FULL TEXT - Medycyna Sportowa

-
2
Author’s Contribution
A – Study Design
B – Data Collection
C – Statistical Analysis
D – Data Interpretation
E – Manuscript Preparation
F – Literature Search
G – Funds Collection
3
Zak³ad Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii,
Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Oddzia³ w Gliwicach
Zak³ad Radiologii, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Oddzia³
w Gliwicach
Katedra Podstaw Teoretycznych Nauk Biomedycznych i Informatyki Medycznej
UMK w Toruniu, Collegium Medicum im. L. Rydygiera, Bydgoszcz
tio
np
roh
ibit
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
1
WYSI£EK FIZYCZNY I CYTOKINY
PHYSICAL EFFORT AND CYTOKINES
S³owa kluczowe: interleukiny, chemokiny, czynniki wzrostu, TNF, prozapalne,
antyzapalne,
Key words: interleukins, chemokines, growth factors, TNF, proinflammatory,
antyinflammatory
eo
nly
-d
istr
ibu
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Marek K. Jurkowski1(A,B,D,E),
Barbara Bobek-Billewicz2(B,E),
Ma³gorzata Æwikliñska-Jurkowska3(E,F)
Zaanga¿owanie Autorów
A – Przygotowanie projektu
badawczego
B – Zbieranie danych
C – Analiza statystyczna
D – Interpretacja danych
E – Przygotowanie manuskryptu
F – Opracowanie piœmiennictwa
G – Pozyskanie funduszy
ed
.
Medycyna Sportowa
© MEDSPORTPRESS, 2006; 5(6); Vol. 22, 245-252
ARTYKU£ PRZEGL¥DOWY / REVIEW ARTICLE
-
Summary
y is
5784
0
0
80
op
Word count:
Tables:
Figures:
References:
Th
is c
Adres do korespondencji / Address for correspondence
doc. dr hab. n. med. Marek K. Jurkowski
Zak³ad Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Oddzia³ w Gliwicach
44-101 Gliwice, ul Wybrze¿e AK 15, tel./fax: (0-32) 278-93-70, e-mail: [email protected]
Otrzymano / Received
Zaakceptowano / Accepted
29.05.2006 r.
11.07.2006 r.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
for
pe
rs
on
al
us
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
Prolonged and intense exercise increases the liberation of several cytokines
which could be produced by muscle cells, especially when they are damaged. During
a physical effort there is a balance between pro-inflammatory, and anti-inflammatory
cytokines. The key immuno- and metabolic-modulative role plays the muscle-derived
IL-6 released from contracting muscle during exercise, now referred to as myokine.
Regular exercise protects against pro-inflammation cytokines release and shifts cytokines balance to anti-inflammatory cytokines domination. Increased pro-inflammatory cytokines concentration during heavy exercises lead to immunosuppression and
could negatively effect the resistance to infections. Presented literature review suggests additionally cytokines concentration monitoring during and after intensive physical effort, especially IL-6.
245
lub zmiany ich stê¿enia w osoczu zwi¹zane s¹ z pracuj¹cymi miêœniami i te w³aœnie uwzglêdniono w niniejszym przegl¹dzie. S¹ wœród nich interleukiny, jedne z g³ównych regulatorów odpowiedzi immunologicznej i zapalnej, oddzia³ywuj¹ce na wszystkie typy
komórek: interleukina-1Ra (IL-1Ra) [20], interleukina-1β (IL-1β) [21,22,23], interleukina-2 (IL-2), interleukina-4 (IL-4) [24], interleukina-6 (IL-6)[19], interleukina-10 (IL-10) [25], podjednostka p40 interleukiny-12 (IL-12 p40) [26], interleukina-18 (IL-18), jak równie¿ bior¹ce udzia³ w regulacji wszystkich elementów odpowiedzi immunologicznej ustroju cytokiny nadrodziny
czynnika martwicy nowotworu (TNF-α) [27] oraz ich
rozpuszczalne, uwolnione przez komórki receptory:
sTNF-R1, sTNF-R2 [22], czynniki krwiotwórcze wp³ywaj¹ce na wzrost i dojrzewanie komórek progenitorowych odpowiednich krwinek: czynnik stymuluj¹cy
tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) oraz oddzia³ywuj¹ce chemotaktycznie i czêœciowo aktywuj¹co
chemokiny: bia³ko chemotaktyczne dla monocytów
(MCP-1), interleukina-8 (IL-8) [25] oraz bia³ko zapalne makrofagów (MIP-1α, MIP-1β) [28].
tio
np
roh
ibit
ibu
-d
istr
Wysi³ek fizyczny i cytokiny
eo
nly
Pierwsze dane wskazuj¹ce na zwi¹zek pracuj¹cych miêœni ze zmianami stê¿enia cytokin przedstawiono ju¿ w 1983 roku [29]. Pocz¹tkowo jedynym czynnikiem, który wydawa³ siê byæ zwi¹zany z wysi³kiem,
by³a interleukina-1 (IL-1) [21,30]. Z prac Cannona
i wspó³pracowników [30] wynika³o, i¿ efekty dzia³ania
na tymocyty osocza pobranego od ludzi 3 godziny
po ich jednogodzinnym wysi³ku s¹ znoszone, jeœli
uprzednio do hodowli dodano przeciwcia³a przeciw
IL-1. Rezultaty te wskazywa³y jednoznacznie na wydzielanie i rolê IL-1 w czasie wysi³ku, jednak dane dotycz¹ce korelacji miêdzy poziomem stê¿enia kreatyniny w osoczu (CK – wskaŸnik uszkodzenia miêœni,
które podejrzewano, i¿ mog¹ byæ Ÿród³em cytokin)
a poziomem IL-1 pozostawa³y niejednoznaczne, sugeruj¹c, i¿ w grê mog¹ wchodziæ tak¿e inne cytokiny
[31]. W 1991 roku Northoff i Berg [32] zasugerowali,
¿e w generowanie ostrej fazy odpowiedzi po wysi³ku
mo¿e byæ zaanga¿owana tak¿e IL-6.
W 1997 roku Brunsgaard i wsp. [33] wykazali jednoznacznie, ¿e Ÿród³em wzrostu cytokin w osoczu s¹
uszkodzone miêœnie. M³odzi ludzie poddani zostali
dwóm cyklom æwiczeñ, ka¿dy cykl po 30 minut. W jednym wykonywano æwiczenia koncentryczne, w drugim
ekscentryczne. W czasie takich æwiczeñ dochodzi
do mechanicznego uszkodzenia sarkomerów, a w rezultacie do uaktywnienia wapniozale¿nych wewn¹trzkomórkowych procesów degradacyjnych [34]. Poziom CK w osoczu wzrasta³ ponad 50-krotnie 4 dni
tylko po æwiczeniach ekscentrycznych. Po tych æwiczeniach wzrasta³ tak¿e 5-krotnie poziom IL-6. Ponadto autorzy ci wykazali siln¹ korelacjê (w czasie takich æwiczeñ) pomiêdzy poziomem w osoczu CK i IL-6 [33].
