Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Liliana Majkowska, Adam Stefański
PRACA POGLĄDOWA
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Pochodne sulfonylomocznika — czy można
je stosować u chorych na cukrzycę typu 2
ze współistniejącą chorobą wieńcową?
Sulphonylureas — can we use these drugs in type 2 diabetic patients
with coronary heart disease?
Liliana Majkowska
Ukończyła Wydział Lekarski Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, gdzie od kilkunastu lat pracuje w Klinice
Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii. Posiadane specjalizacje: IIo choroby wewnętrzne,
endokrynologia, diabetologia. Konsultant ds. diabetologii w województwie zachodniopomorskim, przewodnicząca
Zachodniopomorskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, członek Europejskiego Towarzystwa do
Badań nad cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes). Wcześniejsze zainteresowania naukowe
— procesy autoimmunologiczne w cukrzycy typu 1 (praca doktorska, I nagroda naukowa na zjeździe PTD w Krakowie,
udział w międzynarodowym programie standaryzacji metody oznaczania przeciwciał przeciwwyspowych ICA), w ostatnich
latach — problemy insulinooporności i nadciśnienia tętniczego w otyłości i cukrzycy typu 2 (praca habilitacyjna). Aktualna
tematyka badawcza — nadciśnienie tętnicze w cukrzycy, powikłania cukrzycy. Staże zagraniczne w ośrodkach diabetologicznych w Kopenhadze i Düsseldorfie.
Adam Stefański
Ukończył studia medyczne w 1991 roku w Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Odbył kilkuletnie staże w laboratorium INSERM U.64 w Paryżu pod kierunkiem prof. Raymonda Ardaillou i w Klinice Nefrologii Uniwersytetu w Heidelbergu pod
kierunkiem prof. Eberharda Ritza. W 1997 roku obronił pracę doktorską na Uniwersytecie w Heidelbergu. W 2001 roku uzyskał
specjalizację IIo z zakresu chorób wewnętrznych. Obecnie jest adiunktem w Klinice Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Przemiany Materii PAM w Szczecinie.
Abstract
Patients with diabetes have two-threefold increased risk of
coronary heart disease and twofold increased mortality after myocardial infarction associated mainly with left ventricle failure. One contributor of increased morbidity and mortality by ischaemic heart disease may be the use of sulphonylurea drugs which act by inhibiting ATP-sensitive potassium channels (KATP). Sulphonylureas close the KATP channels
of the pancreatic b-cells triggering insulin secretion. These
Adres do korespondencji: dr hab. med. Liliana Majkowska
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Przemiany Materii PAM
ul. Arkońska 4, 71–455 Szczecin
tel. +48 (0 prefiks 91) 431 62 41, faks +48 (0 prefiks 91) 431 62 43
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 1, 17–25
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
channels are also found in cardiac muscle and they open in
response to reduced ATP concentration during ischaemia.
Opening results in vasodilatation that combats hypoxia and
ischaemia. Blockade of those channels may worsen post-ischaemic wall function, probably by preventing ischaemic
preconditioning. Potentialy harmful effect of sulphonylureas
can be counterbalanced by potential antiarrhythmic effect
due to prevention of shortening of the action potential duration following K+efflux through KATP channels. b-cell and cardiac muscle KATP channels possess inner pore-forming subunit Kir6.2 and different sulphonylureas receptor subunits
(SUR). Experimental studies using cloned b-cell (Kir6.2/
/SUR1) and cardiac (Kir6.2/SUR2A) KATP channels have
shown that tolbutamide and gliclazide interacts with high
affinity with SUR1 but not SUR2A while glibenclamide and
glimepiride block with high affinity both b-cell and cardiac
cloned KATP channels. Efficacy of sulphonylureas on cardiac
www.ddk.viamedica.pl
17
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
channels is markedly abolished by physiological concentration of intracellular MgADP, suggesting that the drugs
may not be active in vivo. The clinical consequences of blocking myocardial KATP channels with sulphonylureas are still unknown. Studies UGDP, DIGAMI and several others showed
deleterious effect of sulphonylurea treatment on myocardial
infarction (mainly for glibenclamide) and prevention of myocardial preconditioning during angioplasty (for glibenclamide
but not for glimepiride). UKDPS study and several other recently published studies found no increase in cardiovascular
events with sulphonylurea drugs use and no significant drug
effects (glibenclamide, gliclazide, insulin) on mortality after
Wstęp
Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) występuje
u około 5–7% populacji europejskiej (w Polsce ok. 1,5 mln
chorych). Dotyczy głównie ludzi powyżej 40 roku życia,
otyłych, mało aktywnych fizycznie. Prawie 80% tych chorych cierpi z powodu nadciśnienia tętniczego, a u 50%
obecna jest dyslipidemia. Częstość występowania choroby wieńcowej w wymienionej grupie chorych jest 2–3
razy większa niż u osób bez cukrzycy [1]. Śmiertelność
w okresie okołozawałowym u chorych na cukrzycę jest
dwukrotnie większa niż u osób bez cukrzycy [2]. Główną
przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę jest w tym
okresie ostra niewydolność mięśnia sercowego, natomiast zaburzenia rytmu serca występują podobnie często
jak u osób bez cukrzycy [2].
Pochodne sulfonylomocznika
— od sulfonamidów do endosulfin
Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2 są pochodne sulfonylomocznika (PSM). Wywodzą się one z odkrytych w latach 30. leków przeciwbakteryjnych — sulfonamidów. W 1942 roku zaobserwowano, że stosowanie sulfonamidów może wywołać hipoglikemię. Dalsze badania, w latach 50., doprowadziły do wyodrębnienia leków o właściwościach
hipoglikemizujących, ale pozbawionych działania antybakteryjnego. Pierwsze leki tej grupy zastosowane
w leczeniu cukrzycy to tolbutamid (1955 r.) i karbutamid (1956 r.).
Aktualnie znanych i stosowanych jest wiele leków hipoglikemizujących będących pochodnymi sulfonylomocznika. Różnią się one między sobą czasem, siłą
działania i ryzykiem wywoływania hipoglikemii. Leki starsze — I generacji, to: tolbutamid, karbutamid, chlorpropamid, glicyklamid, glipolamid, tolazamid. Leki II generacji to: glibenklamid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glibornurid, glikwidon, glimidyna.
