Agata wierk, Jan Pachecka Neuroactive steroids as modulators of

&ARM0RZEGL.AUK†
3TEROIDYNEUROAKTYWNEJAKOMODULATORYRECEPTORÌW'!"!A
pPERSPEKTYWYZASTOSOWANIAWTERAPII
.EUROACTIVESTEROIDSASMODULATORSOF'!"!ARECEPTORS
pPERSPECTIVESFORTHERAPY
!GATAgWIERK*AN0ACHECKA
+ATEDRAI:AKŒAD"IOCHEMIII#HEMII+LINICZNEJ
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNY7ARSZAWSKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
Streszczenie
Abstract
Do grupy steroidów neuroaktywnych zaliczamy hormony steroidowe produkowane w nadnerczach, jajnikach
oraz jądrach, neuorosteroidy oraz steroidy syntetyczne
lub egzogenne. Wykazują one zdolność modulowania
funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.
Odgrywają rolę w stanach fizjologicznych oraz patofizjologicznych poprzez modulację szeregu receptorów, w tym
receptora GABAa. Odkryto dwa różne miejsca wiązania
steroidów neuroaktywnych w obrębie receptora GABAa.
Steroidy neuroaktywne w zakresie stężeń od 10-8 do 10-5
mol/L działają jako pozytywne modulatory receptora. Natomiast w stężeniach od 10-5do 10-3 mol/L są negatywnymi modulatorami receptora GABAa. Zaobserwowano, że
poziom steroidów neuroaktywnych podlega fluktuacjom
w stanach patologicznych, które związane są z zaburzeniami transmisji gabaergicznej. Na poziom steroidów
neuroaktywnych wpływają również niektóre leki oraz
substancje psychoaktywne. Poznanie roli, zakresu stężeń
fizjologicznych, mechanizmu działania steroidów neuroaktywnych pozwala na prowadzenie prób stosowania tych
związków w leczeniu padaczki, schizofrenii, depresji czy
alkoholizmu. Ostatnie doniesienia literaturowe sugerują
uzyskanie potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania steroidów neuroaktywnych w terapii uzależnień.
Badany jest zarówno ich wpływ na stan i stopień uzależnienia oraz przebieg zespołu abstynencyjnego. Niestety
dotychczas uzyskane wyniki nie są jednoznaczne. Dalsze
badania mogą jednak doprowadzić do stosowania steroidów neuroaktywnych w praktyce klinicznej w leczeniu
uzależnień i innych chorób.
Hormonal steroids synthesized in the adrenals and gonads, neurosteroids synthesized in the brain and synthetic
or egzogenous steroids belong to the group of neuroactive
steroids. They have the ability to modulate the central and
peripheral nervous system and play a crucial role in many
physiological and pathophysiological states. Neuroactive
steroids influence many types of receptor, also GABAa
type receptor. The latest researchs identified two specific
binding site on GABAa receptor. They can act as positive
allosteric modulators of GABAa receptor in the concentration range from 10-8 to 10-5 mol/L or as negative allosteric
modulators of GABAa receptor in the concentration range
from 10-5 to 10-3 mol/L. It was observed that, the levels
of neuroactive steroids were altered in several disorders,
whitch are also related to disturbances in the gabaergic
transmission. Psychoactive drugs can also change the
concentration of neuroactive steroids. Getting to know the
role, a physiological concentration, a mechanism of action
allows to try to apply these compounds in the treatment
of epilepsy, schizophrenia, depression or alcoholism. The
latest researchs demonstrate that, neuroactive steroids
might offer a new possibilities in drug dependence therapy. Researchers examine their impact on the course of
drug dependence and the course of withdrawal syptoms.
So far, the results obtained are not conclusive. However,
in the future, may lead to the use of neuroactive steroids in
clinical practice to treat dependence syndrome.