W czasie wysi³ku mo¿e dojœæ do wydzielenia kilku
cytokin. Równoczeœnie jednak pomiary ich stê¿enia
w osoczu nie zawsze wskazuj¹ na taki wzrost, bowiem
cz¹stki te s¹ szybko eliminowane z krwi i wydalane,
a wzrost ich stê¿enia widoczny jest wtedy w moczu,
gdzie pomimo braku zmian stê¿enia w osoczu stwierdzono zwiêkszone stê¿enie takich cytokin jak: interferon-γ (IFN-γ), TNF-α, IL-1, IL-6 oraz rozpuszczalne,
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
on
al
us
W ci¹gu ostatnich kilku lat szereg obserwacji i eksperymentów wykaza³, i¿ pomiêdzy zmianami fizjologicznymi zachodz¹cymi w organizmie w wyniku wysi³ku fizycznego, a uk³adem odpornoœciowym oraz
zdrowiem istniej¹ obustronne zale¿noœci. Powszechnie przyjmuje siê, i¿ umiarkowany wysi³ek fizyczny
u zdrowych ludzi dzia³a moduluj¹co na uk³ad odpornoœciowy, maj¹c zbawienny wp³yw na ich zdrowie
[1,2,3], natomiast intensywny wysi³ek powoduje szereg zmian niekorzystnych z immunosupresj¹ w³¹cznie, co mo¿e byæ przyczyn¹ np. zwiêkszonej zapadalnoœci sportowców wyczynowych na ró¿ne infekcje
[4,5,6]. Regularne æwiczenia fizyczne mog¹ wywieraæ
dzia³anie ochronne przed takimi schorzeniami jak: arterioskleroza [7], cukrzyca typu 2 [8], rak jelita grubego czy rak piersi [9]. Tak¿e doœwiadczenia na zwierzêtach dostarczy³y danych nt. korzystnego wp³ywu
wysi³ku fizycznego na zdrowie. Poddanie myszy zara¿onych durem mysim umiarkowanemu wysi³kowi,
zmniejsza³o wœród nich zachorowalnoœæ i œmiertelnoœæ, zaœ poddanie intensywnemu wysi³kowi – nasila³o zarówno zachorowalnoœæ, jak i œmiertelnoœæ [10].
Niemniej istotna jest tak¿e korzystna rola umiarkowanego wysi³ku fizycznego w rehabilitacji [3].
Spoœród wielu czynników wi¹¿¹cych wysi³ek fizyczny z uk³adem odpornoœciowym, znacz¹c¹ rolê wydaj¹
siê odgrywaæ cytokiny.
Cytokiny s¹ to drobno cz¹steczkowe bia³ka obejmuj¹ce ponad sto kilkadziesi¹t cz¹stek reguluj¹cych ró¿norodne procesy takie jak: ruchliwoœæ komórek, reakcje
zapalne [11], proliferacja [12], krwiotworzenie [13] oraz
niektóre procesy metaboliczne jak np. lipoliza, utlenianie kwasów t³uszczowych, homeostaza glukozy [3].
Dzia³anie cytokin mo¿e byæ autokrynne (na te same komórki, które je wytwarzaj¹), parakrynne (na komórki w najbli¿szym s¹siedztwie) oraz endokrynne
(na komórki w innych tkankach i narz¹dach).
Czynniki te dzieli siê na kilka grup, z których istotne s¹: hematopoetyny np. interleukina-2 (IL-2), interferony np. interferon-α (IFN-α), interferon-γ (IFN-γ),
chemokiny np. interleukina-8 (IL-8), bia³ko zapalne
makrofagów (MIP-1α, MIP-1β), bia³ko chemotaktyczne dla monocytów (MCP-1), niektóre czynniki wzrostu np. czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), cytokiny nadrodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF), np. TNF-α, TNF-β.
Cz¹stki te mo¿na tak¿e podzieliæ na cytokiny prozapalne np. TNF-α, interleukina-1 (IL-1β), cytokiny
przeciwzapalne np. interleukina-10 (IL-10) oraz bêd¹c¹ jednym z g³ównych czynników reguluj¹cych procesy obronne i odpowiadaj¹c¹ za rozwój procesów zapalnych interleukinê-6 (IL-6).
Dzia³anie cytokin mo¿e odbywaæ siê jedynie dziêki obecnoœci na komórkach docelowych odpowiednich dla nich receptorów.
Choæ ze wzglêdu na istotn¹ rolê w ich wydzielaniu
przez komórki uk³adu odpornoœciowego oraz regulacjê
przez nie procesów odpornoœciowych okreœla siê je
mianem hormonów uk³adu odpornoœciowego, ich dzia³anie wykracza poza aktywnoœæ immunologiczn¹ [14].
Do pozaimmunologicznych Ÿróde³ cytokin zaliczyæ
mo¿na m.in. komórki uk³adu nerwowego [15,16,17],
komórki tkanki t³uszczowej [18] oraz miêœnie [19].
Jak dotychczas zbadano niewielk¹ liczbê znanych
cytokin i zaledwie kilka z nich wystêpuje w miêœniach
ed
.
Wstêp
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
246
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
on
tio
np
roh
ibit
al
us
eo
nly
-d
istr
ibu
Interleukiny
IL-6 jest najwa¿niejsz¹ cytokin¹ wydzielan¹ w czasie wysi³ku. Nale¿y, wraz z IL-6 i szeœcioma innymi
cz¹steczkami, do grupy cytokin, których rola w wysi³ku aktualnie nie jest znana [36]. IL-6 dzia³a poprzez
zwi¹zanie siê z receptorem IL-6R [37], a podczas wysi³ku wzrasta ekspresja mRNA dla tego receptora
[38]. Wydzielanie IL-6 w czasie wysi³ku zale¿ne jest
zarówno od jego czasu trwania, intensywnoœci, jak
i psychicznego nastawienia do niego [22,39].
Istnieje szereg danych wskazuj¹cych na wydzielanie tej cytokiny i to nie tylko w czasie wysi³ku [40,
41]. Istniej¹ równie¿ dane wskazuj¹ce na brak zmian
stê¿enia IL-6 w czasie wysi³ku [42], jednak znakomita wiêkszoœæ danych literaturowych wskazuje, ¿e w³aœnie wzrost wydzielania IL-6 jest jedn¹ z istotnych
przyczyn odczuwania zmêczenia, bólu, zmian nastroju czy zaburzeñ koncentracji [41], tak charakterystycznych po intensywnym wysi³ku fizycznym. Podanie rekombinowanej IL-6 zdrowym ludziom, którzy
nie wykonuj¹ pracy fizycznej, powoduje wyst¹pienie
objawów zmêczenia charakterystycznych dla ciê¿kiego wysi³ku fizycznego, zaœ podanie przeciwcia³ przeciwko IL-6 atletom pokonuj¹cym dystans 10 km zmniejsza odczuwanie przez nich objawów zmêczenia [43].