18
acute myocardial infarction. So, how we shall treat diabetic
patients with ischaemic heart disease? It is generally accepted that in diabetic patients with acute myocardial infarction
oral agents should be discontinued and insulin therapy commenced. For stable coronary heart disease problem still remains unresolved. Well conducted comparative clinical trials
are still required to compare cardiac morbidity and mortality
in type 2 diabetic patients with ischaemic heart disease treated with insulin, glibenclamide, gliclazide or glimepiride.
key words: diabetes mellitus type 2, ischaemic heart
disease, ATP-sensitive potassium channels, sulphonylurea drugs, sulphonylureas receptor
Mechanizm działania leków tej grupy polega na zwiększeniu wydzielania insuliny przez komórki b trzustki
i w niewielkim stopniu na poprawie insulinowrażliwości tkanek, chociaż wydaje się, że wpływ na tkanki obwodowe
wynika raczej z obniżenia glikemii i zmniejszenia efektu
glukotoksyczności niż z bezpośredniego działania PSM.
Działanie tych leków na trzustkę i wpływ hipoglikemizujący spowodowany zwiększonym wydzielaniem insuliny zidentyfikowano w latach 40., jednak przez długi
czas mechanizmy komórkowe ich działania pozostawały nieznane. W latach 60. odkryto, że PSM powodują
depolaryzację komórek b trzustki, następnie stwierdzono, że jest ona wywołana zmniejszeniem przepuszczalności błony komórkowej dla jonów potasu [3, 4]. Ostatecznie, w 1985 roku wykazano, że mechanizm działania PSM wiąże się z wpływem tych leków na kanały
potasowe zależne od ATP [5]. Leki tej grupy wiążą się
ze specyficznym receptorem na komórkach b, określanym jako SUR (sulphonylurea receptor), w wyniku tego
dochodzi do zamknięcia kanałów potasowych zależnych
od ATP i uruchomienia szeregu mechanizmów prowadzących do zwiększonego wydzielania insuliny [6, 7]. Kanały potasowe ATP-zależne (KATP) składają się z podjednostek Kir6.2, ułożonych wewnętrznie i tworzących światło kanału, oraz z podjednostek zewnętrznych, regulacyjnych, stanowiących receptor SUR dla pochodnych
sulfonylomocznika [8–10] (ryc. 1). W komórkach b obecna jest izoforma SUR1, podczas gdy w komórkach mięśnia sercowego występuje izoforma SUR2A, a w mięśniach gładkich SUR2B [8, 11, 12]. Istnienie receptorów
tkankowych dla PSM stało się podstawą przypuszczenia, że istnieje endogenny ligand, który może się z nimi
wiązać. Poszukiwania doprowadziły do wyizolowania
z mózgu świń a-endosulfiny i b-endosulfiny, które w warunkach in vitro mają zdolność hamowania wiązania
PSM z ich receptorem [13]. W ostatnim czasie sklonowano ludzką a-endosulfinę, występującą w gruczołach
endokrynnych, mięśniach i mózgu [14]. Może się ona
wiązać z błoną komórek b, wypierając związany tam
wcześniej glibenklamid, hamuje ona także klonowane
Liliana Majkowska, Adam Stefański, Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
Depolaryzacja
SUR
B³ona
komórkowa
PSM
Receptor
dla PSM
Kir6.2
Ca++
K+
Komórka b
trzustki
K+
ATP
ADP
K+
Ca++
Glukoza
Rycina 1. Budowa kanału potasowego zależnego od ATP
Figure 1. Structure of ATP-sensitive potassium channel
Insulina
kanały potasowe ATP-zależne, stymulując wydzielanie
insuliny niezależnie od stężenia glukozy [14].
Aktywność kanałów potasowych
ATP-zależnych a wydzielanie insuliny
Aktywność kanałów KATP jest hamowana przez wzrost
stężenia ATP we wnętrzu komórki. Każde zmniejszenie
aktywności tych kanałów prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny. W warunkach fizjologii wzrost stężenia glukozy w surowicy powoduje jej napływ do wnętrza komórek, wzrost stężenia jej metabolitów i w dalszej kolejności zwiększenie stężenia ATP w stosunku
do ADP. Efektem tego jest zamknięcie kanałów potasowych ATP-zależnych, zmniejszony wypływ jonów potasowych z komórek i depolaryzacja błony komórkowej. Prowadzi to do otwarcia kanałów wapniowych,
z następowym napływem jonów Ca+2 do wnętrza komórki. Po połączeniu jonów Ca+2 z kalmoduliną insulina nagromadzona w ziarnistościach komórkowych zostaje uwolniona i wydzielona z komórki [6, 15] (ryc. 2).
Rycina 3. Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika
(PSM) na komórki b trzustki
Figure 3. Mechanism of sulphonylurea drugs (SU) on the pancreatic b-cells
Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorami
SUR1 i w ten sposób bezpośrednio wpływają na kanały KATP [16, 17]. Zmniejszają one aktywność kanałów
potasowych, co powoduje ich zamknięcie i uruchamia
opisany wcześniej ciąg zdarzeń prowadzący do wydzielania insuliny. Mechanizm ten uruchamiany jest także
przy niskich stężeniach glukozy (ryc. 3). W nienaruszonych komórkach b kanały KATP są mniej wrażliwe na
wzrost stężeń ATP niż wówczas, gdy aktywność tę ocenia się na fragmentach błon komórkowych [18].
Prawidłowość taką zauważono także w przypadku działania pochodnych sulfonylomocznika [18, 19]. Prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest obecność
w komórkach także innych związków, które wpływają
na wrażliwość kanałów potasowych na ATP. Jednym
z nich jest nukleotyd MgADP [20].
Wzrost glikemii
Stan spoczynku
K+
Komórka b
trzustki
Depolaryzacja
Ca++
K+
ATP
ADP
K+
Ca++
K+
Ca++
ATP
ADP
Insulina
Glukoza
Ca++
Insulina
Rycina 2. Wydzielanie insuliny stymulowane glukozą. Udział kanałów potasowych ATP-zależnych
Figure 2. Insulin secretion stimulated by glucose. Participation of ATP-sensitive potassium channels
19
Kanały potasowe ATP-zależne
a niedokrwienie mięśnia sercowego
Kanały potasowe zależne od ATP znaleziono nie tylko
w błonach komórkowych komórek b wysp trzustki. Ich
obecność stwierdza się także w mięśniu sercowym, mięśniach gładkich, mięśniach szkieletowych, neuronach, komórkach nabłonka. Działanie pochodnych sulfonylomocznika na kanały potasowe ATP-zależne nie jest wybiórcze i nie dotyczy wyłącznie komórek b. Wiadomo, że
wywierają one wpływ także na kanały ATP/potasowe
w mięśniu sercowym. W warunkach podstawowych kanały te pozostają zamknięte. Do ich otwarcia dochodzi
w przypadku niedokrwienia i niedotlenienia komórek
mięśnia sercowego. Bodźcem do otwarcia są: obniżenie
stężenia ATP, wzrost stężenia mleczanów oraz wzrost jonów wodorowych we wnętrzu komórki. Aktywacja i otwarcie tych kanałów w mięśniu sercowym odgrywa przypuszczalnie bardzo istotną rolę w powstawaniu zjawiska
preconditioning, czyli „przygotowania niedokrwiennego”.
