zespol cushinga

Farmakoterapia
Farmakoterapia
Zespół Cushinga
Zespół Cushinga jest to zespół objawów klinicznych wynikający z obecności nadmiernej ilości glikokortykosteroidów w organizmie. Glikokortykosterydy to hormony
produkowane przez korę nadnerczy, z których najważniejszy jest kortyzol. Związek ten wpływa na metabolizm białek, cukrów i tłuszczów, przez co oddziałuje na
równowagę wewnętrzną ustroju.
Najczęstszą przyczyną występowania
choroby jest egzogenna podaż glikokortykosteroidów. Innymi czynnikami
mogą być:
•nadmierne wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez
przysadkę mózgową, który pobudza
korę nadnerczy do wydzielania glikokortykosteroidów (ośrodkowy zespół Cushinga),
•mikrogruczolaki przysadki: ektopowe
wydzielanie ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej, np. rak
drobnokomórkowy płuc, rakowiak;
guzy kory nadnerczy, zarówno gruczolaki, jak i raki, mikro- i makroguzkowe zmiany nadnerczy.
U osób dorosłych najczęstszym typem
guza są gruczolaki, które występują dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn.
U dzieci najczęstszym typem guza są raki.
Rozrost makroguzkowy nadnerczy jest
spowodowany obecnością nietypowych
receptorów w korze nadnerczy, które reagują na nietypowe bodźce stymulujące:
•żołądkowy peptyd hamujący,
•katecholaminy,
•TSH,
•wazopresyna,
•estrogeny.
Rozrost mikroguzkowy nadnerczy może
być uwarunkowany genetycznie (zespół
Carneya) lub występować sporadycznie. Charakterystyczne dla tej jednostki
chorobowej jest żółto-czarne zabarwienie guzków nadnerczy, spowodowane
26
obecnością lipofuscyny. Rozpoznanie
ustala się dopiero śródoperacyjnie. Dla
zespołu Carneya charakterystyczne jest
występowanie objawów dodatkowych
– oprócz nadczynności kory nadnerczy.
Do objawów tych należą:
•jasnobrązowe plamy na skórze,
•śluzaki serca i gruczołów piersiowych,
•gruczolaki przysadki,
•guzy jąder.
Objawy zespołu Cushinga są bardzo
różnorodne. Początkowo występują
tylko niektóre z nich, w miarę zaawansowania procesu chorobowego dołączają kolejne.
Pacjenci skarżą się na osłabienie
mięśniowe, pogorszenie tolerancji
wysiłku, zwiększenie uczucia pragnienia, bóle kostne, bóle i zawroty głowy, wykazują upośledzoną
odporność na zakażenia.
Spośród objawów przedmiotowych najbardziej charakterystycznym objawem
jest otyłość typu centralnego, otłuszczenie karku, twarz w kształcie „księżyca
w pełni”. Innymi objawami są:
•pojawienie się rozstępów na skórze,
•ścieńczenie skóry,
•skłonność do trądziku, czyraczności,
wybroczyn.
Następstwami nadmiernego wydzielania
glikokortykosteroidów są cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza. Mogą
pojawić się również objawy psychiczne,
takie jak depresja, psychozy. Jeżeli ze-
spół Cushinga spowodowany jest nadmiernym wydzielaniem ACTH, mamy
do czynienia ze zwiększoną liczbą nie
tylko glikokortykosteroidów, ale również
androgenów. Objawiać się to może zaburzeniami cyklu miesiączkowego, nadmiernym wzrostem owłosienia (hirsutyzm)
lub wirylizacją (powiększenie łechtaczki,
obniżenie tonu głosu, trądzik).
