przez komórki CD4+CD25+ cytokin supresyjnych (IL-10) [33]. Wśród najważniejszych molekuł powierzchniowych biorących udział
w aktywnej supresji wymieniane są GITR, CTLA-4
oraz TGF-β związane z błoną komórkową [34-35].
Odkrycie regulacyjnych właściwości komórek Treg
pozwoliło na częściowe wyjaśnienie ich roli w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych, alergicznych, nowotworowych oraz w zjawisku odrzucania
przeszczepu. Myszy pozbawione grasicy w ciągu
pierwszych dni życia szczególnie narażone były na
rozwój narządowo swoistych chorób autoimmunizacyjnych.
Wykazano zmniejszenie odsetka limfocytów
CD4+CD25high u pacjentów z chorobami autoimmunizacyjnymi, a także upośledzenie ich zdolności
do indukcji autotolerancji [39,40].
Obecnie za naturalnie występujące limfocyty T
regulatorowe uznaje się komórki CD4+CD25highFoxp3+, które stanowią około 5–10% wszystkich limfocytów T CD4+ krwi obwodowej [36–38].
Zmniejszony odsetek Treg stwierdzono m.in.
u pacjentów z cukrzycą typu I [41,42]. U chorych
z łuszczycą, stwardnieniem rozsianym i reumatoidalnym zapaleniem stawów populacja limfocytów
Treg CD4+CD25+ cechowała się obniżoną zdolnością do hamowania proliferacji limfocytów efektorowych i wydzielania cytokin w porównaniu z osobami zdrowymi [43–45]. Wobec przedstawionych
danych nową formą terapii może stać się zastosowanie limfocytów Treg, gdyż aktywowane limfocyty Treg mogą hamować odpowiedź immunologiczną niezależnie od antygenu [44]. Ze względu
na to, iż w przebiegu niektórych chorób autoimmunizacyjnych u człowieka stwierdza się zaburzenie
funkcji limfocytów Treg bez zmiany ich odsetka,
ewentualna terapia powinna uwzględniać również próby przywrócenia prawidłowej funkcji limfocytów CD4+CD25+ za pomocą środków farmakologicznych bądź też transferu limfocytów Treg
od osób zdrowych. Zastosowanie immunosupresji
w leczeniu chorób o podłożu autoimmunizacyjnym
miało nieoczekiwanie korzystny wpływ na funkcje
i liczebność Treg [42–44]. Najnowsze doniesienia wskazują na zwiększenie odsetka limfocytów
CD4+CD25+Foxp3+ pod wpływem glikokortykosteroidów w hodowlach komórkowych pozyskanych od osób z chorobą Gravesa-Basedowa in
vitro [46].
Limfocyty T regulatorowe
w nadczynności tarczycy
W dostępnej literaturze znaleziono niewiele danych na temat populacji komórek T regulatorowych
u chorych z nadczynnością tarczycy. Pojedyncze
badania wykonane w grupie chorych z chorobami
tarczycy o podłożu autoimmunologicznym (chorobą Gravesa-Basedowa oraz zapaleniem tarczycy
typu Hashimoto) wykazały mniejszą liczbę komórek T regulatorowych w miąższu tarczycy w porównaniu do ilości tych komórek we krwi obwodowej
tych pacjentów oraz w porównaniu do liczby komórek Treg we krwi obwodowej osób z grupy kontrolnej [47]. Badania z użyciem modeli zwierzęcych
ujawniły rolę komórek T regulatorowych w hamowaniu antytarczycowej reakcji autoimmunologicznej. Wykazano, że obniżenie ilości komórek regulatorowych sprzyjało nasileniu częstości występowania i zaostrzenia objawów stanu zapalnego
tarczycy u zwierząt z eksperymentalnie indukowanym zapaleniem [48].Stwierdzono również, że komórki T regulatorowe zaangażowane są w proces
progresji fazy nadczynności tarczycy do niedoczynności tego narządu w trakcie postępującego zapalenia typu Hashimoto [4]. Zauważono, że w rozwoju
choroby Gravesa-Basedowa kluczową rolę spełnia
zachwianie równowagi pomiędzy populacją komórek T regulatorowych i efektorowych [49]. Autorzy potwierdzili znaczenie subpopulacji komórek
T regulatorowych CD8+CD122+, które obok Treg
CD4+CD25+high decydują o rozwoju choroby
Gravesa-Basedowa u myszy. Ocena ekspresji genu
Foxp3, dokonana w grupie pacjentów z chorobą
Gravesa-Basedowa oraz zapaleniem tarczycy typu
Hashimoto wykazała, że polimorfizm tego genu
może odgrywać główną rolę w podatności na auto69
Praca przeglądowa
immunologiczne schorzenia, zwłaszcza wśród osób
rasy kaukaskiej [50].
