Jednoczesna radiochemioterapia jako leczenie oszczędzające

NOWOTWORY Journal of Oncology • 2011 • volume 61
Number 4 • 336–343
Jednoczesna radiochemioterapia jako leczenie oszczędzające narząd
u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego miejscowo,
płaskonabłonkowego raka krtaniowej części gardła
Dorota Kiprian, Andrzej Kawecki, Andrzej Jarząbski, Wojciech Michalski
Ws t ę p. Laryngofaryngektomia z uzupełniającą radioterapią lub radiochemioterapią przez długie lata była standardowym
leczeniem w przypadku zaawansowanych płaskonabłonkowych raków krtaniowej części gardła. Metoda ta wiąże się
z całkowitym usunięciem krtani wraz z wytworzeniem stałej tracheostomii, co w wyjątkowo negatywny sposób wpływa na
jakość życia operowanych chorych. Z tego względu od wielu lat przedmiotem zainteresowania onkologów jest poszukiwanie
metod zachowawczego leczenia oszczędzającego krtań, które stanowiłoby równorzędną z punktu widzenia wyników
alternatywę okaleczających zabiegów chirurgicznych.
C e l b a d a n i a. Ocena wyników i tolerancji zachowawczego leczenia oszczędzającego krtań przy użyciu konformalnej
radioterapii w skojarzeniu z chemioterapią, stosowanej z intencją zachowania krtani u chorych na zaawansowanego,
płaskonabłonkowego raka krtaniowej części gardła.
M a t e r i a ł i m e t o d y. Do badania włączeni byli chorzy z rozpoznanym i potwierdzonym histopatologicznie płaskonabłonkowym rakiem krtaniowej części gardła w III i IVa stopniu zaawansowania klinicznego, w dobrym stopniu sprawności, u których można było przeprowadzić napromienienie z założeniem radykalnym, skojarzone z jednoczesną chemioterapią z udziałem cisplatyny (cDDP). Wszyscy chorzy napromieniani byli techniką konformalną 3D. Całkowita dawka
podana na GTV wynosiła od 66 Gy do 70 Gy. Chemioterapia składała się z cisplatyny podawanej w dawce 100 mg/m2 iv
w dniach 1, 22 i 43 napromieniania lub co tydzień w dawce 35 mg/m2 iv. Od grudnia 2003 r. do stycznia 2007 r. tą metodą
leczonych było 56 chorych.
W y n i k i. Mediana obserwacji wynosi 32 miesiące. W analizowanej grupie 5-letnie przeżycia całkowite (OS) wynoszą 72%,
a przeżycia wolne od choroby (DFS) wynoszą 57%. Oszczędzenie krtani (czas wolny od laryngektomii) w obserwacji 3-letniej,
definiowane brakiem nawrotu miejscowego, uzyskano u 72% chorych, 5-letnie u 68%. U 11 chorych stwierdzono nawrót
miejscowy, a u trzech w regionalnych węzłach chłonnych. W pojedynczym przypadku nawrót dotyczył i ogniska pierwotnego
i węzłów chłonnych. Leczenie było dobrze tolerowane, a także nie wiązało się ze znaczącym nasileniem późnych odczynów
popromiennych. W analizowanej grupie jedynie u dwóch chorych wystąpiła konieczność założenia czasowej tracheotomii ze
względu na masywne obrzęki struktur krtani i trudności w oddychaniu.
W n i o s k i. Można wnioskować, że proponowane leczenie zachowawcze stanowi wartościową alternatywę dla
okaleczających zabiegów chirurgicznych u wybranych chorych z rozpoznaniem raka krtaniowej części gardła w stopniu III
i IVa klinicznego zaawansowania.
Concomitant radiochemotherapy for larynx preservation treatment
in patents with locoregionally advanced squamous cell hypopharyngeal cancer
Laryngopharygectomy followed by radiotherapy or radiochemotherapy has been a standard treatment for patients with
advanced hypopharyngeal cancer. These treatment modalities lead to permanent tracheostomy, which has a negative
influence on the quality of life. For this reason new treatment methods have been investigated for a number of years.
T h e a i m o f t h e s t u d y. To evaluate the results and the toxicity of larynx preservation treatment for locally advanced
squamous cell hypopharyngeal cancer.
Klinika Nowotworów Głowy i Szyi
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
337
M a t e r i a l a n d m e t h o d s. Between December 2004 and January 2007 56 patients with confirmed squamous cell
hypopharyngeal cancer (stage III and IVa ) were treated with concomitant radiochemotherapy with an intention to preserve
the larynx. Conformal 3D radiotherapy was applied in all cases. Chemotherapy consisted of cisplatin 100 mg/m2 per die
administered twice during irradiation (day 1 and 22, day 43 of treatment) or once a week (35 mg/m2).