Po biegach maratoñskich stê¿enie IL-6 w osoczu
wzrasta nawet 100-krotnie [44]. Wzrostowi stê¿enia
IL-6 w osoczu mo¿e towarzyszyæ równie¿ wzrost stê¿enia tej cytokiny w moczu [45]. Wyniki badañ uczestników biegów maratoñskich w Kopenhadze w latach
1996, 1997, 1998 wskazuj¹ na istnienie korelacji pomiêdzy intensywnoœci¹ wysi³ku a wzrostem stê¿enia
w osoczu IL-6 [4,6]. Wzrost stê¿enia w osoczu IL-6
zale¿y od iloœci miêœni zaanga¿owanych w wysi³ek,
bowiem w czasie biegu jest on wiêkszy ni¿ w czasie
peda³owania [47]. Wzrost stê¿enia IL-6 w osoczu nie
jest zale¿ny b¹dŸ te¿ nie jest wy³¹cznie zale¿ny
od uszkodzenia pracuj¹cych miêœni [48]. Analiza stê¿enia IL-6, CK i mioglobiny (jako drugiego ze wskaŸników uszkodzenia b³on komórek miêœni) w osoczu
wskazuje, ¿e ani podczas wysi³ku, ani 5 dni po æwiczeniach ekscentrycznych u m³odych i starych zdrowych ludzi nie obserwowano zale¿noœci pomiêdzy
wzrostem stê¿enia CK i mioglobiny a IL-6 [23]. Wydawa³o siê wiêc, ¿e Ÿród³em wzrostu IL-6 mog¹ byæ procesy naprawcze w miêœniach, w których bior¹ udzia³
stymulowane monocyty/makrofagi, które s¹ g³ównym
Ÿród³em IL-6 w warunkach spoczynkowych [49]. Jednak inne badania wskazuj¹, ¿e w czasie wysi³ku nie
dochodzi do zmian produkcji IL-6 przez monocyty,
a przy bardzo nasilonym wysi³ku mo¿e wrêcz dochodziæ do zmniejszenia tej produkcji [50]. Poniewa¿
w modelu zwierzêcym wykazano, i¿ wzmo¿ona produkcja IL-6 pod wp³ywem kortykosteronu i adrenaliny
odbywa siê w w¹trobie [51,52] przyjmowano tak¿e,
¿e to w³aœnie w¹troba jest odpowiedzialna za wzrost IL-
-6 w osoczu, bowiem w czasie wysi³ku dochodzi do
zwiêkszonego wydzielania zarówno kortyzolu, jak i adrenaliny [53]. Najnowsze badania z wykorzystaniem technik PCR i RT-PCR, dziêki którym oznaczono mRNA dla
IL-6 wskazuj¹, i¿ w pracuj¹cych miêœniach wzrasta ekspresja genów dla syntezy IL-6 [49], co potwierdzono
w modelu zwierzêcym [54]. W szczególnych warunkach, poza miocytami tak¿e inne obecne w miêœniach
komórki maj¹ zdolnoœæ wydzielania IL-6 [55].
Wydaje siê obecnie, ¿e istotn¹ rol¹ IL-6 wydzielanej w czasie wysi³ku jest wp³yw zarówno na wch³anianie, jak i kumulacjê w osoczu glukozy [56] oraz wp³yw
na metabolizm t³uszczów, gdzie wykazuje w³aœciwoœci lipolityczne, wp³ywaj¹c na wzrost stê¿enia wolnych kwasów t³uszczowych w czasie wysi³ku [57].
IL-6 wp³ywa równie¿, poprzez hamowanie wydzielania TNF-α, na zwiêkszenie wra¿liwoœci komórek tkanek obwodowych na insulinê [58]. Tak¿e wzmo¿ona
w czasie wysi³ku aktywnoœæ przeciwzapalna IL-6 mo¿e byæ czynnikiem wi¹¿¹cym æwiczenia fizyczne z profilaktyk¹ ró¿nych schorzeñ, w tym chorób chronicznych, którym towarzysz¹ przewlek³e, miernie natê¿one procesy zapalne [3]. Wydaje siê, ¿e pomimo kontrowersji dotycz¹cych zmian stê¿enia IL-6 w czasie
wysi³ku, pomiar stê¿enia tej cytokiny powinien byæ
wprowadzony do rutynowego monitorowania zmian
zachodz¹cych w organizmach osób wykonuj¹cych intensywny wysi³ek fizyczny.
IL-1 jest jednym z g³ównych regulatorów odpowiedzi immunologicznej i zapalnej, oddzia³uj¹cym prawie
na wszystkie typy komórek. Wydzielana jest g³ownie
przez monocyty i makrofagi z ró¿nych tkanek, a najefektywniejszym stymulatorem jej wydzielania s¹ lipopolisacharydy (endotoksyny) [14].
Wczesne prace dotycz¹ce zale¿noœci pomiêdzy
wysi³kiem fizycznym a stê¿eniem cytokin dowodzi³y
wydzielania IL-1 w okresie tu¿ po wysi³ku fizycznym,
ale zastosowane tam uk³ady pomiarowe nie rozró¿nia³y IL-1 od IL-6 [30,31]. Zastosowanie czulszych
uk³adów pomiarowych w latach 90. ubieg³ego wieku
zaowocowa³o szeregiem prac, które poddawa³y w w¹tpliwoœæ rolê IL-1 w wysi³ku fizycznym, bowiem stwierdzano albo brak zmian stê¿enia tej cytokiny, albo zmiany te by³y niewielkie [35,59]. Jednak zastosowanie
nowszych technik molekularnych pozwoli³o stwierdziæ,
¿e chocia¿ zmiany stê¿enia IL-1 w osoczu w czasie
wysi³ku s¹ niewielkie, to jednak istotnie zmienia siê
w miêœniach maratoñczyków ekspresja mRNA dla IL-1 i to ju¿ po 3-godzinnym wysi³ku z VO2max=70%
[60]. Prawdopodobne wydaje siê wiêc, ¿e cytokina ta
w czasie wysi³ku jest szybko eliminowana z ustroju,
co potwierdza³oby stwierdzanie utrzymuj¹cego siê
do 12 godzin po biegu wzrostu jej stê¿enia w moczu
lekkoatletów, którzy pokonali dystans 20 km w czasie 2 godzin [35], jak równie¿ istotny wzrost stê¿enia
tej cytokiny u maratoñczyków bezpoœrednio po biegu
na dystansie biegu maratoñskiego [45].
IL-1Ra jest to wytwarzany przez monocyty antagonista receptora dla IL-1, który mo¿e braæ udzia³
w regulacji zwrotnej. Wi¹¿¹c siê z receptorami dla
IL-1 blokuje je, uniemo¿liwiaj¹c dzia³anie zarówno
IL-1α, jak i IL-1β. Wzrost stê¿enia tej cytokiny w osoczu
obserwowano u biegaczy maratoñskich ze szczytem
wydzielania godzinê po biegu (39-krotny wzrost stê¿enia w stosunku do wartoœci sprzed biegu) [22], a 6,1krotny wzrost stê¿enia u ultramaratoñczyków po przebiegniêciu dystansu 90 km [61]. Byæ mo¿e wzrost wy-
ed
.
uwolnione przez komórki receptory dla IL-2 [35]. Okaza³o siê równie¿, ¿e wydzielaniu temu towarzyszy³ tylko nieznaczny wzrost w osoczu stê¿enia CK, co podwa¿a³o wczeœniejsze stwierdzenia, i¿ Ÿród³em tych
cytokin s¹ uszkodzone miêœnie. Obecnie wydaje siê,
¿e miêœnie s¹ fizjologicznym Ÿród³em wielu cytokin,
dlatego te¿ najlepiej zbadanej pod tym wzglêdem IL-6 zaproponowano, dla podkreœlenia jej Ÿród³a pochodzenia i specyfiki dzia³ania, nazwê „miokina” [19].