Interakcje pomiędzy komórkami
dendrytycznymi i T regulatorowymi
Komórki dendrytyczne są heterogenną populacją
leukocytów i charakteryzują się wysokim potencjałem do indukcji pierwotnej odpowiedzi immunologicznej. Ich podstawową funkcją jest pochłanianie
i prezentacja antygenów limfocytom T [51]. Komórki dendrytyczne, jako jedyne spośród komórek
prezentujących antygen, mają zdolność aktywacji
dziewiczych limfocytów T [52]. Odgrywają istotną rolę w regulacji pierwotnej i wtórnej odpowiedzi
immunologicznej, jak również w rozwoju tolerancji
immunologicznej. Na rycinie 1 przedstawiono
główne etapy dojrzewania i wędrówki komórek
dendrytycznych [51]. We krwi obwodowej i szpiku
ich odsetek nie przekracza 1% komórek. Mają one
nieregularny kształt i liczne wypustki błony komórkowej, co zapewnia zwiększoną powierzchnię kontaktu z antygenami i limfocytami [53]. Stwierdzono,
że niedojrzałe komórki dendrytyczne w odpowiednich warunkach stymulują wytwarzanie regulatorowych limfocytów T, zarówno CD4+ jak i CD8+, co
prowadzi do zwiększonego wydzielania IL-10, cytokiny o działaniu immunosupresyjnym [27, 6]. Indukcję Treg w największym stopniu wzbudzały
DCs, których dojrzewanie stymulowano przy pomocy prozapalnych cytokin. Komórki Treg stymulują
natomiast ekspresję dioksygenzazy 2,3-indoleaminy (IDO) w komórkach dendrytycznych, enzymu
odpowiedzialnego za indukcję tolerancji limfocytów T. W badaniach in vitro wykazano, że komórki
dendrytyczne cechujące się ekspresją IDO zamiast
stymulacji komórek T posiadają właściwości tolerogenne [54]. Limfocyty Treg wywierają także hamujący wpływ na dojrzewanie komórek dendrytycznych, indukowane pod wpływem komórkowo
swoistych ligandów Wykazano, że niedojrzałe DC
wywołują tolerancję poprzez anergię lub apoptozę limfocytów T. Jednakże nawet dojrzałe autologiczne DC przy braku egzogennego antygenu mogą
indukować proliferację limfocytów T CD4+, wykazujących ekspresję mRNA dla Foxp3 o właściwościach komórek regulatorowych, które wydzielają
cytokiny o działaniu immunosupresyjnym, takie jak
IL-10 i TGF-β [53]. Ważnym czynnikiem określa-
70
Endokrynol. Ped., 11/2012;4(41):64-72
jącym, czy wynikiem interakcji DCs – limfocyt T
będzie indukcja odporności, czy immunosupresji za
pośrednictwem Treg, jest ekspresja antygenu CD40
na DCs. DCs pozbawione ekspresji tej cząsteczki pod wpływem ekspozycji na antygen indukują
rozwój Treg CD4+ wydzielających IL-10, co prowadzi do antygenowo-swoistej tolerancji [55].
