AOTM-OT-0369

Transkrypt

AOTM-OT-0369

Agencja Oceny Technologii Medycznych
Wydział Oceny Technologii Medycznych
Peryndopryl stosowany w
monoterapii w leczeniu
nadciśnienia tętniczego i
choroby niedokrwiennej serca
Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej
Raport Nr: AOTM-OT-0369
Warszawa, październik 2011
Peryndopryl stosowany w monoterapii
AOTM-OT-0369
w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca
W przygotowaniu oceny raportu ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej udział wzięli pracownicy Działu
Raportów i Oceny Raportów Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTM :
Osoby uczestniczące w pracach nad oceną świadczenia opieki zdrowotnej zadeklarowały brak konfliktu
interesów.
W toku prac występowano o opinię do następujących ekspertów klinicznych:
Otrzymano opinie od ekspertów, których nazwiska są pogrubione. Do dnia zakończenia prac nad niniejszym
opracowaniem nie otrzymano Deklaracji Konfliktu Interesów od żadnego z ekspertów.
Zastosowane skróty:
ACEI- inhibitory konwertazy angiotensyny (z ang. angiotensin-converting enzyme inhibitors)
AMI/HYD- amiloryd w połączeniu z hydrochlorotiazydem
ARB- bloker receptora angiotensyny (z ang. angiotensin receptor blockers)
ASA- leki przeciwpłytkowe
BP- ciśnienie krwi (z ang. blood pressure)
CCB - bloker kanału wapniowego (z ang. calcium-channel blocker)
CCS- Canadian Cardiovascular Society
CHD- stabilna choroba wieńcowa (z ang. coronary heart disease)
ChNS- stabilna choroba wieńcowa, stabilna dławica piersiowa (z ang. stable angina)
CVD- choroba sercowo- naczyniowa (z ang. cardiovascular disease)
Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
2/134
AOTM-OT-0369
ENA- enalapryl
ESC- The European Society of Cardiology
ESH- European Society of Hypertension
OZW- ostre zespoły wieńcowe
PER- peryndopryl
RAA- układ renina-angiotensyna-aldosteron
Rozporządzenie – Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie przygotowania
raportu w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej i oceny raportu w sprawie oceny leku lub wyrobu
medycznego (DZ.U. z 2009 r. nr 222 poz. 1773)
Ustawa – Ustawa o zmianie ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków
publicznych oraz ustawy o cenach (Dz.U. z 2009 r. nr 118 poz. 989)
Wytyczne – „Wytyczne oceny technologii medycznych” wprowadzone Zarządzeniem Prezesa AOTM nr
1/2010 z 4.01.2010 r., stanowiące podsumowanie uznawanych przez społeczność międzynarodową
wymagań dotyczących przeprowadzania oceny świadczeń opieki zdrowotnej
3/134
AOTM-OT-0369
Spis treści
1. Podstawowe informacje o wniosku ............................................................................................................ 6 2. Problem decyzyjny ................................................................................................................................... 10 2.1. Problem zdrowotny........................................................................................................................... 11 2.1.1. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia ...................................................................... 16 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej ................................................................................................ 18 2.2.1. Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli ................................................................... 19 2.2.2. Opis świadczeń alternatywnych .......................................................................................... 19 2.2.3. Liczebność populacji wnioskowanej .................................................................................... 21 2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory ......................................................................................... 23 2.3.1. Interwencje .......................................................................................................................... 23 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne ............................................................................................. 23 2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane............................................................................................ 23 2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek ............................................................................ 23 2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie ................. 24 2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną 24 2.3.2. Komparatory ........................................................................................................................ 24 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub
wskazaniu ............................................................................................................................ 26 2.3.2.2. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w
Polsce .................................................................................................................................. 26 2.3.2.3. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub
wskazaniu w Polsce ............................................................................................................ 26 2.3.2.4. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej
chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce .............................................................. 27 2.3.2.5. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z
dokonywaną oceną ............................................................................................................. 30 3. Opinie ekspertów ...................................................................................................................................... 33 4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej .............................................................................. 35 4.1. Rekomendacje kliniczne .................................................................................................................. 35 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych ................................................... 39 5. Finansowanie ze środków publicznych .................................................................................................... 41 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce ....................................................... 41 5.2. Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach ............... 41 6. Wskazanie dowodów naukowych............................................................................................................. 44 6.1. Analiza kliniczna skuteczności peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego .......................... 44 6.1.1. Metodologia analizy klinicznej ............................................................................................. 46 6.1.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi 54 6.1.3. Wyniki analizy klinicznej ...................................................................................................... 57 6.1.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna ............................................................................ 57 6.1.3.1.1. Informacje z raportu .................................................................................................... 57 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
4/134
AOTM-OT-0369
6.1.3.1.2. Inne odnalezione informacje....................................................................................... 69 6.2. Analiza kliniczna skuteczności peryndoprylu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca ................ 69 6.2.1. Metodologia analizy klinicznej ............................................................................................. 70 6.2.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi 73 6.2.3. Wyniki analizy klinicznej ...................................................................................................... 75 6.2.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna ............................................................................ 75 6.2.3.1.1. Informacje z raportu .................................................................................................... 75 6.2.3.2. Bezpieczeństwo ............................................................................................................. 80 6.2.3.2.1. Informacje z raportu .................................................................................................... 80 6.2.3.2.2. Inne odnalezione informacje....................................................................................... 88 6.3. Analiza ekonomiczna ....................................................................................................................... 89 6.3.1. Metodologia analizy ekonomicznej...................................................................................... 90 6.3.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi 95 6.3.3. Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej .................................................................... 98 6.3.3.1. Informacje z raportu ....................................................................................................... 98 6.4. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia .................................................................................. 108 6.4.1. Metodologia oceny ............................................................................................................ 108 6.4.2. Poziom wiarygodności oraz zgodność z wytycznymi AOTM ............................................ 110 6.4.3. Informacje z raportu .......................................................................................................... 110 6.4.3.1. Informacje z innych źródeł ........................................................................................... 121 6.4.4. Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne
........................................................................................................................................... 122 7. Podsumowanie ....................................................................................................................................... 124 7.1. Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę ............................................................. 124 7.2. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich ..................................................... 124 7.3. Kluczowe informacje i wnioski z raportu ........................................................................................ 126 8. Piśmiennictwo......................................................................................................................................... 132 9. Załączniki................................................................................................................................................ 133 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
5/134
AOTM-OT-0369
1. Podstawowe informacje o wniosku
Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma
zlecającego
Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia
(RR-MM-DD)
2010-04-02, MZ-PLE-460-8365-233/GB/10
2011-11-15 (MZ-PLA-460-12508-5/GB/11)
Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej (z pisma zlecającego)
leczenie nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej przy wykorzystaniu produktów leczniczych
zawierających substancję czynną perindoprilum
Typ zlecenia (w razie niesprecyzowania w zleceniu odznaczyć obie opcje):
o usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych – na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3a
Ustawy
o zmianę poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego – na podstawie art. 31e ust. 3
pkt. 3b Ustawy
Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2)
podstawowej opieki zdrowotnej
ambulatoryjnej opieki specjalistycznej
leczenia szpitalnego
opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień
rehabilitacji leczniczej
świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej
leczenia stomatologicznego
lecznictwa uzdrowiskowego
zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze
ratownictwa medycznego
opieki paliatywnej i hospicyjnej
świadczeń wysokospecjalistycznych
programów zdrowotnych
w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ
Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia)
zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia
opieki zdrowotnej
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem
naukowym o zasięgu krajowym – za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego
świadczenia opieki zdrowotnej
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta
– za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej
6/134
AOTM-OT-0369
Oznaczenie i siedziba podmiotu, na wniosek którego Minister Zdrowia wydaje zlecenie (jeśli dotyczy)
nie dotyczy
Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki
finansowe dla systemu ochrony zdrowia
nie dotyczy
Data sporządzenia wniosku
nie dotyczy
Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku
nie dotyczy
Wnioskowana technologia medyczna:
perindoprilum
Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny wymienione przez wnioskodawcę we wniosku):
leczenie nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej przy wykorzystaniu produktów leczniczych
zawierających substancję czynną perindoprilum
Wnioskodawca (pierwotny):
Minister Zdrowia
Producent/podmiot odpowiedzialny dla wnioskowanej technologii:
ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne SA,
EGIS Polska Sp. z o.o,
Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o.,
KRKA Polska Sp. z o.o.,
Servier Polska Sp. z o.o.
Producenci/podmioty odpowiedzialne dla komparatorów:
Nazwa chemiczna
Inhibitory konwertazy angiotensyny
Captoprilum
Enalaprilum
Lisinoprilum
Podmiot
Biofarm Sp. z o.o., Polska
Egis Pharmaceuticalis Plc, Węgry
Jelfa S.A. P.F., Polska
Polfarmex S.A., Polska
1 A Pharma Gmbh, Niemcy
Zakłady Farm. "Polpharma" S.A., Polska
Warszawskie Zakł.Farm. Polfa S.A., Polska
Gedeon Richter Plc., Węgry
Gedeon Richter Ltd., Węgry
Sandoz Gmbh, Austria
Ratiopharm Gmbh, Niemcy
Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Sp. z
o.o., Polska
Gedeon Richter Polska Sp. z o.o., Polska
7/134
AOTM-OT-0369
Msd Polska Sp. z o.o., Polska
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o., Polska
Ranbaxy Ireland Ltd, Irlandia
Krka D.D., Novo Mesto, Słowenia
Apotex Europe B.V., Holandia
Adamed Sp. z o.o., Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., Polska
Ramiprilum
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o., Polska
Stada Arzneimittel Ag, Niemcy
Farma Projekt Sp. z o.o., Polska
Sanofi Aventis Deutschland Gmbh, Niemcy
Actavis Nordic A/S, Dania
Delfarma Sp. z o.o., Polska
Pfizer Europe Ma Eeig, Wielka Brytania
Godecke Gmbh, Niemcy
Icn Polfa Rzeszów S.A., Polska
Quinaprilum
Generics (Uk) Ltd., Wielka Brytania
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., Polska
Benazeprilum
+Pharma Arzneimittel Gmbh, Austria
Meda Aktiebolag, Szwecja
Cilazaprilum
Polfarmex S.A., Polska
Roche Polska Sp. z o.o., Polska
Fosinoprilum
Bristol Myers Squibb S.R.L., Włochy
Abbott Laboratoires Poland Sp. z o.o., Polska
Abbott Gmbh & Co. Kg, Niemcy
Trandolaprilum
Arrow Poland S.A., Polska
Moexiprilum
Schwarz Pharma Ag, Niemcy
Imidaprlium
Jelfa S.A. P.F., Polska
Połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z lekami moczopędnymi
Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Sp. z
o.o., Polska
Lisinoprilum, Hydrochlorothiazidum
Krka Polska Sp. z o.o., Polska
tert-Butylamini perindoprilum, Indapamidum
Anpharm S.A. Warszawa, Polska
Les Laboratoires Servier, Francja
Hydrochlorothiazidum, Ramiprilum
Hydrochlorothiazidum, Quinaprilum
Parke Davis Gmbh, Niemcy
Cilazaprilum, Hydrochlorothiazidum
Roche Polska Sp. z o.o., Polska
Połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych
Perindoprilum, Amlodipinum
Ramiprilum, Felodipinum
Antagoniści receptora angiotensyny II, proste
Apotex Europe B.V., Holandia
Generics (Uk) Ltd., Wielka Brytania
Losartanum
Farmacom Sp. z o.o., Polska
Zentiva A.S., Słowacja
Actavis Hf., Islandia
Farma Projekt Sp. z o.o., Polska
8/134
AOTM-OT-0369
Eprosartanum
Valsartanum
Irbesartanum
Candesartanum Cilexetilum
Telmisartanum
Adamed Sp. z o.o., Polska
Solvay Pharmaceuticals B.V., Holandia
Novartis Pharma Stein Ag, Szwajcaria
Novartis Pharma Gmbh, Niemcy
Celon Pharma Sp. z o.o., Polska
Galex D.D., Słowenia
Sanofi Pharma Bms Snc, Francja
Astrazeneca Ab, Szwecja
Boehringer Ingelheim Intern.Gmbh, Niemcy
Bayer Schering Pharma Ag, Niemcy
Połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami
moczopędnymi
Losartanum, Hydrochlorothiazidum
Valsartanum, Hydrochlorothiazidum
Telmisartanum, Hydrochlorothiazidum
Połączenia antagonistów angiotensyny II z antagonistami
kanałów wapniowych
Valsartanum, Amlodipinum
Zentiva K.S., Czechy
Novartis Pharma Gmbh, Niemcy
Boehringer Ingelheim Intern.Gmbh, Niemcy
Bayer Schering Pharma Ag, Niemcy
Novartis Europharm Limited, Wielka Brytania
Źródło: Informator o Lekach, www.mz.gov.pl
9/134
AOTM-OT-0369
2. Problem decyzyjny
Zlecenie Ministra Zdrowia
W dniu 2 kwietnia 2010 r. do Agencji wpłynęło zlecenie Ministra Zdrowia z dnia 29 marca 2010 r., znak MZPLE-460-8365-233/GB/10. Zakres zlecenia i przedmiot zlecenia: przygotowanie rekomendacji Prezesa
Agencji Oceny Technologii Medycznych w sprawie usunięcia przedmiotowego świadczenia opieki
zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych albo zmiany jego poziomu lub sposobu finansowania, lub
warunków jego realizacji, w odniesieniu do świadczenia gwarantowanego - leczenie nadciśnienia tętniczego
oraz stabilnej choroby wieńcowej przy wykorzystaniu produktów leczniczych zawierających substancję
czynną perindoprilum, a także perindoprilum w połączeniu z innym lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze na podstawie art. 31 e ust.1, art. 31 f. ust 5 oraz art., 31 h ustawy o świadczeniach zdrowotnych
finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o cenach (Dz. U. z 2009 roku, nr 118 poz. 989).
Przedmiotowy raport dotyczy zastosowania peryndoprylu w monoterapii.
Analizy farmakoekonomiczne
Zwrócono się prośbą o analizy HTA, do następujących podmiotów odpowiedzialnych: ANPHARM
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne SA, EGIS Polska Sp. z o.o, Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o.,
KRKA Polska Sp. z o.o., Servier Polska Sp. z o.o.. Otrzymano od nich następujące dokumenty:

KRKA Polska Sp. z o.o.
o „Analiza problemu decyzyjnego peryndoprylu (Prenessa®) w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym”; Instytut Arcana Sp. z o.o.:
; Kraków
2010.
o „Analiza efektywności klinicznej peryndoprylu (Prenessa®) w porównaniu z enalaprylem oraz
amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym;
Instytut Arcana Sp. z o.o.:
; Kraków 2010.
o „Peryndopryl (preparat Prenessa®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego - analiza ekonomiczna”,
;
Kraków 2010.
o „Peryndopryl (preparat Prenessa®) oraz peryndopryl + indapamid (preparat Co-Prenessa®)
w leczeniu nadciśnienia tętniczego - analiza wpływu na system ochrony zdrowia”; Instytut Arcana
Krakow 2010.

Servier Polska Sp. z o.o (we współpracy z firmą ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne SA
oraz EGIS firmą Polska Sp. z o.o)
o „Peryndopryl w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z o.o.:
; Warszawa 2010.
o „Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z o.o.:
Warszawa 2010.
o „Peryndopryl, Analiza wpływu na system ochrony zdrowia” HealthQuest Sp. z o.o.:
Warszawa 2011.
o „Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza minimalizacji kosztów” HealthQuest Sp. z o.o.:
; Warszawa 2011.

Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o.
o „Zastosowanie preparatu Vidotin® (peryndopryl) w leczeniu nadciśnienia tętniczego i stabilnej
choroby wieńcowej, Analiza problemu decyzyjnego”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
o „Analiza kliniczna preparatu Vidotin® (peryndopryl), stosowanego w terapii nadciśnienia tętniczego
i stabilnej choroby wieńcowej w porównaniu do wybranych komparatorów, Przegląd systematyczny
medycznych baz danych”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
10/134
AOTM-OT-0369
o „Analiza wpływu na system ochrony zdrowia decyzji o braku finansowania ze środków publicznych
produktu leczniczego Vidotin® (peryndopryl) w Polsce”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
o „Ocena zasadności ekonomicznej z perspektywy płatnika oraz płatnika publicznego dla stosowania
peryndoprylu (Vidotin®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej
w warunkach polskich, Analiza minimalizacji kosztów, Zestawienie kosztów”; Centrum HTA
Kraków 2010.
Termin realizacji zlecenia
Pismem z 25 sierpnia 2011 r., znak MZ-PLE-460-8365-455/GB/11, Minister Zdrowia wyznaczył termin
realizacji zlecenia na 31 października 2011 r. Następnie pismem z dnia 12 września 2011 r., znak MZ-PLA460-12508-5/GB/11, został on przesunięty na 15 listopada 2011 r. Kolejnym pismem z dnia 7 października
2011 r., znak MZ-PLA-460-12508-9/GB/11 przesunięto termin oceny perindopril w połączeniu z innym
lekiem obniżającym cieśnienie do 31 stycznia 2012 r.
Źródło: AW-1, AW-2, AW-3, AW-52.
2.1. Problem zdrowotny
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Nadciśnienie tętnicze , czyli podwyższone ciśnienie krwi, w zależności od etiologii dzieli się na pierwotne (o
nieznanej przyczynie; > 90% przypadków) oraz wtórne (o znanej przyczynie). Nadciśnienie tętnicze
pierwotne to trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego spowodowane różnorodnymi czynnikami
genetycznymi i środowiskowymi, które powodują zaburzenie fizjologicznej regulacji ciśnienia tętniczego. W
przeciwieństwie do nadciśnienia wtórnego, w pierwotnym nie udaje się wykryć jednoznacznej przyczyny.
Według Wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, a także wytycznych European
Society of Hypertension (ESH) i The European Society of Cardiology (ESC) z roku 2007 wyróżnia się
następującą klasyfikację ciśnienia prawidłowego i nadciśnienia tętniczego:
Klasyfikacja ciśnienia tętniczego [mm Hg]
Kategoria
Ciśnienie optymalne
Ciśnienie prawidłowe
Ciśnienie wysokie prawidłowe
Nadciśnienie stopień 1
Nadciśnienie izolowane skurczowe
Skurczowe
< 120
120–129
130–139
140–159
160–179
≥ 180
≥ 140
i
i/lub
i/lub
i/lub
i/lub
i/lub
i
Rozkurczowe
< 80
80–84
85–89
90–99
100–109
≥ 110
< 90
Etiologia
Przyjmuje się, że patogeneza pierwotnego nadciśnienia tętniczego jest wieloczynnikowa, a przyczyną
rozwoju choroby może być genetycznie uwarunkowane lub środowiskowe zaburzenie działania jednego lub
kilku układów uczestniczących w regulacji ciśnienia tętniczego. Istotną rolę w rozwoju nadciśnienia
tętniczego odgrywają:

układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA),

układ współczulny,

peptydy natriuretyczne,

substancje wytwarzane przez śródbłonek naczyniowy.
Ich działania są ze sobą ściśle powiązane na zasadzie sprzężeń zwrotnych, ulegających zaburzeniu w
przebiegu nadciśnienia tętniczego, co prowadzi do ustalenia ciśnienia krwi na wyższym poziomie.
Ponadto wykazano wpływ na wysokość ciśnienia tętniczego czynników środowiskowych, takich jak: spożycie
soli, aktywność fizyczna, otyłość oraz stres psychiczny.
Przyczyny wtórnego nadciśnienia tętniczego:
11/134
AOTM-OT-0369










choroby nerek (choroby miąższowe; nadciśnienie naczyniowonerkowe; nowotwory wydzielające
reninę; zespoły pierwotnej retencji sodu - zespół Liddle’a, zespół Gordona),
choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego (hiperaldosteroizm pierwotny, wywołany gruczolakiem
lub obustronnym przerostem kory nadnerczy; zespół Cushinga; guz chromochłonny; nadczynność lub
niedoczynność tarczycy; nadczynność przytarczyc; zespół rakowiaka; akromegalia),
koarktacja aorty,
stan przedrzucawkowy lub rzucawkowy,
ostry stres - oparzenia, odstawienie alkoholu u osób uzależnionych, psychogenna hiperwentylacja,
hipoglikemia, po dużych zabiegach operacyjnych,
zespół obturacyjnego bezdechu podczas snu,
zwiększona objętość płynu wewnątrznaczyniowego,
choroby układu nerwowego (stany zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego; zespół Guillaina i
Barrégo; porażenie czterokończynowe; dysautonomia rodzinna),
leki (sympatykomimetyki, kortykosteroidy, erytropoetyna, cyklosporyna, takrolimus, inhibitory
monoaminooksydazy, doustne środki antykoncepcyjne),
substancje toksyczne (narkotyki - amfetamina, kokaina; zatrucie metalami ciężkimi, nadużywanie
alkoholu, nikotyna).
Źródło: AW-4;
A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010; str. 377-380.
Epidemiologia
Rozkład ciśnienia tętniczego w populacji dorosłych Polaków (wg NATOPL III PLUS, 2002, które
przeprowadzono w populacji 3051 dorosłych Polaków w wieku 18-93 lat): nadciśnienie tętnicze - 29%;
ciśnienie wysokie prawidłowe - 30%; ciśnienie prawidłowe - 21%; ciśnienie optymalne - 20%. Częstość
występowania nadciśnienia tętniczego wzrasta z wiekiem: 18-30 lat - 5%, 31-44 lat - 15%, 45-65 lat - 45%, >
65 lat - 59%. W badaniu WOBASZ (2003-2005) w populacji polskiej 13 545 osób (6392 mężczyzn i 7153
kobiet) w wieku 20–74 lat, nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 42% mężczyzn i 33% kobiet.
Źródło:
A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010, str. 378.
AW-5; AW-6.
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego
Rozpoczęcie terapii
Postępowanie diagnostyczne podjęte u chorego z nadciśnieniem tętniczym ma na celu oszacowanie ryzyka
sercowo-naczyniowego na podstawie: stopnia nadciśnienia tętniczego, obecności innych czynników ryzyka,
subklinicznych uszkodzeń narządowych i chorób współistniejących. Pozwala to ocenić ryzyko dodane jako
niskie, umiarkowane, wysokie i bardzo wysokie. Ocena ryzyka jest podstawą wyboru najlepszej strategii
leczenia pacjenta i/lub innego postępowania. U młodszych osób decyzje dotyczące leczenia powinno się
opierać na określeniu ryzyka względnego, czyli podwyższenia ryzyka w stosunku do przeciętnego ryzyka w
populacji.
Źródło: AW-7.
Leczenie
Podstawowym celem prowadzonej terapii pacjenta z nadciśnieniem tętniczym powinno być zmniejszenie
globalnego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W szczególności leczenie nadciśnienia tętniczego
powinno prowadzić do obniżenia BP do wartości prawidłowych lub, jeśli to niemożliwe, do wartości
najbardziej do nich zbliżonych. Wynika to z licznych obserwacji wskazujących, że skuteczne obniżenie BP
zmniejsza ryzyko powikłań w układzie sercowo-naczyniowym, zwłaszcza udaru oraz ostrych incydentów
wieńcowych, a także opóźnia progresję choroby nerek. Jednocześnie globalna strategia leczenia pacjenta z
nadciśnieniem tętniczym powinna obejmować skorygowanie wszystkich pozostałych modyfikowalnych
czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Podstawowe grupy leków w terapii nadciśnienia tętniczego:

o udowodnionym wpływie na rokowanie

stosowane w monoterapii

zalecane w leczeniu skojarzonym:
 diuretyki tiazydowe (preferowane tiazydopodobne)
12/134
AOTM-OT-0369




β-adrenolityki (preferowane wazodilatacyjne)
antagoniści wapnia (preferowane dihydropirydynowe)
inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę
leki blokujące receptor AT1 (sartany)
Monoterapia nadciśnienia tętniczego
Większość współczesnych leków hipotensyjnych stosowanych pojedynczo wykazuje efekt hipotensyjny u
około 50–60% chorych, a zwiększanie dawki leku do maksymalnej w niewielkim stopniu poprawia efekt
obniżenia ciśnienia, natomiast znacznie zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Dlatego terapię
rozpoczyna się od jednego leku tylko w przypadku nadciśnienia tętniczego 1. stopnia. Należy pamiętać, że
korzyści z leczenia wynikają w głównej mierze z faktu obniżenia BP, dlatego szczególnie w monoterapii
preferowane są leki o wysokim wskaźniku T/P (trough/peak), które zapewniają lepszą kontrolę BP przez całą
dobę i pozwalają na dawkowanie raz na dobę jednej tabletki, co poprawia współpracę z chorym. Przesłanką
patofizjologiczną do wyboru leku, od którego należy rozpocząć terapię w niepowikłanym nadciśnieniu
tętniczym, może być wiek chorego. Leki blokujące układ RAA oraz b-adrenolityki mogą być skuteczniejsze u
pacjentów młodszych, często z tzw. nadciśnieniem oporowym, wysokoreninowym, a diuretyki tiazydowe i
antagoniści wapnia u pacjentów starszych.
Leczenie skojarzone nadciśnienia tętniczego
Większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga do osiągnięcia dobrej kontroli ciśnienia dwóch
leków hipotensyjnych. Dlatego w nadciśnieniu tętniczym 2. i 3. stopnia leczenie rozpoczyna się od dwóch
leków hipotensyjnych z możliwością zwiększenia jednego lub obu leków do dawki maksymalnej.
Do podstawowych połączeń dwulekowych wykorzystywanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dobrze
tolerowanych, skutecznych hipotensyjnie i redukujących ryzyko sercowo-naczyniowe należą:

ACEI + antagonista wapnia,

ACEI + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny,

ARB + diuretyk tiazydowy,

ARB + antagonista wapnia.
Terapia pacjentów z nadciśnieniem i powikłaniami sercowymi (choroba niedokrwienna serca, niewydolność
serca):
ACEI i β-adrenolityk - połączenie powszechnie stosowane
leki blokujące RAA z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (należy bardzo ostrożnie kojarzyć,
ponieważ połączenie to może powodować hiperkaliemię)

antagonista wapnia + diuretyk tiazydowy
stosowane są rzadziej, głównie w

β-adrenolityk + antagonista wapnia (pochodna dihydropirydyny) przypadku przeciwwskazań do
leków blokujących układ RAA
Niezalecane połączenia:






β -adrenolityk + diuretyk tiazydowy (zwiększone ryzyko zaburzeń metabolicznych oraz rozwoju
cukrzycy; mniej efektywna prewencja ryzyka sercowo-naczyniowego),
ACEI + sartan (zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, przy braku dodatkowych
korzyści)
antagoniści wapnia (werapamil i diltiazem) + β-adrenolityki (sprzyjają bradykardii i niewydolności
serca)
diuretyki + α-adrenolitykami (sprzyjają hipotonii ortostatycznej)
Źródło: AW-7.
Preferencje łączenia leków hipotensyjnych w terapii skojarzonej dwulekowej podsumowano na poniższej
rycinie (Źródło: AW-7).
13/134
AOTM-OT-0369
Około 20% pacjentów wymaga do osiągnięcia dobrej kontroli BP co najmniej trzech preparatów. W
niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym podstawową terapią trójlekową jest połączenie leku blokującego układ
RAA, antagonisty wapnia i diuretyku tiazydowego. Podstawowym kryterium doboru leków w terapii
skojarzonej powinno być zwiększenie efektu terapeutycznego oraz poprawa tolerancji leczenia.
Źródło: AW-7.
STABILNA CHOROBA WIEŃCOWA (STABILNA DŁAWICA PIERSIOWA)
Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest szerokim pojęciem, obejmującym wszystkie stany
niedokrwienia mięśnia sercowego bez względu na patomechanizm.
Choroba wieńcowa obejmuje stany niedokrwienia mięśnia sercowego zawiązane ze zmianami w tętnicach
wieńcowych.
Podział choroby wieńcowej:
 stabilne zespoły wieńcowe (choroba wieńcowa przewlekła)
o dławica piersiowa stabilna
o sercowy zespół X
o dławica związana z mostkami mięśniowymi nad tętnicami wieńcowymi
 ostre zespoły wieńcowe (OZW)
Na podstawie wyjściowego EKG wyróżnia się ostre zespoły wieńcowe:
o bez uniesienia ST
o z uniesieniem ST.
Dławica piersiowa stabilna to zespół kliniczny charakteryzujący się uczuciem bólu w klatce piersiowej (lub
jego równoważnikiem) z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego, wywołanego zwykle wysiłkiem
fizycznym i niezwiązanego z martwicą. Zespół ten jest wyrazem niedostatecznej podaży tlenu w stosunku do
zapotrzebowania mięśnia sercowego. Stabilną dławicę piersiową rozpoznaje się, jeśli objawy dławicowe nie
uległy nasileniu w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
Tabela. Klasyfikacja ciężkości dławicy wg Canadian Cardiovascular Society (CCS)
klasa
objawy
klasa I
zwyczajna aktywność fizyczna nie wywołuje dławicy piersiowej; dławica występuje
tylko przy większym, gwałtowniejszym lub dłużej trwającym wysiłku fizycznym
niewielkie ograniczenie zwyczajnej aktywności fizycznej; dławica występuje:
- przy szybkim chodzeniu po płaskim terenie lub szybkim wchodzeniu po schodach
- przy wchodzeniu pod górę
-przy chodzeniu po płaskim terenie lub wchodzeniu po schodach, po posiłkach,
gdy jest zimno, wieje wiatr, pod wpływem stresu emocjonalnego lub tylko w ciągu
kilku godz. po przebudzeniu
klasa
II
14/134
AOTM-OT-0369
klasa
III
znaczne ograniczenie zwykłej aktywności fizycznej; dławica występuje przy
przejściu 100–200 m po terenie płaskim lub przy wchodzeniu po schodach na
jedno piętro w normalnym tempie i w zwykłych warunkach
klasa
IV
niemożność wykonywania jakiejkolwiek aktywności fizycznej bez objawów dławicowych;
objawy dławicowe mogą występować w spoczynku
Źródło: AW-8;
A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010, str. 157-162.;
Runge . M. S., Ohman E: Kardiologia Nettera Tom 1, 2009, str. 69.
Etiologia
W warunkach zwiększonego zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen (wzrost częstości rytmu pracy
serca i napięcia ścian, zwiększona kurczliwość) w celu zapewnienia odpowiedniej dostawy tlenu dochodzi do
zwiększenia przepływu w tętnicach wieńcowych. Jeżeli w naczyniu nasierdziowym pojawi się istotne
hemodynamicznie zawężenie, przepływ w spoczynku utrzymuje się przez kompensacyjne poszerzenie
łożyska naczyniowego poza miejscem zawężenia. Dochodzi wówczas do redukcji rezerwy wieńcowej, która
skutkuje niezdolnością zapewnienia dostawy tlenu w warunkach wzrostu zapotrzebowania miokardium.
Objawy dławicy pojawiają się, gdy na skutek obecności zawężenia zaopatrzenie w krew żywej tkanki
sercowej nie wystarczy, by kompensować zapotrzebowanie.
Źródło: Runge . M. S., Ohman E: Kardiologia Nettera Tom 1, 2009, str. 69.
Epidemiologia
Dławica piersiowa może być pierwszym objawem choroby wieńcowej (częściej u kobiet niż u mężczyzn),
może też pojawić się u chorych po przebytym wcześniejszym ostrym zespole wieńcowym lub zabiegu
rewaskularyzacji wieńcowej. Zapadalność wynosi 2-4/1000, a chorobowość 20-40/1000. Zazwyczaj pojawia
się po 40. rż. u mężczyzn i 50. rż. u kobiet.
Źródło: A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010, str. 161.
Częstość występowania dławicy rośnie gwałtownie z wiekiem u obojga płci: od 0,1–1% u kobiet w wieku 45–
54 lat do 10–15% u kobiet w wieku 65–74 lat oraz od 2–5% u mężczyzn w wieku 45–54 lat do 10–20% u
mężczyzn w wieku 65–74 lat. Dlatego szacuje się, że w większości krajów europejskich na dławicę piersiową
cierpi od 20 000 do 40 000 osób na milion mieszkańców.
Źródło: AW-8.
Leczenie
Cele leczenia chorych ze stabilną dławicą piersiową:


zapobieganie incydentom sercowo naczyniowym i tym samym wydłużenie przeżycia - poprzez
hamowanie postępu choroby,
zniesienie dolegliwości - poprzez zniesienie niedokrwienia mięśnia sercowego i zapobieganie jego
nawrotom.
Leczenie obejmuje:




redukcję czynników ryzyka miażdżycy (szczególnie: palenia tytoniu, otyłości, dyslipidemii,
upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy, nadciśnienia tętniczego; modyfikacja czynników ryzyka
miażdżycy może mieć korzystny wpływ nie tylko na rokowanie, ale również na występowanie bólu
dławicowego,
leczenie chorób nasilających dławicę piersiową (niedokrwistość, nadczynność tarczycy, zaburzenia
rytmu przebiegające z szybką czynnością komór),
leczenie przeciwpłytkowe w celu zapobiegania incydentom zakrzepowym,
leczenie przeciwniedokrwienne w celu zniesienia dolegliwości.
Leki poprawiające rokowanie:




leki przeciwpłytkowe (ASA)
statyny
inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI)
β-blokery
Leki zmniejszające nasilenie objawów i/lub niedokrwienie:
15/134
AOTM-OT-0369




β-blokery
blokery kanału wapniowego
azotany
inne leki: iwabradyna, molsydomina, nikorandil
Strategia leczenia zachowawczego
Każdy chory ze stabilną dławicą piersiową powinien przyjmować:

ASA

statynę

ACEI (stosowanie ACEI w typowych dawkach zaleca się szczególnie w stabilnej chorobie
wieńcowej współistniejącej z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, niewydolnością serca lub
dysfunkcją skurczową lewej komory; u pozostałych chorych z dolegliwościami dławicowymi można
rozważyć zastosowanie ACEI)
Źródło: A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010, str. 166-170.
2.1.1.Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia
Wg opinii eksperckich:




przedwczesny zgon
niezdolność do pracy (trwała albo przejściowa, całkowita albo częściowa)
przewlekłe cierpienie lub przewlekła choroba
obniżenie jakości życia (trwałe albo przejściowe) w mechanizmie innym niż podany powyżej
Uzasadnienie: Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju groźnych
powikłań sercowo-naczyniowych – mi.in zawału serca oraz udaru mózgu, które stanowią jedne z
najczęstszych przyczyn przedwczesnych zgonów oraz niezdolności do pracy w Polsce i innych krajach
europejskich. Źródło: AW-53, AW-54
Wg innych źródeł:
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najpoważniejszych problemów zdrowotnych na świecie oraz stanowi
najważniejszy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, niewydolności serca, chorób sercowo-naczyniowych,
choroby naczyń obwodowych oraz niewydolności nerek zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
Źródło: AW-26
Dane WHO (ang. World Health Organization) wskazują, że nadciśnienie tętnicze zajmuje pierwsze miejsce
wśród przyczyn zgonów na świecie
Źródło: AW-35
Istnieje odwrotna korelacja pomiędzy wartością BP a funkcjami poznawczymi, a ponadto nadciśnienie wiąże
się ze zwiększonym odsetkiem występowania demencji. Począwszy od wartości ciśnienia skurczowego 115
mmHg oraz rozkurczowego 75 mmHg progresywnie i liniowo wzrasta śmiertelność z powodu choroby
wieńcowej i udaru mózgu. Dodatkowo, dane przekrojowe uzyskane z Framingham Heart Study wykazały, że
wartości BP w zakresie 130–139/85–89 mmHg wiążą się z ponad dwukrotnym wzrostem ryzyka względnego
wynikającego z chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z wartościami BP poniżej 120/80 mmHg.
Źródło: AW-26.
16/134
AOTM-OT-0369
Stabilna choroba wieńcowa
Spośród 56 milionów zgonów na całym świecie w roku 2001, ponad 29% było spowodowane chorobami
układu krążenia, a ponad 12% właśnie chorobą niedokrwienną serca. W Europie choroba wieńcowa
powoduje 1,92 miliona zgonów rocznie. W całej populacji europejskiej choroba wieńcowa powoduje 22%
zgonów u kobiet i 21% u mężczyzn. W badaniu Framingham Heart Study wykazano, że ryzyko rozwoju
objawowej choroby wieńcowej powyżej 40. roku życia wynosi 49% dla mężczyzn i 32% dla kobiet. Warto
zaznaczyć, że u mężczyzn bardzo często pierwszą manifestacją choroby wieńcowej jest ostry zespół
wieńcowy (68%), zaś u kobiet — stabilna dławica piersiowa (56%).
Choroba niedokrwienna serca (IHD, ang. ischaemic heart disease, angina pectoris, dławica piersiowa,
choroba wieńcowa) to objawowy okres miażdżycy naczyń wieńcowych. Istotą choroby jest stała lub
okresowa nierównowaga pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen i energię a możliwościami
ich dostawy, co może prowadzić do niedotlenienia mięśnia sercowego. Do niedokrwienia mięśnia sercowego
dochodzi dopiero wówczas, gdy stopień zwężenia światła tętnicy wieńcowej osiąga tzw. wartość krytyczną,
tj. przekraczającą 75%.
Najczęściej zdarza się stabilna postać choroby wieńcowej. Typowym jej przejawem są bóle w klatce
piersiowej, zlokalizowane z reguły za mostkiem, określane przez chorych jako dławienie, gniecenie,
rozpieranie albo pieczenie czy palenie, nigdy - kłucie, przeszywanie. Bóle z reguły promieniują do gardła,
szyi, lewego lub prawego barku z uczuciem drętwienia rąk. Towarzyszą im niepokój, czasem duszność i
kołatanie serca, niekiedy nudności, zawroty głowy. Dla stabilnej choroby niedokrwiennej typowe jest to, iż ból
najczęściej występuje w czasie wysiłku fizycznego i szybko ustępuje po jego zaprzestaniu lub po zażyciu
podjęzykowo nitrogliceryny.
Źródło: AW-35
Kontrola czynników ryzyka zarówno u osób wysokiego ryzyka, jak i u chorych z ustaloną chorobą wieńcową
pozostaje niedostateczna, zwłaszcza jeśli chodzi o otyłość, palenie tytoniu oraz BP; dotyczy to przede
wszystkim chorych z cukrzycą. Dzieje się tak, mimo że wydane rekomendacje wskazują na konieczność
wzmożenia rozpowszechniania i wdrażania zorganizowanych i opłacalnych działań prewencyjnych.
Wraz z poprawą przeżycia po ostrych zdarzeniach sercowo - naczyniowych wzrasta rozpowszechnienie
choroby wieńcowej, zwłaszcza wśród starszych kobiet. Wiadomo, że cukrzyca jest silniejszym czynnikiem
ryzyka dla kobiet, z tego też względu kontrola czynników ryzyka wśród chorych z cukrzycą staje się sprawą
podstawową. Ponieważ na całym świecie wzrasta rozpowszechnienie nadwagi i otyłości, należy się
spodziewać wzrostu częstości występowania cukrzycy typu 2 i jej powikłań. Opanowanie rosnącej epidemii
otyłości powinno być priorytetem.
Źródło: AW-26.
Objawowa niewydolność serca
Częstość występowania niewydolności serca w Europie i USA szacuje się na ok. 1–4% populacji. W
populacji europejskiej problem niewydolności serca dotyczy 2–4% społeczeństwa, jednocześnie obserwuje
się ciągłą tendencję wzrostową. Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby rośnie wśród osób powyżej 75
roku życia, w związku z czym w tej grupie pacjentów odsetek ten wynosi 10–20%. W młodszej populacji
niewydolność serca spotykana jest częściej u mężczyzn, co wiąże się z bardziej powszechnym i
wcześniejszym występowaniem w tej grupie najczęstszej przyczyny tego schorzenia, czyli choroby
wieńcowej.
Niewydolność serca to stan patofizjologiczny, w którym nieprawidłowa funkcja serca jest odpowiedzialna za
przepływ tkankowy nieadekwatny w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego. Choroba ta najczęściej
przebiega przewlekle, z okresowymi zaostrzeniami wymagającymi intensywnego leczenia w warunkach
szpitalnych. Niewydolność serca jest naturalną konsekwencją przebiegu wielu chorób układu sercowonaczyniowego, m.in. choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego, wad serca, kardiomiopatii. Stanowi ona
zespół kliniczny, który definiuje się jako występowanie objawów zauważalnych przez pacjenta (uczucie
duszności w spoczynku lub podczas wysiłku, męczliwość, znużenie, obrzęk wokół kostek) z towarzyszącymi
objawami w badaniu lekarskim oraz nieprawidłowymi wynikami badań dodatkowych.
W przypadku braku leczenia niewydolności serca schorzenie ma zazwyczaj charakter postępujący i
charakteryzuje się nasilającymi się objawami, nieplanowymi hospitalizacjami z powodu ostrej dekompensacji
choroby, rozwojem powikłań (np. arytmii przedsionkowych) oraz krótkim okresem przeżycia.
Źródło: AW-35
17/134
AOTM-OT-0369
2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej
Przedstawione poniżej informacje opracowano na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego Vidotin®
dostarczonej przez Podmiot odpowiedzialny, firmę Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C09AA04
Opis i mechanizm działania:
Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym
konwertujący angiotensynę, ACE). Enzym konwertujący, czyli kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia
przekształcenie angiotensyny I w naczyniozwężającą angiotensynę II, a ponadto powoduje rozpad
rozszerzającej naczynia bradykininy do nieczynnego heptapeptydu. Hamowanie ACE powoduje
zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza
(poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) i zmniejszenia wydzielania
aldosteronu. Ponieważ konwertaza angiotensyny inaktywuje bradykininę, hamowanie ACE prowadzi również
do zwiększenia aktywności krążących i miejscowych układów kalikreiny-kininy (a w efekcie również do
aktywacji układu prostaglandyn). Możliwe, że ten mechanizm przyczynia się do działania obniżającego
ciśnienie tętnicze inhibitorów ACE i jest częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane leków
z tej grupy (np. kaszel). Peryndopryl działa za pośrednictwem czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne
metabolity nie wykazują działania hamującego konwertazę angiotensyny in vitro.
Dawkowanie i sposób podawania:
Preparat Vidotin® należy przyjmować raz na dobę, rano, przed posiłkiem.
Dawkę należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od zmian ciśnienia tętniczego
w reakcji na leczenie
Nadciśnienie tętnicze:
Preparat Vidotin® może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi
z innej grupy.Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg i podawana jest raz na dobę, rano.
U pacjentów ze znacznym pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron (w szczególności pacjenci
z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, niedoborem elektrolitów i/lub płynów, niewyrównaną
niewydolnością serca i/lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) po podaniu dawki początkowej może wystąpić
znacznie obniżenie ciśnienia tętniczego. U tych pacjentów zaleca się stosowanie dawki początkowej
wynoszącej 2 mg, a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza.
Po miesiącu leczenia dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę.
Po rozpoczęciu leczenia peryndoprylem, szczególnie u pacjentów leczonych jednocześnie lekami
moczopędnymi, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Ponieważ u tych pacjentów może
występować niedobór elektrolitów i/lub płynów, zalecana jest ostrożność. W miarę możliwości lek
moczopędny należy odstawić 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia peryndoprylem.
W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić leku moczopędnego,
leczenie peryndoprylem należy rozpocząć od dawki wynoszącej 2 mg. Należy kontrolować czynność nerek i
stężenie potasu w surowicy krwi. Kolejne dawki peryndoprylu należy dostosowywać w zależności od zmian
ciśnienia tętniczego, uzyskanych w reakcji na leczenie. W razie konieczności można ponownie zastosować
lek moczopędny.
U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 2 mg, którą można
stopniować zwiększyć do 4 mg po miesiącu leczenia, a następnie, jeśli to koniecznie, do 8 mg, w zależności
od czynności nerek.
Objawowa niewydolność serca: dotyczy tylko tabletek o mocy 4 mg
Zaleca się, aby leczenie peryndoprylem, na ogół podawanym w skojarzeniu z lekiem moczopędnym
nieoszczędzającymi potasu i (lub) z digoksyną i (lub) z beta-adrenolitykiem rozpoczynać pod ścisłym
nadzorem lekarza, od zalecanej dawki początkowej wnoszącej 2 mg podawnej rano.
Dawkę tę można zwiększać o 2 mg w odstępach niekrótszych niż 2 tygodnie, do dawki 4 mg raz na dobę,
w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Dawkę należy dostosowywać na podstawie reakcji klinicznej
danego pacjenta. W przypadku ciężkiej niewydolności serca, oraz u innych pacjentów należących do grupy
dużego ryzyka (pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i ze skłonnością do występowania zaburzeń
18/134
AOTM-OT-0369
elektrolitowych, pacjenci otrzymujący równocześnie leki moczopędne i (lub) leki rozszerzające naczynia
krwionośne) leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą.U pacjentów, u których występuje duże ryzyko
objawowego niedośiśnienia tętniczego, np. u pacjentów z niedoborem elektrolitów z hiponatremię lub bez
ioponatrmii, u pacjentów z hipowolemią lub po intensywnym leczeniu lekami moczopędnymi, zaburzenia te
powinny być wyrównane przed rozpoczęciem leczenia peryndoprylem. Należy dokładnie kontrolować
ciśnienie tętnicze, czynność nerek i stężenie potasu w surowicy, zarówno przed jak i w trakcie leczenia
peryndoprylem.
Stabilna choroba niedokrwienna serca
Stosowanie peryndoprylu należy rozpocząć od dawki wynoszącej 4 mg raz na dobę przez pierwsze dwa
tygodnie, a następnie zwiększyć do 8 mg raz na dobę, w zależności od czynności nerek i pod warunkiem
dobrej tolerancji dawki 4 mg.Pacjenci w podeszłym wieku powinny otrzymywać dawkę 2 mg raz na dobę
przez tydzień, a potem 4 mg raz na dobę przez następny tydzień, przed zwiększeniem dawki do 8 mg na
dobę, w zależności od czynności nerek. Dawkę można zwiększać tylko jeśli poprzednia, mniejsza dawka
była dobrze tolerowana.
Dzieci i młodzież:
Nie zalecea się stosowania peryndopryl u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących
bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.
Przeciwwskazania:

nadwrażliwość na peryndopryl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, lub na jakikolwiek inny
inhibitor ACEI,
obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie,
dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy,
drugi i trzeci trymestr ciąży.



Źródło: AW-37.
2.2.1.Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli
Istotność wnioskowanej technologii medycznej:

ratująca życie i prowadząca do poprawy stanu zdrowia

zapobiegająca przedwczesnemu zgonowi
Uzasadnienie: Liczne badania kliniczne (m.in. EUROPA, PROGRESS, HYVET, ADVANCE, ASCOT) oparte
na perindoprilu udowodniły skuteczność leku, także w dostępnych połączeniach w redukcji ryzyka sercowonaczyniowego w różnych grupach pacjentów.
Źródło: AW-53, AW-54
2.2.2.Opis świadczeń alternatywnych
Rozważając alternatywne świadczenia należy uwzględnić:
1.
Działania dotyczące stylu życia;
2.
Zastosowanie innych leków hipotensyjnych.
Okoliczności wyboru świadczeń alternatywnych opisano poniżej.
Wiele badań klinicznych z randomizacją dotyczących leczenia hipotensyjnego, porównujących zarówno
leczenie aktywne vs placebo, jak i różne schematy leczenia oparte na odmiennych składnikach, potwierdza,
że:
19/134
AOTM-OT-0369
 główne korzyści z leczenia hipotensyjnego są spowodowane obniżeniem BP per se i w dużej mierze
nie zależą od rodzaju zastosowanych leków;
 diuretyki tiazydowe (chlortalidon i indapamid), beta-adrenolityki, blokery kanału wapniowego, ACEI
oraz antagoniści receptora angiotensynowego mogą obniżyć BP i istotnie zmniejszyć
zachorowalność i śmiertelność związaną z chorobami sercowo-naczyniowymi. Wszystkie
wymienione leki są więc odpowiednie dla rozpoczęcia i utrzymania leczenia hipotensyjnego,
zarówno w monoterapii,jak i w leczeniu skojarzonym.
Decyzja o rozpoczęciu leczenia lekami hipotensyjnymi zależy od obecności lub braku ustalonej choroby
sercowo-naczyniowej, cukrzycy, choroby nerek, zmian narządowych, a także, co jest istotne u wszystkich
pozostałych osób, od szacunkowego całkowitego ryzyka wg systemu SCORE. Osoby, u których powtarzane
pomiary BP wykazują nadciśnienie 2. lub 3. stopnia (tj. wartości skurczowe ≥160 mmHg lub wartości
rozkurczowe ≥100 mmHg) są uważane za kandydatów do leczenia hipotensyjnego, ponieważ liczne badania
kontrolne z użyciem placebo ostatecznie wykazały, że u osób z tak podwyższonymi wartościami BP
obniżenie ciśnienia tętniczego zmniejsza zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych,
jakkolwiek korzyści mogą być niewielkie u chorych należących do grupy niskiego ryzyka CVD. Dane
pochodzące z badań klinicznych z randomizacją nie dostarczają wskazówek dotyczących leczenia
farmakologicznego na przykład u młodych kobiet bez innych czynników ryzyka. Potencjalne korzyści z
zastosowania leków należy rozważyć w świetle ich skutków ubocznych, kosztów, zaangażowania zasobów
medycznych oraz zmiany osób zdrowych w „chore”.
Wszystkim osobom z nadciśnieniem 1.–3. stopnia zaraz po postawieniu rozpoznania należy zapewnić
odpowiednie poradnictwo dotyczące stylu życia, jako że czas wdrożenia leczenia farmakologicznego zależy
od wysokości ryzyka całkowitego.
Farmakoterapia musi być wprowadzona natychmiast u chorych z nadciśnieniem 3. stopnia, jak również 1. i
2. stopnia w wypadku podwyższonego lub znacząco podwyższonego całkowitego ryzyka sercowonaczyniowego, tj. u chorych z nadciśnieniem i ustaloną chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą nerek,
uszkodzeniem narządowym (ang. target organ damage, TOD), cukrzycą lub z ryzykiem wg systemu SCORE
≥5%.
U chorych z nadciśnieniem 1. i 2. stopnia oraz umiarkowanym całkowitym ryzykiem sercowo-naczyniowym
można odroczyć leczenie farmakologiczne na pewien czas, który pozwoli na dokonanie oceny efektów
zaleconej modyfikacji stylu życia. Nieuzyskanie kontroli BP po odpowiednim czasie stosowania
niefarmakologicznych sposobów leczenia powinno doprowadzić do wdrożenia leczenia farmakologicznego,
dodatkowo do modyfikacji stylu życia. Jeżeli wyjściowe wartości BP znajdują się w zakresie wysokich
wartości prawidłowych, decyzja o podaniu leków zależy od całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. W
wypadku cukrzycy, choroby naczyń mózgowych albo choroby wieńcowej dowody naukowe usprawiedliwiają
zalecenia mówiące o wdrożeniu leczenia hipotensyjnego (łącznie z intensywnymi zmianami stylu życia)
nawet u chorych z BP w zakresie wartości wysokich prawidłowych).
Działania dotyczące stylu życia obejmują: redukcję masy ciała u osób z nadwagą/otyłych, zmniejszenie
dziennego spożycia chlorku sodu do <3,8 g (spożycie sodu <1,5 g/dobę, tj. 65 mmol/dobę), ograniczenie
spożycia alkoholu do nie więcej niż 10–30 g etanolu dziennie u mężczyzn (1–3 standardowe miarki
spirytusu, 1–3 kieliszki wina lub 1–3 butelki piwa) oraz 10–20 g etanolu dziennie u kobiet (1–2 jednostek
objętości ww. napojów), a także regularną aktywność fizyczną u osób prowadzących siedzących tryb życia.
Chorym z nadciśnieniem należy zalecić spożywanie większej ilości warzyw i owoców (4–5 porcji dziennie, tj.
300 g) oraz obniżenie spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu.
Źródło: AW-26.
Poniżej przedstawiono schemat wyboru sposobu leczenia z uwzględnieniem szacunkowego całkowitego
ryzyka wg systemu SCORE.
Źródło: AW-26.
Postępowanie wobec całkowitego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych – ciśnienie krwi
We wszystkich przypadkach należy poszukiwać odra podjąć działania wobec czynników ryzyka. Osoby z ustalona CVD,
cukrzycą lub chorobą nerek należą do grupy istotnie podwyższonego ryzyka, a pożądane wartośći BP wynoszą <130/80
mmHG, jeżeli jest to osiągalne. U wszystkich innych osób należy ocenić ryzyko wg systemu SCORE. Osoby ze
zmianami narządowymi należy traktowac jako osoby „zwiększonego ryzyka”
Ryzyko CVD
wg SCORE
prawidłowe
wysokie
Ciśnienie krwi
stopień 1.
stopień 2.
stopień 3.
20/134
AOTM-OT-0369
<130/85
prawidłowe
130-139/85-89
140-159/90-99
Niskie <1%
modyfikacja
stylu życia
modyfikacja
stylu życia
modyfikacja
stylu życia
Umiarkowane
1-4%
modyfikacja
stylu życia
modyfikacja
stylu życia
+rozważyć
farmakoterapię
Podwyższone
5-9%
Istotnie
podwyższone
_10%
modyfikacja
stylu życia
+rozważyć
farmakoterapię
farmakoterapia
farmakoterapia
farmakoterapia
modyfikacja
stylu życia
+rozważyć
farmakoterapię
farmakoterapia
farmakoterapia
farmakoterapia
160-179/100-109
farmakoterapia,
jeżeli się
utrzymuje
farmakoterapia,
jeżeli się
utrzymuje
180/110
farmakoterapia
farmakoterapia
2.2.3.Liczebność populacji wnioskowanej
Liczebność populacji wnioskowanej wskazana została na podstawie 2 źródeł tj. wieloośrodkowego
reprezentatywnego badania WOBASZ (Tykarski 2005), oraz obliczeń wykonanych przez firmę Centrum HTA
– autorów raportu dot. produktu Vidotin
W Polsce badania epidemiologiczne związane z nadciśnieniem tętniczym prowadzone były od 1993 roku.
Pierwsze, w ramach projektu WHO-Pol-MONICA dotyczyły wybranych lokalnych populacji prawobrzeżnej
Warszawy oraz woj. tarnobrzeskiego. Kolejne, w latach 1994-2002 realizowane były w ramach programu
NATPOL I-III i obejmowały reprezentatywną grupę dorosłych Polaków. Ponadto realizowane były również
badania WISHE prowadzone w grupie 22880 pacjentów lekarzy rodzinnych oraz badania przesiewowe
wieloośrodkowe pod kryptonimem PENT. (Źródło: AW-6)
Najbardziej aktualne dane epidemiologiczne pochodzą jednak z badania WOBASZ realizowanego w latach
2003-2005. Było to badanie wieloośrodkowe na reprezentatywnej grupie Polaków w wieku 20-74 lata.
Badaniem objętych było 13545 osób w tym 7153 kobiety i 6392 mężczyzn. (Źródło: AW-38). Zgodnie z
wynikami tego badania, częstość nadciśnienia tętniczego w Polsce w populacji badanych wynosi ok. 36% i
stanowi wartość pośrednią pomiędzy rozwiniętymi krajami Europy.
Poniżej przedstawiono częstość występowania nadciśnienia tętniczego w Polsce w podziale na
poszczególne województwa oraz w wybranych krajach europejskich, Stanach Zjednoczonych i Kanadzie.
Częstość występowania
(Źródło: AW-38).
nadciśnienia
tętniczego
w
Polsce
w
poszczególnych
województwach
Częstość nadciśnienia tętniczego w wybranych krajach europejskich, Stanach Zjednoczonych i w Kanadzie
(Źródło: AW-6)
21/134
AOTM-OT-0369
LATA
LICZBA
BADANYCH
WIEK
(LATA)
MĘŻCZYŹNI
(%)
KOBIETY
(%)
OGÓŁEM DLA
POPULACJI
(%)
Włochy
1998
8233
35-74
45
31
38
Szwecja
1990
1823
25-74
45
32
38
Wielka Brytania
1998
13586
16->80
47
37
42
Hiszpania
1990
2021
35-65
49
45
47
Finlandia
1997
7159
25-64
56
42
49
Niemcy
1997-1999
7124
18-79
60
50
55
Stany Zjednoczone
1988-1994
17530
18->80
30
26
28
Kanada
1986-1992
23129
18-74
31
24
27
KRAJ
Zgodnie z danymi GUS na 2009 rok populacja polski liczy ogółem 38 153 400 osób z tego w wieku 20-74
lata jest około 27 384 400 osób. (Źródło:AW-39).
Biorąc pod uwagę populacje w przedziale 20-74 lata oraz wyniki badania WOBASZ należy przyjąć iż około
9 858 384 osób choruje w Polsce na nadciśnienie tętnicze.
Autorzy analizy przeprowadzonej przez firmę Centrum HTA liczebność populacji wnioskowanej obliczyli
opierając się na:



Informacjach od IMS Health Polska dotyczących sprzedaży wszystkich dostępnych na polskim rynku
inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) (peryndopryl, chinapryl, enalapryl,
lizynopryl, ramipryl, trandolapryl, kaptopryl, cilazapryl, benazepryl, imidapryl, moeksypryl oraz
fozynopryl) w okresie od stycznia 2008 roku do czerwca 2010 roku,
wynikach badania ankietowego przeprowadzonego wśród 4 ekspertów klinicznych z dziedziny
kardiologii, dotyczącego odsetka sprzedaży inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, które
zostały wykorzystane w terapii nadciśnienia tętniczego, stabilnej choroby wieńcowej lub objawowej
niewydolności serca,
założonej zdefiniowanej dziennej dawce (ang. Defined Daily Dose; DDD).
Szczegółowy opis obliczania populacji wnioskowanej zamieszczony jest w materiałach źródłowych firmy
Centrum HTA
Liczebność analizowanej populacji w trzech latach analizy
Scenariusz neutralny
1 rok analizy
2 rok analizy
3 rok analizy
liczebność populacji
6 488 220
(2 369 822 394/365,25)
7 021 178
(2 564 485 243/365,25)
7 554 136
(2 759 148 092/365,25)
Źródło: AW-35.
Podsumowanie



na nadciśnienie tętnicze w Polsce choruje około 36% populacji w wieku od 20 do 75 lat, czyli około 9
858 384 osób (Źródło: AW-38)
częstość nadciśnienia tętniczego jest istotnie większa u mężczyzn (42,1%) niż u kobiet (32,9%)
(Źródło: AW-38)
populacja leczona inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (we wskazaniach: terapia
nadciśnienia tętniczego, stabilnej choroby wieńcowej, objawowej niewydolności serca) w pierwszym
roku analizy może wynieść 6 488 200 osób (Źródło: AW-35)
„Oszacowana liczba chorych z nadciśnieniem tętniczym wg ostatnich danych pochodzących z NATPOL
2011 jest szacowana na 10,5 mln, pacjentów z choroba wieńcową mamy ok. 1,5 mln (dane szacunkowe), z
niewydolnością serca ok. 700 000 (dane szacunkowe).”
22/134
AOTM-OT-0369
2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory
2.3.1.Interwencje
Produkty lecznicze zawierające substancję czynną PERINDOPRILUM
2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne
nazwa
powszechn
a
peryndopryl
produkt
leczniczy
VIDOTIN®
kod atc
C09AA0
4
podmiot
odpowiedzialny
numery
pozwoleń na
dopuszczenie do
obrotu
dawka/
nazwa
numer
4mg
14738
Gedeon Rychter
Marketing Polska
Sp. z.o.o.
8 mg
peryndopryl
peryndopryl
KRKA Polska Sp.
z o.o
PRENESSA®
PRESTARIUM®
C09AA0
4
Les Labolatories
Servier
data
wydania
pierwszego
pozwolenia
na
dopuszczen
ie do
obrotu/data
przedłużeni
a
pozwolenia
data
zatwierdzenia
lub
częściowej
zmiany tekstu
charakterysty
ki produktu
leczniczego
10.07.2008
10.07.2008/3.
04.2009/1.07.
2010
14736
2 mg
12237
09.05.2011
10.05.2006
4 mg
12238
10.05.2006
29.05.2009
8 mg
b.d.
bd
29.05.2009
5 mg
11797
29.08.2005
b.d
10 mg
11772
29.08.2005
b.d
Źródło: AW-37, AW-40, AW-41, AW-42, AW-43, AW-44
2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane

leczenie nadciśnienia tętniczego,

leczenie objawowej niewydolności serca,

leczenie stabilnej choroby wieńcowej.
Źródło: AW-37, AW-40, AW-41, AW-42, AW-43, AW-44
2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek
Leczenie nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej przy wykorzystaniu produktów
leczniczych zawierających substancję czynną perindopril
Źródło: AW-1
23/134
AOTM-OT-0369
2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie
„Obecne wskazania do perindoprilu obejmuja trzy jednostki chorobowe: nadciśnienie tętnicze, choroba
wieńcowa i niewydolność serca.”
2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną
Zagadnienia rejestracyjne dotyczące produktów leczniczych peryndoprylu zostały opisane w punkcie 2.3.1.1
niniejszego raportu w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej.
Preparaty oparte na substancji czynnej perindoprilum są aktualnie refundowane (ryczałt + dopłata) na mocy
Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2010 r. w sprawie limitów cen leków i wyrobów
medycznych wydawanych świadczeniobiorcom bezpłatnie, za opłatą ryczałtową lub częściową odpłatnością.
Źródło: Informator o Lekach MZ, www.mz.gov.pl
2.3.2.Komparatory
W analizach przesłanych przez podmioty odpowiedzialne dokonano porównania preparatów zawierających
peryndopryl z następującymi komparatorami
PREPARAT ZAWIERAJACY
PERINDOPRYL
KOMPARATOR
ramipryl
lizynopryl
Vidotin®
enalapryl
trandolapryl
chinapryl
enalapryl
Preness®
amiloryd+hydrochlorotiazyd
enalapryl
Prestarium®
kaptopryl
trandolapryl
24/134
AOTM-OT-0369
Zagadnienia rejestracyjne dla komparatorów przedstawia tabela poniżej
NAZWA
POWSZEC
HNA
chinapryl
enalapryl
lizynopryl
ramipryl
trandolapryl
produkt
leczniczy
ACCUPRO
®
Enarenal®
Prinivil®
Ramicor®
Trandogen
®
Kod
ATC
C09AA
06
C09AA
02
C09AA
03
C09AA
05
C09AA
10
C03EA
01
amylorid
kaptopryl
Tialorid®
Captopril
Jelfa®
C09AA
01
Podmiot
odpowiedzial
ny
Godecke
GmbH
Zakłady
Farmaceutyc
zne
Polpharma
S.A
numery pozwoleń na
dopuszczenie do obrotu
Generics UK
Ltd
Zakłady
Farmaceutyc
zne
Polpharma
S.A
Przedsiębior
stwo
Farmaceutyc
zne Jelfa
S.A.
data
zatwierdzeni
a lub
częściowej
zmiany
tekstu
charakteryst
yki produktu
leczniczego
BRAK DANYCH
22.07.2008
dawka/
nazwa
numer
Accupro 5
R/7069
Accupro 10
R/7070
Accupro 20
R/7071
Accupro 40
10801
5 mg
R/0149
24.06.1993/02.03.1
999/29.04.2004/29.
04.2005
10 mg
R/0150
24.06.1993/02.03.1
999/29.04.2004/29.
04.2005
20 mg
R/0208
26.05.1993/02.03.1
999/29.04.2004/29.
04.2005
5 mg
4864
10 mg
4865
20 mg
4866
Ramicor
kaps. 1,25
mg x 30
9674
Ramicor
kaps. 2,50
mg x 30
9671
Ramicor
kaps. 5 mg
x 30
9672
0,5 mg
14903
1 mg
14904
2 mg
14905
5 mg+50
mg
12.12.2007
20.03.1995/31.03.2
000/02.12.2004/29.
04.2005/04.04.2006
08.03.2007
05.12.2002
05.12.2002
30.10.2008
30.10.2008
R/2060
02.10.1978/14.06.1
999/16.08.2004/15.
06.2005
bd
2,5 mg+25
mg
R/3738
06.11.1995/04.12.2
000/26.10.2005
bd
12,5 mg
15003
25 mg
15004
1.12.2008
1.12.2008
50mg
15005
MSD Polska
Ranbaxy
Poland Sp. z
o.o.
data wydania
pierwszego
pozwolenia na
dopuszczenie do
obrotu/data
przedłużenia
pozwolenia
25/134
AOTM-OT-0369
2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu
„Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tetniczego z 2011r. mamy 5
klas leków hipotensyjnych, które mogą być użyte jako leki pierwszego wyboru, wśród nich IKA, klasa
perindoprilu. Klasa ta wyróżnia się liczbą wskazań dodatkowych, które powinny być brane pod uwagę przy
wyborze konkretnego leku hipotensyjnego (np. współistniejąca choroba wieńcowa, cukrzyca, zespół
metaboliczny, itp.). Wiele wskazań dodatkowych zostało stworzonych na podstawie badań klinicznych z
perindoprilem.
Połączenia IKA z diuretykiem lub antagonista wapnia zajmuja istotne miejsce w obecnych w Polsce
rekomendacjach.
Perindopril jest jedynym inhibitorem konwertazy, który posiada wskazanie w stabilnej chorobie wieńcowej; w
aktualnych wytycznych dotyczących postępowania w tym schorzeniu Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego jest jednym z dwóch rekomendowanych inhibitorów (obok ramiprylu).”
2.3.2.2. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w
Polsce
”Z pewnością najtańsze są leki odtwórcze zwłaszcza starszych preparatów poszczególnych klas leków
hipotensyjnych. Wśród IKA będą to generyki captoprilu, enalaprilu, ramiprilu, leki o stosunkowo krótkim
okresie działania dawkowane 2-3razy na dobę w celu osiągnięcia właściwej kontroli ciśnienia tętniczego.”
Źródło: AW-53
2.3.2.3. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu
w Polsce
„W zakresie redukcji ciśnienia tętniczego można przyjąć, że większość preparatów hipotensyjnych do
podobnego poziomu obniza cisnienie
- w zakresie długości działania, a więc parametru warunkującego także częstość dawkowania, jakość
kontroli ciśnienia i wpływającego na współprace z chorym rysują się istotne różnice, nowsze preparaty takie
jak perindopril, trandolapril a spośród sartanów telmisartan wyróżniaja się długim okresem działania
- w zakresie dowodów z badań klinicznych odnoszących się do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego
różnice są jeszcze bardziej widoczne. W samej klasie IKA mamy takie o szeroko udokumentowanym
wpływie na redukcję ryzyka oraz inne, które takich dowodów nie mają. Perindopril z pewnością należy do
IKA o udokumentowanym wpływie na redukcje ryzyka włączając w to śmiertelność całkowita w nadciśnieniu
tetniczym (metaanaliza prezentowana podczas kongresu ESC 2011)”
26/134
AOTM-OT-0369
2.3.2.4. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie,
stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce
„Najnowsze wytyczne PTNT z maja b.r. rekomendują rozpoczynanie leczenia od wybranego preparatu z 5
podstawowych klas hipotensyjnych celem redukcji ciśnienia tętniczego i zmniejszenia ryzyka sercowonaczyniowego. IKA, do których należy perindopril są klasą leków, która ma największą liczbę wskazań
dodatkowych (czyli sytuacji klinicznych w których rekomendowane jest stosowanie tych preparatów), część z
tych wskazań została oparta na wynikach badań z perindoprilem. Zalecenia rekomendują stosowanie
preparatów o długim okresie działania perindopril spełnia te kryteria) oraz stosowanie leków złożonych
celem poprawy współpracy z chorym i skuteczności leczenia (oba dostępne w Polsce połączenia
perindoprilu mieszczą w grupie leków złożonych zalecanych przez ekspertów PTNT).
Perindopril jest cytowany w obowiązujących także w Polsce zaleceniach Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego jako jeden z dwóch inhibitorów konwertazy o udowodnionym wpływie na redukcje ryzyka
sercowo-naczyniowego.”
W europejskich zaleceniach z 2003 roku i 2007 roku dokonano przeglądu licznych randomizowanych prób
klinicznych dotyczących leczenia hipotensyjnego, porównujących zarówno aktywne leczenie z placebo, jak i
schematy leczenia oparte na podawaniu różnych leków. Na podstawie tych analiz wywnioskowano, że
główne korzyści z leczenia hipotensyjnego wynikają z samego obniżenia BP i są w znacznym stopniu
niezależne od tego, jakie leki się stosuje.
Stwierdzono, że diuretyki tiazydowe (a także tiazydopodobne — chlortalidon i indapamid), b-adrenolityki,
antagoniści wapnia, inhibitory ACEI (ang, angiotensin-converting enzyme inhibitors) i antagoniści receptora
angiotensynowego mogą odpowiednio obniżać BP oraz powodować istotną i ważną klinicznie poprawę
rokowania sercowo-naczyniowego. Wszystkie te leki nadają się do rozpoczynania i kontynuacji leczenia
hipotensyjnego zarówno w monoterapii, jak i w pewnych wzajemnych połączeniach.
27/134
AOTM-OT-0369
Żródło: AW-45
Poniżej przedstawiono wskazania i przeciwwskazania do stosowania poszczególnych klas leków
hipotensyjnych
Preferowany wybór grup leków w zależności od wskazań dodatkowych (Źródło: AW-55)
przebyty zawał serca
X
dławica piersiowa
X
niewydolność serca
X
X
X
X
*
migotanie przedsionków nawracające
migotanie przedsionków utrwalone
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
β--adrenolityk
X
diuretyk pętlowy
X
metyldopa
X
X
X
częstoskurcz nadkomorowy
X
tachyarytmie
X
nadciśnienie u osób w podeszłym wieku
X
przebytu udar mózgu
X
X
X
miażdżyca tętnic obwodowych
X
zespół metaboliczny
X
X
X
X
X
X
X
X
X
mikroa buminuria/białkomocz
X
X
dysfunkcja nerek/nefropatia cukrzycowa,
niecukrzycowa
X
X
niewydolność nerek
X
X
cukrzyca
dna moczanowa
X
ciąża
X
zaburzenia lipidowe
#
X
X
X
X
X
jaskra
osoby rasy czarnej
antagonista
aldosteronu
ARB
przerost lewej komory serca
terapia skojarzona
ACEI
atnagonista wapnia
(dp)
antagonista wapnia
n-dp)
β--adrenolityk
sytuacja kliniczna
diuretyk tiazydowy
rozpoczynanie terapii
X
X
X
X
X
X
X
X
* tylko metoprolol, bisoprolol, karwedilol, nebiwolol; dp – dihydropirydynowy; n-dp – niedihydropirydynowy
# głównie labetalol
28/134
AOTM-OT-0369
Bezwzględne i względne przeciwwskazania
hipotensyjnych (Źródło: AW-55)
grupa leków
do
stosowania
przeciwwskazania bezwzględne
Leki moczopędne
dna moczanowa
β-adrenolityki
astma oskrzelowa, blok
przedsionkowo-komorowy II lub III,
bradykardia < 50/min
ACEI
ciąża, hiperkaliemia <5,0 mmol/l,
obustronne zwiężenie tętnic
nerkowych, obrzęk
naczynioruchowy w wywiadach
Antagoniści wapnia
(pochodne
dihydropirydyny)
Antagoniści wapnia
(werapamid/diltiazem)
ARB
Antagoniści aldosteronu
poszczególnych
grup
leków
przeciwwskazania względne
zespół metaboliczny; nietolerancja
glukozy; hiponatremia < 130 mmol/l;
ciąża
przewlekła obturacyjna choroba płuc;
choroba naczyń obwodowych; zespół
metaboliczny; nietolerancja glukozy;
sporotwcy i chorzy aktywni fizycznie
tachyarytmie; zespół chorego więzadła
zatokowego; niewydolność serca
blok przedsionkowo-komorowy II
lub III, niewydolność serca;
bradykardia < 50/min
ciąża, hiperkaliemia <5,0 mmol/l,
obustronne zwiężenie tętnic
nerkowych,
niewydolnośc nerek; hiperkaliemia
<5,0 mmol/l,
uporczywe zaparcia (werapamil)
Leki moczopędne
Leki moczopędne należą do podstawowych leków w monoterapii lub terapii złożonej nadciśnienia
tętniczego, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, u chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek
lub ze współistniejącą niewydolnością serca. Należy podkreślić, że pełny efekt hipotensyjny diuretyków
tiazydowych występuje dopiero po kilkunastu dniach leczenia.
Leki blokujące receptory b-adrenergiczne (ß-adrenolityki)
Stosowanie b-adrenolitykow zalecane jest szczególnie: w nadciśnieniu współistniejącym z chorobą
wieńcową, niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu, u chorych z objawami krążenia hiperkinetycznego i
tachykardii. Ich działanie hipotensyjne po podaniu doustnym występuje w ciągu kilku godzin, ale pełen efekt
leczenia ujawnia się dopiero po paru tygodniach. W ostatnich latach pojawiło się wiele kontrowersji co do
stosowania b-adrenolityków w monoterapii u chorych z nadciśnieniem. Wytyczne utrzymały możliwość ich
wdrażania przy rozpoczynaniu terapii, ale z zastrzeżeniami.
Leki b-adrenolityczne nie powinny być stosowane jako leki pierwszego rzutu u osób z cukrzycą i u chorych w
podeszłym wieku, z wyjątkiem sytuacji, gdy u pacjenta występuje dławica piersiowa, stan po zawale serca
lub rewaskularyzacji naczyń wieńcowych oraz niewydolność serca. Leki te nie powinny być również
preferowane u chorych z zespołem metabolicznym, otyłością brzuszną, nieprawidłowym stężeniem glukozy
na czczo czy upośledzoną tolerancją węglowodanów. Należy także pamiętać, że niekorzystne efekty
metaboliczne b-adrenolitykow ulegają nasileniu przy łącznym stosowaniu z tiazydami.
Antagoniści wapnia
Ważną zaletą antagonistów wapnia jest neutralność metaboliczna, w związku z tym są one przydatne w
leczeniu chorych ze współistniejącymi zaburzeniami gospodarki lipidowej i/lub węglowodanowej. W
szczególności należy podkreślić skuteczność i bezpieczeństwo długodziałających pochodnych
dihydropirydyny u osób w podeszłym wieku, w tym także pacjentów z ISH.
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI)
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę są lekami pierwszego rzutu w nadciśnieniu tętniczym z
towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, niewydolnością nerek, po udarze i w
nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z cukrzycą.
29/134
AOTM-OT-0369
Leki blokujące receptor AT 1 (ARB, sartany)
Leki blokujące receptor AT1 są polecane u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z
niewydolnością nerek (również na podłożu cukrzycy), niewydolnością serca oraz przy kaszlu po ACEI.
Podsumowanie (Źródło: AW-45)
2.3.2.5. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z
dokonywaną oceną
Rada Konsutlacyjna AOTM nie wydała dotychczas stanowiska dotyczącego zastosowania peryndoprylu we
wnioskowanym wskazaniu.
Stanowiska / Rekomendacje Rady Konsultacyjnej dla innych substancji czynnych w rozpatrywanym
problemie zdrowotnym:
Data i nr
stanowiska/uchwały
Produkt leczniczy
Stanowisko Rady
Konsultacyjnej
nr 78/23/2010 z dnia 8
listopada 2010r.
carvedilol (Vivacor®)
Stanowisko Rady
Konsultacyjnej
nr 71/22/2010 z dnia
18 października 2010r.
nebiwolol
(Nebicard®)
Rekomendacja i uzasadnienie
Rada
Konsultacyjna
uznaje
za
zasadne
zakwalifikowanie, jako świadczenia gwarantowanego,
leku Vivacor® (carvedilol) w leczeniu nadciśnienia
tętniczego, pod warunkiem obniżenia ceny do poziomu
innych leków w tej grupie (betaadrenolityków
III generacji).
Uzasadnienie stanowiska
Rada uznała, że karwedylol jest skutecznym i
bezpiecznym lekiem hipotensyjnym, szczególnie
wskazanym dla pacjentów cierpiących na zaburzenia
metaboliczne. Karwedylol natomiast nie różni się
istotnie od innych betaadernolityków III generacji
stosowanych w leczeniu hipotensyjnym wobec czego
nie ma uzasadnienia wyższy koszt terapii tym lekiem.
Rada
Konsultacyjna
uznaje
za
zasadne
zakwalifikowanie, jako świadczenia gwarantowanego,
leku Nebicard (nebiwolol), w leczeniu nadciśnienia
tętniczego oraz łagodnej i umiarkowanej niewydolności
serca, w ramach wykazu leków refundowanych z 30%
odpłatnością, z limitem na poziomie najtańszego leku w
tej grupie.
Uzasadnienie stanowiska
30/134
AOTM-OT-0369
Data i nr
stanowiska/uchwały
Produkt leczniczy
Uchwała nr 39/11/2008
z dnia 6 sierpnia 2008
r.
walsartan z
hydrochlorotiazydem
i telmisartan
z
hydrochlorotiazydem
Uchwała 17/05/2008 z
dnia 11 kwietnia 2008
r.
amlodypina/walsartan
(Exforge®)
Stanowisko nr
44/13/2009 z dnia 22
czerwca 2009 r.
nebiwolol (Nedal®)
Nebiwolol, w postaci preparatu Nedal, był już
pozytywnie oceniony przez Radę w obydwu
wskazaniach. Ponieważ obecnie oceniany wniosek nie
zawierał nowych, istotnych danych dotyczączących
nebiwololu, Rada uznała za zasadne finansowanie ze
środkow publicznych preparatu Nebicard na zasadach
podobnych do preparatu Nedal.
Rada Konsultacyjna rekomenduje Ministrowi Zdrowia
umieszczenie na liście leków refundowanych leków
złożonych składających się z walsartanu z
hydrochlorotiazydem
oraz
z
telmisartanu
z
hydrochlorotiazydem
w
leczeniu
nadciśnienia
tętniczego z refundacją 50% i z limitem na poziomie
najtańszego sartanu.
Uzasadnienie rekomendacji
 Skuteczność kliniczna (obniżenie ciśnienia krwi) przy
stosowaniu leku złożonego jest większa, niż po
zastosowaniu każdego leku z osobna.
 Podawanie leku złożonego (jedna tabletka) znacząco
zwiększa regularność przyjmowania leków w
porównaniu do podawania każdego z produktów z
osobna (dwie tabletki), co może zmniejszyć różnice
pomiędzy wynikami leczenia nadciśnienia w populacji
ogólnej, a próbami klinicznymi.
Rada Konsultacyjna rekomenduje Ministrowi Zdrowia
umieszczenie
preparatu
złożonego
Exforge
zawierającego amlodypinę i walsartan na liście leków
refundowanych z 50% refundacją na poziomie limitu
nieodbiegającego od limitu stosowanego w przypadku
walsartanu.
Rada uznała, iż preparat Exforge ma większą
skuteczność niż amlodypina lub walsartan stosowane w
monoterapii. We wniosku proponowana jest cena
Exforge równa cenie walsartanu. Poprawa stosowania
się pacjentów do zaleceń przy stosowaniu preparatu
zawierającego oba leki w porównaniu do terapii
prowadzonej dwoma oddzielnymi lekami (amlodypina +
walsartan), przy mniejszym koszcie niż przy
jednoczesnym stosowaniu obu składników uzasadnia
finansowanie na rekomendowanym poziomie.
Rada Konsultacyjna rekomenduje finansowanie ze
środkow publicznych produktu leczniczego nebiwolol
(Nedal) w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz
łagodnej i umiarkowanej niewydolności serca, w
ramach wykazu lekow refundowanych z 30%
odpłatnością, z limitem na poziomie najtańszego leku w
tej grupie.
Nebiwolol jest kolejnym lekiem z grupy selektywnych
beta-adrenolitykow, ktory wyrożnia się dodatkowym
działaniem rozszerzającym naczynia obwodowe
poprzez wpływ na procesy syntezy tlenku azotu, lek ten
wykazał się skutecznością u chorych z niewydolnością
serca w podeszłym wieku w szerokim przedziale frakcji
wyrzucania lewej komory, brak jednak danych na jego
przewagę w zakresie efektywności klinicznej nad
innymi lekami z tej grupy (karwedilolem i bisoprololem).
31/134
AOTM-OT-0369
Data i nr
stanowiska/uchwały
Stanowisko nr
21/06/2009 z dnia 16
marca 2009 r.
Produkt leczniczy
aliskiren (Rasilez®)
Nedal jest lekiem generycznym, w związku z czym
może być refundowany z limitem ceny na poziomie
najtańszego leku w tej grupie.
Rada Konsultacyjna rekomenduje niefinansowanie ze
środkow publicznych aliskirenu (Rasilez) w leczeniu
nadciśnienia tętniczego pierwotnego, w ramach wykazu
leków refundowanych.
Aliskiren jest nowym lekiem charakteryzującym się
unikalnym mechanizmem działania poprzez blokowanie
reniny. Dostępne badania kliniczne tego leku wskazują
na podobną do innych leków blokujących układ reninaangiotensyna redukcję ciśnienia tętniczego oraz
podobny profil bezpieczeństwa. Dotyczą one jednak
zbyt krótkiego okresu leczenia, co nie pozwala na pełną
ocenę efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa
terapii. Obecnie brak danych na temat wpływu
aliskirenu na twarde punkty końcowe w postaci zdarzeń
sercowo-naczyniowych,
stanowiących
głowne
powikłania i powód leczenia nadciśnienia tętniczego.
Przedstawiona analiza ekonomiczna nie pozwala na
wnioskowanie co do efektywności kosztowej. Natomiast
koszt terapii jest wysoki i nie znajduje uzasadnienia w
lepszej efektywności klinicznej. Wobec tego nie ma
podstaw do finansowania aliskirenu ze środkow
publicznych.
Źródło: www.aotm.gov.pl
32/134
AOTM-OT-0369
3. Opinie ekspertów
Argumenty za finansowaniem ze środków publicznych:
„Blokadę układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) można zaliczyć do podstawowych ingerencji
terapeutycznych w leczeniu wielu schorzeń układu sercowo-naczyniowego
- Klasa IKA (inhibitorów konwertazy angiotensyny) jest wykorzystywana najczęściej do wspomnianej blokady
RAA
- Preparaty zaliczane do IKA pomimo wspólnego mechanizmu wykazują różnice zarówno w zakresie
farmakokinetyki i farmakodynamiki (warunkujące stopień blokady układu RAA, częstość dawkowania, itp) jak
i poziomu dowodów klinicznych
- Perindopril to IKA który wyróżnia się szeregiem istotnych z punktu widzenia klinicznego cech:
- jest lekiem o udokumentowanej skuteczności hipotensyjnej, także w populacji polskich pacjentów
- jest jednym z najdłużej działających IKA co umożliwia jego stosowanie raz na dobę, tego typu
preparaty są rekomendowane przez obowiązujące zalecenia zarówno europejskie jak i polskie
- jest preparatem o szerokim dossier naukowym, jednym z najlepiej obecnie przebadanych IKA. Duże
międzynarodowe projekty badawcze prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ASCOT, HYVET),
w chorobie wieńcowej (EUROPA, PREAMI), cukrzycy (ADVANCE) wskazują, że stosowanie tego leku, także
w połączeniu z indapamidem czy amlodypiną (oba połączenia dostępne w Polsce), redukuje ryzyko
sercowo-naczyniowe włączając w to ryzyko zgonu.
- jest jedynym IKA, który posiada tak szerokie wskazanie w chorobie wieńcowej i jednym z dwóch
rekomendowanych przez europejskie wytyczne w terapii tego schorzenia
- upowszechnienie stosowania stałych połączeń perindoprilu z indapamidem lub amlodypiną ze
względu na szerokie stosowanie tych molekuł w wolnych połączeniach może przyczynić się do istotnej
poprawy skuteczności terapii nadciśnienia tętniczego w drodze poprawy współpracy z chorym.
- połączenie perindoprilu z amlodypiną jest obecnie jedynym posiadającym wskazanie w chorobie
wieńcowej, połączenie z indapamidem w świetle przewag indapamidu nad hydrochlorotiazydem wydaje się
być lepszą opcja terapeutyczną niż połaczenia IKA z hydrochlorotiazydem.
- w mojej ocenie jest perindopril i jego połączenia są dobrze tolerowane i bezpieczne.”
Agrumenty za niefinansowaniem ze środków publicznych:
„Z punktu widzenia medycznego, w świetle dostępnych danych klinicznych i obowiązujących zaleceń nie
widzę powodu do nie finansowania ocenianej technologii medycznej ze środków publicznych”
Stanowisko własne eksperta:
„Uważam, że finansowane perindoprilu oraz jego połączeń ze środków publicznych jest wskazane i
uzasadnione. Lek od wielu lat jest obecny na polskim rynku i przyjmuje go systematycznie tysiące
pacjentów. Poziom dowodów naukowych oraz wskazanie w chorobie wieńcowej niewątpliwie wyróżnia ten
lek na tle innych IKA. Stałe kombinacje perindoprilu z amlodypiną i indapamidem mogą w istotny sposób
poprawić skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego poprawiając współpracę z chorym.”
33/134
AOTM-OT-0369
34/134
AOTM-OT-0369
4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej
4.1. Rekomendacje kliniczne
1) Polska
I.
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego;
Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym - 2011 rok
W niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym terapię hipotensyjną można rozpocząć od preparatów z pięciu
głównych grup leków hipotensyjnych, tak zwanych leków I rzutu, które mają udowodniony korzystny wpływ
na redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej i/lub ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Są to:

diuretyki tiazydowe,

β-adrenolityki,

antagoniści wapnia,

inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors)
oraz

leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, zwane potocznie sartanami (ARB, angiotensin
receptor blockers).
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę są lekami preferowanymi w nadciśnieniu tętniczym z
uszkodzeniami narządowymi, z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, szczególnie z towarzyszącą
chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, chorobą nerek i w nadciśnieniu tętniczym
współistniejącym z zespołem metabolicznym i/lub cukrzycą oraz w skojarzeniu z diuretykiem tiazydowym u
pacjentów po udarze. Metaanalizy sugerują dodatkowe działanie pozahipotensyjne ACEI w prewencji
powikłań sercowych, które może być związane z efektem bradykininowym leków tej grupy. Wytyczne nie
uwzględniają peryndoprylu, a jedynie całą grupę leków ACEI.
Źródło: AW-7
II.
STABILNA CHOROBA WIEŃCOWA
Wytyczne postępowania w stabilnej dławicy piersiowej 2006
Eksperci Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego do spraw postępowania w stabilnej dławicy
piersiowej Niniejsze wytyczne są tłumaczeniem, dokonanym za zgodą ESC, oryginalnego tekstu opublikowanego w European Heart
Journal (Eur Heart J 2006; 27: 1341-81.)
Leczenie farmakologiczne mające na celu poprawę rokowania
Celem farmakologicznego leczenia stabilnej dławicy piersiowej jest poprawa jakości życia chorych poprzez
zmniejszenie ciężkości i/lub częstości występowania objawów oraz poprawa rokowania.

