Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Anna Wędrychowicz1, Hanna Dziatkowiak1,
Krystyna Sztefko2, Joanna Nazim1
PRACA ORYGINALNA
1
Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, 2Zakład Biochemii Klinicznej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium
Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Zachowanie się IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1
i IGFBP-3 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę
typu 1 oraz ich zależność od kontroli metabolicznej
cukrzycy
Evaluation of IGF-1 and its binding proteins IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents
with type 1 diabetes mellitus and their dependence on diabetes metabolic control
Abstract
Background. The aim of study was the evaluation of insulin-like growth factor 1, IGF-1 and its binding proteins 1 and 3,
IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents with type 1
diabetes mellitus and the analyze of their dependence on
age, gender and metabolic control of diabetes.
Material and methods. 115 patients (61 girls and 54 boys)
and 55 age matched healthy children and adolescents were
included into the study. Mean ± SD age and diabetes duration of examined group were respectively: 13.7 ± 5.9 year and
5.2 ± 5.7 year. Blood samples were taken between 7.30 and
8.30 a.m. IGF-1 serum concentrations were measured using
RIA, IGFBP-1 and IGFBP-3 concentrations by IRMA and HbA1c
by HPLC method. All 115 patients were divided into groups
according to HbA1c. There were no differences regard to age,
sex and body mass index, BMI between these groups.
Results. Diabetic patients had significant lower IGF-1 levels
and significant higher IGFBP-3 concentrations than healthy
children and adolescents. IGFBP-1 concentrations were
similar in both groups. There was a positive correlation between IGF-1 and IGFBP-3 and negative between IGF-1 and
IGFBP-1. Concentrations of IGF-1 and its binding proteins 3
correlated with age in diabetic patients and in their healthy
contemporaries. Levels of IGF-1 and its binding proteins
did not depend on gender in both groups. Negative correlations of IGF-1 and positive correlations of IGFBP-1 with
HbA1c and 24-h insulin requirement in diabetic patients were
found.
Conclusions. IGF-1 and IGFBP-1 concentrations are dependent on metabolic control of diabetes and closely correlate with insulin. There is the relationship between IGF-1,
IGFBP-3 and age as well in diabetic as in healthy children
and adolescents.
key words: type 1 diabetes mellitus, IGF-1, IGFBP-1,
IGFBP-3, HbA1c, metabolic control of diabetes
należy do grupy hormonów polipeptydowych, które
Wstęp
funkcjonalnie i strukturalnie podobne są do insuliny [1].
Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1), zwany również somatomedyną C,
Czynniki wzrostu IGF-1 i IGF-2 są niezbędne dla prawidłowego rozwoju płodu [2–4]. W życiu pozałonowym
IGF-1 przejmuje decydującą rolę w regulacji procesu
Adres do korespondencji: dr med. Anna Wędrychowicz
Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii CMUJ
ul. Wielicka 265, 30–663 Kraków
tel. +48 (0 prefiks 12) 658 12 77, faks +48 (0 prefiks 12) 658 10 05
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 6, 489–499
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
wzrostu [5]. W dojrzałych organizmach bierze on udział
w procesie regeneracji tkanek, przede wszystkim tkanki
łącznej [6]. Strukturalne podobieństwo do insuliny wyjaśnia zdolność IGF-1 do łączenia się z receptorem insulinowym i jego działanie insulinopodobne, czyli między
innymi możliwość wywołania hipoglikemii [7].
www.ddk.viamedica.pl
489
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 krąży we krwi
obwodowej w połączeniu z białkami. Ilościowo największe znaczenie ma białko wiążące insulinopodobne
czynniki wzrostowe 3 (IGFBP-3, insulin-like growth factor binding protein 3). Około 85–95% całkowitego IGF-1
w surowicy tworzy kompleks, składający się z IGF-1,
IGFBP-3 i podjednostki kwasowrażliwej (ALS, acid labile subunit). W kompleksie tym czas połowicznego rozpadu dla IGF przedłuża się do 12–18 godzin, podczas
gdy dla wolnego IGF-1 wynosi zaledwie kilka minut [8].
Białko IGFBP-3 pełni funkcję magazynu dla IGF-1,
ogranicza również jego dostęp do receptorów i określonych tkanek.
Białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe 1
(IGFBP-1) produkowane jest głównie w wątrobie, podobnie jak IGF-1 i IGFBP-3. Odgrywa ono ważną rolę
w regulacji mitogennego i metabolicznego działania wolnego IGF-1 [9, 10]. Stężenia IGFBP-1 są odwrotnie proporcjonalne do stężenia insuliny, która również bezpośrednio hamuje wydzielanie IGFBP-1 w wątrobie, stąd
przypuszczenia o bezpośrednim udziale tego białka
w mechanizmie kontrregulacji glikemii [11].