Limfocyty regulatorowe mogą za pośrednictwem
receptora CTLA-4 kontaktować się z komórkami
dendrytycznymi, wiążąc cząsteczki CD80 i CD86.
W wyniku takiego połączenia w komórkach dendrytycznych uaktywnione zostaje wytwarzanie IDO
(ang. indoleamine 2,3-dioxygenase) – enzymu, który bierze udział w metabolizmie tryptofanu. Skutkiem takich przemian biochemicznych jest usunięcie tryptofanu z otaczającego środowiska, czego
wynikiem jest wzbudzenie właściwości tolerogennych komórek dendrytycznych [6,7,56].
Ryc. 1. Rozwój i migracja komórek dendrytycznych w tkankach [51]
Fig. 1. Development and migration of dendritic cells in tissues [51]
Podsumowanie
Badania ostatnich kilku lat potwierdziły ważną
rolę komórek T regulatorowych w rozwoju schorzeń z autoagresji, w tym tarczycy. Wydaje się, że
pełne poznanie i zrozumienie mechanizmów działania tych komórek w istotny sposób wyjaśniłoby
mechanizm kontroli aktywności układu immunologicznego, a farmakologiczna bądź immunologiczna modyfikacja ich funkcji mogłaby w przyszłości posłużyć jako forma immunoterapii. W świetle
przedstawionych danych dokładne poznanie zależności między limfocytami T regulatorowymi a komórkami dendrytycznymi i efektorowymi wydaje
się mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju immunoterapii. Należy sądzić, że zwiększenie populacji
i stymulacja funkcji limfocytów T regulatorowych
u chorych z nadczynnością tarczycy może w istotny
sposób wpłynąć na poprawę wyników leczenia.
Klatka M. i inni: Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
Drexhage H.A.: Przegląd autoimmunologicznych schorzeń tarczycy. Thyroid International. Merck, 1995:4, 8.
Jonuleit H, Schmitt E.: The regulatory T cell family: distinct subsets and the interrelations. J. Immunol., 2003:15, 171(12), 63236327.
Nauman J., Nauman A.: Choroba Gravesa; etiopatogeneza, klinika, leczenie. Endokrynol. Pol.- Polish J. Endocrinol., 1995:46, 3-8.
McLachlan S.M., Nagayama Y., Pichurin P.N. et al.: The link between Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis: a role for regulatory T cells. Endocrinology, 2007:148(12), 5724-5733.
Maloy K.J., Powrie F.: Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nat. Immunol., 2001 Sep:2(9), 816-822.
Wojas J., Pajtasz-Piasecka E.: Oddziaływanie komórek dendrytycznych z limfocytami T regulatorowymi; Post. Hig. Med. Dośw.,
2010:64, 167-174.
Kushwah R., Hu J.: Role of dendritic cells in the induction of regulatory T cells. Cell and Biosciences, 2011:1, 20.
Turley S.J.: Dendritic cells: inciting and inhibiting autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2002:14(6), 765-770.
Watts C., Amigorena S.: Phagocytosis and antigen presentation. Semin. Immunol., 2001:13, 373-379. Immunol., 2002:14(6), 765770.
Ardavin C., Martinez del Hoyo G., Martin P. et al.: Origin and differentiation of dendritic cells. Trends in Immunology, 2001:22, 691700.
Cravens P.D., Lipsky P.E.: Dendritic cells, chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases. Immunol. Cell. Biol., 2002:
80(5), 497-505.
Drakesmith H., Chain B., Beverley P.: How can dendritic cells cause autoimmune disease. Immunology Today, 2000:vol. 21, 214217.
Tabarkiewicz J., Wojas K., Roliński J. et al.: BDCA-1 positive and BDCA-2 positive dendritic cells – comparison between peripheral blood and the inflammatory synovial fluid in children with Juvenile Idiopathic Arthritis. Ann. UMCS Sect. D 2003:vol 58, supl.,
67-73.