Jest to adaptacyjny mechanizm ochronny występujący
w mięśniu sercowym w czasie jego niedokrwienia, polegający na tym, że krótkotrwałe epizody niedokrwienia
zwiększają jego tolerancję na kolejne, dłużej trwające niedokrwienie, zabezpieczając mięsień sercowy przed późniejszym, większym uszkodzeniem [21]. Mechanizm ten
ma odgrywać rolę w ograniczeniu strefy martwicy w czasie zawału serca, brać udział w powstawaniu zjawiska
„rozgrzewania” u chorych ze stabilną chorobą wieńcową,
jak również odgrywać ochronną rolę w czasie angioplastyki naczyń wieńcowych. Dokładny patomechanizm
tego zjawiska nie jest znany, przypuszcza się jednak, że
istotną rolę może odgrywać aktywacja i otwarcie kanałów
potasowych ATP-zależnych. Krótkotrwałe niedotlenienie
mięśnia sercowego prowadzi do zahamowania oksydatywnej fosforylacji w mitochondriach. Z tego powodu wysokoenergetyczne fosforany, w tym ATP, nie są regenerowane. Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego ATP
poniżej 1 mM powoduje otwarcie kanałów potasowych
[22]. Aktywacja kanałów KATP sprawia, że dochodzi do
hiperpolaryzacji komórki, skrócenia potencjału czynnościowego i zmniejszenia napływu wapnia do jej wnętrza
[23, 24]. Efektem jest mniejsze zużycie ATP i zmniejszenie kurczliwości mięśnia, co oszczędza rezerwy energetyczne mięśnia sercowego [25]. Zmniejszony napływ
wapnia do wnętrza komórek powoduje także rozszerzenie naczyń w określonym obszarze mięśnia.
Można sądzić, że zamknięcie kanałów ATP/potasowych w mięśniu sercowym, wynikające z mechanizmu
działania pochodnych sulfonylomocznika, może być niekorzystne dla chorych, zwłaszcza w przypadku współistnienia cukrzycy i choroby wieńcowej.
Wiadomo równocześnie, że zmiana aktywności kanałów ATP/potasowych w mięśniu sercowym może
20
wpływać także na powstawanie komorowych zaburzeń
rytmu. Otwarcie tych kanałów w czasie niedokrwienia
mięśnia sercowego powoduje wypływ jonów K+ na zewnątrz komórek, co wywołuje skrócenie potencjału
czynnościowego. Ta zmiana z kolei sprzyja powstawaniu arytmii komorowych. Przypuszcza się, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika, prowadzące do zamknięcia kanałów potasowych, może równocześnie normalizować skrócone potencjały czynnościowe, stanowiąc ochronę przed zaburzeniami rytmu powstającymi
w czasie niedokrwienia. Według niektórych doniesień
stosowanie glibenklamidu może wywoływać efekt antyarytmiczny. Został on zaobserwowany zarówno u ludzi,
jak i u zwierząt [26–29]. Ewentualny efekt antyarytmiczny
tych leków w czasie niedokrwienia mięśnia sercowego
byłby niewątpliwie korzystny.
Wpływ pochodnych sulfonylomocznika
na zmiany niedokrwienne w sercu
w świetle badań klinicznych
i eksperymentalnych u ludzi
Badania eksperymentalne przeprowadzone na królikach i psach wykazały, że korzystny wpływ zjawiska
niedokrwiennego przygotowania, manifestujący się
ograniczeniem strefy zawału, zanikał, gdy zwierzętom
podawano wcześniej glibenklamid [30, 31].
Niepokój klinicystów co do możliwości niekorzystnego wpływu pochodnych sulfonylomocznika na przebieg
choroby wieńcowej wzbudziły już w latach 1970–1976
wyniki badania UGDP (University Group Diabetes Programme) [32, 33]. Okazało się, że w grupach osób leczonych lekami doustnymi (zarówno pochodną sulfonylomocznika — tolbutamidem, jak i pochodną biguanidu —
fenforminą) obserwowano większą śmiertelność z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych niż w grupach osób,
które były leczone insuliną lub otrzymywały placebo.
Zwiększona śmiertelność w grupie osób poddanych terapii lekami doustnymi wynikała z pogorszenia przebiegu
istniejących chorób serca. Obserwowano większą śmiertelność w przebiegu zawałów serca i zwiększenie częstości tzw. „zgonów sercowych”. Nie stwierdzono natomiast
zwiększenia zachorowań na schorzenia układu sercowo-naczyniowego. Wyniki tego badania podważa się jednak
ze względu na zastrzeżenia w stosunku do zastosowanej
w nim metodyki. Wątpliwości nie budzą natomiast wyniki
badania DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction), opublikowane w latach 1995–1997, które sugerują, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może wywołać niekorzystny
efekt u chorych z ostrym zawałem serca [34, 35]. W wymienionym badaniu obserwowano 620 osób chorych na
cukrzycę, hospitalizowanych z powodu ostrego zawału
serca. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy,
w których stosowano różne sposoby leczenia cukrzycy.
Jedna z grup otrzymywała w okresie okołozawałowym
dożylny wlew insuliny i glukozy, z następowym 3-miesięcznym okresem intensywnej insulinoterapii w postaci
wielokrotnych wstrzyknięć insuliny podskórnie. Grupę
kontrolną leczono dietą lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi, w tym głównie pochodnymi sulfonylomocznika. Po okresie 12-miesięcznej obserwacji śmiertelność
w grupie osób leczonych insuliną wynosiła 18,6% i była
istotnie mniejsza niż u osób z grupy kontrolnej (26,2%).
Po 3,5-letniej obserwacji śmiertelność w grupie osób leczonych insuliną wynosiła 33% i była nadal istotnie mniejsza niż w grupie kontrolnej, gdzie wynosiła 44%. Większa
śmiertelność była spowodowana głównie nagłymi zgonami i zakończonymi śmiercią powtórnymi zawałami serca. Różnic tych nie można wytłumaczyć gorszym wyrównaniem metabolicznym cukrzycy, ponieważ w obydwu
grupach było ono zbliżone. Stężenia hemoglobiny HbA1c
w grupie leczonych insuliną i w grupie kontrolnej były
podobne — po 3 miesiącach obserwacji wynosiły odpowiednio 7,1% i 7,5%; a po 12 miesiącach 7,3% i 7,6%.