Aby rozpoznać zespół Cushinga, objawy
kliniczne należy potwierdzić badaniami
dodatkowymi. W badaniach laboratoryjnych można zaobserwować niskie
stężenie potasu we krwi, a podwyższone
w moczu, niskie stężenie fosforu we krwi,
wysokie stężenie w moczu, hiperglikemię,
zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów, zmniejszone
stężenie HDL, wzrost liczby leukocytów,
płytek krwi, erytrocytów, spadek liczby
limfocytów i eozynofilów. Spośród badań
hormonalnych znaczenie mają: zwiększone stężenie kortyzolu w surowicy, brak
rytmu dobowego wydzielania kortyzolu,
stężenie ACTH w surowicy, test hamowania
małymi i dużymi dawkami deksametazonu.
Test hamowania małymi dawkami deksametazonu polega na pomiarze wyjściowego stężenia kortyzolu w surowicy,
podaniu o północy 2 mg deksametazonu oraz pomiarze kortyzolu w surowicy
o godzinie 8 rano. U pacjentów z hiperkortyzolizmem nie dochodzi do obniżenia
stężenia kortyzolu.
Test hamowania dużymi dawkami deksametazonu służy do różnicowania, czy
zespół Cushinga jest wywołany przez
przyczyny ośrodkowe, czy nie. Test ten polega na podawaniu 2 mg deksametazonu
cztery razy dziennie co 6 godzin przez
dwie doby. Stężenie kortyzolu w surowicy ocenia się przed rozpoczęciem testu
i po dwóch dniach podawania. W ośrodkowym zespole Cushinga dochodzi do
przynajmniej 50-procentowego spadku
stężenia kortyzolu w surowicy, natomiast
w przypadku guza kory nadnerczy lub ektopowego wydzielania ACTH nie dochodzi do zmniejszenia kortyzolu w surowicy.
W celu ustalenia rozpoznania rozrostu
makroguzkowego nadnerczy przeprowadza się testy reaktywności nadnerczy
na śniadanie lub podanie 75 g glukozy,
pionizację, podanie doustnie metoklopramidu, podanie dożylnie gonadoliberyny lub tyreoliberyny. W tym celu
oznacza się stężenie kortyzolu przed
i w 30., 60., 90. i 120. minucie od podziałania bodźca. Ponieważ prawidłowo stężenie kortyzolu maleje w ciągu
dnia, stwierdzenie jego wzrostu będzie
przemawiało za rozpoznaniem makroguzkowego rozrostu nadnerczy.
obecność ektopowego guza wydzielającego ACTH.
Spośród badań obrazowych pomoc
w ustaleniu rozpoznania mogą przynieść
rtg klatki piersiowej, kości lub densytometria, a w przypadku podejrzenia guza
nadnerczy – ultrasonografia, tomografia
komputerowa lub rezonans magnetyczny
jamy brzusznej. W przypadku podejrzenia
guza położonego ektopowo przydatnym
badaniem jest scyntygrafia. U wszystkich chorych ze zwiększonym stężeniem
ACTH i kortyzolu w osoczu należy wykonać badanie rezonansu magnetycznego
przysadki mózgowej z kontrastem gadolinowym. U ok. 60% chorych z rozpoznanym ACTH-zależnym zespołem Cushinga
badanie to pozwala ujawnić obecność
gruczolaka przysadki. Jeżeli u chorego
z ACTH-zależnym zespołem Cushinga
wyniki badań klinicznych, biochemicznych
lub obrazowych są niejednoznaczne,
należy wykonać cewnikowanie zatok
skalistych dolnych. Badanie polega na
zacewnikowaniu obu zatok skalistych dolnych i pobraniu krwi do oznaczenia ACTH
wyjściowo oraz po 3 i 5 minutach od
dożylnego wstrzyknięcia hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) w dawce
1 µg/kg lub 100 µg. Krew pobiera się
równocześnie z obu zatok skalistych dolnych i z żyły obwodowej. Rozpoznanie
choroby Cushinga potwierdza stosunek
stężenia ACTH we krwi pobranej z zatoki skalistej dolnej do stężenia ACTH we
krwi obwodowej (wskaźnik IPS/P): > 2,0
w warunkach podstawowych lub > 3,0
w teście stymulacyjnym z CRH. Mniejsze
wartości wskaźnika IPS/P wskazują na
W przypadku choroby Cushinga leczeniem z wyboru jest chirurgiczne usunięcie
gruczolaka, najczęściej z dostępu przez
zatokę klinową, niekiedy z następową
radioterapią.