leki przeciwpłytkowe

statyny

inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)

hormonalna terapia zastępcza

β-adrenolityki

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE) to leki o udowodnionej skuteczności w
leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca. Ze względu na redukcję częstości zawałów serca oraz zgonów
sercowych, obserwowaną w badaniach u chorych z niewydolnością oraz po zawale serca, inhibitory ACE
przebadano także w prewencji wtórnej u chorych z chorobą wieńcową bez współistniejącej niewydolności
serca. Wytyczne nie uwzględniają peryndoprylu, a jedynie całą grupę leków ACEI.
Farmakologiczne leczenie objawów niedokrwienia
Objawy dławicy piersiowej i oznaki niedokrwienia (także niemego) można zmniejszyć za pomocą leków,
które redukują zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i/lub zwiększają przepływ krwi do
niedokrwionych obszarów serca. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwdławicowymi są β-adrenolityki,
CCB i organiczne azotany.

azotany krótko działające

azotany długo działające

β-adrenolityki

blokery kanału wapniowego (CCB)

leki otwierające kanały potasowe (nikorandil)
35/134
AOTM-OT-0369

inne leki: iwabradyna, trimetazydyna, randazyna
Źródło: AW-8
2) Inne kraje
Wielka Brytania, MHRA
Public Assessment Report, Perindopril tert-butylamine, Decentralised Procedure 2010
Peryndopryl w dawce 2mg ,4mg i 8 mg może być użyty:
- w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienie)
- w celu zmniejszenia ryzyka chorób serca, takich jak zawał serca, u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową (stan, w którym dopływ krwi do serca jest zmniejszony lub zablokowany) i którzy już przebyli zawał
serca i /lub operację w celu poprawy dopływu krwi do serca poprzez rozszerzenie naczyń z nim
powiązanych).
Dodatkowo peryndopryl w dawce 2 i 4 mg może być użyty do leczenia niewydolności serca.
Źródło: AW-9
Kanada
Summary Basis of Decision (SBD) COVERSYL® (Perindopril arginine) 2006
Peryndopryl argininy Coversyl ® w dawce 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg może być użyty:
- w leczeniu łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia oraz
- w leczeniu łagodnej do umiarkowanej zastoinowej niewydolności serca.
Źródło: AW-10
I.
Stany Zjednoczone, Agency for Healthcare Reserch and Quality (AHRQ);
Clinical practice guidelines on arterial hypertension. 2007 update.
Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tetniczego u pacjentów bez współistniejącej choroby

diuretyki

β-blokery

inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI)


α-blokery

bloker receptora angiotensyny II (ARA II)
Inhibitory ACEI mogą być wykorzystywane jako alternatywa dla diuretyków w leczeniu niepowikłanego
nadciśnienia tętniczego, i w przypadku braku zwężenia tętnicy nerkowej.
Źródło: AW-11
Wielka Brytania, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)
NICE clinical guideline 127, Hypertension - The clinical management of primary hypertension in
adults 2011
Etap 1 leczenia
Osoby w wieku poniżej 55 lat

terapia z użyciem inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), lub

tanie blokery receptora angiotensyny-II (ARB) - jeśli inhibitor ACE nie jest tolerowany, np. z powodu
kaszlu.
Nie wskazane jest łączenie ACE z ARB.
Osoby w wieku powyżej 55 lat oraz czarni pochodzenia afrykańskiego lub karaibskiego w każdym wieku:

terapia z użyciem blokerów kanału wapniowego (CCB)

diuretyki tiazydowe - w przypadku gdy terapia z CCB nie jest odpowiednia, na przykład z powodu
obrzęku lub nietolerancji, lub gdy istnieją dowody na niewydolność serca lub wysokie ryzyko
niewydolności serca.
W leczeniu pierwszego rzutu nadciśnienia tętniczego, β-blokery nie są preferowane. Jednakże, ich użycie
może być rozważone u młodych ludzi, szczególnie w przypadku:
- osób z nietolerancją lub z przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora
angiotensyny II, lub
- kobiet w wieku rozrodczym, lub
36/134
AOTM-OT-0369
- osób z objawami zwiększonej aktywności układu współczulnego.
Jeśli leczenie rozpoczęto β-blokerem i istnieje potrzeba dodatnia drugiego leku, zalecane jest dodanie
blokera kanału wapniowego, a nie diuretyku tiazydowego w celu redukcji ryzyka zachorowania na cukrzycę.
ETAP 2 leczenia

CCB w połączeniu z inhibitorem ACE lub ARB - jeśli uzyskano kontrolę ciśnienia krwi w pierwszym
etapie leczenia,

diuretyki tiazydowe - w przypadku, gdy terapia z CCB nie jest możliwa do zastosowania w drugim
etapie leczenia, na przykład z powodu obrzęku lub nietolerancji, lub gdy istnieją dowody na
niewydolność serca lub wysokie ryzyko niewydolności serca.

ARB zamiast inhibitora ACE w połączeniu z CCB - czarni pochodzenia afrykańskiego lub
karaibskiego.
ETAP 3 leczenia

połączenie inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II, blokera kanału wapniowego oraz
diuretyków tiazydowych.
ETAP 4 leczenia
W przypadku osób, u których po leczeniu optymalną lub najlepiej tolerowaną dawką inhibitora ACE lub ARB
z CCB i diuretykiem, ciśnienie krwi pozostaje wyższe niż 140/90 mm Hg, zaleca się rozważanie podania
czwartego leku przeciwnadciśnieniowego i/lub zasięgnięcie opinii ekspertów.
Źródło: AW-12
Zalecenia ESH/ESC dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego - 2007 rok
2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension
Liczne randomizowane próby kliniczne dotyczące leczenia hipotensyjnego, zarówno porównujące aktywne
leczenie z podawaniem placebo, jak i porównujące schematy terapeutyczne oparte na różnych lekach,
potwierdzają wnioski zawarte w zaleceniach ESH/ESC z 2003 roku, że:

główne korzyści z leczenia hipotensyjnego wynikają z samego obniżenia ciśnienia tętniczego, w
znacznym stopniu niezależnie od tego, jakie leki zostały zastosowane w tym celu oraz

diuretyki tiazydowe (a także chlortalidon i indapamid), β-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory
ACE oraz antagoniści receptora angiotensynowego mogą odpowiednio obniżać ciśnienie tętnicze oraz
powodować istotne i ważne zmniejszenie częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych.
Wszystkie te leki nadają się zatem do rozpoczynania i kontynuacji leczenia hipotensyjnego w monoterapii
lub skojarzeniu.
Tabela. Stany przemawiające za stosowaniem określonych klas leków hipotensyjnych
Diuretyki tiazydowe
B-adrenolityki
Antagoniści wapnia
(pochodne dihydropirydyny)
 Izolowane nadciśnienie
skurczowe (w podeszłym
wieku)
 Dławica piersiowa
 Izolowane nadciśnienie
skurczowe (w podeszłym
wieku)
 Niewydolność serca
 Po zawale serca
 Nadciśnienie u osób rasy
czarnej
 Przerost lewej komory
 Tachyarytmie
 Jaskra
 Ciąża
Inhibitory ACE
Antagoniści receptora
angiotensynowego
 Miażdżyca tętnic
szyjnych
 Częstoskurcz
nadkomorowy
 Miażdżyca tętnic
szyjnych/wieńcowych
 Ciąża
 Nadciśnienie u osób rasy
czarnej
Antagoniści aldosteronu
 Dysfunkcja lewej komory
 Po zawale serca
 Po zawale serca
 Po zawale serca
 Nefropatia cukrzycowa
 Nefropatia cukrzycowa
 Białkomocz/M kroalbuminuria
 Nefropatia niecukrzycowa
 Migotanie przedsionków
 Miażdżyca tętnic szyjnych
 Zespół metaboliczny
Antagoniści wapnia
(werapamil/diltiazem)
Diuretyki pętlowe
 Schyłkowa
niewydolność nerek
37/134
AOTM-OT-0369
 Białkomocz/M kroalbuminuria
 Kaszel wywołany przez
inhibitory ACE
 Migotanie przedsionków
 Zespół metaboliczny
Źródło: AW-13
II.
STABILNA CHOROBA WIEŃCOWA
Stany Zjednoczone, Agency for Healthcare Reserch and Quality (AHRQ);
Management of stable angina. A national clinical guideline 2007
Leczenie farmakologiczne:
Monoterapia

β-blokery (I linia),

blokery kanału wapniowego, pochodne dihydropirydyny

podjęzykowe tabletki lub spray triazotan glicerolu

blokery kanału wapniowych, długo działające azotany lub nikorandyl - u pacjentów, którzy nie tolerują
β-blokerów.
Leczenie skojarzone

blokery kanału wapniowego + β-blokery
Zapobieganie nowym zdarzeniom naczyniowym

aspiryna i statyny

inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE)
Źródło: AW-14
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN);
A national clinical guideline, Management of stable angina 2007
Monoterapia - złagodzenie objawów dławicy piersiowej

β-blokery,

aktywatory kanału potasowego,

azotany,

inne leki: iwabradyna.
Terapia skojarzona - złagodzenie objawów dławicy piersiowej

blokery kanału wapniowego + β-blokery,

azotany lub nikorandil + inny lek przeciwdławicowy..
Zapobieganie nowym zdarzeniom naczyniowym

leki przeciwpłytkowe,

statyny

inhibitory ACE
Źródło: AW-15
Wielka Brytania, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)
NICE clinical guideline 126, Management of stable angina 2011
 Prewencja i leczenie epizodów dławicy piersiowej: stosowanie krótko-działających azotanów
 Profilaktyka wtórna:
 aspiryna - lek przeciwpłytkowy;
 inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI) - osoby ze stabilną chorobą wieńcową i cukrzycą.
 statyny
 W pierwszej linii leczenia zaleca się stosowanie:
wybór leku zależy od schorzeń współistniejących,
 β-blokerów, lub
przeciwwskazań i preferencji osobistych
 blokerów kanału wapniowego
 W przypadku braku tolerancji β-blokerów lub blokerów kanału wapniowego, zaleca się rozważenie
zastosowania innych opcji terapeutycznych.
 Jeśli nie uzyska się wystarczającej kontroli choroby przy użyciu β-blokerów lub blokerów kanału
wapniowego, zaleca się rozważenie przejścia na inną terapię lub terapię z połączeniem tych dwóch
leków.
38/134
AOTM-OT-0369
 W rutynowym leczeniu pierwszej linii stabilnej dławicy piersiowej nie zaleca się stosowania leków innych
niż
β-blokery lub blokery kanału wapniowego.
 W przypadku braku tolerancji β-blokerów lub blokerów kanału wapniowego lub gdy obydwa leki są
przeciwwskazane, zaleca się rozważenie monoterapii z zastosowaniem jednego z następujących leków:
 długo działające azotany, lub
 iwabradyna, lub
 nikorandyl, lub
 ranolazyna.
 W przypadku nie uzyskania wystarczającej kontroli choroby monoterapią, przy użyciu β-blokerów lub
blokerów kanału wapniowego, oraz gdy inne opcje są przeciwwskazane lub nie są tolerowane, należy
dodatkowo rozważyć następujące leki:
 długo działające azotany, lub
 iwabradyna, lub
 nikorandyl, lub
 ranozazyna.
 Nie zaleca się stosowania terapii z użyciem trzech leków, u ludzi którzy uzyskali kontrolę choroby
przyjmując dwa leki.
Źródło: AW-16
4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych
Francja, Haute Autorité de Santé (HAS)
2006
Produkt leczniczy Coversyl (peryndopryl) w dawce 2 mg, 4 mg.
Wniosek o pozostawienie na liście leków refundowanych ze środków publicznych.
Wskazanie:
- Nadciśnienie tętnicze,
- Objawowa niewydolność serca.
Rekomendacja: rekomendacja pozostawienia na liście leków refundowanych ze środków publicznych.
Poziom refundacji: 65%.
2008
Produkt leczniczy Coversyl (peryndopryl) w dawce 2 mg, 4 mg, 8 mg.
Wniosek dotyczył wpisu na listę leków refundowanych ze środków publicznych i zatwierdzonych do użytku
szpitalnego dla nowego wskazania: "Stabilna choroba wieńcowa: Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń
sercowych u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i / lub rewaskularyzacją "
Wskazanie:
- Nadciśnienie tętnicze: leczenie nadciśnienia tętniczego.
- Niewydolność serca: leczenie objawowej niewydolności serca
(Coversyl 2 i 4 mg)
- Stabilna choroba wieńcowa: zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowych u pacjentów z zawałem
mięśnia sercowego i / lub rewaskularyzacją.
Rekomendacja: rekomendacja umieszczenia na liście leków refundowanych ze środków publicznych oraz
na wykazie produktów leczniczych zatwierdzonych do użytku szpitalnego oraz różnych usług publicznych w
rozszerzonym wskazaniu i dawkowaniu.
Poziom refundacji: 65%
2008
Produkt leczniczy Biocoversyl (peryndopryl arginine) w dawkach 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Wskazanie:
- Nadciśnienie tętnicze: leczenie nadciśnienia tętniczego,
- Niewydolność serca: leczenie objawowej niewydolności serca,
39/134
AOTM-OT-0369
- Stabilna choroba wieńcowa: zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowych u pacjentów z zawałem
mięśnia sercowego i / lub rewaskularyzacją.
Rekomendacja: rekomendacja umieszczenia na liście leków refundowanych ze środków publicznych oraz
na wykazie produktów leczniczych zatwierdzonych do użytku szpitalnego oraz różnych usług publicznych.
Poziom refundacji: 65%.
Szkocja, Scottish Medicines Consortium (SMC) - 2008
Produkt leczniczy Coversyl Arginine (peryndopryl arginine) w dawce 2,5mg, 5 mg oraz 10 mg.
Rekomendowane wskazania:
- Nadciśnienie tętnicze,
- Objawowa niewydolność serca (dawka 2,5 mg oraz 5 mg)
Produkt jest również wskazany do stosowania w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowych u
pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją, jednakże wskazanie to nie zostało
poddane przeglądowi przez SMC.
Źródło: AW-17, AW-18, AW-19, AW-20
40/134
AOTM-OT-0369
5. Finansowanie ze środków publicznych
5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce
Preparaty oparte na substancji czynnej perindoprilum są aktualnie refundowane (ryczałt + dopłata) na mocy
Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2010 r. w sprawie limitów cen leków i wyrobów
medycznych wydawanych świadczeniobiorcom bezpłatnie, za opłatą ryczałtową lub częściową odpłatnością.
Refundowane w Polsce preparaty oparte na substancji czynnej perindoprilum wraz z obowiązującą
wysokością limitu
Postać
Dawka
Opak.
handl.
Koszt
DDD/DD
[PLN]
Odpłatność
pacjenta
[PLN]
Kwota
ref. NFZ
[PLN]
Cena
detaliczna
[PLN]
Limit
[PLN]
tabletki
powlekane
10 mg
30 tabl.
0,56
42,34
7,18
49,52
10,38
Irpax
tabletki
4 mg
0,77
23,15
0,95
24,10
4,15
Lextril
tabletki
4 mg
0,68
20,47
0,95
21,42
4,15
Prenessa
tabletki
4 mg
0,51
15,44
0,95
16,39
4,15
Coverex
tabletki
4 mg
0,77
23,15
0,95
24,10
4,15
Stopress
tabletki
4 mg
0,68
20,52
0,95
21,47
4,15
Vidotin
tabletki
4 mg
0,53
15,95
0,95
16,90
4,15
Nazwa leku
Prestarium
30 tabl.
(blister)
30 tabl.
30 tabl.
(1 blist.
30 szt.)
30 tabl.
30 tabl.
(3x10)
30 tabl.
(3x10)
5 mg
30 tabl.
0,79
29,49
1,99
31,48
5,19
Prenessa
tabletki
powlekane
tabletki
8 mg
0,4
24,00
5,11
29,11
8,31
Stopress
tabletki
8 mg
0,4
24,00
5,11
29,11
8,31
Vidotin
tabletki
8 mg
0,49
29,11
5,11
34,22
8,31
Lextril
tabletki
8 mg
30 tabl.
30 tabl.
(3x10)
30 tabl.
(3x10)
30 tabl.
0,5
30,24
5,11
35,35
8,31
Prestarium
Źródło: Informator o lekach MZ na dzień 06/10/2011
Podmioty odpowiedzialne dla refundowanych produktów leczniczych zawierających perindoprilum:
Egis Pharmaceuticals Plc, Węgry
Anpharm S.A. Warszawa, Polska
Glenmark Pharmaceuticals S.R.O., Czechy
Krka Polska Sp. Z O.O., Polska
Gedeon Richter Ltd., Węgry
Źródło: Informator o lekach MZ
5.2. Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach
Według informacji uzyskanych od podmiotów odpowiedzianych
Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o.
Produkt Vidotin® nie jest refundowany w innych krajach europejskich.
KRKA-Polska Sp. z o.o. - Prenessa® 4 mg
41/134
AOTM-OT-0369
*10% ubezpieczenie zdrowotne podstawowe obowiązkowe, 90% ubezpieczenia zdrowotne uzupełniające.
Servier Polska Sp. z o.o
Produkt leczniczy Prestarium 5 mg jest refundowany w 19 krajach Unii Europejskiej oraz Europy oraz
należących do Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu EFTA, natomiast Prestarium® 10 mg w 17
krajach.
t
42/134
AOTM-OT-0369
Źródło: AW-21, AW-22, AW-23
Według wyszukiwania własnego AOTM
Dodatkowo odnaleziono informację o refundacji substancji czynnej peryndopryl (produkt leczniczy Coversyl)
w Nowej Zelandii .
43/134
AOTM-OT-0369
6. Wskazanie dowodów naukowych
W celu określenia skuteczności (efektywności) klinicznej i bezpieczeństwa, efektywności ekonomicznej oaz
wpływu na system ochrony zdrowia oceniono raporty przedstawione przez podmioty odpowiedzialne dla
produktów leczniczych zawierających peryndopryl:
Skuteczność kliniczna

„Analiza efektywności klinicznej peryndoprylu (Prenessa®) w porównaniu z enalaprylem oraz
amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym;
; Kraków 2010.