Wyniki badania DIGAMI nie rozstrzygają, czy różnice obserwowane w zakresie śmiertelności są wynikiem szkodliwego działania PSM, czy korzystnego działania insuliny, jednak stały się podstawą zaleceń dotyczących konieczności stosowania insuliny w okresie okołozawałowym u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od dotychczasowego sposobu jej leczenia. Wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania PSM w okresie
okołozawałowym wnosi także badanie Garrata i wsp. [36].
W badaniu tym obserwowano grupę prawie 200 chorych
na cukrzycę, poddanych angioplastyce wieńcowej z powodu ostrego zawału serca. Stwierdzono, że przyjmowanie w tym okresie PSM wiązało ze wzrostem śmiertelności
w okresie okołozawałowym w porównaniu z innymi metodami leczenia cukrzycy [36].
Nie można wykluczyć, że wpływ PSM na ATP-zależne
kanały potasowe w kardiomiocytach może być odpowiedzialny za upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego
w czasie jego niedokrwienia. Scognamiglio i wsp. porównywali wpływ glibenklamidu i insuliny na kurczliwość
mięśnia sercowego u chorych na cukrzycą typu 2 i udokumentowaną chorobą wieńcową [37]. W warunkach
podstawowych nie stwierdzano różnicy w zakresie parametrów echokardiograficznych między leczeniem glibenklamidem a insuliną. Różnica ta ujawniała się dopiero po
podaniu dipirydamolu, które prowadziło do ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. U chorych leczonych glibenklamidem obserwowano wtedy powiększenie strefy
objętej niedokrwiennymi zaburzeniami kurczliwości
i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. U tych samych chorych
po włączeniu do leczenia insuliny nie stwierdzano pogorszenia kurczliwości mięśnia sercowego pod wpływem
dipirydamolu [37]. Zjawisko to można tłumaczyć na kilka
sposobów. Pierwszy to wpływ glibenklamidu na ATP-zależne kanały potasowe w sercu i związane z tym zmniejszenie efektu ochronnego przygotowania niedokrwiennego, inne to zmiany przepływu wieńcowego pod wpływem glibenklamidu i insuliny, wreszcie możliwe jest bezpośrednie dodatnie działanie inotropowe insuliny na niedokrwiony mięsień sercowy [38–40]. Prace eksperymentalne przeprowadzone u ludzi potwierdzają możliwość
niekorzystnego działania PSM w czasie niedokrwienia
mięśnia sercowego. Badanie, które przeprowadził Tomai
i wsp. wykazało, że stosowanie glibenklamidu może znosić ochronny wpływ zjawiska preconditioning na zmiany
niedokrwienne w mięśniu sercowym w czasie angioplastyki naczyń wieńcowych [41]. U osób, które nie otrzymywały PSM, obniżenie odcinka ST w czasie drugiego wypełnienia balonu było mniejsze niż w czasie pierwszej
próby, co ma wynikać z protekcyjnego wpływu zjawiska
„niedokrwiennego przygotowania”. Efekt ochronny znikał jednak, gdy chorym przed zabiegiem podawano glibenklamid (w praktyce najczęściej stosowana pochodna
sulfonylomocznika). Także w badaniach Klepziga i wsp.
podawanie glibenklamidu znosiło ochronny efekt zjawiska preconditioning, polegający na mniejszym niedokrwieniu w czasie drugiego i trzeciego wypełnienia balonu podczas angioplastyki [42]. Z obserwacji tych samych
badaczy wynika, że stosowanie innej pochodnej sulfonylomocznika — glimepiridu, nie wywoływało niekorzystnego efektu, obserwowanego w grupie otrzymującej glibenklamid [42]. Negatywny wpływ glibenklamidu nie musi
być zatem charakterystyczny dla wszystkich leków tej grupy. Wydaje się, że różne pochodne sulfonylomocznika
mogą mieć różne powinowactwo do kanałów ATP/potasowych w komórkach b trzustki i kanałów w komórkach
mięśnia sercowego.
Powinowactwo różnych pochodnych
sulfonylomocznika do kanałów KATP
komórek b trzustki i komórek
mięśnia sercowego
Koncepcja sugerująca, że różne pochodne sulfonylomocznika mogą mieć różne powinowactwo do receptorów SUR, a także odmienny wpływ na kanały KATP w komórkach b trzustki i komórkach mięśnia sercowego, stała
się podstawą wielu badań eksperymentalnych przeprowadzonych na klonowanych kanałach KATP, wszczepionych do oocytów żaby Xenopus [43–47]. Pochodne sulfonylomocznika wchodzą w kontakt z kanałami KATP, wiążąc się z podjednostkami Kir6.2/SUR w dwóch miejscach,
przy czym w jednym z nich łączą się z małym, w drugim
zaś — z dużym powinowactwem [45]. Wykazano, że tolbutamid zastosowany w stężeniach odpowiadających te-
21
rapeutycznym hamuje aktywność kanałów KATP komórek
b trzustki, wiążąc się z dużym powinowactwem do receptora SUR1, nie zamyka natomiast kanałów potasowych
komórek mięśnia sercowego, co świadczy o braku zdolności silnego wiązania z receptorem SUR2 [43, 44, 48].
Podobne właściwości wykazuje gliklazid, który wiąże się
z dużym powinowactwem z receptorem SUR1, natomiast
powinowactwo wiązania z receptorem SUR2A kanałów
KATP mięśnia sercowego jest małe [45]. Glibenklamid natomiast wiąże się z dużym powinowactwem z miejscami
zarówno w receptorze SUR1 komórek b, jak i z receptorem SUR2A komórek mięśnia sercowego [43]. Badania
przeprowadzone na sklonowanych kanałach KATP wydają
się wskazywać, że podobne jak glibenklamid właściwości wiązania z receptorami SUR1 i SUR2A i SUR2B oraz
hamowania aktywności kanałów ma także glimepirid [46].