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
247
tio
np
roh
ibit
ed
.
komórek nab³onkowych i osteoblasty, a tak¿e miocyty. Jest to cytokina prozapalna, odgrywaj¹ca rolê w apoptozie i destrukcji tkanek [67]. Bierze te¿ aktywny udzia³ w wywo³ywaniu ró¿norodnych schorzeñ [68,69]. Nie
jest znana dok³adna rola IL-18 w miêœniach w czasie
wysi³ku fizycznego. Wiadomo, ¿e IL-18 hamuje produkcjê indukowanego endotoksyn¹ tlenku azotu
w miêœniach przepony [70]. Wydaje siê, ¿e IL-18 mo¿e odgrywaæ regulacyjn¹ rolê w zdrowych ludzkich
miêœniach szkieletowych [27].
Chemokiny
eo
nly
-d
istr
ibu
S¹ to podobne do siebie pod wzglêdem budowy
cytokiny oddzia³uj¹cych chemotaktycznie, a czêsto
równie¿ aktywuj¹co na ró¿ne populacje leukocytów.
Spe³niaj¹ wiele funkcji i odgrywaj¹ kluczow¹ rolê
w procesach zapalnych, w odpornoœci przeciwzakaŸnej, krwiotworzeniu, limfopoezie, w odpornoœci przeciwnowotworowej i mechanizmach odrzucania przeszczepów [14].
IL-8 jest najlepiej poznan¹ chemokin¹. Ma wybitne dzia³anie prozapalne. Jest to mieszanina dwu polipeptydów wydzielanych przez monocyty i komórki
œródb³onka. Obie formy maj¹ podobne w³aœciwoœci biologiczne, oddzia³uj¹c na neutrofile oraz limfocyty T, komórki NK, a tak¿e bazofile. Jest produkowana przez
monocyty, makrofagi oraz komórki innych tkanek. Nale¿y do rodziny chemokin CXC [71]. Pó³ godziny po
intensywnym wysi³ku fizycznym (bieg maratoñski)
stwierdzono u uczestników znacz¹cy wzrost stê¿enia
w osoczu IL-8 [28]. U ultramaratoñczyków 2,5-krotny
wzrost IL-8 obserwowano po przebiegniêciu 90 km
[61], natomiast po przebiegniêciu dystansu 160 km
wzrost ten przekroczy³ 6-krotnie wartoœæ sprzed biegu [38]. Znacz¹cy wzrost stê¿enia IL-8 w osoczu obserwowano równie¿ po wysi³ku u 12-14-latków poddanych 60-minutowemu wysi³kowi (peda³owanie)
z VO2max=70% [72]. Tak¿e w cytoplazmie komórek
pracuj¹cych miêœni wzrasta iloœæ IL-8 oraz ekspresja
mRNA dla IL-8 wskazuj¹c, ¿e praca miêœni jest czynnikiem stymuluj¹cym miocyty do produkcji IL-8 [71],
co potwierdza wczeœniejsze obserwacje dotycz¹ce
wzrostu ekspresji dla IL-8 mRNA w bioptach miêœni
szkieletowych obarczonych 3-godzinnym biegiem na
bie¿ni mechanicznej [60].
MIP-1α, czyli bia³ko zapalne makrofagów (macrophage inflamatory protein) wystêpuje w formie MIP-1α,
która dzia³a chemotaktycznie i aktywuj¹co na limfocyty T cytotoksyczne, komórki NK, a tak¿e dzia³a chemotaktycznie na limfocyty B, eozynofile, komórki dendrytyczne i tuczne. Hamuje równie¿ proliferacjê macierzystych komórek krwiotwórczych. Pó³ godziny po intensywnym wysi³ku fizycznym (bieg maratoñski) stwierdzono u uczestników znacz¹cy (1,5-krotny) wzrost
stê¿enia w osoczu MIP-1α [28].
MIP-1β dzia³a chemotaktycznie na monocyty i limfocyty T i znosi hamuj¹cy wp³yw MIP-1α na macierzyste komórki krwiotwórcze. Obie chemokiny wp³ywaj¹
na ró¿nicowanie granulocytów i monocytów [14]. Pó³
godziny po intensywnym wysi³ku fizycznym (bieg maratoñski) stwierdzono u uczestników znacz¹cy (4,1krotny) wzrost stê¿enia w MIP-1β [28].
MCP-1 jest bia³kiem chemotaktycznym zarówno
dla monocytów, limfocytów T, komórek NK¸ eozynofilów, bazofilów i komórek tucznych. Aktywuje w³asnoœci fagocytarne i cytotoksyczne zarówno monocytów,
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
on
al
us
dzielania IL-1Ra wtórnie zwi¹zany jest ze wzrostem
stê¿enia w osoczu IL-6, bowiem wzrost stê¿enia IL-1Ra
mo¿na uzyskaæ w warunkach eksperymentalnych u ludzi poprzez podawanie im rekombinowanej IL-6 [62].
IL-2 g³ównie wytwarzana jest przez pobudzone
limfocyty pomocnicze (Th 1), rozpoznaj¹ce antygen
poprzez receptor TCR. W pobudzonym limfocycie T
ekspresja IL-2 wzrasta ponad 1000-krotnie. Najwa¿niejsz¹ funkcj¹ IL-2 jest pobudzanie proliferacji limfocytów T cytotoksycznych. Jest tak¿e czynnikiem wzrostowym dla limfocytów pomocniczych, komórek NK
(natural killer), a nawet limfocytów T regulatorowych.
[14]. Po wysi³ku wytrzyma³oœciowym stwierdzono obni¿enie stê¿enia w osoczu IL-2 o 32% [63].
IL-4 wytwarzana jest przez pobudzone antygenem lub mitogenem limfocyty pomocnicze, limfocyty
NKT, komórki tuczne i bazofile. Stymuluje proliferacjê
limfocytów B pobudzonych swoistym antygenem, indukuje u ludzi wytwarzanie przeciwcia³ klasy IgE i IgG
przez limfocyty B, stymuluje proliferacjê limfocytów T,
aktywuje monocyty i makrofagi, bierze udzia³ w odpornoœci przeciwnowotworowej oraz hematopoezie
[14]. W 2 godziny po zakoñczeniu krótkiego intensywnego wysi³ku stwierdzono wzrost stê¿enia IL-4 zarówno w osoczu, jak i w moczu [24].
IL-10 produkowana jest g³ównie przez pobudzone
limfocyty T, a w szczególnoœci limfocyty pomocnicze
Th2, ale tak¿e limfocyty B, makrofagi i keranocyty.