R e s u l t s. Median followiup is 32 months. 5-year OS is 72%, DFS – 57%, 3-year laryngectomy-free survival – LFS is
72%, 5-year LFS – 68% of patients (alive with larynx preservation). 11 patients have been diagnosed with local recurrence,
3 patients with nodal failure and one with locoregional failure. No severe life-threatening early and late complications were
observed. Only 2 patients required temporary tracheostomy because of dyspnea due to laryngeal edema.
C o n c l u s i o n. We conclude that organ-preservation treatment is a valuable alternative to surgical treatment in patients
diagnosed with stage III and IVa laryngeal and hypopharyngeal cancer.
Słowa kluczowe: jednoczesna radiochemioterapia, oszczędzenie narządu, płaskonabłonkowy rak krtaniowej części gardła
Key wards: organ preservation treatment, concomitant radiochemotherapy, hypopharyngeal cancer
Wstęp
Płaskonabłonkowy rak krtaniowej części gardła występuje rzadziej od raka krtani, ale rozpoznanie to wiąże się z
gorszym rokowaniem ze względu na wyższe ryzyko przerzutów odległych oraz niższe prawdopodobieństwo uzyskania wyleczenia miejscowego i regionalnego [1-3]. Tradycyjnymi metodami leczenia chorych na raka krtaniowej
części gardła są chirurgia i radioterapia stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu. We wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego, T1-T2 N0, w miarę zadowalające wyniki można osiągnąć przy zastosowaniu samodzielnej radioterapii. W przypadkach o wyższym zaawansowaniu, przez które należy rozumieć rozpoznanie cechy
T3-4 i/lub N+, odsetek nawrotów miejscowych i regionalnych po zastosowaniu wyłącznego napromieniania wyraźnie przekracza 60% [4, 5]. W tych przypadkach, chirurgiczne metody leczenia uwzględniają usunięcie krtani z wytworzeniem stałej tracheostomii, co w wyjątkowo negatywny sposób wpływa na jakość życia chorych.
Z tego względu, od wielu lat, przedmiotem zainteresowania onkologów jest poszukiwanie metod zachowawczego leczenia oszczędzającego krtań, które stanowiłyby równorzędną z punktu widzenia wyników alternatywę
okaleczających zabiegów chirurgicznych. W latach 80. i
90. ubiegłego stulecia główne kierunki doświadczeń klinicznych obejmowały zastosowanie niekonwencjonalnego frakcjonowania dawki napromieniania [6-8] oraz kojarzenie radioterapii i chemioterapii. Początkowo, największe nadzieje wiązano z zastosowaniem chemioterapii
neoadiuwantowej, poprzedzającej radioterapię. Wskazywały na to wczesne wyniki randomizowanego badania klinicznego fazy III, przeprowadzonego przez Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VALCSG), które
opublikowano w 1991 r. oraz badanie III fazy dotyczące wybiórczo raka zachyłka gruszkowatego, opublikowane w 1996 r. przez Levebvre i wsp. [2, 5]. Kolejną analizowaną w ostatnich dziesięcioleciach metodą leczenia
oszczędzającego krtań była jednoczesna radiochemioterapia. Stwierdzono, że u chorych na płaskonabłonkowe
raki narządów głowy i szyi jednoczesna radiochemioterapia jest bardziej skuteczna od sekwencyjnego stosowania obu metod [9-11]. W 2003 r. opublikowano wyniki
randomizowanego badania US Head and Neck Intergro-
up 91-11 [10], w którym oceniano wybiórczo skuteczność
jednoczesnej radiochemioterapii jako leczenia oszczędzającego u chorych na zaawansowanego raka krtani. Wykazano, że jednoczesna radiochemioterapia z udziałem cisplatyny skutkuje znamiennie wyższym odsetkiem wyleczeń lokoregionalnych i przeżyć z zachowaniem narządu,
w porównaniu z chemioterapią stosowaną sekwencyjnie
i wyłączną radioterapią. Ze względu na rzadsze od raka
krtani występowanie raka krtaniowej części gardła ilość
publikacji dotycząca tylko i wyłącznie tej jednostki chorobowej jest niewielka. Opierając się na wynikach dotychczasowych doświadczeń, jednoczesna radiochemioterapia
została wprowadzona przed około 10 laty w Klinice Nowotworów Głowy i Szyi Centrum Onkologii – Instytucie
w Warszawie jako metoda z wyboru leczenia oszczędzającego krtań w przypadkach zaawansowanego lokoregionalnie raka krtani i krtaniowej części gardła.
Cel badania
Celem badania była ocena odległych wyników i tolerancji
zachowawczego leczenia oszczędzającego narząd u chorych na zaawansowanego, płaskonabłonkowego raka
krtaniowej części gardła.