Banchereau J., Briere F., Caux C.: Immunobiology of Dendritic Cells. Annu. Rev. Immunol., 2000:18, 767-811.
Dzionek A., Inagaki Y., Okawa K. et al.: Plasmacytoid Dendritic cells: from specific surface markers to specific cellular functions. Human Immunology, 2002:63, 1133-1148.
Dzionek A., Fuchs A., Schmidt P. et al.: BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood. J. Immunol., 2000:165: 6037-6046.
Lotze M.T., Thomson A.W.: Dendritic Cells. Second Edtition. Academic Press, 2001.
Thery C., Amigorena S.: The cell biology of antigen presentation in dendritic cells. Curr. Opin. Immunol., 2001:13, 45-51.
Avigan D.: Dendritic cells: development, function and potential use for cancer immunotherapy. Blood Rev., 1999:13, 51-64.
Fonteneau J.F., Kavanagh D.G., Lirvall M. et al: Characterization of the MHC class I cross-presentation pathway for cellassociated
antigens by human dendritic cells. Blood, 2003:102, 4448-4455.
Bevan M.J.: Minor H antigens introduced on H-2 different stimulating cells cross-react at the cytotoxic T cell level during in vivo priming. J. Immunol., 1976:117, 2233-2238.
Garderet L., Cao H., Salamero J. et al.: In vitro production of dendritic cells from human blood monocytes for therapeutic use. J. of
Hematotherapy & Stem Cell Research., 2001:10, 553-567.
Pirtskhalaishvili G., Shurin G.V., Gambotto A et al.: Transduction of dendritic cells with Bcl-xL increases their resistance to prostate
cancer-induced apoptosis and antitumor effect in mice. J. Immunol., 2000:165, 1956-1964.
Hart D.N.J.: Dendritic Cells: Unique Leukocyte Populations Which Control the Primary Immune Response. Blood., 1997:90, 32453287.
Peters J.H., Gieseler R., Thiele B., Steinbach F.: Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants. Immunol Today, 1996:17, 273-278.
Strobl H., Riedl E., Bello-Fernandez M.-C., Knapp W.: Epidermal Langerhans cell development and differentiation. Immunobiology,
1998:198, 588-605.
Mölne J., Jansson S., Ericson L.E., Nilsson M.: Adherence of RFD-1 positive dendritic cells to the basal surface of thyroid follicular
cells in Graves’ disease. Autoimmunity, 1994:17, 59-71.
Mölne J., Jansson S., Ericson L.E., Nilsson M.: Adherence of RFD-1 positive dendritic cells to the basal surface of thyroid follicular
cells in Graves’ disease. Autoimmunity, 1994:17, 59-71.
Godfrey D., Kronenberg M.: Going both ways: Immune regulation via CD1d-dependent NKT cells. J. Clin. Inves., 2004:114, 13791388.
Holm T., Nielsen J., Claesson M.: CD4CD25 regulatory T cells: Phenotype and physiology. APMIS: Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavia, 2004:112, 629-641.
Boehmer von H.: Mechanisms of suppression by suppressor T cells. Nature Immunology, 2005 Apr:6(4), 338-344.
Asseman C., Mauze S., Leach M. et al.: An essential role for interleukin10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal
inflammation. Journal of Experimental Medicine, 1999:190, 995-1004.
71
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 11/2012;4(41):64-72
[33] Nakamura K., Kitani A., Strober W.: Cell contact- dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T- cells is Mediatel by cell surface- bound trans forming growth- factor beta. Journal of Experimental Medicine, 2001:194, 629-644.
[34] Shi H., Qin X.: CD4 CD25 regulatory T lymphocytes In allergy and astma. Allergy, 2005, 986-995.
[35] Mantel P.Y., Quaked N., Ruckert B.I. et al.: Molecular mechanisms underlying Foxp3 induction in human T cells. Journal of Immunology, 2006:176, 3593-3602.