„Peryndopryl w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z o.o.:
; Warszawa 2010.

„Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z o.o.:
Warszawa 2010.

„Analiza kliniczna preparatu Vidotin® (peryndopryl), stosowanego w terapii nadciśnienia tętniczego i
stabilnej choroby wieńcowej w porównaniu do wybranych komparatorów, Przegląd systematyczny
medycznych baz danych”; Centrum HTA:
; Kraków 2010.
Efektywność ekonomiczna

„Peryndopryl (preparat Prenessa®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego - analiza ekonomiczna”,
Kraków 2010.

„Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza minimalizacji kosztów” HealthQuest Sp. z o.o.:
; Warszawa 2011.

„Ocena zasadności ekonomicznej z perspektywy płatnika oraz płatnika publicznego dla stosowania
peryndoprylu (Vidotin®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej w
warunkach polskich, Analiza minimalizacji kosztów, Zestawienie kosztów”; Centrum HTA:
; Kraków 2010.
Wpływ na budżet

„Peryndopryl (preparat Prenessa®) oraz peryndopryl + indapamid (preparat Co-Prenessa®) w
leczeniu nadciśnienia tętniczego - analiza wpływu na system ochrony zdrowia”; Instytut Arcana
Krakow 2010.

„Peryndopryl, Analiza wpływu na system ochrony zdrowia” HealthQuest Sp. z o.o.:

„Analiza wpływu na system ochrony zdrowia decyzji o braku finansowania ze środków publicznych
produktu leczniczego Vidotin® (peryndopryl) w Polsce”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
Dodatkowe dowody naukowe włączone do niniejszego raportu w sprawie oceny świadczenia opieki
zdrowotnej:

M. Holecki, J. Szewieczek, J. Chudek; Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors beyond
lowering blood pressure - are they important for doctors?; Pharmacological Reports, 2011, 63, 740751.
6.1. Analiza kliniczna skuteczności peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Celem raportu było:
Analiza HealthQuest
ocena skuteczności klinicznej i
bezpieczeństwa peryndoprylu
(Prestarium) w monoterapii w
porównaniu z monoterapią innymi
inhibitorami konwertazy
Analiza Instytut Arcana
odpowiedź na pytanie: czy
stosowanie peryndoprylu
(Prenessa) w leczeniu
pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym jest skuteczniejsze i
Analiza Centrum HTA
Ocena efektów klinicznych
(skuteczności klinicznej i profilu
bezpieczeństwa) preparatu
Vidotin® (peryndopryl)
stosowanego w terapii
44/134
AOTM-OT-0369
angiotensyny: enalaprylem,
kaptoprylem, trandolaprylem
cilazaprylem i ramiprylem u
pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym
posiada „lepszy” profil
bezpieczeństwa
w porównaniu z enalaprylem oraz
z amilorydem w połączeniu z
hydrochlorotiazydem?
nadciśnienia tętniczego i stabilnej
choroby wieńcowej w porównaniu
do placebo lub wybranych
komparatorów z grupy inhibitorów
konwertazy angiotensyny:
enalaprylu, ramiprylu, lizynoprylu
w stabilnej chorobie wieńcowej
oraz enalaprylu, ramiprylu,
lizynoprylu, trandolaprylu i
chinaprylu w terapii nadciśnienia
tętniczego.
Cel analizy z wyszczególnieniem PICO.
PICO
Analiza HealthQuest
Pacjenci
Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym
Analiza Centrum HTA
Pacjenci z
nadciśnieniem
tętniczym i/lub stabilną
chorobą wieńcową,
Interwencja
Peryndopryl w monoterapii
Peryndopryl w
monoterapii jak i w
leczeniu skojarzonym z
preparatami z innych
grup leków
przeciwnadciśnieniowych
Peryndopryl w
monoterapii
Komparator
Inhibitory
konwertazy
angiotensyny:
enalapryl,
kaptopryl, trandolapryl, cilazapryl
i ramipryl
Inhibitor konwertazy
angiotensyny: Enalapryl
Zastosowanie placebo,
enalaprylu, ramiprylu
lub lizynoprylu w
stabilnej choroby
wieńcowej, oraz
zastosowanie placebo,
enalaprylu, ramiprylu,
chinaprylu, lizynoprylu i
trandolaprylu w
nadciśnienia tętniczego
Miary efektów
Diuretyk oszczędzający
potas w połączeniu z
diuretykiem tiazydowym:
Amiloryd w połączeniu z
hydrochlorotiazydem
Wartość skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi,
Zmiana
skurczowego
ciśnienia tętniczego krwi,
Wartość rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi,
Zmiana rozkurczowego
ciśnienia tętniczego krwi,
Zmiana skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi,
Odpowiedź na leczenie,
Zmiana rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi,
Normalizacja ciśnienia tętniczego
krwi,
Odpowiedź na leczenie,
Obniżenie
rozkurczowego
ciśnienia tętniczego krwi
do wartości ≤ 90 mmHg
lub obniżenie w
rozkurczowym ciśnieniu
tętniczym krwi o co
najmniej 10 mmHg),
profil bezpieczeństwa
dla leczenia
Wartość tętna,
Zmiana tętna,
Powikłania
Ciśnienie tętna
(amplituda pomiędzy
ciśnieniem tętniczym
skurczowym i
rozkurczowym).
Średnia zmiana
skurczowego i
rozkurczowego
ciśnienia tętniczego
krwi,
mikro-
i
45/134
AOTM-OT-0369
makronaczyniowe,
Incydenty sercowo-naczyniowe,
Śmiertelność całkowita,
Śmiertelność
z
przyczyn
sercowo-naczyniowych.
6.1.1.Metodologia analizy klinicznej
Wybór komparatorów
Wybór komparatorów w analizie HealthQuest został oparty o dane IMS dotyczące struktury sprzedaży
inhibitorów ACE w Polsce.
Uwagi analityka AOTM: Dane IMS wskazują, że zarówno lizynopryl oraz kwinapryl posiadają co najmniej 1procentowe udziały w rynku sprzedaży leków, jednak nie zostały one włączone do analizy jako komparatory.
Nie podano przyczyn ograniczenia analizy tylko do wymienionych komparatorów.
Źródło: AW-30
W analizie Instytutu Arcana wybór komparatorów oparto również o dane IMS, a także o wyniki badania
DETENT (Decyzje Terapeutyczne w Leczeniu Nadciśnienia Tętniczego w Polsce) i wytyczne ESC/ESH (The
European Society of Cardiology/ European Society of Hypertension). Nie wyjaśniono jednakże w analizie
dlaczego oprócz porównania z enalaprylem nie przeprowadzono porównania z kaptoprylem.
Źródło: AW-27
W analizie Centrum HTA wybór komparatorów oparto na stosowanej praktyce klinicznej oraz zaleceniach
światowych i krajowych grup ekspertów, dane IMS, PBAC Pharmaceutical Benefits Advisory Committee(dot.
ramiprylu). Ponadto przygotowano ocenę punktową dla oceny substancji czynnych mogących stanowić
potencjalne komparatory. Założono, że poziomem pozwalającym na uzyskanie statusu komparatora będzie
uzyskanie co najmniej 5 pkt. Oceniano:

istniejącą praktykę leczenia nadciśnienia tętniczego wg ekspertów

który z komparatorów przejmować będzie rynek sprzedaży peryndoprylu w przypadku braku jego
refundacji wg ekspertów (≥5% rynku we wszystkich latach)

istniejącą praktykę leczenia nadciśnienia tętniczego wg IMS

wysokie wykorzystanie w Polsce wg danych IMS (≥5% rynku)

poziom refundacji (czy aktualnie jest refundowany)