Jednak dla zablokowania aktywującego wpływu nikorandilu, który otwiera kanały KATP, w przypadku glimepiridu
i kanałów Kir6.2/SUR2B konieczne było równoczesne zastosowanie 3-krotnie większego stężenia ATP niż w przypadku glibenklamidu [47]. Należy podkreślić, że hamujący efekt tolbutamidu na kanały KATP komórek b, oceniany
w warunkach eksperymentu na fragmentach błon komórkowych, jest niepełny i wynosi około 60% efektu obserwowanego w komórkach nienaruszonych, w których
można zaobserwować całkowite zamknięcie kanałów
[19]. Silniejszy efekt działania tolbutamidu w obrębie całych komórek jest wynikiem obecności nukleotydu
MgADP, który wyraźnie wzmacnia efekt działania PSM
[49]. W warunkach fizjologicznych MgADP wpływa na
kanały KATP komórek b w dwojaki sposób — hamuje podjednostkę Kir6.2 i aktywuje podjednostkę SUR1 [50]. Leki
z grupy PSM, wiążąc się z receptorem SUR1, znoszą
aktywujący wpływ MgADP na kanał potasowy, a efektem
tego jest nasilone, sumujące się działanie PSM i MgADP
[45]. Zjawisko to wygląda jednak inaczej w kanałach KATP
komórek mięśnia sercowego. Okazuje się, że w tym przypadku obecność fizjologicznych stężeń MgADP w istotny
sposób zmniejsza hamujący wpływ glibenklamidu na te
kanały [43, 45, 48]. W związku z tym wpływ PSM na
kanały KATP w komórkach mięśnia sercowego w warunkach in vivo może być znacznie słabszy niż w warunkach
eksperymentu in vitro. Można także przypuszczać, że
w warunkach fizjologicznych wpływ PSM, w tym także
glibenklamidu, na kanały KATP mięśnia sercowego może
być znacznie mniejszy niż na komórki b trzustki. Innym
problemem jest kwestia, jaki wpływ wywierają PSM na
serce, w zależności od rodzaju podjednostki Kir6.x wchodzącej w skład kanałów potasowych. W komórkach mięśnia sercowego mamy do czynienia z dwoma rodzajami
kanałów potasowych: błonowymi i mitochondrialnymi.
Kanały mitochondrialne są bardzo słabo poznane, również na temat budowy kanałów błonowych trwa ciągle
dyskusja. Klasycznie przyjmuje się, że w skład kanałów
22
błonowych wchodzą podjednostka Kir6.2 i podjednostki
SUR2A [52]. Niektórzy badacze sugerują jednak, że kanały te mogą być zbudowane także z podjednostki Kir6.1
lub z obu podjednostek — Kir6.1 i Kir6.2 — jednocześnie
[53]. Inne wytłumaczenie obecności produktu genu Kir6.1
w mięśniu sercowym i wzrostu jego ilości pod wpływem
niedokrwienia to założenie, że jest on istotną składową
mitochondrialnych kanałów potasowych, odgrywających
według niektórych autorów kluczową rolę w mechanizmie ischaemic precontitioning [54]. Niezwykle interesujących informacji dostarczyły doświadczenia z myszami
pozbawionymi genów dla podjednostek Kir6.1 lub Kir6.2.
Stwierdzono, że u myszy nieposiadającej genu dla Kir6.1
częstość nagłej śmierci jest duża i wiąże się z samoistnym uniesieniem odcinka ST. Wyciągnięto wniosek, że
kanał potasowy zawierający podjednostkę Kir6.1 jest
niezwykle ważny dla regulacji napięcia naczyniowego,
a jego nieprawidłowa struktura może prowadzić do nadmiernej kurczliwości naczyń wieńcowych i dławicy Prinzmetala [55]. U myszy pozbawionych genu dla Kir6.2
stwierdzono zaburzoną czynność błonowych kanałów
potasowych, a także zmienioną kurczliwość miocytów
[56]. Trudno ocenić, na ile te badania doświadczalne
można odnieść do ludzi, ale wydaje się, że rodzaj podjednostki Kir6.x może mieć istotne znaczenie dla wpływu, jaki wywierają różne PSM na aktywność kanałów
potasowych w sercu, a co się z tym wiąże — na reakcję
serca na niedokrwienie.
Wątpliwości co do niekorzystnego
wpływu pochodnych sulfonylomocznika na mięsień sercowy
Niekorzystny wpływ PSM na niedokrwiony mięsień sercowy nie jest więc wcale tak oczywisty, jak mogłoby się
wydawać. Wątpliwości można mieć nawet w stosunku do
glibenklamidu, który w świetle niektórych doniesień mógł
się wydawać lekiem o jednoznacznie negatywnym wpływie na niedokrwiony mięsień sercowy. Wątpliwości co do
niekorzystnego wpływu PSM na mięsień sercowy budzą
nie tylko trudności w przełożeniu wyników eksperymentów in vitro na warunki in vivo, co opisano powyżej, ale
także wyniki niektórych badań klinicznych. W prospektywnym badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetic Study), do którego włączono około 5000 chorych na cukrzycę typu 2, obserwowanych następnie przez
wiele lat, stosowano różne metody leczenia — dietę, pochodne sulfonylomocznika, biguanidy, insulinę [57]. Zasadnicze znaczenie dla wystąpienia powikłań miał nie
rodzaj stosowanych leków, lecz stopień wyrównania cukrzycy. Wyniki cytowanego badania dowodzą, że ryzyko
powikłań cukrzycowych było tym mniejsze, im lepsze było
wyrównanie cukrzycy (mierzone stężeniami HbA1c) i im
niższe wartości ciśnienia tętniczego uzyskano w czasie
leczenia chorych. Stosowanie glibenklamidu i chlorpropamidu nie wpłynęło na pogorszenie rokowania u tych
chorych. W opublikowanym niedawno badaniu Klamann
i wsp. także wykazali, że stosowanie glibenklamidu nie
miało wpływu na śmiertelność u chorych na cukrzycę
typu 2, hospitalizowanych z powodu zawału serca [58].
Retrospektywne badanie objęło 6,5-letni okres obserwacji w latach 1991–1997, grupa chorych na cukrzycę liczyła około 600 osób. U chorych na cukrzycę śmiertelność
w okresie okołozawałowym była większa niż u osób bez
cukrzycy, jednak w grupie leczonej glibenklamidem nie
obserwowano różnic w zakresie częstości zgonów w porównaniu z grupą leczoną lekami innymi niż PSM. Interesujących wyników dostarczyło duże, retrospektywne badanie, które przeprowadzili Davies i wsp. [59]. W badaniu,
którym objęto ponad 740 chorych na cukrzycę typu 2,
obserwowanych od momentu hospitalizacji z powodu zawału do 28 dnia po zawale, wykazano, że śmiertelność
u chorych na cukrzycę była ponad 2-krotnie większa niż
u chorych bez cukrzycy (28% vs. 13%), jednak rodzaj
stosowanego leczenia (dieta, leki doustne, insulina) nie
miał wpływu na śmiertelność w okresie okołozawałowym.