Krążący we krwi obwodowej IGF-1 syntetyzowany jest
głównie przez komórki wątroby i śródbłonka [12]. Jego
stężenie w surowicy zależy przede wszystkim od stężenia hormonu wzrostu (GH, growth hormone) oraz od
stanu odżywienia i stężenia insuliny. Czynnik IGF-1 produkowany jest również lokalnie w wielu tkankach, w których działa na drodze auto- i parakrynnej [1].
Z powodu istotnej roli, jaką odgrywa IGF-1 w rozwoju
osobniczym, jak również ze względu na jego udział
w węglowodanowej przemianie materii, interesujące byłoby poznanie jego działania w przypadku dzieci chorych na cukrzycę. Celem niniejszej pracy była ocena
zachowania się IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1
i IGFBP-3 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1
oraz analiza wyników badań z uwzględnieniem wieku
i płci, a także kontroli metabolicznej cukrzycy.
świadomą, pisemną zgodę na udział w programie. Uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Collegium Medicum
UJ na przeprowadzenie badania. Czas trwania cukrzycy
w badanej grupie wynosił od momentu rozpoznania
maksymalnie 16 lat, średnio 5,2 roku (SD ± 5,7).
Pacjentów chorych na cukrzycę podzielono na 3 grupy w zależności od stężenia hemoglobiny glikowanej
(HbA1c). Pierwszą grupę stanowiło 33 dziewcząt i chłopców z dobrze kontrolowaną cukrzycą, charakteryzujących się stężeniem HbA1c mniejszym niż 8%. Do grupy
drugiej włączono 29 pacjentów ze średnio zadowalającymi wynikami metabolicznej kontroli choroby, u których HbA1c zawierało się pomiędzy 8 a 9%. Ostatnią,
najliczniejszą grupę, stanowiły dzieci i młodzież ze źle
wyrównaną chorobą oraz pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą — łącznie 53 osoby. Stężenie HbA1c
u nich było wyższe niż 9%. Nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic dotyczących wieku, płci i wskaźnika
masy ciała (BMI, body mass index) pomiędzy wyodrębnionymi grupami. Charakterystykę kliniczną włączonych
do badania dziewcząt i chłopców chorych na cukrzycę
typu 1 przedstawiono na rycinie 1.
Badania biochemiczne
Próbki krwi do badań pobierano z żył dołu łokciowego w godzinach 7.30–8.30 rano (10 godzin po ostatnim posiłku). U osób z niedawno rozpoznaną cukrzycą
krew do badań pobierano przed rozpoczęciem
insulinoterapii. Po odwirowaniu surowicę przechowywano w temperaturze –20°C do momentu wykonania
oznaczeń. Stężenia IGF-1 oznaczano metodą radioimmunologiczną RIA (Bio-Source, Belgia), a stężenia białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 metodą immunoradiometryczną IRMA (DSL, Stany Zjednoczone). Stężenie HbA1c oznaczano metodą wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej HPLC za pomocą aparatu firmy
Bio-Rad (norma laboratorium 4,6–6,3%). Wszystkie
oznaczenia wykonywano zgodnie z zaleceniami producentów zestawów.
Materiał i metody
Analiza statystyczna
Pacjenci
Badania prowadzono od stycznia 1998 roku do kwietnia 2000 roku. Włączono do nich 115 pacjentów chorych na cukrzycę typu 1, u których nie stwierdzono innych współistniejących chorób: 61 dziewcząt i 54 chłopców w wieku 3–18 lat, średnio 13,7 roku (SD ± 5,9)
— pacjentów Kliniki Endokrynologii Dzieci i Młodzieży
Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii CMUJ w Krakowie, oraz 55 ich zdrowych rówieśników: 31 dziewcząt
i 24 chłopców. Wszyscy rodzice uczestników badania
oraz wszyscy badani, którzy ukończyli 14 rż., wyrazili
490
Obliczenia statystyczne przeprowadzono przy użyciu
programu Statistica (StatSoft, Inc., Stany Zjednoczone).
Wyniki przedstawiono jako średnie ± SD lub jako mediana i odpowiednie kwartyle. Do analizy statystycznej
różnic między badanymi grupami w zakresie poszczególnych parametrów wykorzystano test t-Studenta dla
zmiennych niezwiązanych lub analizę wariancji, ANOVA,
a następnie test Scheffego. Za poziom istotności statystycznie przyjęto wartość p < 0,05. W celu wykazania
niezmiennych zależności między różnymi czynnikami
wykorzystano test regresji wielorakiej.
www.ddk.viamedica.pl
Anna Wędrychowicz i wsp. IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1
Rycina 1. Charakterystyka kliniczna grup dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę w zależności od wyników metabolicznej kontroli cukrzycy, tj. od wartości HbA1c (podano wartości średnie ± SD oraz z-score dla wzrostu)
Figure 1. Clinical description of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus who were divided into three groups according to
HbA1c values (there are mean ± SD values and z-score for height presented)
Wyniki
Stężenia IGF-1 w surowicy u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę były istotnie statystycznie niższe,
a stężenia IGFBP-3 wyższe niż u ich zdrowych rówieśników. Stężenia IGFBP-1 były porównywalne w obu grupach (tab. 1).