Keywords: neurosteroids, drug dependence, GABA
(A) Receptor
Słowa kluczowe: neurosteroidy, uzależnienie od leków,
GABA(A) receptor
Wstęp
Zespół uzależnienia wg WHO to kompleks zjawisk
fizjologicznych, behawioralnych i poznawczych, wśród
których przyjmowanie substancji dominuje nad innymi
zachowaniami, które miały dla pacjenta w przeszłości
większą wartość [1]. W ostatnich latach powiązano pro-
blem uzależnienia z poziomem steroidów neuroaktywnych
w organizmie [2-4].
Termin steroidy neuroaktywne obejmuje hormony steroidowe produkowane obwodowo, neurosteroidy produkowane w mitochondriach neuronów i komórek glejowych,
jak również steroidy syntetyczne lub egzogenne. Są to te
związki steroidowe, które wykazują zdolność do modulo-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
wania funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [4].
Źródłem steroidów obwodowych są nadnercza, jajniki
oraz jądra [5], z których są one następnie transportowane
z krwią i po przejściu przez barierę krew – mózg trafiają do
mózgu.
Określenie neurosteroidy, wprowadzone w 1981 r.
przez Baulieu, zarezerwowane jest tylko dla tych steroidów, które syntetyzowane są w mitochondriach neuronów
i komórek glejowych [6]. Synteza ta przebiega de novo
z cholesterolu lub z wykorzystaniem prekursorów hormonów steroidowych powstałych na obwodzie [4, 7]. Baulieu i współpracownicy [6], zaobserwowali występowanie
siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) w mózgu
po przeprowadzonej wcześniej gonadektomii oraz adrenalektomii. Stwierdzili także, że pregnenolon (PREG),
dehydroepiandrosteron (DHEA), ich siarczany i estry lipidowe występują w większym stężeniu w mózgu i w nerwach obwodowych niż w surowicy. Te dwie obserwacje
doprowadziły zespół Baulieu do wniosku, że steroidy neuroaktywne muszą być syntetyzowane de novo w obrębie
układu nerwowego. Tylko substancje spełniające obydwa
powyższe kryteria tj. mózg jako miejsce syntezy i różnica
stężeń tkanki nerwowe vs surowica, są zaliczane do neurosteroidów. Steroidy syntetyczne lub egzogenne to grupa steroidów, która zostaje wprowadzona do organizmu
z zewnątrz [4]. Od ponad 20 lat steroidy neuroaktywne są
przedmiotem zainteresowania badaczy, ze względu na rolę
jaką odgrywają w organizmie człowieka.
Struktura steroidów neuroaktywnych
Steroidy neuroaktywne pod względem strukturalnym są
pochodnymi pregnanu lub androstanu.
Do grupy pochodnych pregnanu, zaliczamy kolejno: 4-pregnen-3,20-dion (progesteron, P), 3β-OH-5pregnen-20-on (PREG), siarczan pregnenolonu (PREGS),
3α-OH-5β-pregnan-20-on (pregnanolon), 3α-hydroksy5α-pregnan-20-on (allopregnanolon, ALLO), 3α, 21dihydroksy-5α-pregnan-20-on (allotetrahydrodeoksykortykosteron, THDOC), dihydroksydeoksykortykosteron
(DHDOC). Do drugiej grupy zaliczamy OH-androst-5en-20-on (DHEA) oraz siarczan dehydroepiandrosteronu
(DHEAS) [7].
Rys. 2 Wzór androstanu.
Wpływ steroidów neuroaktywnych
na funkcje organizmu
Steroidy neuroaktywne wywierają wpływ na funkcjonowanie organizmu poprzez szereg receptorów. Są to
m.in. receptory AMPA pobudzane przez kwas α–amino–3hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy,
receptory
NMDA pobudzane przez kwas N-metylo-D-asparaginowy,
receptory kainowe, receptory GABAa specyficzne dla kwasu γ-aminomasłowego czy receptory 5-HT3 specyficzne dla
serotoniny [7].