Metoda
Kryteria włączenia do badania
Metodą tą leczeni byli chorzy z rozpoznanym i potwierdzonym
histopatologicznie rakiem płaskonabłonkowym krtaniowej części gardła w stopniu zaawansowania klinicznego III (z wyłączeniem T1N1) i IV A, w stopniu sprawności WHO 0-1, którzy zostali zakwalifikowani do radykalnego leczenia napromienianiem i u których nie stwierdzono przeciwwskazań medycznych do podania chemioterapii opartej o cisplatynę. W Tabeli I
przedstawiono kryteria kwalifikacji do leczenia.
Te c h n i k a n a p r o m i e n i a n i a
Określenie objętości do dozymetrii
W trakcie opracowania planu leczenia w oparciu o planowanie techniką 3D określane były objętości napromieniane, które
powinny otrzymać odpowiednie dawki:
338
Tab. I. Kryteria kwalifikacji do leczenia
Kryteria kwalifikacji do leczenia
Kryteria dyskwalifikacji od leczenia
– chorzy z rozpoznanym i potwierdzonym histopatologicznie rakiem
płaskonabłonkowym krtaniowej części gardła w III i IV a stopniu zaawansowania
klinicznego
– techniczne możliwości planowania i realizacji napromieniania z założeniem
radykalnym
– wykonana przed kwalifikacją do leczenia tracheostomia
z powodu obturacji dróg oddechowych
– współistnienie drugiego, niezależnego nowotworu lub
przerzutów odległych
– absolutna wartość neutrocytów <1,0 x 10 9/L
– wykluczone w oparciu o tomografię komputerową naciekanie chrząstki tarczowatej
– poziom płytek <100 x 10 9/L
– wiek poniżej <70 roku życia
– kalkulowany klirens kreatyniny <55 ml/min.
– stopień sprawności wg WHO 0-1
– poziom bilirubiny >2-krotna najwyższa wartość normy
– pisemna zgoda chorego na proponowany sposób leczenia
GTV – makroskopowo widoczny obszar zmian nowotworowych, określony poprzez badanie kliniczne oraz badania TK lub MR, zarówno w zakresie ogniska pierwotnego, jak i przerzutów do węzłów chłonnych.
CTV – obejmuje GTV z obszarem ryzyka subklinicznego
naciekania (z marginesem 10-15 mm w zakresie tkanek miękkich).
CTV – obejmuje również elektywnie węzły chłonne szyi
(zakres napromieniania elektywnego zależny od cechy
N, a także cechy T oraz stopnia zróżnicowania histopatologicznego raka).
PTV – obejmuje CTV z marginesem 4 mm, uwzględniającym
ruchomość chorego i ewentualne błędy w ułożeniu.
W trakcie wyznaczania objętości napromienianych
uwzględniono również narządy krytyczne, znajdujące się w zdefiniowanym obszarze oraz oszacowano dawką, którą te narządy
otrzymają w trakcie leczenia.
Chorzy napromieniani byli w warunkach radioterapii 3D
konformalnej przy użyciu wyłącznej techniki fotonowej.
Technika wyłącznie fotonowa – I etap leczenia – układ 7-9
pól fotonowych z kierunków AP, PA, bocznych lub skośnych
– napromienianie do dawki 50 Gy, obejmujących PTV czyli
naciek nowotworowy i powiększone węzły chłonne, z objęciem
obszaru istnienia ryzyka nacieku mikroskopowego.
II etap – boost – układ pól fotonowych, wynikający z geometrii nacieku nowotworowego i powiększonych węzłów chłonnych – 16-20 Gy, łącznie do dawki całkowitej 66-70 Gy.
Chemioterapia
Chemioterapia ograniczona była do cisplatyny (cDDP), podawanej trzykrotnie w dawce 100 mg/m2 iv w dniach 1., 22. i 43.
napromieniania. U niektórych chorych w stopniu sprawności
ocenianym jako WHO 1 lub w przypadku podwyższonego ryzyka wystąpienia nasilonych nudności lub wymiotów, cDDP podawano w dawce 35 mg/m2 co tydzień. Stosowano typowe nawodnienie i osłonę antyemetyczną.
Leczenie wspomagające
Podstawę leczenia wspomagającego stanowiło zapewnienie chorym właściwej alimentacji. Polegała ona na stosowaniu diety
wysokoenergetycznej i wczesnym włączaniu żywienia dożołądkowego poprzez sondę odżywczą w przypadku nasilenia dysfagii. W tych przypadkach przez sondę podawano chorym wysokoenergetyczne diety przemysłowe. Począwszy od 2006 r., celem
zapewnienia optymalnej alimentacji, przed radiochemioterapią zakładane są mikrogastrostomie odżywcze (PEG). W trakcie leczenia prowadzono ścisłą kontrolę bilansu wodno-elektrolitowego z natychmiastowym wyrównywaniem niedoborów.
Od początku napromieniania stosowano profilaktykę zakażeń
grzybiczych, podając flukonazol w dawce 50 mg/dobę. Antybio-
tyki włączano profilaktycznie w przypadku narastającego odczynu popromiennego (G3).