Cytokina ta spe³nia wiele funkcji, obni¿aj¹c wydzielanie przez limfocyty pomocnicze Th-1, makrofagi i monocyty innych cytokin, przez co hamuje rozwój odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego i odpowiedzi zapalnej [64]. Istniej¹ dane wskazuj¹ce, ¿e
wydzielana jest tak¿e przez miêœnie w czasie wysi³ku
fizycznego, o czym œwiadczy istotny wzrost stê¿enia
tej cytokiny w osoczu maratoñczyków mierzony tu¿
po biegu [22,65], jak i 9,5-krotny wzrost stê¿enia tej
cytokiny w osoczu ultramaratoñczyków po przebiegniêciu dystansu 90 km [61]. Prawdopodobnie wzrost
wydzielania IL-10 w czasie wysi³ku wtórnie zwi¹zany
jest ze wzrostem wydzielania IL-6, bowiem podawanie ludziom rekombinowanej interleukiny-6, powoduje m.in. wzrost stê¿enia w osoczu IL-10 [62]. Wydzielany w czasie intensywnego wysi³ku IL-10 hamuje
uwalnianie zarówno IL-1, jak równie¿ TNF-α oraz chemokin IL-8 i MIP, przesuwaj¹c odpowiedŸ immunologiczn¹ w kierunku procesów przeciwzapalnych [66].
IL-12 to cytokina wytwarzana przez makrofagi
i komórki dendrytyczne, ale równie¿ przez keranocyty, granulocyty i komórki tuczne. Stymuluje proliferacjê, aktywacjê i cytotoksycznoœæ limfocytów T i komórek NK oraz wytwarzanie przez te komórki IFN-γ
i TNF. Indukuje powstawanie limfocytów Th1 oraz wzmaga ich aktywnoœæ i proliferacjê. Biologicznie aktywna IL-12 jest heterodimerem sk³adaj¹cym siê z dwóch
podjednostek: p35 i p40. Podjednostki p35 tworz¹
podjednostkê p70, zaœ podjednostki p40 mog¹ tworzyæ homodimer o w³asnoœciach antagonistycznych
do IL-12 [14]. IL-12 p70 jest czynnikiem wspomagaj¹cym odpornoœæ komórkow¹, IL-12 p40 ma w³asnoœci przeciwne. W czasie wysi³ku o ró¿nym nasileniu
(bieg na bie¿ni przez 45 i 60 minut z VO2max=60%
lub 80%, zbieganie po bie¿ni z k¹tem nachylenia
-10°) stwierdzano znacz¹cy wzrost stê¿enia w osoczu IL-12 p40 [26].
IL-18 wytwarzana jest przede wszystkim przez
makrofagi, ale równie¿ przez keranocyty, wiêkszoœæ
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
248
w³ókien wykazuj¹cych ekspresjê histochemiczn¹ dla
TNF-α [75]. TNF-α stwierdzono tak¿e w miêœniach
szkieletowych pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 [77], podobnie jak i w miopatiach o pod³o¿u zapalnym [78].
U ludzi ekspresja TNF-α w miêœniach szkieletowych
wzrasta w czasie æwiczeñ ekscentrycznych, które prowadz¹ do uszkodzenia miêœni, choæ nie stwierdza siê
ró¿nic w spoczynkowym poziomie mRNA dla TNF-α
[79]. Podwy¿szony poziom w miêœniach mRNA dla
TNF-α stwierdzono u osób starszych w porównaniu
z m³odymi. U osób tych istnieje zarówno spoczynkowy wy¿szy ni¿ u m³odych poziom TNF-α, jak i TNF-mRNA. Jednak po 3-miesiêcznym treningu obni¿a
siê zarówno poziom TNF, jak i mRNA [80], wskazuj¹c
na zwi¹zek pomiêdzy poziomem TNF-α a wysi³kiem.
Wydaje siê, ¿e istotnym czynnikiem reguluj¹cym
w czasie wysi³ku fizycznego poziom TNF-α w osoczu
jest poziom wydzielanej IL-6 [79]. Jako ¿e w czasie
wysi³ku dochodzi do znacznego wzrostu wydzielania
IL-6, mog³oby to prowadziæ z jednej strony do zmniejszenia natê¿enia procesów zapalnych, z drugiej zaœ
do zahamowania wp³ywu TNF-α na zmniejszenie
wra¿liwoœci na insulinê pracuj¹cych miêœni [3].
tio
np
roh
ibit
ed
.
jak i komórek NK. Wzrost stê¿enia tej cytokiny w osoczu obserwuje siê u biegaczy ultramaratonów jak np.
odbywaj¹cego siê w USA Western States Endurance
Run, gdzie dystans do przebycia w ci¹gu 30 godzin
wynosi 160 km [61], jak równie¿ w osoczu i moczu
maratoñczyków po przebiegniêciu dystansu biegu
maratoñskiego [45]. Tak¿e w czasie wysi³ku o ró¿nym
nasileniu (bieg na bie¿ni przez 45 i 60 minut z VO2max
=60% lub 80%, zbieganie po bie¿ni z k¹tem pochylenia -10°) stwierdzano znacz¹cy wzrost stê¿enia
w osoczu tej cytokiny [26], podobnie jak 6 godzin po
ekscentrycznych æwiczeniach musculus quadriceps
u m³odych zdrowych mê¿czyzn [73].
-d
istr
Interferony
eo
nly
Interferony s¹ grup¹ cytokin wytwarzanych i uwalnianych przez komórki w odpowiedzi na zaka¿enia
wirusowe. Istnieje u ludzi piêæ podstawowych rodzajów interferonów. Jednym z nich jest IFN-γ. Jest on wytwarzany przez limfocyty T stymulowane antygenami,
cytokinami lub mitogenami, komórki NK pobudzone
cytokinami, komórki NKT oraz w niewielkich iloœciach
przez aktywowane makrofagi [14]. Jakkolwiek nie by³o istotnych zmian stê¿enia IFN-γ w osoczu dobrze
wytrenowanych lekkoatletów po przebiegniêciu dystansu 20 km w czasie 2 godzin, istotne zmiany jego
stê¿enia ze szczytem wydzielania tu¿ po biegu stwierdzono u nich w moczu [35].
on
Czynniki martwicy nowotworu
al
us
G-CSF jest czynnikiem stymuluj¹cym tworzenie
kolonii granulocytów, maj¹cym w³aœciwoœci krwiotwórcze. Przyspiesza regeneracjê uk³adu krwiotwórczego
np. po przeszczepie szpiku kostnego. Ostatnio przypisuje siê mu rolê istotnego modulatora odpowiedzi
immunologicznej. Wzrost stê¿enia tej cytokiny w osoczu obserwuje siê po biegu u biegaczy „super maratonów” [61], w osoczu i moczu u maratoñczyków [45],
u niewytrenowanych zdrowych mê¿czyzn po ekscentrycznym wysi³ku [47]. Tak¿e w czasie wysi³ku o ró¿nym nasileniu (bieg na bie¿ni przez 45 i 60 minut
z VO2max=60% lub 80%, zbieganie po bie¿ni z k¹tem
pochylenia -10°) u osób wytrenowanych stwierdzano
znacz¹cy wzrost stê¿enia w osoczu tej cytokiny [26].
G-CSF mia³by wspomagaæ antyzapaln¹ rolê IL-6 poprzez indukcjê jej uwalniania i inhibicjê wydzielania
prozapalnych cytokin tj. IL-1β oraz TNF-α [24].