Leczenie zespołu Cushinga jest zależne od etiologii. W przypadku guza
nadnerczy postępowanie polega na
operacyjnym usunięciu zmiany. Po usunięciu guza konieczne jest stosowanie
substytucji hydrokortyzonu, początkowo
codziennie, następnie jedynie w sytuacjach stresowych. Najczęściej udaje
się całkowicie odstawić hydrokortyzon,
gdyż drugie nadnercze stopniowo przejmuje funkcję usuniętego.
Leczenie rozrostu makroguzkowego nadnerczy polega na usunięciu obu nadnerczy, a następnie terapii substytucyjnej.
Również w przypadku rozrostu mikroguzkowego nadnerczy kuracja polega
na obustronnym usunięciu nadnerczy
z następową terapią substytucyjną.
Oczywiście oprócz leczenia przyczynowego należy leczyć również schorzenia wynikające z przebiegu choroby
– nadciśnienie tętnicze, osteoporozę,
zaburzenia psychiczne, gospodarki węglowodanowej, gospodarki lipidowej.
Nadciśnienie tętnicze w tej grupie pacjentów jest przeważnie łagodne lub umiarkowane. Nierzadko występują uszkodzenia
narządów związane z nadciśnieniem,
szczególnie przerost mięśnia sercowego.
Sama długotrwała hiperkortyzolemia
może się bezpośrednio przyczyniać do
koncentrycznej przebudowy lewej komory
serca. Skuteczne leczenie chirurgiczne
zespołu Cushinga przeważnie powoduje ustąpienie nadciśnienia tętniczego.
Osteoporoza wywołana działaniem
GKS różni się od innych postaci osteoporozy, ponieważ zachowana jest
struktura beleczkowa kości pomimo
znacznego nieraz zmniejszenia grubości samych beleczek kostnych. Dzięki
temu po zastosowaniu skutecznego
leczenia zespołu Cushinga i ustąpieniu
hiperkortyzolemii możliwe jest przynajmniej częściowe zmniejszenie ubytku
masy kostnej. Stosowanie alendronianu
wiąże się z szybszą poprawą mineralnej gęstości kości (BMD) niż przy
samej tylko normalizacji stężenia kortyzolu. Przypuszcza się, że korzystna
może być także suplementacja wapnia i witaminy D. Pomimo wyleczenia
zespołu Cushinga przez dłuższy czas
może utrzymywać się zwiększone ryzyko złamań patologicznych, zatem
konieczne bywa kontynuowanie leczenia osteoporozy.
Spośród zaburzeń psychicznych
u pacjentów z zespołem Cushinga najczęściej mamy do czynienia
z depresją. Rzadziej występują mania, lęk i zaburzenia czynności poznawczych.
Najskuteczniejszą metodą leczenia
depresji jest operacyjne leczenie przyczynowe wiodące do normalizacji kortyzolemii. Skuteczne farmakologiczne
zahamowanie wytwarzania GKS prowadzi zwykle również do ustąpienia
depresji lub innych zaburzeń psychicznych. W trakcie rozpoznawania zespołu
Cushinga jedynym możliwym sposobem
postępowania może być stosowanie
leków przeciwdepresyjnych, jednak ich
skuteczność jest mniejsza.
Jak wynika z powyższych informacji, zespół Cushinga nie jest chorobą obejmującą tylko korę nadnerczy, ale dotyka wielu
różnych narządów, mogąc powodować
liczne dolegliwości. Nie istnieją sposoby zapobiegania zespołowi Cushinga.
Jeśli stosowanie leków sterydowych jest
konieczne, należy dążyć do stosowania
jak najmniejszych dawek leku i – o ile
to możliwe – stosować je jak najkrócej.
lek. Monika Budnik
27