Ocena tolerancji leczenia
Ocena wczesnych odczynów popromiennych błon śluzowych, kserostomii, dysfagii oraz odczynów skórnych odbywała się co tydzień w trakcie leczenia, w oparciu o klasyfikację
RTOG/EORTC. Po zakończeniu leczenia ocenę późnych odczynów popromiennych przeprowadzano przy każdej wizycie kontrolnej.
Metody statystyczne
W analizie uwzględniono takie zmienne czasu przeżycia, jak:
– przeżycie z zachowaniem krtani (laryngectomy free survival
– LFS), definiowane jako czas od początku leczenia do usunięcia krtani w następstwie nawrotu miejscowego albo nasilonych odczynów popromiennych lub ostatniej obserwacji
u chorych z zachowaniem narządu;
– przeżycie wolne od progresji (progression free survival – PFS),
definiowane jako czas od początku leczenia do wystąpienia
nawrotu miejscowego, regionalnego czy przerzutów odległych lub ostatniej obserwacji u chorych, u których nie obserwowano wymienionych zdarzeń;
– przeżycie całkowite (overall survival – OS), definiowane jako
czas od początku leczenia do zgonu z dowolnej przyczyny lub
ostatniej obserwacji u chorych żyjących.
Krzywe dotyczące wymienionych zmiennych czasu przeżycia estymowano przy użyciu metody Kaplana-Meiera.
Materiał
Od grudnia 2003 r. do stycznia 2007 r. metodą tą leczonych było
56 chorych z rozpoznanym zaawansowanym rakiem krtaniowej
części gardła, którzy spełniali wymagane kryteria kwalifikacji do
leczenia oszczędzającego krtań.
W analizowanej grupie było 15 kobiet oraz 41 mężczyzn w wieku od 36 do 79 lat. Mediana wieku wynosiła 57 lat.
Większość chorych była w bardzo dobrym stanie ogólnym WHO
– 0 (57,7%), natomiast stopień sprawności WHO-1 oceniono
u 42,3%.
Charakterystykę materiału klinicznego przedstawia Tabela II i III.
U 42 chorych podano dawkę całkowitą 70 Gy, natomiast
do dawki 66 Gy napromienianych było 14 pacjentów.
339
Nasilenie wczesnych odczynów popromiennych
przedstawiono w Tabeli V.
Tab. II. Charakterystyka materiału klinicznego
Liczba chorych
N = 56
Płeć
Kobiety
15
Mężczyźni
41
Tab. V. Nasilenie wczesnych odczynów popromiennych
wg skali EORTC/RTOG
Wiek
(min, maks)
Odczyny popromienne
wczesne
0
I
II
III
IV
Skórne
–
5,4%
58,9%
32,1%
–
Błon śluzowych
–
1,8%
19,6 %
78,6 %
–
Kserostomia
–
11,0%
72,0%
17,0%
–
(36, max 79)
Średnia wieku (odch. std.)
57 (10)
Stopień sprawności – skala WHO
0
32
1
24
Tab. III. Charakterystyka materiału klinicznego
Stopień zaawansowania klinicznego
% występowania
N = 56 chorych – 100%
T1-T2
28,6%
T3-T4
40,0%
N0
32,0%
N1
34,0%
N2a-N2b
25,0%
N2c
11,0%
N3
2,0%
Wczesne odczyny popromienne uległy wygojeniu
w czasie 3-6 miesięcy po zakończonym leczeniu i nie
stwierdzano znacznie nasilonych odczynów późnych.
U większości chorych (25/56) nasilenie późnego odczynu błon śluzowych oceniano na II stopień według skali
EORTC/RTOG, a krtani na I stopień (26/56). Chorzy
wymagali leczenia zachowawczego, najczęściej niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi lub okresowo kortykosterydami i jedynie u dwóch wystąpiła konieczność
założenia czasowej tracheotomii, ze względu na masywne
obrzęki struktur krtani i trudności w oddychaniu.
Nasilenie późnych odczynów popromiennych przedstawiono w Tabeli VI.
Tab. VI. Nasilenie późnych odczynów popromiennych
wg skali EORTC /RTOG
Odczyny popromienne
późne
Tab. IV. Przyczyny niepowodzeń
Efekt
lokoregionalny
0
I
II
III
IV
Liczba chorych
%
Skórne
30,4%
33,9%
16,1%
3,6%
–
Bez wznowy
41
72,7
Błon śluzowych
14,3%
44,6%
21,4%
5,4%
–
Wznowa miejscowa
11
20,0
Krtani
7,1%
46,4%
23,2%
7,1%
–
Progresja regionalna
3
5,5
Wznowa loko
regionalna
1
1,8
56
100,0
Suma
Wyniki
Wszyscy chorzy z analizowanej grupy zakończyli leczenie, przy czym większość 41/56 zakończyła leczenie bez
przerw w napromienianiu, przerwy od 1-5 dni konieczne były u 7 chorych, natomiast 8 chorych wymagało dłuższych niż 5 dni przerw w leczeniu. Dłuższe przerwy w leczeniu podyktowane były nasilonymi odczynami błon śluzowych, uniemożliwiającymi odpowiednią alimentację.