Równocześnie zaobserwowano, że w grupie osób leczonych glibenklamidem częstość występowania migotania
komór wynosiła około 11% i była zbliżona do częstości
występowania tego powikłania u chorych bez cukrzycy,
natomiast istotnie mniejsza niż u chorych leczonych gliklazidem (18%) czy insuliną (23%). Interesujące jest jednak to, dlaczego w grupie leczonej glibenklamidem,
mimo istotnie mniejszej częstości występowania ciężkich
zaburzeń rytmu, śmiertelność była taka, jak w innych grupach badanych. Główną przyczyną zgonów w tym badaniu była ostra niewydolność krążenia. Może więc mamy
do czynienia z sytuacją wywierania niekorzystnego wpływu przez glibenklamid na niedokrwiony mięsień sercowy,
który jest jednak kompensowany przez jego równoczesny wpływ antyarytmogenny? Wątpliwości co do interpretacji wyników tego badania może budzić fakt, że
w grupie chorych leczonych glibenklamidem częściej niż
w innych grupach stosowano leczenie b-blokerami. Dane
te nie były jednak uwzględnione przez autorów przy interpretacji wyników.
Zalecenia terapeutyczne
— wątpliwości nadal pozostają
ków u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą
chorobą wieńcową. Badania kliniczne i eksperymentalne nie przynoszą jednoznacznej odpowiedzi.
Możliwy niekorzystny wpływ stosowania pochodnych
sulfonylomocznika u chorych na cukrzycę typu 2 ze
współistniejącą chorobą wieńcową legł u podstaw opinii
niektórych autorów, którzy w takich przypadkach polecają wyłącznie stosowanie diety i insuliny, a nie leków
doustnych [60]. Według innych badań rodzaj stosowanych leków nie wpływa na ryzyko wystąpienia powikłań,
zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii [57].
Wątpliwości nie budzi jedynie konieczność leczenia
insuliną w okresie okołozawałowym, kiedy to powinna
być ona stosowana w postaci wlewu dożylnego u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od rodzaju
leczenia prowadzonego przed zawałem. Zalecenia takie
zostały zawarte w oficjalnym stanowisku European Diabetes Policy Group, opublikowanym w 1999 roku [61].
Wobec braku danych, które przesądzałyby o niekorzystnym wpływie PSM na przebieg choroby wieńcowej,
nadal pozostają wątpliwości dotyczące stosowania leków
tej grupy u chorych z cukrzycą typu 2 i współistniejącą
chorobą wieńcową. Według większości opinii mogą one
być stosowane. Według niektórych w przypadku współistnienia choroby wieńcowej leki z grupy PSM w ogóle
nie powinny być podawane. Istnieją również sugestie, że
u osób chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą
wieńcową w przypadku wskazań do stosowania doustnych leków hipoglikemizujących powinno się podawać te
pochodne sulfonylomocznika, które wykazują duże powinowactwo do receptorów w komórkach b trzustki.
Problem ciągle pozostaje niejasny i nie rozwiąże go
z pewnością sama identyfikacja swoistości poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika dla receptorów
w komórkach b trzustki i mięśniu sercowym, oceniania
nawet w najlepszych modelach eksperymentalnych. Niezbędne są prospektywne badania kliniczne, które wyjaśnią, czy pochodne sulfonylomocznika istotnie mogą wywierać tak niekorzystny wpływ, o jaki się je aktualnie
podejrzewa i czy dotyczy to wszystkich leków tej grupy,
czy tylko niektórych pochodnych.
Streszczenie
W świetle istniejących doniesień na temat możliwego
niekorzystnego wpływu pochodnych sulfonylomocznika
na zmiany niedokrwienne w mięśniu sercowym, przy
równoczesnym prawdopodobnym ich działaniu ochronnym związanym z wpływem antyarytmogennym, istnieją
wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania tych le-
U chorych na cukrzycę typu 2 choroba wieńcowa występuje
2–3 razy częściej niż u osób bez cukrzycy. Śmiertelność
w okresie okołozawałowym jest 2-krotnie większa i związana
najczęściej z ostrą niewydolnością lewej komory serca. Jednym z czynników wpływających na gorsze rokowanie jest
być może stosowanie pochodnych sulfonylomocznika
(PSM), których działanie polega na hamowaniu aktywności
23
kanałów potasowych zależnych od ATP (KATP) w komórkach
b-trzustki. Pochodne sulfonylomocznika powodują zamknięcie tych kanałów, co uruchamia ciąg zdarzeń prowadzący do
wydzielenia nagromadzonej insuliny. Kanały KATP są obecne
także w komórkach mięśnia sercowego. W czasie niedokrwienia, pod wpływem zmniejszenia stężenia ATP dochodzi
do ich otwarcia, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń,
zmniejszenia niedokrwienia i niedotlenienia. Zamknięcie kanałów może pogarszać funkcję mięśnia sercowego poprzez
zniesienie zjawiska hartowania niedokrwieniem (preconditioning). Potencjalnie szkodliwy wpływ PSM na mięsień sercowy może być równoważony przez efekt antyarytmiczny, wynikający z zapobiegania skróceniu potencjału czynnościowego związanego z wypływem potasu na zewnątrz przez
otwarte kanały. Kanały KATP składają się z wewnętrznych podjednostek Kir6.2, stanowiących światło kanału, oraz z zewnętrznych podjednostek SUR, stanowiących receptor dla
PSM. Badania na sklonowanych kanałach KATP komórek b
(Kir 6.2/SUR1) i kardiomiocytów (Kir 6.2/SUR2A) wykazały,
że tolbutamid i gliklazid wiążą się z dużym powinowactwem
z receptorem SUR1, lecz nie z receptorem SUR2, podczas
gdy glibenklamid i glimepirid wiążą się z dużym powinowactwem zarówno z SUR1, jak i SUR2. Hamujący efekt PSM na
kanały KATP mięśnia sercowego jest znoszony przez fizjologiczne stężenia nukleotydu MgADP, występującego we wnętrzu komórek, co sugeruje, że w warunkach in vivo leki tej
grupy mogą tracić swój wpływ na serce. Znaczenie kliniczne
hamowania kanałów KATP mięśnia sercowego przez PSM pozostaje niejasne. W badaniach UGDP, DIGAMI i kilku innych
wykazano niekorzystny wpływ PSM na przebieg zawału serca (głównie w przypadku glibenklamidu) oraz znoszenie zjawiska hartowania niedokrwieniem w czasie zabiegów angioplastyki (przez glibenklamid, ale nie glimepirid). Duże badanie UKPDS i kilka innych dużych, ostatnio opublikowanych
badań nie wykazały zwiększenia częstości incydentów sercowo-naczyniowych u osób leczonych PSM, ani wpływu stosowanych leków (glibenklamid, gliklazid, insulina) na śmiertelność w okresie okołozawałowym. Jak zatem powinno się
leczyć chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą wieńcową? Ogólnie akceptowaną zasadą jest odstawienie leków
doustnych i stosowanie insuliny w okresie okołozawałowym
u wszystkich chorych na cukrzycę. W przypadku stabilnej
choroby wieńcowej problem ciągle pozostaje niejasny. Do
jego wyjaśnienia konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych oceniających incydenty sercowe i śmiertelność
u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą
wieńcową, leczonych insuliną i różnymi lekami z grupy PSM
(glibenklamid, gliklazid, glimepirid).
słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, choroba wieńcowa,
kanały potasowe zależne od ATP, pochodne sulfonylomocznika, receptor dla pochodnych sulfonylomocznika
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
24
WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second Report. Technical Report Series 646. WHO Geneva 1980.