[36] Baratelli F., Lin Y., Zhu L. et al.: Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T regulatory cell function in human CD4+ T
cells. J. Immunol., 2005:175(3), 1483-90.
[37] Hontsu S., Yoneyama H., Ueha S. et al.: Visualization of naturally occurring Foxp3+ regulatory T cells in normal and tumor-bearing
mice. Int. Immunopharmacol., 2004:4(14), 1785-1793.
[38] Liu M.F., Wang C.R., Fung L.L., Wu C.R.: Decreased CD4+CD25+ T cells in peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol., 2004:59(2), 198-202.
[39] Shevach E.M.: Regulatory T cells in autoimmunity. Annu Rev. Immunol., 2000:18, 423-449.
[40] Kukreja A., Cost G., Marker J., Zhang C. et al.: Multiple immuno-regulatory defects in type-1 diabetes. J. Clin. Invest., 2002:109,
131-140.
[41] Lewkowicz P., Lewkowicz N., Tchórzewski H.: CD4+CD25+ T regulatory cells in pathophysiology and therapy of immunologic diseases. Post. Hig. Med. Dosw., 2005:59, 371-376.
[42] Ehrenstein M.R., Evans J.G., Singh A. et al.: Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by antiTNFa therapy. J. Exp. Med., 2004:200, 277-285.
[43] Horwitz D.A., Zheng S.G., Gray J.D. et al.: Regulatory T cells generated ex vivo as an approach for the therapy of autoimmune disease. Semin. Immunol., 2004:16, 135-143.
[44] Putheti P., Morris M., Stawiarz L. et al.: Multiple sclerosis: a study of chemokine receptors and regulatory T cells in relation to MRI
variables. Eur. J. Neurol., 2003:10, 529-535.
[45] Mao C., Wang S., Xiao Y., Xu J., Jiang Q. et al.: Impairment of regulatory capacity of CD4+CD25+ regulatory T cells mediated by
dendritic cell polarization and hyperthyroidism in Graves’ disease. J. Immunol., 2011:15, 186(8), 4734-4743.
[46] Nakano A., Watanabe M., Iida T. et al.: Apoptosis- induced Decrease of Intrathyroidal AD4(+)CD25(+) Regulatory T Cells in Autoimmune Thyroid Diseases. Thyroid, 2007:1, 25-31.
[47] Kong Y.C., Flynn J.C., Banga J.P. et al.: Application of HLA class II transgenic mice to study autoimmune regulation. Thyroid, 2007:
17(10), 995-1003.
[48] Saitoh O., Abiru N., Nakahara M.: CD8+CD122+ T cells, a newly identified regulatory T subset, negatively regulate Graves’ hyperthyroidism In a Marine model. Endocrinology, 2007:148(12), 6040-6046.
[49] Ban Y., Tozaki T., Tobe T. et al.: The regulatory T cell gene FOXP3 and genetic susceptibility to thyroid autoimmunity: an association
analysis in Caucasian and Japanese cohorts. Journal Autoimmun, 2007:28(4), 201-207.
[50] Jakóbisiak M., Gołab J.: Prezentacja antygenów limfocytom T. W: Immunologia. (red. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek). Wydawnictwo Naukowe PWN, 2002, 157-175.
[51] Banchereau J., Steinman R.M.: Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998:392, 245-252.
[52] Mazur G., Prażuch M., Wróbel T. et al.: Komórki dendrytyczne zastosowanie w immunoterapii nowotworów. Onkol. Pol., 2001:4, 3-4,
141-145.
[53] Adams S., O’Neill D.W., Bhardwaj N.: Recent advances in dendritic cell biology. J. Clin. Immunol., 2005:25(3), 177-188.
[54] Seroogy C., Gern J.: The role of T regulatory cells in astma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2005:116, 996-999.
[55] Munn D.H., Mellor A.L.: IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat. Rev. Immunol., 2004:4, 762774.
[56] Zou W.: Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nature, 2006:6, 295-307.
72