Stężenia IGF-1 korelowały ze stężeniami IGFBP-1
(r = –0,41, p = 0,0001 dla pacjentów z cukrzycą i r = –0,35,
p = 0,01 dla grupy kontrolnej) oraz z IGFBP-3 (r = 0,49,
p = 0,0001 dla pacjentów z cukrzycą i r = 0,77, p = 0,0001
dla grupy kontrolnej) w obu grupach.
Stężenia IGF-1 i IGFBP-3 były wyższe, a stężenia
IGFBP-1 niższe u dziewcząt niż u chłopców w obu badanych grupach, ale różnice te nie były statystycznie
istotne (ryc. 2–4). Nie stwierdzono więc istotnych zależności IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3
od płci u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1
oraz u ich zdrowych rówieśników.
Stężenia IGF-1 i IGFBP-3 zależały od wieku zarówno
u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u ich zdrowych
rówieśników (ryc. 5, 6). Zależności takiej nie stwierdzono w przypadku IGFBP-1 (p = 0,14 dla chorych i p = 0,3
dla zdrowych dzieci).
Stężenia IGF-1 zależały od wyników metabolicznej
kontroli cukrzycy (ryc. 7). U pacjentów z dobrze wyrównaną cukrzycą, charakteryzujących się wartościami
HbA1c mniejszymi niż 8%, odnotowano nieznacznie wyższe stężenie IGF-1 niż u chorych ze średnio zadowalającymi wynikami kontroli cukrzycy z HbA1c pomiędzy
8 a 9%. Istotnie niższe stężenia IGF-1 stwierdzono
u chorych z HbA1c wyższym niż 9%. Stężenia IGF-1
u zdrowych dzieci i młodzieży były znacząco statystycznie wyższe niż u pacjentów ze średnio zadowalającym
i złym wyrównaniem cukrzycy oraz u chorych z niedawno rozpoznaną cukrzycą, czyli u wszystkich chorych
charakteryzujących się HbA1c powyżej 8% (ryc. 7).
Zależności stężeń IGFBP-1 od wyników metabolicznej kontroli cukrzycy były odwrotne niż w przypadku
IGF-1, ale nie były one statystycznie istotne. Pacjenci
z dobrze kontrolowaną cukrzycą charakteryzowali się
najniższymi stężeniami IGFBP-1, nieco wyższe stwierdzono u dzieci i młodzieży ze średnio zadowalającymi
wynikami leczenia, najwyższe zaś były u pacjentów
z HbA1c wyższym niż 9% (ryc. 7).
Autorzy niniejszej pracy nie stwierdzili żadnych zależności między stężeniem IGFBP-3 a wynikami leczenia
cukrzycy (ryc. 8).
Tabela 1. Średnie stężenia (± SD) IGF-1w surowicy krwi oraz jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 u dzieci i młodzieży
chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ich zdrowych rówieśników
Table 1. Mean serum concentrations (± SD) of IGF-1 and its binding proteins IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents with type 1 diabetes and in the control group
IGF-1 [ng/ml]
Chorzy na cukrzycę
n = 115
Grupa kontrolna
n = 56
p
0,00003
316,76 ± 159,2
438,98 ± 160,3
IGFBP-1 [ng/ml]
86,1 ± 66,9
85,3 ± 57,1
0,71
IGFBP-3 [mg/ml]
6,06 ± 2,53
4,15 ± 0,86
0,00002
IGF-1 (insulin-like growth factor 1) — insulinopodobny czynnik wzrostowy 1; IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein 1) — białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe 1; IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein 3) — białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe 3
www.ddk.viamedica.pl
491
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
Rycina 2. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) w zależności od płci pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 oraz
ich zdrowych rówieśników (p = 0,83 dla pacjentów chorych na cukrzycę, p = 0,99 dla grupy kontrolnej)
Figure 2. IGF-1 concentrations according to gender in children and adolescents with type 1 diabetes and age-matched control group
(p = 0.83 for diabetic patients, p = 0.99 for controls)
Rycina 3. Stężenia białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 1 (IGFBP-1) w zależności od płci pacjentów chorych na cukrzycę
typu 1 oraz ich zdrowych rówieśników (p = 0,47 dla pacjentów chorych na cukrzycę, p = 0,93 dla grupy kontrolnej)
Figure 3. IGFBP-1 concentrations according to gender in children and adolescents with type 1 diabetes and age-matched control group
(p = 0.47 for diabetic patients, p = 0.93 for controls)
492
www.ddk.viamedica.pl
Anna Wędrychowicz i wsp. IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1
Rycina 4. Stężenia białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 3 (IGFBP-3) w zależności od płci pacjentów chorych na cukrzycę
typu 1 oraz ich zdrowych rówieśników (p = 0,34 dla pacjentów chorych na cukrzycę, p = 0,2 dla grupy kontrolnej)
Figure 4. IGFBP-3 concentrations according to gender in children and adolescents with type 1 diabetes and age-matched control group