Pomimo tego, że u 44 chorych oceniano wczesne odczyny popromienne błon śluzowych na III stopień według
skali RTOG/EORTC, jedynie u 8 chorych zaistniała konieczność przerwania leczenia na czas dłuższy niż 5 dni.
Mediana czasu obserwacji wynosiła 32 miesiące.
W czasie obserwacji 14 chorych zmarło; 6 pacjentów
zmarło z powodu czynnego procesu nowotworowego,
u 8 przyczyna zgonu nie była związana z chorobą nowotworową.
Na Rycinie 1 przedstawiono krzywą obrazującą skuteczność leczenia zachowawczego czyli przeżycia wolne
od laryngektomii (laryngectomy – free survival – LFS),
a na Rycinie 2 przeżyć całkowitych (OS), natomiast przeżycia wolne od choroby przedstawione zostały na Rycinie 3 (DFS).
Skuteczność leczenia zachowawczego, czyli oszczędzającego krtań, wyraża krzywa LFS, czyli przeżyć bez
progresji miejscowej, co wiąże się z zachowaniem funkcji krtani. W analizowanym materiale 3-letnie przeżycia
bez wznowy miejscowej wynoszą 72%, a 68% chorych
przeżyło 5 lat z zachowaną krtanią. U 11 chorych stwierdzono nawrót miejscowy, u trzech w węzłach chłonnych,
340
1,0
Prawdopodobieństwo
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
Obserwacja (lata)
Ryc. 1. Krzywa przeżycia bez wznowy miejscowej LFS (laryngectomy free survival)
1,0
Prawdopodobieństwo
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
Obserwacja (lata)
Ryc. 2. Krzywa obrazująca przeżycia całkowite (OS)
lokoregionalny u 1 pacjenta. Większość chorych (12/14),
u których stwierdzono wznowę choroby, zakwalifikowana została do chemioterapii paliatywnej, a tylko u 2
można było przeprowadzić ratujący zabieg operacyjny.
W Tabeli IV podsumowano powyższe dane.
Przeżycia całkowite (OS) 5-letnie w grupie 56 chorych poddanych analizie wynoszą 72%, przy czym 8/56
chorych zmarło z przyczyn niezwiązanych z chorobą
nowotworową, natomiast przeżycia 5-letnie, określane
czasem do wystąpienia progresji choroby (DFS), wynoszą
57%. W analizowanym materiale u 6/56 chorych stwierdzono przerzuty odległe, najczęściej do płuc, wątroby
i kręgosłupa. U chorych tych zastosowano chemioterapię
paliatywną, a w przypadkach przerzutów do kości napromienianie przeciwbólowe. W 6/56 przypadków rozpoznano drugi nowotwór. Najczęściej był to rak płuc, w drugiej kolejności rak przełyku, rak żołądka i rak pęcherza
moczowego.
341
1,0
Prawdopodobieństwo
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
Obserwacja (lata)
Ryc. 3. Krzywa przedstawiająca przeżycia wolne od progresji choroby
Dyskusja
Rak krtaniowej części gardła uważany jest za najgorzej
rokujący wśród nowotworów nabłonkowych narządów
głowy i szyi. Niekorzystne rokowanie związane jest ze
specyficznym układem anatomicznym krtaniowej części
gardła, warunkującym z jednej strony wczesne szerzenie
się raka drogą chłonną, z drugiej zaś asymptomatycznym
przez długi czas wzrostem ogniska pierwotnego. Leczeniem z wyboru chorych na zaawansowane miejscowo i regionalnie raki krtaniowej części gardła przez długie lata
była chirurgia, wiążąca się z usunięciem krtani, oraz uzupełniające napromienianie. Wyniki wyłącznej radykalnej
radioterapii w takich przypadkach były złe, co potwierdzono w licznych publikacjach, w tym pochodzących
z ośrodków krajowych. W pracy K. Pudełek i wsp. opublikowanej w 2000 r. uzyskano jedynie 17% 3-letnich przeżyć w grupie chorych leczonych samodzielną radioterapią
[12]. Na możliwość wyższej skuteczności leczenia nie
wskazywały też próby niekonwencjonalnego frakcjonowania radioterapii, za wyjątkiem badania CAIR, w którym
w bardzo ograniczonej liczbowo grupie chorych na raka
krtaniowej części gardła uzyskano wyższy odsetek kontroli miejscowych, czyli oszczędzenia narządu dzięki stosowaniu przyspieszonego napromieniania [8]. Nadzieje na
postęp wiązano z kliniczną aplikacją skojarzonej chemioterapii i radioterapii, przede wszystkim w sekwencji jednoczesnej. Metoda ta okazała się skuteczniejsza od wyłącznego napromieniania u chorych na zaawansowane,
płaskonabłonkowe raki narządów głowy i szyi, co potwierdzono w licznych badaniach randomizowanych,