Poziom steroidów neuroaktywnych, syntetyzowanych
w organizmie, jest odpowiedni do modulowania receptora
GABAa. Stąd niedaleko już do wniosku, że związki te odgrywają znaczącą rolę w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych. [8, 9]. Działanie steroidów neuroaktywnych
jest wielokierunkowe. Są one odpowiedzialne za utrzymanie
homeostazy organizmu, są też zaangażowane w mechanizmy
patofizjologiczne. Odgrywają istotną rolę w takich stanach
fizjologicznych jak stres, ciąża, cykl jajnikowy, dojrzewanie
czy starzenie się organizmu [10]. Zaangażowane są również
w mechanizmy patofizjologiczne takie jak procesy neurodegeneracyjne, czy apoptoza [4].
Poziom steroidów neuroaktywnych
Rys. 1. Wzór pregnanu.
Poziom steroidów neuroaktywnych podlega fluktuacjom
w różnych stanach chorobowych, które równocześnie wiąże się z zaburzeniami w transmisji gabaergicznej [8, 9, 11].
Zaliczamy tu m.in. choroby neurodegeneracyjne, padaczkę,
schizofrenię, depresję, stany lękowe jak również uzależnienie od leków [7, 10]. Przykładowo u chorych cierpiących na
nerwicę lękową zaobserwowano w surowicy podwyższone
stężenie PROG oraz DHEA [12].
Za najbardziej rozpowszechnione steroidy w organizmie
uważa się PREG oraz DHEA Poziom steroidów DHEA
i DHEAS we krwi, w płynie mózgowo-rdzeniowym i w ślinie u człowieka wzrasta gwałtownie od 6-8 roku życia, aby
&ARM0RZEGL.AUK
osiągnąć najwyższe stężenie w wieku dorosłym. Te same
obserwacje poczyniono dla allopregnolonu oznaczanego
w surowicy [13].
Do tej pory nie wykazano ścisłej zależności pomiędzy
poziomem prekursorów steroidów neuroaktywnych w surowicy a ich stężeniem w obrębie tkanki mózgowej. Wiadomo, że 7-9-krotnie wyższe stężenia steroidów obserwuje się
w obrębie układu nerwowego w porównaniu z ich poziomem
we krwi. Korelacja stężenia steroidów neuroaktywnych we
krwi i w mózgu jest trudna ze względu na brak dostępności
materiału do badań. [14].
Dla niektórych steroidów neuroaktywnych ustalono wartości stężeń fizjologicznych. Stężenie w jakim występuje
naturalnie steroid, bądź steroid podany z zewnątrz wpływa
na mechanizm oraz kierunek jego działania [15]. Zakres stężeń terapeutycznych pozytywnych modulatorów mieści się
w granicach 10-8 do 10-5 mol/L, natomiast działań negatywnych wynosi od 10-5do 10-3 mol/L [16].
Leki oraz substancje psychoaktywne takie jak etanol,
nikotyna, kofeina, tetrahydrokanabinole, morfina, antydepresanty, olanzapina czy klozapina, podwyższają stężenie
steroidów neuroaktywnych [10]. U szczurów tetrahydrokanabinole i morfina powodują wzrost stężenia allopregnanolonu w mózgu, podczas gdy kokaina nie wywiera wpływu
na jego poziom w mózgu. Natomiast zarówno tetrahydrokanabinole jak i kokaina podwyższają stężenie progesteronu
w surowicy. Nie ma więc ścisłej korelacji między stężeniem
prekursorów steroidów neuroaktywnych w surowicy a ich
stężeniem w obrębie mózgu [17].
Receptor GABAa a steroidy neuroaktywne
Receptor GABAa jest ogniwem łączącym działanie szeregu leków. Poprzez modulację tego receptora wywierają
wpływ na organizm człowieka m.in. benzodiazepiny i barbiturany.