(p = 0.34 for diabetic patients, p = 0.2 for controls)
Rycina 5. Średnie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) w surowicy krwi w różnych grupach wiekowych u dzieci
i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 (p < 0,001) oraz ich zdrowych rówieśników (p < 0,001)
Figure 5. Mean serum IGF-1 concentrations in different age groups of children and adolescents with type 1 diabetes (p < 0.001) and healthy contemporaries (p < 0.001)
www.ddk.viamedica.pl
493
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
Rycina 6. Średnie stężenia białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 3 (IGFBP-3) w surowicy krwi w różnych grupach wiekowych u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 (p < 0,001) oraz ich zdrowych rówieśników (p < 0,001)
Figure 6. Mean serum IGFBP-3 concentrations in different age groups of children and adolescents with type 1 diabetes (p < 0.001) and
healthy contemporaries (p < 0.001)
Rycina 7. Średnie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) i białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 1
(IGFBP-1) w surowicy krwi u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 w zależności od wyników metabolicznej kontroli cukrzycy
Figure 7. Mean serum IGF-1 and IGFBP-1 concentrations in children and adolescents with type 1 diabetes regard to results of metabolic control
Wykazano istotne zależności stężeń IGF-1 i jego białek wiążących od czasu trwania cukrzycy. Najniższe stężenia IGF-1 odnotowano u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Były one statystycznie wyższe u chorujących dłużej — 0,5–10 lat (tab. 2). Ponownie niższe
stężenia IGF-1 stwierdzano u pacjentów najdłużej chorujących na cukrzycę. Te same zależności obserwowa-
494
no w przypadku IGFBP-3, odwrotne zaś odnotowano
w przypadku IGFBP-1 (tab. 2).
U dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę stwierdzono istotne korelacje między stężeniami IGF-1 i IGFBP-1
a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę. Korelacja ta
była dodatnia w przypadku IGF-1 (ryc. 9), dla IGFBP-1
była natomiast ujemna (ryc. 10). Nie wykazano zależno-
www.ddk.viamedica.pl
Anna Wędrychowicz i wsp. IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1
Rycina 8. Średnie stężenia białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 3 (IGFBP-3) w surowicy krwi u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 w zależności od wyników metabolicznej kontroli cukrzycy
Figure 8. Mean serum IGFBP-3 concentrations in children and adolescents with type 1 diabetes regard to results of metabolic control
Tabela 2. Średnie stężenia (± SD) IGF-1, IGFBP-1 i IGFBP-3 w surowicy krwi u pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 w zależności od czasu trwania choroby
Table 2. Mean serum concentrations (± SD) of IGF-1, IGFBP-1 and IGFBP-3 in children and adolescents with type 1 diabetes
according to disease duration
Czas trwania cukrzycy
IGF-1
[ng/ml]
IGFBP-1
[ng/ml]
IGFBP-3
m g/ml]
[m
Cukrzyca de novo
n = 34
237,4 ± 177,8
117,8 ± 41,9
5,2 ± 2,4
0,5–10 lat
n = 61
385,8 ± 134,4
42,7 ± 42,6
7,3 ± 2,3
> 10 lat
n = 20
286,9 ± 124,6
101,1 ± 59,8
5,1 ± 2,6
< 0,001
0,007
0,003
p
IGF-1 (insulin-like growth factor) — insulinopodobny czynnik wzrostowy 1; IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein 1) — białko wiążące insulinopodobne czynniki
wzrostowe 1; IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein 3) — białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe 3
ści między stężeniami IGFBP-3 a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę (r = 0,099, p = 0,26).
Analiza statystyczna z użyciem regresji wielorakiej
wykazała również silną istotną zależność stężeń IGF-1
od wskaźników metabolicznej kontroli cukrzycy, czyli od
wartości HbA1c i dobowego zapotrzebowania na insulinę, niezależnie od wieku i płci dzieci i młodzieży z cukrzycą (r = 0,25, p = 0,002 dla HbA1c i r = 0,25,
p = 0,004 dla zapotrzebowania na insulinę).
Dyskusja
W pracy próbowano ocenić zachowanie się stężenia
IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 u dzieci
i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1. Dane ze świa-
towego piśmiennictwa, dotyczące tego zagadnienia są
niejednoznaczne. W badaniach przedstawionych przez
Crosby’ego i wsp. [13], Maesa i wsp. [14], Tana i wsp.
[15] i Krseka i wsp. [16] stężenia IGF-1 we krwi obwodowej u pacjentów chorych na cukrzycę były wyraźnie niższe niż u osób zdrowych. Natomiast Tamborlane i wsp.