M-CSF jest to czynnik stymuluj¹cy powstawanie
kolonii makrofagów. Dzia³a na monocyty i makrofagi,
zwiêkszaj¹c ich w³aœciwoœci ¿erne i stymuluj¹c wytwarzanie cytokin (TNF, IFN, IL-1, G-CSF) [14]. Stwierdzono zwiêkszone stê¿enie tego czynnika w osoczu
i moczu po biegu u maratoñczyków [45] oraz u m³odych mê¿czyzn bezpoœrednio po wykonaniu przez
ich m. quadriceps 300 æwiczeñ ekscentrycznych [73].
ibu
Czynniki krwiotwórcze
Receptory dla IL-2 wystêpuj¹ w dwóch formach:
w wiêkszoœci jako zwi¹zane na powierzchni znacznej
liczby aktywowanych limfocytów T i B, pobudzonych
monocytów oraz komórkach NK. W osoczu wystêpuj¹ w niewielkim stê¿eniu rozpuszczalne, uwolnione
przez komórki receptory dla IL-2. Stê¿enie tych receptorów zwiêksza siê w stanach patologicznych, np.
w zaka¿eniach. W moczu dobrze wytrenowanych
biegaczy, po przebiegniêciu dystansu 20 km w czasie 2 godzin tu¿ po wysi³ku, stwierdzono obecnoœæ receptorów dla IL-2 [35].
Receptory dla TNF w ma³ych stê¿eniach mog¹
wzmagaæ dzia³anie TNF, zaœ w du¿ych – dzia³aj¹ hamuj¹co, uniemo¿liwiaj¹c wi¹zanie siê TNF z receptorami b³onowymi, wp³ywaj¹c na zmniejszenie odpowiedzi zapalnej i immunologicznej, co mo¿e zapobiegaæ wyst¹pieniu np. wstrz¹su wywo³anego du¿ym
wzrostem stê¿enia TNF. W osoczu biegaczy maratoñskich stwierdzono tu¿ po biegu znacz¹cy wzrost
stê¿enia rozpuszczalnych receptorów tj. sTNF-R1
i sTNF-R2, których stê¿enie w godzinê po biegu przekracza³o odpowiednio 2,7- i 1,6-krotnie wartoœci sprzed
biegu [22].
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
TNF-α to cytokina bêd¹ca przedstawicielem ok. 22
cz¹stek nale¿¹cych do nadrodziny czynnika martwicy
nowotworu. Produkowana jest przez prawie wszystkie komórki ustroju cz³owieka, a szczególnie przez
monocyty i makrofagi, uczestnicz¹c w regulacji ró¿norodnych procesów. Najistotniejsz¹ rolê przypisuje
siê im w regulacji odpowiedzi immunologicznej,
a szczególnie w zdolnoœci do zabijania komórek nowotworowych in vitro [14]. W fizjologii wysi³ku istotna jest
rola TNF-α w katabolizmie i utracie funkcji przez miêœnie [74] oraz we wzmaganiu opornoœci na insulinê tkanek obwodowych, w tym komórek miêœni [75].
Obserwowany wzrost stê¿enia TNF-α w osoczu
w czasie wysi³ku sugeruje, ¿e jego Ÿród³em mog¹ byæ
ulegaj¹ce uszkodzeniu w czasie wysi³ku miêœnie [50],
bowiem doniesienia o wzroœcie stê¿enia w osoczu
TNF-α dotycz¹ g³ównie wysi³ku w czasie biegów maratoñskich [22,23,50]. ród³em wzrostu TNF-α mo¿e
byæ rozwijaj¹ca siê endotoksemia [76]. W próbkach
bioptów miêœni bêd¹cych w spoczynku (m. triceps,
m. quadriceps vastus lateralis, m. soleus), pobranych
od zdrowych m³odych ludzi, stwierdzono obecnoœæ
Rozpuszczalne receptory dla cytokin
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
249
Podsumowanie
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
on
tio
np
roh
ibit
ibu
-d
istr
al
us
eo
nly
Piœmiennictwo
1. Fitzgeralde L. Exercise and the immune system. Immunol Today 1988; 9: 337-339.
2. Nieman DC, Henson DA, Austin MD, Brown VA. Immune response to 30-minute walk. Med Sci Sports
Exerc 2005; 37: 57-62.
3. Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inflamatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005; 98: 1154-1162.
4. Nieman DC. Exercise and resistance to infection.
Can J Physiol Pharmacol 1998; 76: 573-580.
5. Pedersen BK, Toft AD. Effects of exercise on lymphocytes and cytokines. Br J Sports Med 2000; 34:
256-251.
6. Pedersen BK, Woods JA, Nieman DC. Exercise-induced immune changes – an influence on metabolism? TRENDS in Immunol 2001; 9: 473-475.
7. Blair S, Cheng Y, Holder JS. Is physical activity or
physical fitness more important in defining health benefits? Med Sci Sports Exerc 2001; 33: 379-399.
8. Bernstein L, Henderson BE, Hanish R, Sullivan-Halley J, Ross RK. Physical exercise and reduced risk
of breast cancer in young women. J Natl Cancer Inst
1994; 86: 1403-1408.
9. Brines R, Hoffman-Goetz L, Pedersen BK. Can you
exercise to make your immune system fitter. Immunol Today 1996; 17: 252-254.
10. Cannon JG, Kluger MJ. Exercise enhances survival
rate in mice infected with Salmonella typhimurium.
Proc Soc Exp Biol Med 1984; 175: 518-524.
11. Brand S, Beigel F, Olszak T i wsp. IL-22 is increased in
active Crohn's disease and promotes proinflammatory
gene expression and intestinal epithelial cell migration.
Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: 827-838.
12. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Chronic inflammation: a common and important factor in the pathogenesis of neoplasia. CA Cancer J Clin 2006; 56: 69-83.
13. Han W, Yu Y, Liu XY. Local signals in stem cell-based
bone marrow regeneration. Cell Res 2006; 16: 189195.
14. Go³¹b J, Jakóbisiak M, Zago¿d¿on R, Ob³¹kowski P.
Cytokiny. [W:] Go³¹b J, Jakóbisiak M, Lasek W. (Ed.)
Immunologia. Warszawa PWN 2004; 198-248.
15. Van Wagoner NJ, Oh JW, Repovic P, Benveniste EN.
Interleukin-6 (IL-6) production by astrocytes: autocrine regulation by IL-6 and soluble IL-6 receptor. J Neurosci 1999; 19: 5236-5244.
16. Nybo L, Nielsen B, Pedersen BK, Moller K, Secher
NH. Interleukin-6 release from the human brain during
prolonged exercise. J Physiol 2002; 542: 991-995.
17. Wrona D. Neural-immune interactions: An integrative
view of the bidirectional relationship between the
brain and immune systems. J Neuroimmunol 2006;
172: 38-58.
18. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omental and
subcutaneous adipose tissue of obese subjects release interleukin-6: Depot difference and regulation by
glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:
847-850.
19. Febbraio MA, Pedersen BK. Contraction-induced
myokine production and release: Is skeletal muscle
an endocrine organ? Exerc Sport Sci Rev 2005; 33:
114-119.