Receptor GABAa zbudowany jest z pięciu podjednostek glikoproteinowych, które współtworzą centralny kanał
jonowy dla anionów chlorkowych. Pozytywny modulator
poprzez przyłączenie się do specyficznego miejsca, wywołuje zmianę konformacji receptora, co w konsekwencji
powoduje napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu
i jego miejscową hiperpolaryzację. Tym samym dochodzi
do zahamowania aktywności neuronu.
Sklonowanie podjednostek α1 i β1 w latach 80–tych XX
wieku dało początek badaniom, które doprowadziły do zidentyfikowania ośmiu klas podjednostek receptora GABAa.
Cztery z nich mają po kilka odmian izomerycznych. Wyróżnia się sześć izoform podjednostki α (1–6), trzy izoformy
podjednostki β (1-3), γ (1-3), ρ (1-3) oraz po jednej podjednostce izoform δ, ε, θ, π. Daje to łączną liczbę 19 izoform,
które zostały dotychczas poznane. Pomiędzy poszczególnymi klasami podjednostek obserwuje się 30%-40% homologii
sekwencji aminokwasów, pomiędzy izoformami w obrębie
jednej podklasy podobieństwo strukturalne wynosi 60-80%.
Pomimo dużej liczby teoretycznych, możliwych kombinacji
podjednostek, wyróżnia się jedynie 20 do 30 izoform receptora GABAa. Każdy typ, w zależności od składu podjednostkowego wykazuje specyficzną, charakterystyczną dla
siebie lokalizację w obrębie mózgu, a jego pobudzenie daje
odpowiednie efekty fizjologiczne i farmakologiczne. Receptory zawierające podjednostki α1, α2, α3, α5 w połączeniu
z podjednostką β oraz γ2 są najbardziej rozpowszechnione
w obrębie mózgu. Około 60 % izoform stanowi podtyp
receptora α1β2γ2 (tylko kilka regionów mózgu nie posiada tego typu receptora), 15-20% podtyp α2β3γ2, 10-15%
podtyp α3βxγ2 [18]. Podjednostki te występują najczęściej
w następujących proporcjach: dwie podjednostki α, dwie
podjednostki β oraz jedna podjednostka γ. Inne podtypy
stanowią mniejszy procent całej puli receptora GABAa, nie
oznacza to jednak, że ich znaczenie dla funkcjonowania organizmu jest mniej znaczące [9].
Działanie modulatorów zależy od składu podjednostkowego receptora. Podjednostka α1 pośredniczy np. w wywołaniu działań: uspokajającego, przeciwdrgawkowego oraz
amnezyjnego przez benzodiazepiny, natomiast podjednostka
α2 – anksjolitycznego i miorelaksacyjnego. Występowanie
podjednostki α4 czy α6 sprawia, że receptor jest niewrażliwy na działanie benzodiazepin.
Steroidy neuroaktywne są zdolne do modulowania funkcji większości podtypów receptora, nie wykazując selektywności w stosunku do podjednostek receptora, dzięki czemu
wykazują szerokie spektrum działania farmakologicznego.
Wpływają na receptory zbudowane z podjednostek αβ, αβγ,
czy αβδ. Najwyższe powinowactwo wykazują w stosunku
do receptorów αβδ [19].
Modulatory receptora GABAa wywierają swe działanie
poprzez wpływ na prąd jonów chlorkowych w kanale receptora, czyli przewodnictwo, częstotliwość oraz czas otwarcia
kanału.
Przykładowo, benzodiazepiny po przyłączeniu się do
miejsca wiązania zwiększają powinowactwo GABA do
receptora, jak również zwiększają częstotliwość otwierania kanału jonowego receptora. Benzodiazepiny wywierają działanie farmakologiczne tylko w obecności endogennego GABA. Steroidy neuroaktywne wydłużają czas oraz
częstotliwość otwierania kanału receptora.[20]. Zwiększają
powinowactwo GABA do receptora i mogą działać także
niezależnie od obecności kwasu γ-aminomasłowego. Typ
działania zależny jest od miejsca przyłączenia się ligandu do
receptora. Po ponad 25 latach badań w przybliżeniu został
poznany mechanizm oddziaływania steroidów neuroaktywnych z receptorem GABAa. Miejsce wiązania zlokalizowano
w obrębie podjednostki α, przyłączenie do tej podjednostki
steroidu neuroaktywnego wywołuje zmiany konformacyjne
i zwiększa powinowactwo GABA do receptora. Natomiast
poprzez oddziaływanie cząsteczki steroidu neuroaktywnego
w przestrzeni zlokalizowanej pomiędzy podjednostkami α
i β dochodzi do bezpośredniej aktywacji receptora [11, 19].