[17] oraz Suikkari i wsp. [11] wykazali, że stężenia IGF-1
u pacjentów z cukrzycą pozostają w granicach normy.
Merimee i wsp. [18] przedstawili doniesienie dotyczące
chorych na cukrzycę powikłaną retinopatią proliferacyjną, u których odnotowali statystycznie wyższe stężenia IGF-1 w porównaniu ze zdrową populacją. W pracy
Frystyka i wsp. [19] chorzy na cukrzycę typu 1 z retinopatią zarówno proliferacyjną, jak i nieproliferacyjną charakteryzowali się niższym stężeniem IGF-1 niż osoby
zdrowe. W niniejszym materiale autorzy stwierdzili niż-
www.ddk.viamedica.pl
495
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
Rycina 9. Korelacja stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę
Figure 9. Correlation between IGF-1 concentrations and twenty-four hours insulin requirement
Rycina 10. Korelacja stężeń białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 1 (IGFBP-1) z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę
Figure 10. Correlation between IGFBP-1 concentrations and twenty-four hours insulin requirement
sze stężenia IGF-1 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę w porównaniu z ich zdrowymi rówieśnikami. Sugeruje się, że w cukrzycy istnieje specyficzna, receptorowa oporność na hormon wzrostu GH, zależna od niedoboru insuliny bądź też jej nieprawidłowej aktywności
496
[20, 21]. Stężenie krążącego we krwi obwodowej białka
wiążącego hormon wzrostu, uważane za rozpuszczalną
formę receptora dla tego hormonu, jest obniżone u chorych na cukrzycę typu 1 [22–24]. Równocześnie dochodzi u nich do zwiększonej produkcji GH [25]. Jest to
www.ddk.viamedica.pl
Anna Wędrychowicz i wsp. IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1
oczywisty wynik działania ujemnego sprzężenia osi somatotropowej. Uważa się jednak, że u podstaw tego
zjawiska leży specyficzna dysfunkcja podwzgórza, manifestująca się zaburzeniami regulacji produkcji i wydzielania hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH,
growth hormone-releasing hormone) oraz czynnika hamującego uwalnianie somatotropiny (SRIF, somatotropin-release inhibiting factor) [26].
W niniejszych badaniach stężenia IGFBP-1 we krwi
pacjentów chorych na cukrzycę nie różniły się istotnie
w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami, co nie jest zgodne ze spostrzeżeniami innych autorów, którzy u chorych
na cukrzycę obserwowali wyższe stężenia tego białka
niż u osób zdrowych [16, 17, 27, 28]. Równocześnie
jednak autorzy niniejszej pracy wykazali istotną korelację stężeń IGFBP-1 z dobowym zapotrzebowaniem na
insulinę, co pośrednio potwierdza opisywaną wcześniej
zależność stężeń IGFBP-1 od insuliny [11]. Uwzględniając znaczący wpływ tego białka na bioaktywność IGF-1,
można sugerować, że niedobór insuliny u badanych
chorych nie wpłynął znacząco na upośledzenie działania IGF-1. Uwidoczniło się to nie tylko w stwierdzeniu
braku różnic między stężeniami IGFBP-1, ale również
w braku różnic dotyczących wzrostu osiąganego przez
dzieci i młodzież w badanych grupach (ryc. 1).
Wyższe stężenia IGFBP-3 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę w porównaniu z grupą kontrolną mogą
pośrednio wskazywać na wyższe stężenia GH u tych
pacjentów, ponieważ to właśnie hormon wzrostu jest
głównym regulatorem tego białka wiążącego. Nie odnotowano natomiast istotnych różnic w procesie wzrastania badanych dzieci i młodzieży zarówno zdrowych, jak
i chorych na cukrzycę, chociaż IGFBP-3 pełni jak wiadomo funkcję magazynu dla IGF-1, może zatem mieć hamujący wpływ na komórki, niezależny od współdziałania z IGF-1, i powodować jego biologiczny niedobór
[1, 12]. Niniejsze wyniki są zgodne z obserwacjami
Strassela-Vogela i wsp. [28] dotyczącymi zachowania
się stężenia IGFBP-3 u dzieci z dobrze kontrolowaną
cukrzycą typu 1. W innych doniesieniach informowano
o obniżonym stężeniu IGFBP-3 u chorych na cukrzycę
z dobrymi i z niezadowalającymi wynikami kontroli metabolicznej tej choroby [16, 17, 29–31]. Autorzy wyjaśniali rezultaty swoich obserwacji jako wynik braku typowego dla pokwitania wzrostu tego białka. Natomiast Munoz i wsp. [27] nie stwierdzili żadnych różnic dotyczących stężeń IGFBP-3 pomiędzy grupą młodych pacjentów chorych na cukrzycę i grupą osób zdrowych.
Z analizy przytoczonych wyników badań wynika, że nadal nie ma zgodności co do wielkości referencyjnej stężenia ani roli IGFBP-3 u chorych na cukrzycę typu 1.