20. Rosen O, Lea T, Bahr R, Pedersen BK. Ehanced plasma IL-6 and IL-1ra responses to repeated vs. single
bouts of prolonged cycling in eleite athletes. J Appl
Physiol 2002; 92: 2547-2553.
21. Cannon JG, Fieklding RA, Fiatarone MA, Orencole
SF, Dinarello CA. Increased interleukin 1 beta in human sceletal muscle after exercise. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 1989; 257: 451-455.
22. Ostrowski K, Rohde T, Asp S, Schjerling P, Pedersen
BK. Pro- and anti-inflamatory cytokine balance in
strenous exercise in humans. J Physiol 1999; 515:
287-291.
23. Toft AD, Jensen LB, Bruunsgaard H i wsp. Cytokine
response to eccentric exercise in young and elderly
humans. Am J Physiol Cell Physiol 2002; 283: 289295.
24. Suzuki K, Yamada M, Kurakake S i wsp. Systemic inflamatory response to exhaustive exercise. Exerc
Immunol Rev 2002; 8: 6-48.
25. Nieman DC, Dumke CL, Henson DA, McAnulty SR,
Gross SJ, Lind RH. Muscle damage is linked to cytokine changes following a 160 km race. Brain Behav
Immun 2005; 19: 398-403.
26. Peake JM, Suzuki K, Hordern M, Wilson G, Nosaka
K, Coombes JS. Plasma cytokine changes in relation
to exercise intensity and muscle damage. Eur J Appl
Physiol 2005; 95: 514-521.
27. Plomgaard P, Penkowa M, Pedersen BK. Fiber type
specific expression of TNF-alpha, IL-6 and IL-18 in
human skeletal muscles. Exerc Immunol Rev 2005;
11: 53-63.
28. Ostrowski K, Rohde T, Asp S, Schjerling P, Pedersen
BK. Chemokines are elevated in plasma after strenous exercise in humans. Eur J Appl Physiol 2001; 84:
244-245.
29. Cannon JG, Kluger MJ. Endogenous pyrogen activity in human plasma after exercise. Science 1983;
220: 617-619.
30. Cannon JG, Evans WJ, Hughes VA, Meredith CN,
Dinarello CA. Physiological mechanisms contributing
to increased interleukin-1 secretion. J Appl Physiol
1986; 61: 1869-1874.
ed
.
Z przegl¹du literatury wynika, ¿e w czasie wysi³ku
fizycznego dochodzi do wydzielania wielu cytokin,
których Ÿród³em mog¹ byæ komórki miêœni, szczególnie gdy ulegaj¹ uszkodzeniu w czasie intensywnego
wysi³ku (biegi maratoñskie i ultramaratoñskie, przetrenowanie). W czasie æwiczeñ fizycznych, w organizmie ustala siê stan równowagi pomiêdzy wydzielanymi cytokinami pozapalnymi (np. TNF-α, IL-1β), cytokinami przeciwzapalnymi i inhibitorami cytokin prozapalnych (np. IL-10, IL-1Ra) oraz receptorami dla cz¹stek nadrodziny TNF (TNF-R) [22], a szczególna rola
regulacyjna odpowiedzi immunologicznej w czasie
wysi³ku przypada produkowanej przez miêœnie interleukinie-6, dla której zaproponowano ze wzglêdu na
jej rolê immuno- i metabolicznie modulacyjn¹ okreœlenie „miokina” [19]. Pozytywnym dzia³aniem regularnego umiarkowanego wysi³ku by³oby wyt³umianie
uwalniania prozapalnych cytokin, tak aby przewagê
uzyska³y cytokiny przeciwzapalne. Zwiêkszone uwalnianie cytokin prozapalnych w czasie nadmiernego
wysi³ku mo¿e skutkuwaæ immunosupresj¹ oraz nasilon¹ zapadalnoœci¹ osób trenuj¹cych na ró¿ne schorzenia infekcyjne [3]. Istniej¹ce dane sugeruj¹, ¿e dla
prawid³owej oceny zdrowotnych skutków wysi³ku nale¿a³oby rutynowo oznaczaæ w osoczu osób trenuj¹cych przynajmniej stê¿enie IL-6.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
250
eo
nly
-d
istr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
the elbow flexors. Exerc Immunol Rev 2004; 10: 7590.
49. Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J 2002; 16: 1335-1347.
50. Starkie RL. Circulating monocytes are not the source of elevations in plasma IL-6 and TNF-alpha levels
after prolonged running. Am J Physiol 2001; 280:
769-774.
51. Liao J, Keiser JA, Scales WE, Kunkel SL, Kluger MJ.
Role of corticosterone in TNF and IL-6 production in
isolated perfused rat liver. Am J Physiol 1995; 268:
699-706.
52. Liao J, Keiser JA, Scales WE, Kunkel SL, Kluger MJ.
Role of epinephrine in TNF and IL-6 production from
isolated perfused rat liver. Am J Physiol 1995; 268:
896-901.
53. Febbraio MA, Ott P, Nielsen HB i wsp. Exercise induced hepatosplanchnic release of heat shock protein 72 in humans. J Physiol 2002; 544: 957-962.
54. Jonsdottir I, Schjerling P, Ostrowski K i wsp. Muscle
contractions induces interleukin-6 mRNA production
in rat sceletal muscles. J Physiol 2000; 528: 157-163.
55. Yan SF, Tritto I, Pinsky D i wsp. Introduction of interleukin-6 (IL-6) by hypoxia in vascular cells. Central
role of the binding site for nuclear factor-IL-6. J Biol
Chem 1995; 270: 11463-11471.
56. Hardin J, Kroeker K, Chung B, Gall DG. Effect of proinflamatory interleukins on jejunal nutrient transport.
Gut 2000; 47: 184-91.
57. Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, i wsp. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Natl
Med 2002; 8: 75-9.
58. Hotasmisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. IRS-1-mediated inhibition of
insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alphaand obeity-iduced insulin resistance. Science 1996;
271: 665-668.
59. Ullum H, Haahr PM, Diamant M, Palmo J, Halkjaer
KJ, Pedersen BK. Bicycle exercise enhances plasma IL-6 but does not change IL-1, IL-1, IL-6, or
TNF- pre-A in BMNC. J Appl Physiol 1994; 77: 93-97.
60. Nieman DC, Davis JM, Henson DA i wsp. Carbohydrate ingestion influences skeletal muscle cytokine
mRNA and plasma cytokine levels after a 3-h run. J
Appl Physiol 2003; 94: 1917-1925.
61. Nieman DC, Dumke CI, Henson DA i wsp. Immune
and oxidative changes during and following the Western States Endurance Run. T J Sports Med 2003;
24: 541-547.
62. Steensberg A, Fischer CP, Keller C, Moller K, Pedersen BK. IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10 and cortisol in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab
2003; 285: 433-437.
63. Suzuki K, Yamada M, Kurakake S i wsp. Circulating
cytokines and hormones with immunosupressive but
neutrophil-priming petentials rise after endurance
exercise in humans. Eur J Appl Physiol 2000; 81:
281-287.
64. Opal SM, DePalo VA. Anti-inflamatory cytokines.
Chest 2000; 117: 1162-1172.