Fizjologiczne stężenie dla allopregnanolonu, zwiększające
powinowactwo GABA do receptora, wynosi 10 – 30 nmol/L. Przy stężeniu 100 μmol/L steroid może otworzyć kanał
chlorkowy w nieobecności GABA [15]. Te same obserwacje
poczyniono dla THP i THPDOC [8].
Ostatnio zaobserwowano wpływ podjednostki δ na łączenie się steroidów neuroaktywnych z receptorem [19].
Ani benzodiazepiny, ani steroidy neuroaktywne nie wpływają na przewodnictwo.
Kierunek oraz mechanizm działania steroidów neuroaktywnych zależy m.in. od ich stężenia w tkance docelowej.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Przykładowo DHEA jest pozytywnym modulatorem receptora GABAa w niskim stężeniu (nmol/L) w obrębie mózgu,
lub modulatorem negatywnym gdy występuje w wyższym
zakresie stężeń (μmol/L) [13].
Receptory GABAa zawierające w swym składzie podjednostki α i γ są wrażliwe zarówno na pozytywną jak i negatywną modulację przez steroidy neuroaktywne z grupą hydroksylową w pozycji 3α. Jako związki aktywujące receptor
GABAa wykazują działanie przeciwlękowe, uspokajające,
nasenne, amnezyjne, analgetyczne, przeciwdrgawkowe oraz
miorelaksacyjne. Zakres działania steroidów neuroaktywnych pokrywa się z wpływem benzodiazepin na organizm
człowieka. Wymagania strukturalne steroidów neuroaktywnych dla pozytywnej modulacji receptora GABAa to grupa
OH w pozycji α przy C3 i grupa OH w pozycji α/β przy C5
i C21 pierścienia A [5]. Do pozytywnych modulatorów zaliczamy więc 3α5α oraz 3α, 5β- zredukowane metabolity progesteronu (allopregnanolon, pregnanolon), dezoksykortykosteronu (DOC) (THDOC), dehydroepiandrosteronu (DHEA)
(androstendion) i testosteronu [5, 10, 21]. Progesteron działa
nasennie, przeciwlękowo, amnezyjnie, przeciwdrgawkowo.
Steroidy neuroaktywne będące negatywnymi modulatorami receptora GABAa są odpowiedzialne za przeciwstawne
działanie w stosunku do GABA i pozytywnych modulatorów, czyli powodują wystąpienie lęku, działają pobudzająco, drgawkotwórczo, zwiększają napięcie mięśni. Zalicza
się tu PREGS, DHEAS [21]. Zawierają one w swej strukturze grupę OH w pozycji β przy C3 [8].
Potencjalne korzyści terapeutyczne
Ostatnie doniesienia sugerują uzyskiwanie potencjalnych korzyści zdrowotnych ze stosowania steroidów neuroaktywnych w terapii stwardnienia rozsianego, padaczki,
schizofrenii, depresji lub alkoholizmu. Próby kliniczne
obejmują użycie prekursorów pregnanolonu, progesteronu, czy syntetycznego ganaloksonu. Uważa się, że za działanie pregnenolonu w terapii schizofrenii odpowiada jego
metabolit (3α, 5α) – 3 – hydroksypregnan – 20 – on (3α,
5α – THP) [10].