a także meta analizach [13-16]. Należy zaznaczyć, że zdecydowana większość badań dotyczyła chorych z różnymi
lokalizacjami nowotworu, w tym również chorych z ra-
kiem krtaniowej części gardła. Jednoczesna radiochemioterapia oceniana była również jako leczenie stosowane
z intencją oszczędzenia krtani, alternatywne do okaleczających zabiegów chirurgicznych. W ostatnim dziesięcioleciu opublikowane zostały wyniki dwóch dużych badań klinicznych III fazy, dotyczących wybiórczo tego zagadnienia. W pierwszej publikacji przedstawiono odległe wyniki badania US Head and Neck Intergroup 91-11, w drugiej zaś wyniki badania ESTRO 24954 [17, 18]. Należy
zaznaczyć, że pierwsze z badań dotyczyło leczenia oszczędzającego chorych wyłącznie na raka krtani, w drugim
natomiast analizowano łącznie przypadki raka krtani
i krtaniowej części gardła. W obu badaniach potwierdzono korzystny, statystycznie znamienny wpływ zarówno
jednoczesnej radiochemioterapii, jak i sekwencyjnej chemioterapii z następowym napromienianiem, na przeżycia
wolne od laryngektomii (LFS) oraz przeżycia wolne od
progresji (PFS), w porównaniu do wyłącznej radioterapii
[17, 18]. Ponadto, odsetek przeżyć z zachowanym narządem był wyższy w ramieniu jednoczesnej radiochemioterapii, w porównaniu z grupą sekwencyjnej chemioterapii
(PF) z następową radioterapią, jakkolwiek odsetek przeżyć całkowitych był podobny w obu tych grupach. Opublikowane w 2009 r. w wyniki badania klinicznego III fazy
TAX 324 w podgrupie chorych z rozpoznaniem zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła dokumentuje znamiennie statystycznie wyższy odsetek przeżyć
całkowitych i przeżyć z zachowaną krtanią w grupie
otrzymującej indukcyjną chemioterapię z udziałem docetakselu (TPF), w porównaniu do leczonych standardowym schematem chemioterapii, złożonym z cisplatyny
i fluorouracylu (PF) [20]. W obu ramionach po indukcyjnej chemioterapii stosowano jednoczesną radiochemioterapię. Prognozowane 3-letnie przeżycia całkowite
342
w grupie TPF wynosiły 59% w porównaniu z grupą PF –
37%. Podobną znamienną statystycznie różnicę wykazano, oceniając prognozowane 3-letnia przeżycia wolne od
laryngektomii (LFS), które wyniosły odpowiednio 52%
w grupie z TPF oraz 32% w grupie PF. Niewiele jest publikacji analizujących wyniki w wyselekcjonowanej grupie
chorych z rozpoznaniem wyłącznie raka krtaniowej części gardła. Rak krtaniowej części gardła wprawdzie występuje rzadziej od raka krtani, jest jednak gorzej rokujący,
w aspekcie zarówno wyższego ryzyka przerzutów odległych, jak i niezadowalającego odsetka wyleczeń miejscowych i regionalnych [1-3]. Z opublikowanych w bieżącym
roku kilku prac, oceniających wyniki zachowawczego leczenia chorych z rozpoznaniem raka krtaniowej części
gardła, na uwagę zasługują bardzo dobre wyniki randomizowanego badania III fazy, potwierdzające wyższy odsetek 2-letnich przeżyć z zachowaną krtanią w ramieniu
jednoczesnej chemioradioterapii (92%), w porównaniu
z grupą chemioterapii indukcyjnej (68%) u chorych z rozpoznaniem raka zachyłka gruszkowatego w stopniu zaawansowania T3N0 [19]. Trzeba jednak zaznaczyć, że
okres obserwacji chorych jest jeszcze stosunkowo krótki
oraz leczeniu poddana była wyselekcjonowana grupa
chorych bez zmian przerzutowych w węzłach chłonnych.
Równie dobre, długoletnie wyniki (mediana obserwacji
wynosiła 53 mc) zachowawczego leczenia jednoczesną radiochemioterapią u chorych z rozpoznanym rakiem krtaniowej części gardła w stopniu zaawansowania II-IV, wynoszące 63%, zostały opublikowane w 2010 r. w BMC
Cancer przez Liu Ws [21]. Nieznacznie gorsze wyniki zostały osiągnięte w badaniu porównującym zachowawcze
leczenie krtani do leczenia operacyjnego u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego raka krtaniowej części gardła [22]. Pięcioletnie przeżycia całkowite były wyższe
w grupie z jednoczesną radiochemioterapią (44%), w porównaniu do grupy chorych poddanych częściowej operacji i napromienianych uzupełniająco (33%). Pięcioletnie
przeżycia z zachowaną funkcją krtani (FLS) uzyskano
u 40%, a przeżycia bez laryngektomii u 43% chorych.