U badanych dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę
wykazano pewne, nieistotne różnice dotyczące stężeń
IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 pomię-
dzy płciami. Chociaż nie miały one znamienności statystycznej, obserwacje te są zgodne z doniesieniami Jubla i wsp. [5, 32] i Le Roitha i wsp. [1]. Wskazuje to na
wpływ hormonów płciowych na działanie układu IGF-1
i jego białek wiążących [28–33]. Tendencja do podwyższonych stężeń IGF-1 u dziewcząt prawdopodobnie wynika z wcześniejszego niż u chłopców początku pokwitania.
Metaboliczna kontrola cukrzycy ma wyraźny wpływ
na IGF-1 i jego białka wiążące. Potwierdza to wyraźna
korelacja IGF-1 z wartościami HbA1c obserwowana
w analizie regresji wielorakiej. Identyczne są wyniki badań innych autorów, takich jak Munoz i wsp. [27] oraz
Strassel-Vogel i wsp. [28]. Tamborlane i wsp. [17] oraz
Rieu i wsp. [34] również wykazali istotny wzrost stężenia
IGF-1 po uzyskaniu poprawy metabolicznej kontroli cukrzycy. Wszystkie te dane potwierdzają hipotezę, że deficyt insuliny powoduje zaburzenie wydzielania IGF-1.
W mechanizmie tym uczestniczy prawdopodobnie receptor GH, można również zakładać istnienie mechanizmu postreceptorowego [14, 35].
Pomimo że stężenie IGFBP-1 było podobne u chorych na cukrzycę i w grupie kontrolnej, zależało od wartości HbA1c. Dzieci i młodzież ze źle wyrównaną cukrzycą
charakteryzowały się najniższymi stężeniami IGFBP-1,
podobne są także spostrzeżenia innych autorów
[27, 28]. Opisano, że stężenia tego białka w surowicy
krwi ściśle zależą od homeostazy glukozy oraz wydzielania insuliny, a wyniki niniejszych badań dotyczące zależności IGFBP-1 od dobowego zapotrzebowania na insulinę potwierdzają te doniesienia [11].
Brak zależności IGFBP-3 od wyników metabolicznej
kontroli cukrzycy wydaje się wskazywać, że białko to nie
jest bezpośrednio związane z przemianą węglowodanową i z tego powodu może nie mieć ono szczególnego
znaczenia u chorych na cukrzycę typu 1.
Zależności pomiędzy dobowym zapotrzebowaniem
na insulinę i stężeniami IGF-1 oraz jego białek wiążących IGFBP-1 i IGFBP-3 były podobne, jak w odniesieniu do tych czynników i wartości HbA1c. Chociaż dobowa dawka insuliny egzogennej przeliczona na kilogram
masy ciała pacjenta nie stanowi adekwatnego odbicia
stężenia całkowitego krążącej insuliny, istotne statystycznie dodatnie zależności IGF-1 od dobowych dawek insuliny sugerują, że niedostateczne działanie insuliny może być odpowiedzialne za zaburzenia działania
IGF-1 i jego białek wiążących w przypadku chorych na
cukrzycę.
U dzieci i młodzieży z niedawno rozpoznaną cukrzycą
stwierdzono najniższe stężenia IGF-1 i również można
to wiązać z niedoborem insuliny. Do tej grupy zaliczono
również najmłodszych pacjentów, u których zgodnie
z wykazaną przez autorów zależnością stężeń IGF-1 od
wieku spodziewano się niższych stężeń tego czynnika
niż u osób starszych. U młodzieży z długo trwającą cu-
www.ddk.viamedica.pl
497
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
krzycą i złym wyrównaniem metabolicznym (HbA1c > 9%),
ze względu na zaawansowanie wspomnianych zależności od działania insuliny, obserwowano niższe stężenia
IGF-1 niż u pacjentów młodszych z cukrzycą trwającą
krócej niż 10 lat. Dlatego też zależność IGF-1 od czasu
trwania cukrzycy jest zależnością stężenia tego czynnika od wieku pacjentów i wyników leczenia cukrzycy.
Takie same spostrzeżenia dotyczą też białek wiążących
IGFBP-1 i IGFBP-3.
Wnioski. Zaburzenia stężenia IGF-1 i jego białka wiążącego IGFBP-1 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1
zależą głównie od metabolicznej kontroli cukrzycy i od działania insuliny. Istnieje korelacja między zachowaniem się
stężeń IGF-1 i IGFBP-3 a wiekiem dzieci zarówno zdrowych,
jak i chorych na cukrzycę.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, IGF-1, IGFBP-1,
IGFBP-3, HbA1c, kontrola metaboliczna cukrzycy
Piśmiennictwo
1.
Wnioski
2.