65. Nieman DC, Henson DA, Smith LL i wsp. Cytokine
changes after a marathon race. J Appl Physiol 2001;
91: 109-114.
66. Pretolani M. Interleukin-10: an anti-inflamatory cytoe
with therapeutic potential. Clin Exp Allergy 1999; 29:
1164-71.
Th
is c
op
y is
for
pe
rs
on
al
us
31. Evans WJ, Meredith CN, Cannon JG i wsp. Metabolic changes following eccentric exercise in trained
and untrained men. J Appl Physiol 1986; 61: 18641868.
32. Northoff H, Berg A. Immunologic mediators as perameters of reaction to strenuous exercise. Int J Sports
Med 1991; 12: 9-15.
33. Bruunsgaard H, Galbo H, Halkjaer-Kirstensen J, Johansen TL, MacLean D, Pedersen BK. Exercise induced increase in interleukin-6 is related to muscle
damage. J Physiol 1997; 499: 833-841.
34. Peake J, Nosaka K, Suzuki K. Characterization of inflammatory responses to eccentric exercise in humans. Exerc immunol Rev 2005; 11: 64-84.
35. Sprenger H, Jacobs C, Nain M i wsp. Enhanced release of cytokines, interleukin-2 receptors, and neopterin after long-distance running. Clin immunol Immunopathol 1992; 63: 188-195.
36. Gadient RA, Patterson PH. Leukemia inhibitory factor. Interleukin-6, and other cytokines using the
GP130 transducing receptor: roles in inflamation and
injury. Stem Cells 1999; 17: 127-137.
37. Keller C, Steensberg A, Hansen AK i wsp. Effect of
exercise, training, and glucogen availability on IL-6
receptor expression in human skeletal muscle. J Appl
Physiol 2005; 99: 2075-2079.
38. Nieman DC, Davis JM, Henson DA i wsp. Muscle cytokine mRNA changes after 2,5h of cycling: influence of carbohydrate. Med Sci Sports Exerc 2005; 37:
1283-1290.
39. Ostrowski K, Rohde T, Zacho M, Asp S, Pedersen
BK. Evidence that IL-6 is producted in sceletal muscle during intense long-term muscle activity. J Physiol 1998; 508: 949-953.
40. Vgontzas AN, Zoumakis M, Papanicalaou DA i wsp.
Chronic insomnia is associated with a shift of interleukin-6 and tumor necrosis factor secretion from nighttime to daytime. Metabolism 2002; 51: 887-892.
41. Vollmer-Conna U, Fazou C, Cameron B i wsp. Production of pro-inflamatory cytokines correlates with
the symptoms of acute sickness behaviour in humans. Psychol Med 2004; 37: 1289-1297.
42. Halson SL, Lancaster GI, Jeukendrup AE i wsp. Immunological responses to overreaching in cyclists.
Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 854-861.
43. Robson-Ansley PJ, Milander de L, Collins M i wsp.
Acute interleukin-6 administration impairs athletic
performance in healthy, trained male runners. Can J
App Physiol 2004; 29: 411-418.
44. Pedersen BK, Steensberg A, Keller P i wsp. Muscle-derived interleukin-6: lipolytic, anti-inflamatory and
immune regulatory effects. Eur J Physiol 2003; 446:
9-16.
45. Suzuki K, Nakaji S, Yamada M i wsp. Impact of
a competitive marathon race on systemic cytokine and
neutrophil responses. Med Sci Sports Exerc 2003; 35:
348-355.
46. Ostrowski K, Schjerling P, Pedersen BK. Physical
activity and plasma interleukin-6 in humans-effect of
intensity of exercise. Eur J Appl Physiol 2000; 83:
512-515.
47. Nieman DC, Nehlsen-Cannarella SL, Fagoaga OR
i wsp. Influence of mode and carbohydrate on the cytokine response to heavy excertion. Med Sci Sports
Exerc 1998; 30: 671-678.
48. Hirose L, Nosaka K, Newton M i wsp. Changes in inflamatory mediators following eccentric exercise of
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
251
75. Plomgaard P, Bouzakri K, Krogh-Madsen R, Mittendorfer B, Zierath JR, Pedersen BK. Tumor necrosis
factor-alpha induces skeletal muscle insulin resistance in healthy human subjects via inhibition of Akt
substrate 160 phosphorylation. Diabetes 2005; 54:
2939-2945.
76. Steensberg A, Keller C, Starkie RL, Osada T, Febbraio MA, Pedersen BK. IL-6 and TNF- expression
in, and release from, contracting human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: 12721278.
77. Saghizadeh M, Ong JM, Garvey WT, Henry RR,
Kern PA. The expresion of TNF alpha by human muscle. Relationship to insulin resistance. J Clin Invest
1996; 97: 1111-1116.
78. De Bleecker JL, Meire VI, Declercq W, Van Aken EH.
Immunolocalization of tumor necrosis factor-alpha
and its receptors in inflammatory myopathies. Neuromuscular Disord 1999; 9: 239-246.
79. Hamada K, Vannier E, Sacheck JM, Witsell AL, Roubenoff R. Senescence of human skeletal muscle
impairs the local inflammatory cytokine response to
acute eccentric exercise. FASEB J 2005; 19: 264-266.
80. Greiwe JS, Cheng B, Rubin DC, Yarasheski KE, Semenkovich CF. Resistance exercise decreases skeletal muscle tumor necrosis factor alpha in frail elderly humans. FASEB J 2001; 15: 475-482.
eo
nly
-d
istr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
67. Finotto S, Siebler J, Hausdg M i wsp. Severe hepatic injury in interleukin 18 (IL-18) transgenic mice:
a key role for IL-18 in regulating hepatocyte apoptosis in vivo. Gut 2004; 53: 392-400.
68. Oikawa Y, Shimada A, Kasuga A i wsp. Systemic administration of IL-18 promotes diabetes development
in young nonbese diabetic mice. J Immunol 2003;
171: 5865-5875.
69. Esposito K, Marfella R, Giugliano D. Plasma interleukin-18 concentrations are eleveted in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 272.
70. Sasaki F, Shindhon C, Niwa T, Shindoh Y. Effects of
interleukin-18 on diaphragm muscle contraction on
rats. Tohoku J Exp Med 2002; 196: 269-80.
71. Akerstrom T, Steensberg A, Keller P, Keller C, Penkowa M, Pedersen BK. Exercise induces interleukin-8 expression in human skeletal muscle. J Physiol
2005; 563: 507-516.
72. Timmons BW, Tarnopolsky MA, Snider DP, Bar-Or O.
Immunological changes in response to exercise: influence of age, puberty, and gender. Med Sci Sports
Exerc 2006; 38: 293-304.
73. Paulsen G, Benestad HB, Strom-Gundersen I, Morkrid L, Lappegard KT, Raastad T. Delayed leukocytosis and cytokine response to high-force eccentric
exercise. Med Sci Sports Exerc 2005; 37: 1877-1883.
74. Li YP, Reid MB. Effect of tumor necrosis factor-alpha
on sceletal muscle metabolism. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 483-487.
-
Th
is c
op
y is
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
for
pe
rs
on
al
us
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Jurkowski M. i wsp., Wysi³ek fizyczny i cytokiny
252