Przewlekłe podawanie steroidów neuroaktywnych takich jak 3α, 5α – THP, czy 3α, 5α – THDOC, oraz ich
odstawianie przyczynia się do zwiększonej ekspresji podjednostki α4 receptora GABAa [5]. To zaś jest przyczyną
niewrażliwości receptora na benzodiazepiny, zwiększonej
pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego, oraz może
tłumaczyć występowanie paradoksalnego efektu pobudzającego wywoływanego przez steroidy neuroaktywne działające jako pozytywne modulatory receptora GABAa.
Interesujące są badania dotyczące poziomu endogennych steroidów neuroaktywnych w przebiegu uzależnienia
od substancji psychoaktywnych, zastosowania egzogennych
steroidów w celu złagodzenia uzależnienia, objawów abstynencyjnych. Głównym objawem uzależnienia jest przymus
przyjmowania substancji psychoaktywnej, która może być,
ale niekoniecznie, środkiem stosowanym w medycynie. Do
środków tych zaliczamy między innymi alkohol, opioidy,
kanabinoidy, środki uspakajające i hipnotyczne, kokainę,
kofeinę. Chociaż już wiadomo, że długotrwała ekspozycja
na morfinę czy benzodiazepiny skutkuje rozwojem tolerancji
i uzależnieniem, to neurobiologiczne podstawy tych zjawisk
nie są w pełni poznane. Próby wychodzenia z uzależnienia
mają dwa cele: po pierwsze osiągnięcie abstynencji, po drugie długotrwałe lub ciągłe utrzymanie abstynencji, dzięki
takiemu kierowaniu postępowaniem chorego, które pomoże
mu uniknąć nawrotu choroby. Próby te obejmują zazwyczaj substytucję innym lekiem np. podawanie buprenorfiny
w przypadku uzależnienia od morfiny czy diazepamu bądź
klorazepatu w przypadku uzależnienia od innych benzodiazepin. Ostatnio bada się wpływ podawania egzogennych steroidów neuroaktywnych na przebieg uzależnienia i przebieg
zespołu abstynencyjnego [2]. Główna uwaga skupiona jest
na DHEA, być może ze względu na relatywnie największą
jego ilość w organizmie w porównaniu z innymi steroidami
neuroaktywnymi oraz na obniżanie zakończone sukcesem
dążenia do zaspokojenia nałogu [2]. Istnieją doniesienia
na temat roli DHEA w procesie uzależnienia oraz wychodzenia z tego stanu. Zaobserwowano zależność pomiędzy
poziomem DHEAS a skutecznością leczenia z uzależnienia
od kokainy. Lepsze wyniki leczenia uzyskano u pacjentów
z wyższymi stężeniami endogennego DHEAS [3]. Przy stosowaniu DHEA w dawce 100 mg/dzień u pacjentów uzależnionych od heroiny, najlepsze efekty uzyskano u tych osób,
które nie były uzależnione od innych substancji (kokaina,
benzodiazepiny) oraz nie podejmowały wcześniej prób odstawienia heroiny. U części leczonych podawanie DHEA nie
przynosiło korzyści, a wręcz przeciwnie stało się przyczyną
pogarszenia stanu chorego. Należy jednak podkreślić, że badania nie uwzględniały różnic genetycznych i środowiskowych [2]. W innych badaniach zaobserwowano, że DHEAS
zapobiega rowojowi uzależnienia od morfiny [22].
Perspektywy
Cały czas trwają badania nad steroidami neuroaktywnymi, ze szczególnym uwzględnieniem molekularnego
mechanizmu i kierunku ich działania farmakologicznego
oraz zakresem stężeń fizjologicznych. Poszukuje się nowych metod analitycznych, które pozwolą na mniej czasochłonny i bardziej precyzyjny i specyficzny pomiar stężenia steroidów neuroaktywnych w tkankach i we krwi.
Powyższe badania mogą w przyszłości doprowadzić do
wykorzystania steroidów neuroaktywnych w praktyce klinicznej w leczeniu uzależnień i innych chorób układu nerwowego.