Zaburzenia stężeń IGF-1 i jego białka wiążącego
IGFBP-1 u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu
1 zależą przede wszystkim od metabolicznej kontroli cukrzycy i od działania insuliny. Istnieje korelacja między
zachowaniem stężeń IGF-1 i IGFBP-3 a wiekiem dzieci
zarówno zdrowych, jak i chorych na cukrzycę.
Praca finansowana z grantu KBN 4 PO 5E 05 317
3.
4.
5.
6.
7.
Streszczenie
Wstęp. Celem pracy była ocena insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) i jego białek wiążących 1 i 3,
IGFBP-1 i IGFBP-3, u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 oraz analiza ich zależności od płci, wieku oraz
wyników kontroli metabolicznej cukrzycy.
Materiał i metody. Do badania włączono 115 pacjentów
(61 dziewcząt i 54 chłopców) w wieku 13,7 ± 5,9 lat,
z cukrzycą trwającą 5,2 ± 5,7 lat oraz 55 ich zdrowych
rówieśników. Próbki krwi do badań pobierano w godzinach
7.00–8.00 rano, na czczo. Stężenia IGF-1 w surowicy krwi
oznaczano metodą radioimmunologiczną RIA, zaś stężenia
IGFBP-1 i IGFBP-3 — metodą immunoradiometryczną IRMA.
Pacjentów podzielono na grupy w zależności od wyników
leczenia cukrzycy wyrażonych wartościami hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oznaczanej metodą HPLC. Grupy te nie
różniły się pod względem wieku badanych, płci i wskaźnika
masy ciała (BMI).
Wyniki. Chorzy na cukrzycę charakteryzowali się istotnie
wyższym stężeniem IGF-1 i niższym IGFBP-3 w porównaniu z ich zdrowymi rówieśnikami. Stężenia IGFBP-1 nie
różniły się między grupami. Stwierdzono dodatnią korelację IGF-1 z IGFBP-3 i ujemną korelację pomiędzy IGF-1
i IGFBP-1. Stężenia IGF-1 i IGFBP-3 w obu badanych grupach istotnie korelowały z wiekiem. Stężenia IGF-1 i jego
białek wiążących nie różniły się statystycznie pomiędzy
dziewczętami i chłopcami. Wykazano istotne, dodatnie korelacje IGF-1 i ujemne IGFBP-1 z HbA1c oraz dobowym
zapotrzebowaniem na insulinę u pacjentów chorych na
cukrzycę typu 1.
498
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Le Roith D. Insulin-like growth factors. N. Engl. J. Med. 1997;
336: 633–640.
Boyne M.S., Thame M., Bennett F.I., Osmaond C., Miel J.P.,
Forrester T.E. The relationship among circulating insulin-like
growth factor (IGF)-I, IGF-binding proteins-1 and -2, and birth
anthropometry: a prospective study. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2003; 88: 1687–1691.
Carbalo M.G., Cano F.G., Aragon G.C. i wsp. Infants of diabetic mothers (IDDM). Macrosomia and growth factors. Ann.
Esp. Pediatr. 1997; 47: 295–301.
Di Biase N., Napoli A., Caiola S. i wsp. IGF-1 levels in pregnant women and their infants. Ann. Ist. Supr. Sanita 1997;
33: 379–382.
Juul A., Bang P., Hertel N.T. Serum insulin-like growth factor-I
in 1030 healthy children, adolescents, and adults: relation to
age, sex, stage of puberty, testicular size, and body mass
index. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 78: 744–752.
Froesch E.R., Hussain M., Schmid C. i wsp. Insulin-like Growth
Factors. W: Porte D., Sherwin R.S. red. Diabetes mellitus.
Appleton and Lange 1997: 95–114.
Froesch E.R., Mehboob A., Hussain A. i wsp. Insulin Growth
Factor I: Physiology, Metabolic Effects and Clinical Uses.
Diab. Met. Rev. 1996; 12: 195–215.
Le Roith D., Clemmons D., Nissley P. i wsp. Insulin-like growth
factors in health and disease. Ann. Inter. Med. 1992; 116:
854–862.
Jones J.I., D’Ercole A.J., Camacho-Hubner C. i wsp. Phosphorylation of insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-1
in cell culture and in vivo: effects on affinity for IGF-I. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 7481–7485.
Kołaczyński J.W., Caro J.F. Insulin-like growth factor-1 therapy in diabetes: physiologic basis, clinical benefits, and risks.
Ann. Intern. Med. 1994; 120: 47–55.
Suikkari A.M., Koivisto V.A., Rutanen E.M. i wsp. Insulin
regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor-binding protein. J. Clin. Endocrinol. Metab.
1988; 66: 266–272.
Reiter E.O., Rosenfeld R.G. IGFs and its binding proteins. W:
Greenspan F., Strewler G. red. Basic and Clinical Endocrinology. Appleton and Lange 1997: 1437–1453.