Yudkin J.S. Vascular Events and Diabetes: Acute Myocardial
Infarction and Stroke. W: K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A.
DeFronzo red. International Textbook of Diabetes Mellitus
John Wiley & Sons 1997.
Dean P.M., Mathews E.K. Electrical activity in pancreatic islet cells. Nature 1968; 219: 389–390.
24.
25.
Henquin J.C. Tolbutamide stimulation and inhibition of insulin release: studies of the underlying ionic mechanisms in
isolated rat islets. Diabetologia 1980; 18: 151–160.
Sturgess N.C., Ashford M.L.J., Cook D.L., Hales C.N. The
sulfonylurea receptor may be an ATP-sensitive potassium
channel. Lancet 1985; 31: 474–475.
Ashcroft F.M., Gribble F.M. ATP-sensitive K+channels and
insulin secretion: Their role in health and disease. Diabetologia 1999; 42: 903–919.
Ashcroft F.M., Rorsman P. Electrophysiology of the pancreatic B-cell. Prog. Biophys. Mol. Biol. 1989; 54: 87–143.
Aguilar-Bryan L., Nichols C.G., Wechsler S.W. Cloning of the
B-cell high-affinity sulphonylureas receptor: a regulator of insulin secretion. Science 1995; 268: 423–425.
Sakura H., Ammala C., Smith P.A., Gribble F.M., Ashcroft
F.M. Cloning and functional expression of the cDNA encoding a novel ATP-sensitive potassium channel expressed in
pancreatic, Q-cells, brain, heart and sceletal muscle. FEBS
Lett. 1995; 377: 338–344.
Tucker S.J., Gribble F.M., Zhao C., Trapp S., Ashcroft F.M.
Truncation of Kir6.2 produces ATP-sensitive K-channels in
the absence of the sulphonylurea receptor. Nature 1997; 387:
179–183.
Inagaki N., Gonoi T., Clement J.P. A family of sulphonylurea
receptors determines the properties of ATP-sensitive
K+channels. Neuron 1996; 16: 1011–1017.
Isomoto S., Kondo C., Yamada M. A novel sulphonylurea receptor forms with BIR (KIR6.2) a smooth muscle type of ATP-sensitive K+channels. J. Biol. Chem. 1996; 271: 24321–24325.
Virsolvy A., Bruck M., Dufour M., Cauvin A., Lupo B., Bataille
D. An endogenous ligand for the sulphonylurea receptor.
FEBS Lett. 1988; 242: 65–69.
Heron L., Virsolvy A., Gribble F.M., Le Cam A., Ashcroft F.M.,
Bataille D. Cloning and functional properties of human a-endosulfine, a putative KATP channel regulator. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1998; 95: 8387–8391.
Gerich J.E. Oral hypoglycemic agents. N. Engl. J. Med. 1989;
321: 1231–1245.
Ashcroft F.M., Ashcroft S.J.H. The sulphonylurea receptor.
Biochim. Bipohys. Acta 1992; 1175: 45–59.
Edwards G., Weston A.H. The pharmacology of ATP-sensitive potassium channels. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
1993; 33: 597–637.
Zunckler B.J., Lenzen S., Manner K., Panten U., Trube G.
Concentration dependent effects of tolbutamide, meglitinide,
glipizide, glibenclamide and diazoxide on ATP-regulated
K+channels in pancreatic b-cells. Naunyn-Schmiedebergs
Ann. Pharmacol. 1988; 337: 225–230.
Trube G., Rorsman P., Ohno-Shosaku T. Opposite effects of
tolbutamide and diazoxide on ATP-dependent K+-channel in
pancreatic b-cells. Pflüg. Arch. 1986; 407: 493–499.
Schwanstecher C., Dickel C., Panten U. Cytosolic nucleotides
enhance the tolbutamide sensitivity of the ATP-dependent
K-channel in mouse pancreatic b-cells by their combined
actions at inhibitory and stimulatory sites. Mol. Pharmacol.
1992; 41: 480–486.
Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with
ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischaemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124.
Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Nature 1983; 305: 147–148.
Nakaya H., Takeda Y., Tohse N., Kanno M. Effects of ATP-sensitive K+ channel blockers on the action potential shortening in hypoxic and ischaemic myocardium. Br. J. Pharmacol. 1991; 103: 1019–1026.
Auchampach J.A., Maruyama M., Cavero I., Gross G.J. Pharmacological evidence for a role of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning. Circulation 1992; 86:
311–319.
Murry C.E., Richard V.J., Reimer K.A., Jennings R.B. Ischemic
preconditioning slows energy metabolism and delays ultra-
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
structural damage during a sustained ischemic episode. Circ.
Res. 1990; 66: 913–931.
Lomuscio A., Vergani D., Marano L., Castagnone M., Fiorentini C. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in
non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial infarction. Cor. Art. Dis. 1994; 5: 767–771.
Cacciapuoti F., Spiezia R., Bianchi U., Lama D., D’Avino M.,
Varricchio M. Effectiveness of glibenclamide on myocardial
ischemic ventricular arrhythmias in non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 1991; 67: 843–847.
Kantor P.F., Coetzee W.A., Carmeliet E.E., Dennis S.C.,
Opie L.H. Reduction of ischaemic K+ loss and arrhythmias in
rat hearts. Effect of glibenclamide, a sulfonylurea. Circ. Res.
1990; 66: 478–485.
Billman G.E., Avendano C.E., Halliwill J.R., Burroughs J.M.
The effect of the ATP-dependent potassium channel antagonist, glyburide, on coronary blood flow and susceptibility to
ventricular fibrillation in unanesthetized dogs. J. Cardiovasc.