Nieznacznie gorsze wyniki osiągnięte w tym badaniu,
w porównaniu do wyników przedstawianych w ww. publikacji [20], mogą być spowodowane włączeniem do leczenia zachowawczego również chorych z naciekiem chrząstki tarczowatej i pierściennej, który to fakt zdecydowanie
pogarsza rokowanie chorych co do lokalnej kontroli
i przeżyć całkowitych. W prezentowanym badaniu przeżycia 5 letnie chorych z zachowaną krtanią wyniosły 68%.
U 11 chorych stwierdzono nawrót miejscowy, u trzech
w węzłach chłonnych, lokoregionalny u 1 pacjenta. Większość chorych (12/14), u których stwierdzono wznowę
choroby, zakwalifikowana została do chemioterapii paliatywnej, ponieważ tylko u dwóch można było przeprowadzić ratujący zabieg operacyjny. W grupie 56 chorych
poddanych analizie 5-letnie przeżycia całkowite (OS) wynoszą 72%, przy czym 8/56 chorych zmarło z przyczyn
niezwiązanych z chorobą nowotworową, natomiast przeżycia 5-letnie, określane czasem do wystąpienia progresji
choroby (DFS), wynoszą 57%. Wyniki te są porównywalne z uzyskiwanymi w innych ośrodkach lub nieznacznie
lepsze [17, 18, 20, 22]. Analizując materiał przedstawiany
w tej pracy wydaje się, że bardzo ważnym aspektem jest
odpowiednia kwalifikacja chorych do zachowawczego leczenia krtani. Jest ona warunkiem bezpiecznej realizacji
leczenia i umożliwia odniesienie przez chorego jak największej korzyści z leczenia. Odpowiednia kwalifikacja
powinna zakładać wysoki stopień sprawności chorego,
odpowiednią alimentację oraz brak istotnych schorzeń
współistniejących. Leczenia zachowawczego nie można
również brać pod uwagę u chorych ze stwierdzanym naciekaniem chrząstki tarczowatej, a względne przeciwwskazanie stanowi obturacja górnych dróg oddechowych,
wymagająca założenia tracheostomii. Chorzy włączeni do
analizy bez wyjątku spełniali wymienione warunki, co
umożliwiło uzyskanie zachęcających wyników. Należy
jednak podkreślić, że w przypadku niekorzystnej charakterystyki klinicznej chorego lub skrajnego miejscowego
zaawansowania nowotworu, metodą z wyboru nadal pozostaje zabieg chirurgiczny. Biorąc pod uwagę również
niski odsetek nasilonych późnych odczynów popromiennych zarówno błon śluzowych (5,4%), jak i krtani (7,1%),
ocenianych jako G3 według skali EORTC/RTOG, można
wnioskować, że jednoczesna radiochemioterapia jest wartościową, dobrze tolerowaną metodą zachowawczego leczenia oszczędzającego krtań, która może być rozpatrywana jako alternatywa okaleczających zabiegów chirurgicznych u wybranych chorych na raka krtaniowej części
gardła w stopniu III i IVA klinicznego zaawansowania.
Biorąc jednak pod uwagę wyniki ostatnich publikacji,
oceniających skuteczność indukcyjnej chemioterapii
opartej na taksoidach z następową jednoczesną radiochemioterapią [20], wydaje się, że konieczne jest porównanie obu tych metod leczenia oszczędzającego krtań czyli
jednoczesnej radiochemioterapii z sekwencyjną radiochemioterapią, w celu ustalenia optymalnego leczenia
oszczędzającego krtań. Należy jednak podkreślić, że
w przypadku niekorzystnej charakterystyki klinicznej
chorego lub skrajnego miejscowego zaawansowania nowotworu metodą z wyboru nadal pozostaje zabieg chirurgiczny.
Wnioski
Wyniki 5-letnie są porównywalne z osiąganymi w innych
ośrodkach i potwierdzają skuteczność metody w aspekcie
oszczędzenia narządu. Można wnioskować, że proponowane leczenie zachowawcze stanowi wartościową alternatywę dla okaleczających zabiegów chirurgicznych u wybranych chorych na raka krtani i krtaniowej części gardła
w stopniu III i IVa klinicznego zaawansowania.
Dr med. Dorota Kiprian
Klinika Nowotworów Głowy i Szyi
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
343
Piśmiennictwo
1. Brockstein B, Haraf DJ, Rademaker AW i wsp. Patterns of failure,
prognostic factors and survival in locoregionally advanced head and
neck cancer treated with concomitant chemoradiotherapy; a 9-year,
337- patient, multi-institutional experience. Ann Oncol 2004; 15: 1179-86.