Crosby S.R., Tsigos C., Anderton C.D. i wsp. Elevated plasma insulin-like growth factor binding protein-1 levels in type 1
(insulin-dependent) diabetic patients with peripheral neuropathy. Diabetologia 1992; 35: 868–872.
Maes M., Undrewood L.E., Ketelslegers J.M. Low serum somatomedin-C in insulin-dependent diabetes: evidence for
a post-receptor mechanism. Endocrinology 1986; 118: 377–382.
Tan K., Baxter R. Serum insulin-like growth factor I levels in
adult diabetic patients: the effect of age. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1986; 63: 651–655.
Krsek M., Skrha J., Sucharda P., Justova V., Lacinova Z.
Changes in IGF-I levels and its binding proteins in diabetes
mellitus and obesity. Cas. Lek. Ces. 2003; 142: 216–219.
Tamborlane W.V., Hintz R.L., Bergman N. i wsp. Insulin-infusion pump treatment of diabetes. Influence of improved metabolic control on plasma somatomedin levels. N. Engl. J.
Med. 1981; 305: 303–307.
www.ddk.viamedica.pl
Anna Wędrychowicz i wsp. IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1
18. Merimee T.J. A follow up study of vascular disease in growth
hormone deficient dwarfs with diabetes. New. Engl. J. Med.
1978; 298: 1217–1222.
19. Frystyk J., Bek T., Flyvbjerg A., Skjaerbaek C., Orskov H. The
relationship between the circulating IGF system and the presence of retinopathy in type 1 diabetic patients. Diabet. Med.
2003; 20: 269–276.
20. Baxter R.C., Bryson J.M., Turtle J.R. Somatogenic receptors of rat
liver: regulation by insulin. Endocrinology 1980; 107: 1176–1181.
21. Press M., Caprio S., Tamborlane W.V. i wsp. Pituitary response to
growth hormone-releasing hormone in IDDM. Abnormal responses to insulin and hyperglycemia. Diabetes 1992; 41: 17–21.
22. Holl R.W., Siegler B., Scherbaum W.A. i wsp. The serum
growth hormone–binding protein is reduced in young patients
with insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1993; 76: 165–167.
23. Massa G., Bouillon R., Vanderschueren-Lodeweyck M. Serum
levels of growth hormone-binding protein and insulin-like growth
factor I in children and adolescents with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1993; 36: 239–243.
24. Radetti G., Paganini C., Antoniazii F. Growth hormone-binding
proteins, IGF-I and IGF-binding proteins in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Horm. Res. 1997; 47: 110–115.
25. Mianowska B., Otto-Buczkowska E. Wpływ hormonu wzrostu na metabolizm glukozy — problemy kliniczne. W: Otto-Buczkowska E. Cukrzyca wieku rozwojowego. Urban & Partner, Wrocław 1999: 195–196.
26. Cohen R.M., Abplanalp W.A. Resistance of growth hormone
secretion to somatostatin in men with type 1 diabetes mellitus. Diabetes 1991; 40: 1251–1258.
27. Munoz M.T., Barrios V., Pozo J. Insulin-like growth factor I, its
binding proteins 1 and 3, and growth hormone-binding protein
in children and adolescents with insulin-dependent diabetes
mellitus: clinical implications. Ped. Res. 1996; 39: 992–998.
28. Strasser-Vogel B., Blum W.F., Past R. Insulin-like growth factor (IGF)-I and -II and IGF-binding proteins-1, -2, and -3 in
children and adolescents with diabetes mellitus: correlation
with metabolic control and height attainment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 1207–1213.
29. Batch J.A., Baxter R.C., Werther G. Abnormal regulation of
insulin-like growth factor binding proteins in adolescents with
insulin-dependent diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991;
73: 964–968.
30. Cinaz P., Kendrici M., Kurtoglu S. i wsp. Serum levels of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 in children with insulin-dependent diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1996; 9: 475–482.
31. Dunger D.B., Cheetham T.D. Growth hormone insulin-like
growth factor I axis in insulin-dependent diabetes mellitus.
Horm. Res. 1996; 46: 2–6.
32. Juul A. Serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 in healthy children, adolescents and adults. Methodological aspects and
definition of reference values with special emphasis on puberty. Ph D Thesis. University of Copenhagen, Kopenhaga
1995: 27–33.
33. Holly J.M.P., Smith C.P., Dunger D.B. i wsp. Relationship between the pubertal fall in sex hormone binding globulin and
insulin-like growth factor binding protein-I. A synchronized
approach to pubertal development? Clin. Endocrinol. 1989;
31: 277–284.
34. Rieu M., Binoux M. Serum levels of insulin-like growth factor (IGF) and IGF binding protein in insulin-dependent diabetics during an episode of severe metabolic decompensation and the recovery phase. J. Clin. Endocrinol. Metab.
1984; 60: 781–785.
35. Baxter R.C., Turtle J.R. Regulation of hepatic growth hormone
receptors by insulin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978;
84: 350–357.
www.ddk.viamedica.pl
499