Pharmacol. 1993; 21: 197–204.
Toombs C.F., Moore T.L., Shebuski R.J. Limitation of infarct
size in the rabbit by ischaemic preconditioning is reversible
with glibenclamide. Cardiovacc. Res. 1993; 27: 617–622.
Groos G.J., Auchampach J.A. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in
dogs. Circ. Res. 1992; 70: 223–233.
The University Group Diabetes Program. Part II: Mortality results. Diabetes 1970; 19: 787–830.
University Group Diabetes Program. A study of the effects of
hypoglycemic agents on vascular complications in patients
with adult onset diabetes. Diabetes 1976; 25: 1129–1153.
Malmberg K., Ryden L., Hamsten A., Herlitz J., Waldenström
A., Wedel H. On behalf of the DIGAMI study group. Effects of
insulin treatment on cause-specific one-year mortality and
morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1996; 17: 1337–1344.
Malmberg K. For the DIGAMI Study Group. Prospecitive randomized study of intensive insulin treatment on long-term
survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Br. Med. J. 1997; 314: 1512–1515.
Garratt K.N., Brady P.A., Hassinger N.L., Grill D.E., Terzic A.,
Holmes D.R.J. Sulfonylurea drugs increase early mortality in
patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for
acute myocardial infarction. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33: 119–
–124.
Scognamiglio R., Avogaro A., Vigili de Kreutzenberg S.,
Negut C., Palisi M., Bagolin E. i wsp. Effects of treatment
with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51:
808–812.
Legtenberg R.J., Houston R.J., Oeseburg B., Smits P. Effects of sulfonylurea derivatives on ischemia-induced loss of
function in the isolated rat heart. Eur. J. Pharmacol. 2001;
419: 85–92.
McNulty P.H., Pfau S., Deckelbaum L.I. Effect of plasma insulin level on myocardial blood flow and its mechanism of
action. Am. J. Cardiol. 2000; 85: 161–165.
Doenst T., Richwine R.T., Bray M.S., Goodwin G.W., Frazier
O.H., Taegtmeyer H. Insulin improves functional and metabolic recovery of reperfused working rat heart. Ann. Thorac.
Surg. 1999; 67: 1682–1688.
Tomai F., Crea F., Gasparone A., Versaci F., de Paulis R., de
Peppo A. P. i wsp. Ischemic preconditioning during coronary
angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+ channel blocker. Circulation 1994; 90: 700–705.
Klepzig H., Kober G., Matter C., Luus H., Schneider H., Boedeker K.H. i wsp. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning.
A double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride
and glibenclamide. Eur. Heart J. 1999; 20: 439–446.
43. Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue specificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and b-cell
KATP channels. Diabetes 1998; 47: 1412–1418.
44. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Differential sensitivity of b-cell and
extrapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabetologia 1999;
42: 845–848.
45. Gribble F.M., Tucker S.J., Ashcroft F.M. The interaction of nucleotides with tolbutamide block of cloned ATP-sensitive
K+ channel currents expressed in Xenopus oocytes: a reinterpretation. J. Physiol. Pt. 1997; 504: 35–45.
46. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned b-cell,
cardiac and smooth muscle KATP channels. Br. J. Pharmacol.
2001; 133: 193–199.
47. Reimann F., Ashcroft F.M., Gribble F.M. Structural basis for
the interference between nicorandil and sulfonylurea action.
Diabetes 2001; 50: 2253–2259.
48. Venkatesh N., Lamp S.T., Weiss J.N. Sulfonylureas, ATP-sensitive K+ channels and cellular K+ loss during hypoxia, ischemia and metabolic inhibition in mammalian ventricle. Circ.
Res. 1991; 69: 623–637.
49. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas. Lessons from studies of cloned K ATP channels.
J. Diabetes Complications 2000; 14: 192–196.
50. Zünkler B.J., Lins S., Ohno-Shosaku T., Trube G., Panten U.
Cytosolic ADP enhances the sensitivity of tolbutamide of ATP-dependent K+ channel from pancreatic b-cells. FEBS Lett.
1988; 239: 241–244.
51. Hopkins W.F., Fatherazi S., Peter-Riesch B., Corkey B.E., Cook
D.L. Two sites for adenine-nucleotide regulation of ATP-sensitive potassium channels in mouse pancreatic b-cells
and HIT cells. J. Memb. Biol. 1992; 129: 287–295.
52. Aguilar-Bryan L., Clement J.P., Gonzalez G., Kunjilwar K., Babenko A., Bryan J. Toward understanding the assembly and
structure of KATP channels. Physiol. Rev. 1998; 78: 227–245.
53. Pountney D.J., Sun Z.Q., Porter L.M., Nitabach M.N., Nakamura T.Y., Holmes D. i wsp. Is the molecular composition of
K (ATP) channels more complex than originally thought?
J. Mol. Cell Cardiol. 2001; 33 (8): 1541–1646.
54. Liu Y., Sato T., O’Rourke B., Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: Novel effectors of cardioprotection? Circulation 1998; 97: 2463–2469.
55. Miki T., Suzuki M., Shibasaki T., Uemura H., Sato T., Yamaguchi K. i wsp. Mouse model of Prinzmetal angina by disruption
of the inward rectifier Kir6.1. Nat. Med. 2002; 5: 466–472.
56. Suzuki M., Li R.A., Miki T., Uemura H., Sakamoto N., Ohmoto-Sekine Y. Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout
mice. Circ. Res. 2001; 88 (6): 570–577.
57. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6-year,
randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed
type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Ann.
Intern. Med. 1998; 128 (3): 165–175.
58. Klamman A., Sarfert P., Launhardt V., Schulte G., Schmiegel
W.H., Nauck M.A. Myocardial infarction in diabetic vs. non-diabetic subjects; survival and infarct size following therapy
with sulfonylureas (glibenclamide). Eur. Heart J. 2000; 21:
220–229.
59. Davis T.M., Parsons R.W., Broadhurst R.J., Hobbs M.S.T., Jamrozik K. Arrhythmias and mortality after myocardial infarction
in diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 637–640.
60. Berger M., Jörgens V., Mülhauser I. Rationale for the use of
insulin therapy alone as the pharmacological treatment of
type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; suppl. 3: C71–C75.
61. Guidelines for Diabetes Care. European Diabetes Policy
Group 1998–1999. International Diabetes Federation 1999.
Diabetic Medicine 1999; V: 16.
25

Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Podobne dokumenty

Nowiny Nyskie

przydatne informacje dla pierwszych klas

Topinulin Diabetes 60 tabl.

Pompa hydrauliczna PSM