Piśmiennictwo
1. http://www.who.int/substance_abuse/terminology/definition1/en/index.html
2. Maayan R i wsp. The effect of DHEA complementary
treatment on heroin addicts participating in a rehabilitation program: A preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 406–413.
3. Wilkins JN i wsp. DHEAS and POMS measures identify cocaine dependence treatment outcome. Psychoneuroendocrinology. 2005; 20: 18–281.
4. Melcangi RC, Garcia-Segura LM, Mensah-Nyagan AG.
Neuroactive steroids: State of the art. And new perspectives.Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65: 777–797.
&ARM0RZEGL.AUK
5. Morrow AL. Recent developments in the significance and
therapeutic relevance of neuroactive steroids – Introduction to the special issue. Pharmacol Ther. 2007; 116: 1–6.
6. Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology. 1998; 23 (8): 963-987.
7. MacKenzie EM i wsp. The Relevance of Neuroactive
Steroids in Schizophrenia, Depression, and Anxiety Disorders. Cell Mol Neurobiol. 2007; 27 (5): 541–574.
8. Dubrovsky BO. Steroids, neuroactive steroids and
neurosteroids in psychopatology. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005; 29: 169–192.
9. Mitchel EA i wsp. Neurosteroid modulation of GABAa
receptors: Molecular determinants and significance in
health and disease. Neurochem Int. 2008; 52: 588–595.
10. Porcu P i wsp. Simultaneus quantification of GABAergic 3α,5α/3α,5β neuroactive steroids in human and rat
serum. Steroids. 2009; 74: 463–473.
11. Herd MB, Belleli D, Lambert JJ. Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABAa receptors.
Pharmacol Ther. 2007; 116: 20–34.
12. Brambilla F i wsp. Plasma concentrations of anxiolytic
neuroactive steroids in men with panic disorder. Psychiatry Research. 2005; 135: 18–190.
13. Witt ED. Puberty, hormones, and sex differences in
alcohol abuse and dependence. Neurotoxicol Teracol.
2007; 29: 81–95.
14. Schumacher M. Steroid hormones and neurosteroids in
normal and pathological aging of nervous system. Prog
Neurobiol. 2003; 71: 3–29.
15. Smith SS. Withdrawal properties of a neuroactive steroid: implication for GABAa receptor gene regulation
in the brain and anxiety behavior. Steroids. 2002; 67:
51–528.
16. Rupprecht R, Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanism of action and neuropsychopharmacological perspectives. Trends Neurosci. 1999; 22: 410-416.
17. Grobin Ach i wsp. Cortical 3α-hydroxy-5α-pregnan20-one levels after acute administration of Δ9tetrahydrocannabinol, cocaine and morphine. Psychopharmacology. 2005; 179: 544–550.
18. Mohler H. Molecular regulation of cognitive functions
and developmental plasticity: impact of GABAa receptors. J. Neurochem. 2007; 102: 1–12.
19. Hosie AM i wsp. Conserved site for neurosteroid modulation of GABAa receptors. Neuropharmacology. 2009;
56: 149–154.
20. Mellon SH, Griffin LD. Neurosteroids: biochemistry
and clinical significance. Trends Endocrinol Metab.
2002; 13 (1): 35–43.
21. Strous RD, Maayan R, Weigman A. The relevance of
neurosteroids to clinical psychiatry: From the laboratory to the bedside. Eur. Neuropsychopharmacolog. 2005;
16: 155–169.
22. Ren X i wsp. A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, prevents the development of morphine
dependence and tolerance via c-fos expression linked to
the extracellular signal-regulated protein kinase. Behav
Brain Res 2004; 152 (2): 243-250.
data otrzymania pracy: 23.04.2010 r.
data akceptacji do druku: 05.05.2010 r.
Adres do korespondencji:
mgr Agata Świerk
Katedra i Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej
Wydział Farmaceutyczny Warszawski Uniwersytet Medyczny
Warszawa ul. Banacha 1
tel. +48 22 572 07 68
[email protected]