2. Lefebvre J, Chevalier D, Luboinski B i wsp. Larynx preservation in
pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization
for Research and treatment of Cancer phase III trial. J Nati Cancer Inst
1996; 88: 890-8.
3. Semrau R, Mueller RP, Stuetzer H i wsp. Efficacy of intensified
hyperfractionated and accelerated radiotherapy and concurrent
chemotherapy with carboplatin and 5- fluorouracil: updated results of a
multicentric trial in advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2006; 64: 1308-16.
4. Vokes EE, Wichselbaum RR, Lippman S i wsp. Head and neck cancer.
N Eng J Med 1993: 328; 1318-24.
5. Kawecki A. Radiochemioterapia i leczenie ukierunkowane molekularnie.
Onkologia w praktyce klinicznej 2007; 3: 4.
6. Horiot JC, Bontemps P, van der Bogaert W i wsp. Accelerated
fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF)
improves locoregional control in the radiotherapy of advanced head and
neck cancer: results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiother
Oncol 1997; 44: 111-21.
7. Hliniak A, Gwiazdowska B, Szutkowski Z i wsp. A multicentre
randomized/controlled trial of a conventional versus modestly
accelerated radiotherapy in the laryngeal cancer: influence of a 1 week
shortening overall treatment time. Radiother Oncol 2002; 62: 1-10.
8. Składowski K, Maciejewski B, Goleń M i wsp. Randomized clinical trial
on 7-day-continous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck
cancer report on 3-year tumour control and normal tissue toxicity.
Radiother Oncol 2000; 55: 101-11.
9. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C i wsp. Chemotherapy added to
locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma:
three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000; 355: 949-56.
10. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M i wsp. Concurrent chemotherapy
and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer.
N Eng J Med 2003; 349: 2091-8.
11. Taylor SG, Murthy AK, Vannetzel JM i wsp. Randomized comparison
of neoadjuvant cisplatin and fluorouracil infusion followed by radiation
versus concomitant treatment in advanced head and neck cancer. J Clin
Oncol 1994; 14: 385-95.
12. Pudełek K, Gliński B, Nowak-Sadzikowska J i wsp. Rola radioterapii
w leczeniu chorych na raka krtaniowej części gardła. Nowotwory 2000;
50: 129-33.
13. Huguenin P, Beer KT, Allal A i wsp. Concomitant cisplatin significantly
improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated
with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 4665-73.
14. Brizel DM, Albers ME, Fisher SR i wsp. Hyperfractionated irradiation
with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and
neck cancer. N Eng J Med 1998; 338: 1798-1804.
15. Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B i wsp. Hyperfractionated radiation
therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective,
randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 1458-64.
16. Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM i wsp. Simultaneous
radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and
neck cancer: a randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998; 16:
1318-24.
17. Forastiere A, Maor M, Weber R i wsp. Long term results of Intergroup
RTOG 91-11: a Phase III trial to preserve the larynx – induction
cisplatyn/5Fu and radiotherapy versus concurrent cisplatyn and
radiation therapy versus radiation therapy. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl):
284S(Abstr 5517).
18. Lefebvre J, Horiot J, Rolland F i wsp. Phase III study on larynx
preservation comparing induction chemoradiotherapy and radiotherapy
versus alternating chemoradiotherapy in resectable hypopharynx and
larynx cancer. EORTC protocol 24954-22950. J Clin Oncol 2007; 25
(Supp 281S (Abst 5506).
19. Prades JM, Lallemant B, Garrel R i wsp. Randomized phase III trial
comparing induction chemotherapy followed by radiotherapy to
concomitant chemoradiotherapy for laryngeal preservation in T3M0
pyriform sinus carcinoma. Acta Otolaryngol 2010; 130: 150-5.
20. Posner MR, Norris CM , Wirth LJ i wsp . Sequential therapy for the
locally advanced larynx and hypopharynx cancer subgroup in TAX 324:
survival, surgery and organ preservation. Ann Oncol 2009; 20: 921-7.
21. Liu WS, Hsin CH, Chou YH i wsp. Long – term results of intensity
– modulated radiotherapy concomitant with chemotherapy for
hypopharyngeal carcinoma aimed at laryngeal preservation. BMC Cancer
2010; 10: 102-10.
22. Wen-Yen Huang, Yee-Min Jen, Chang- Ming Chen i wsp. Intensity
modulated radiotherapy with concurrent chemotherapy for larynx
preservation of advanced respectable hypopharyngeal cancer. Radiat
Oncol 2010; 5: 37-42
Otrzymano: 17 grudnia 2010 r.
Przyjęto do druku: 10 stycznia 2011 r.