podobny mechanizm działania do peryndoprylu

zarejestrowanie wśród wskazań leczenia nadciśnienia tętniczego
kryterium przyznania punktów było następujące: „+” to 1 pkt.; „+/-„ to 0,5 pkt.; „-„ to 0 pkt.
Do dokumentu dołączono kwestionariusz wykorzystany do gromadzenia informacji który był wypełniany
przez 4 ekspertów klinicznych z dziedziny kardiologii (Uwaga analityka AOTM: nie podano danych
ekspertów)
Odrzucono jako potencjalne komparatory kaptopryl, cilazapryl, moeksypryl, imidapryl, benazepryl, fozynopryl
(nie są stosowane w istniejącej praktyce klinicznej leczenia nadciśnienia tętniczego i stabilnej choroby
wieńcowej wg ekspertów, posiadają niski udział w rynku sprzedaży ACEI dotyczący wykorzystania w obu
wskazaniach zgodnie z danymi IMS Health Polska, a przejęcie przez nie rynku sprzedaży peryndoprylu po
ewentualnym wycofaniu finansowania go ze środków publicznych będzie na poziomie niższym niż 5%)
Źródło: AW-33
46/134
AOTM-OT-0369
Metodologia włączonych badań
Do przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez firmę HealthQuest włączono 10 badań klinicznych
peryndopylu. Wszystkie badania kliniczne peryndoprylu zrealizowano jako badania randomizowane,
dziewięć przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, natomiast w publikacji z badania Matsuda 2003
nie odnotowano informacji na temat zaślepienia lub jego braku. Dwa badania (Anderson 1994, Yusoff 1999)
przeprowadzono metodą grup naprzemiennych (cross-over studies). Liczba zrandomizowanych pacjentów
wahała się od 17 (Herpin 1989) do 301 (Tumanan-Mendoza 2007). Ogólnie we włączonych badaniach
wzięło udział 1016 pacjentów. Okres obserwacji wynosił od 4 do 96 tygodni, przy czym najdłuższy okres, dla
którego przedstawiono w publikacji czytelne wyniki, wynosił 12 tygodni.
We wszystkich włączonych do przeglądu badaniach klinicznych populację stanowili dorośli pacjenci
z nadciśnieniem tętniczym, w dziewięciu badaniach było to nadciśnienie pierwotne. W jednym badaniu
(Matsuda 2003) dodatkowym kryterium kwalifikacji była przewlekła choroba nerek.
Interwencjami porównawczymi dla peryndoprylu były: enalapryl – 4 badania, kaptopryl – 4 badania,
trandolapryl – 2 badania oraz cilazapryl – 1 badanie.
W czterech badaniach (Anderson 1994, Matsuda 2003, Vaur 1998, Yusoff 1999) zastosowane interwencje:
lek oraz dawka, pozostawały niezmienne do końca okresu obserwacji. W sześciu badaniach (Agabiti-Rosei
1992, Alcocer 1995, Grandi 1991, Herpin 1989, Lees 1989, Tumanan-Mendoza 2007) pacjentom, którzy nie
uzyskali odpowiedzi na początkową dawkę leku, zdwojono dawkę leku, a następnie przy ciągłym braku
normalizacji ciśnienia tętniczego, dodano inny lek o działaniu hipotensyjnym.
Uwagi: analiza odnosiła się do monoterapii peryndoprylem w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jednak tylko
w 4 badaniach włączonych do analizy klinicznej lek oraz dawka pozostały niezmienne do czasu zakończenia
badania. Zastosowanie terapii skojarzonej z innym lekiem o działaniu hipotensyjnym może zatem zawyżać
skuteczność peryndoprylu.
Źródło: AW-30
Do przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez Instytut Arcana włączono 1 RCT dla porównania
skuteczności peryndoprylu z enalaprylem (Alcocer 1995) oraz 2 RCT porównujące skuteczność
peryndoprylu z amilorydem+hydrochlorotiazydem (Andrejak 1991, Kool 1995). Do dodatkowej analizy
bezpieczeństwa włączono także badanie Tumanan-Mendoza 2007.
Do analizy nie włączono badania Anderson 1994 dla porównania peryndoprylu z enalaprylem argumentując
to nieadekwatnymymi punktami końcowymi w badaniu. Nie podano natomiast przyczyny niewłączenia
badania Yusoff 1999.
Wszystkie badania kliniczne peryndoprylu zrealizowano jako badania randomizowane, przeprowadzone
metodą podwójnie ślepej próby. Liczba zrandomizowanych pacjentów wahała się od 41 (Kool 1995) do 165
(Andrejak 1991). Okres obserwacji wynosił od 12 do 24 tygodni.
We wszystkich włączonych do przeglądu badaniach klinicznych populację stanowili dorośli pacjenci
z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.
W wszystkich badaniach włączonych do analizy skuteczności pacjentom, którzy nie uzyskali odpowiedzi na
początkową dawkę leku, zdwojono dawkę leku.
Źródło: AW-27
W przeglądzie systematycznym przeprowadzonym przez Centrum HTA uwzględniono 33 artykuły dotyczące
peryndoprylu przy czym do analizy klinicznej włączono 17 badań.
Interwencjami porównawczymi dla peryndoprylu były: placebo – 8 badań, enalapryl – 6 badań, lizynopryl
(porównanie pośrednie przez placebo) – 1 badanie, ramipryl (porównanie pośrednie przez placebo) – 1
badanie, trandolapryl – 1 badane.
PERYNDOPRYL vs PLACEBO
6 badań randomizowanych opisanych w 9 artykułach referencyjnych porównujących peryndopryl z placebo.
Do badania Plouin1991 nie udało się autorom analizy odnaleźć pełnego tekstu z badania w związku z czym
przedstawiono wyniki z abstraktu. Wszystkie badania zrealizowano jako badania randomizowane podwójnie
zamaskowane. W dwóch badaniach: Chrysant 1993 oraz Myers 1996 populację stanowili pacjenci z
łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie rozkurczowe 95-114 mmHg). W
przypadku badania opisanego w 4 artykułach (Stumpe K.O. et al., 1993, Stumpe K.O. et al., 1992, Overlack
A. et al., 1994, Bonner G. et al., 1993) populację stanowili pacjenci z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym
47/134
AOTM-OT-0369
krwi 90-104 mmHg i współistniejącymi chorobami: hiperlipidemią, cukrzycą typu II, niedokrwienną chorobą
serca, zaburzeniami rytmu serca, miażdżycą tętnic kończyn dolnych, nefropatią z proteinurią, przewlekłą
obturacyjną chorobą płuc oraz stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku
badania Leenen FHH et. al. 2000, populację stanowili pacjenci starsi 62-97 lata (średnio 84,1 lat) z
nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie 160/95 mmHg). Okres obserwacji wynosił od 8-16 tygodni
PERYNDOPRYL vs ENAPRYL
6 badań randomizowanych opisanych w 6 artykułach referencyjnych porównujących peryndopryl w dawce 48 mg/dobę z enalaprylem w dawce 10-20 mg/dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego: Nie udało się dotrzeć
do pełnego tekstu badania Yoshinaga 19971, a badanie Polonia 1996 opublikowane jest w formie abstraktu
doniesienia konferencyjnego. W związku z powyższym ograniczono się do opisania głównych wyników
badań na podstawie abstraktów. 3 z 4 pozostałych odnalezionych badań realizowano jako badania
podwójnie zamaskowane. W badaniu Morgan T.O 1995 brak informacji o zaślepieniu (badanie to zostało
wykluczone z analizy przeprowadzonej przez Health Quest z powodu, iż „Pacjenci nie zostali przydzieleni
losowo do poszczególnych terapii, randomizacja została przeprowadzona w obrębie badanych grup (losowy
przydział do poszczególnych dawek)”). W 3 badaniach populacje stanowili pacjenci z łagodnym do
umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym krwi. W przypadku Badania Morgan 1995 populację stanowili
pacjenci starsi 61-73 lata (średnio 68 lat) z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe >95 i <110
mmHg). Najdłuższy okres obserwacji wynosił 14 tygodni.
Do analizy nie włączono badania Anderson 1994 dla porównania peryndoprylu z enalaprylem nie podając
przyczyny.
PERYNDOPRYL vs LIZYNOPRYL porównanie pośrednie (LIZYNOPRYL vs PLACEBO)
Ze względu na brak badań bezpośrednio porównujących zastosowanie peryndoprylu z monoterapią
lizynoprylem zdecydowano się na wykonanie porównania pośredniego z użyciem wspólnego komparatora placebo.
Z odnalezionych 3 badań randomizowanych porównujących lizynopryl w dawce 1,25-80 mg/dobę z placebo,
do porównania pośredniego włączono jedynie badanie Gomez 1989 (lizynopryl vs placebo) w porównaniu z
badaniem Chrysant 1993 (peryndopryl vs placebo). Badania te wybrano z uwagi na zastosowanie dawek
preparatów takich jakie są wskazane w leczeniu nadciśnienia tętniczego; tj. 4 i 8 mg/dobę dla peryndoprylu i
20 mg/dobę dla lizynoprylu, zbliżoną populację badanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz zbliżony
czas obserwacji wynoszący 4 tygodnie dla badania Chrysant 1993 i 6 tygodni dla badania Gomez 1989.
Analizowano średnią zmianę ciśnienia tętniczego krwi: skurczowego i rozkurczowego, mierzonego w pozycji
leżącej i wyprostowanej. Wszystkie włączone do analizy badania realizowane były jako podwójnie
zamaskowane.
PERYNDOPRYL vs RAMIPRYL porównanie pośrednie (RAMIPRYL vs PLACEBO)
Ze względu na brak badań bezpośrednio porównujących zastosowanie peryndoprylu z monoterapią
ramiprylem zdecydowano się na wykonanie porównania pośredniego z użyciem wspólnego komparatora placebo.
Z 9 odnalezionych badań randomizowanych porównujących ramipryl w dawce 2,5-5 mg/dobę z placebo, do
porównania pośredniego włączono jedynie badanie Villamil 1987 w porównaniu z badaniem Chrysant
1993(peryndopryl vs placebo). Badania te wybrano z uwagi na: zastosowanie dawek preparatów takich jak
zarejestrowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego; tj, 4 i 8 mg/dobę dla peryndoprylu i 2,5 mg/dobę oraz 5
mg/dobę dla ramiprylu, zbliżoną populację badanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz taki sam
czas obserwacji wynoszący 4 tygodnie dla badania.
Wszystkie włączone do analizy badania realizowane były jako podwójnie zamaskowane.
PERYNDOPRYL vs TRANDOLAPRYL
1 randomizowane badanie opisane w 2 artykułach. Badanie realizowane było jako podwójnie zamaskowane.
Populacje stanowili pacjenci z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie
rozkurczowe 95-119 mmHg).
Wszystkie badania kliniczne peryndoprylu zrealizowano jako badania randomizowane. Okres obserwacji
wynosił od 2 do 16 tygodni. Źródło: AW-34
1
Badanie odrzucone przez HealthQuest z uwagi na j. japoński publikacji
48/134
AOTM-OT-0369
Charakterystyka badań włączonych do analiz efektywności klinicznej przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne
Badanie
Czas obserwacji
Metoda badania
Charakterystyka
populacji
Interwencja
peryndopryl 4-8 mg/d
(N=54),
hydrochlorotiazyd;
Agabiti-Rosei
1992
Alcocer 1995
Anderson
1994
Andrejak
1991
Chrysant
S.G. 1993
12 tyg.
wieloośrodkowe, kontrolowane
badanie kliniczne z
randomizacją, przeprowadzone
metodą podwójnie ślepe`j
próby
pacjenci w wieku od 25 do
68 lat z pierwotnym
nadciśnieniem tętniczym
Wieloośrodkowe, kontrolowane
badanie kliniczne z
metodą podwójnie ślepej próby
pacjenci w wieku śr.
55,1±8,6 roku z łagodnym
lub umiarkowanym
pierwotnym nadciśnieniem
tętniczym
Dwie jednotygodniowe
fazy randomizowane
Enalapryl-placebo,
Peryndopryl – placebo
+ 4(okres między
fazami
randomizowanymi,
terapia drugim lekiem)
jednoośrodkowe, kontrolowane
badanie kliniczne z
mężczyźni w wieku śr. 67,5
roku z pierwotnym
12 tyg.
badanie kliniczne z
70 r.ż. z łagodnym lub
umiarkowanym pierwotnym
16 tyg.
badanie kliniczne z
Pacjenci z łagodnym do
umiarkowanego
krwi (ciśnienie rozkurczowe
12 tyg.
Podział:
(N=39),
peryndopryl 8 mg/d +
hydrochlorotiazyd 25 mg/d
(N=15);
(N=80),
hydrochlorotiazyd;
Podział:
peryndopryl 4-8 mg/d (N=62),
hydrochlorotiazyd 12,5 mg/d
(N=18);
Porównanie
Podział:
kaptopryl 25-50 mg 2 razy
na dobę (N=32),
kaptopryl 50 mg 2 razy na
dobę + hydrochlorotiazyd
25 mg/d (N=22);
enalapryl 10-20 mg/d
(N=81),
hydrochlorotiazyd;
Podział:
(N=60),
enalapryl 10-20 mg/d +
hydrochlorotiazyd 12,5
mg/d (N=21);
peryndopryl 4-8 mg/d (N=20);
(N=20)
peryndopryl4-8 mg/d (N=82),
Amiloryd 5-10 mg/d +
hydrochlorotiazyd 50100mg/d (N=83)
Peryndopryl 4 – 16 mg/d
placebo 1 raz dziennie
Podział:
(N=59)
Peryndopryl 4 – 16 mg/d
Uwagi
kaptopryl 50-100 mg/d
(N=54),
hydrochlorotiazyd;
Jeśli nie udało się kontrolować
ciśnienia rozkurczowego w pozycji
leżącej (DBP≤90 mmHg), wówczas
podwajano dawkę leku. Jeśli rezultat
nie został osiągnięty, wówczas do
leczenia dodawano hydrochlorotiazyd
Brak informacji o sponsorach badania
ciśnienia rozkurczowego (DBP≤90
mmHg), wówczas podwajano dawkę
leku. Jeśli rezultat nie został
osiągnięty, wówczas do leczenia
dodawano atenolol w dawce 50mg/d
AOTM-OT-0369
Badanie
Czas obserwacji
Metoda badania
Charakterystyka
populacji
95 -114 mmHg)
Interwencja
Porównanie
Uwagi
(N=117)
Peryndopryl 4-16 mg/2 x d
(N=113)
hydrochlorotiazyd;
Grandi 1991
Gomez 1989
12 tyg.
6 tyg.
badanie kliniczne z
Wieloośrodkowe kontrolowane
badanie kliniczne z
63 lat z pierwotnym
umiarkowanego
95 -110 mmHg)
Podział:
peryndopryl 4-8 mg/d +
(N=2)
(N=10),
hydrochlorotiazyd;
Podział:
na dobę (N=7),
na dobę +
(N=3)
leżącej (DBP<90 mmHg), wówczas
podwajano dawkę leku. Jeśli rezultat
nie został osiągnięty, wówczas do
leczenia dodawano hydrochlorotiazyd
Lizynopryl 1,25 – 80mg/d
Brak informacji o sponsorach badania
(n=216)
Populacja ITT nie została zachowana
Podział:
lizynopryl 1,25 mg/d (N=36)
Placebo; N=39
lizynopryl 5 mg/d (N=37)
lizynopryl 20 mg/d (N=4)1
lizynopryl 80 mg/d (N=40)
Herpin 1989
Kool 1995
12 tyg.
badanie kliniczne z
mężczyźni w wieku śr.
46,6±3,7 roku z łagodnym
lub umiarkowanym
pierwotnym nadciśnieniem
tętniczym
24 tyg.
badanie kliniczne z
65 r.ż. z łagodnym lub
peryndopryle 4-8 mg/d
(N=9),
hydrochlorotiazyd;
(N=8),
hydrochlorotiazyd;
Podział:
(N=3);
Podział:
na dobę (N=5),
dobę + hydrochlorotiazyd
25 mg/d (N=3);
Peryndopryl 4-8 mg/d (N=20),
amiloryd 2,5-5 mg/d +
hydrochlorotiazyd 2550mg/d (N=21)
50/134
leżącej (DBP≤90 mmHg), wówczas
podwajano dawkę leku.
AOTM-OT-0369
Badanie
Czas obserwacji
Metoda badania
Charakterystyka
populacji
Interwencja
Porównanie
Uwagi
(N=83),
Lees 1989
12 tyg.
badanie kliniczne z
54,3±0,8 roku z pierwotnym
diuretyk;
diuretyk;
Podział:
peryndopryl 8 mg/d + diuretyk
(N=31);
Podział:
na dobę (N=56),
dobę + diuretyk (N=23);
Matsuda
2
2003
96 (wyniki dostępne dla
12 tyg.)
badanie kliniczne z
randomizacją
50,5±17,6 roku z
oraz przewlekłą chorobą
nerek
peryndopryl śr. 6,6 mg/d
(N=15)
trandolapryl śr. 1,8 mg/d
(N=15)
enalapryl 5 – 40 mg/d
Morgan 1995
10 tyg
Badanie randomizowanie
Myers 1996
12 tyg.
badanie kliniczne z
Stumpe
1992,
6 tyg.
badanie kliniczne z
Pacjenci starsi 61-73 lata
(średnio 68 lat) z
(ciśnienie rozkurczowe >95
i <110 mmHg)
umiarkowanego
95-114 mmHg)
Pacjenci z rozkurczowym
ciśnieniem tętniczym krwi
90-104 mmHg i
(N=6) lub placebo
peryndopryl 2 – 8 mg/d
(N=5) lub placebo
felodypina 2,5 – 10 mg/d
(N=6) lub placebo
Brak danych o ośrodkach
badawczych
Badanie typu cross-over
Pacjenci podzieleni na 3 grupy w
zależności od terapii która
wywoływała u nich spadek
rozkurczowego ciśnienia krwi ,90
mmHg
Peryndopryl 2-16 mg/d
Podział:
peryndopryl 2mg/d (N=62)
peryndopryl 4 mg/d (N=57)
eryndopryl 8 mg/d (N=59)
eryndopryl 16 mg/ d (N=57)
peryndopryl 4 mg/d
Placebo 1/d (n=58)
placebo; (N=134)
(N=142)
2
Yusoff K, Razak TA, et al. Comparative efficacy of perindopril and enalapril once daily using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. International Journal of
Clinical Practice 1999;53(4):277-80.
51/134
AOTM-OT-0369
Badanie
Czas obserwacji
Metoda badania
Stumpe
1993,
Bonner
1993,
Overlack
1994
Charakterystyka
populacji
Interwencja
Porównanie
brak podanych liczebności w
poszczególnych grupach
Opisane badanie obejmowało
2 typy badań:
Forette 1993
Leenen 2000

tyg.
Pierwsze, to jednoośrodkowe
kontrolowane
badanie
kliniczne
z
randomizacją
przeprowadzone
metodą
podwójnie
ślepej
próby.
Obejmowało 34 pacjentów i
trwało 8 tygodni. W trakcie
badania
interwencje 1. Pacjenci starsi (średnia
wieku
84
lata)
ze
dodatkowe
(leki
na
znacznym nadciśnieniem
nadciśnienie, przeciwzapalne
(wg kryteriów WHO: BP
i
leki
oddziałujące
na
>160/95 mmHg); N=34
autonomiczny
układ
nerwowy) były niedozwolone.
2. Pacjenci starsi (średnia
wieku 79 lat) ze znacznym
Drugie,
to
badanie
nadciśnieniem
(wg
wieloośrodkowe otwarte bez
kryteriów
WHO:
BP
randomizacji,
bez
>160/95 mmHg); N=91
zamaskowania. Obejmowało
91 osób i trwało 6 miesięcy.
W przypadku niestwierdzenia
boniżenia
ciśnienia
BP<
160/95
mmHg
po
zastosowaniu dawki 8 mg
peryndopryl
dziennie,
stosowano dodatkowo 40 mg
nifedipiny.
badanie kliniczne z
Uwagi
współistniejącymi
chorobami: hiperlipidemią,
cukrzycą typu II,
niedokrwienną chorobą
serca, zaburzeniami rytmu
serca, miażdżycą tętnic
kończyn dolnych,
nefropatią z proteinurią,
przewlekłą obturacyjną
choroba płuc oraz
stosowaniem
niesteroidowych leków
przeciwzapalnych
Pacjenci starsi z
nadciśnieniem niedawno
1. jeśli po 2 lub 4 tygodniach dawka
4mg/d nie spowodowała osiągnięcia
BP<160/95 mmHG
zwiększano
dawkę do 8 mg/d
Peryndopryl 2-8mg/d
Nifedipina 40 mg
1. Placebo 1/d (N=16)
1. peryndopryl 4-8 mg/d ( 4 lub
8 mg/d jeśli po 2 lub 4 tyg.
mniejsza dawka nie
spowodowała osiągnięcia
(N=17)
2. Peryndopryl 2 – 8 mm/d
+ 40 mg nifedipina
Peryndopryl 4-8 mg/d (N=96)
52/134
2. Populacja nie była
zrandomizowana wszyscy
pacjenci uczestniczyli w
badaniu typu: planowe
miareczkowanie
placebo; (N=95)
2. pacjenci otrzymywali 2 mg
peryndopryl dziennie i dawka leku
była zwiększana do 4 mg lub 8 mg
dziennie w zależności od wyników
pomiaru ciśnienia krwi. W przypadku
gdy Peryndopryl w dawce 8 mg/d nie
spowodował obniżenia ciśnienia
BP<160/95 mmHg, stosowano
dodatkowo nifedipinę
AOTM-OT-0369
Badanie
Czas obserwacji
Metoda badania
Charakterystyka
populacji
Interwencja
6 tygodni
badanie kliniczne z
Uwagi
zdiagnozowanym lub już
leczonym w ramach
monoterapii lub niskich
dawek stosowanych w
terapii skojarzonej
(N=73),
hydrochlorotiazyd;
TumananMendoza
2007
Porównanie
pacjenci w wieku śr. 54
(28-86) lat z łagodnym lub
Podział:
hydrochlorotiazyd 12,5 mg/d
(N=16)
(N=82),
cilazapryl 2,5-5 mg/d
(N=70),
imidapril 10-20 mg/d
(N=76)
hydrochlorotiazyd;
Podział:
(N=54),
enalapryl 20 mg/d +
mg/d (N=15);
Badanie dotyczące bezpieczeństwa
(występowanie kaszlu) 4 ACEI. Jeśli
u pacjenta wystąpił kaszel, wówczas
leczenie przerywano na tydzień, w
czasie którego pacjent otrzymywał
niską dawkę diuretyku. Jeśli kaszel
ustąpił pacjent otrzymywał lek
ponownie i wówczas wystąpienie
kaszlu wiązano ze stosowaniem
konkretnego inhibitora.
cilazapryl 2,5-5 mg/d
(N=40),
cilazapryl 5 mg/d +
mg/d (N=11)
Vaur 1998
4 tyg.
badanie kliniczne z
pacjenci w wieku śr. 53±10
lat z łagodnym lub
Villamil 1987
4 tyg
badanie kliniczne z
Pacjenci z nadciśnieniem
peryndopryl 4 mg/d (N=62)
Ramipryl 2,5 i 5mg/d
(N=56)
ramipryl 2,5 mg/d(N=28)
ramipryl 5 mg/d (N=28)
53/134
trandolapryl 2 mg/d (N=57)
placebo; N=30
Brak dancyh o sponsorach badania
AOTM-OT-0369
Badanie
Yusoff 1999
3
Czas obserwacji
Metoda badania
Charakterystyka
populacji
8 tyg (po 4 tyg.
przyjmowania stałej
dawki
peryndopryl/enalaprylu)
badanie kliniczne z
70 lat z łagodnym lub
Interwencja
(N= 43)
Porównanie
(N=43)
Uwagi
Badanie typu cross-over
Populacja ITT nie została zachowana
placebo
6.1.2.Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi
W procesie wyszukiwania nie zidentyfikowano dodatkowych dowodów, które powinny zostać uwzględnione w analizach.
Ocena zgodności z wytycznymi
Health Quest
Centrum HTA
Instytut Arcana
Analiza jest zgodna z wytycznymi AOTM z zastrzeżeniami:

W
analizie
nie
porównano
efektywności
eksperymentalnej z efektywnością praktyczną Nie
podano stopnia zgodności między analitykami
dokonującymi selekcji doniesień naukowych.

Nie podano stopnia zgodności między analitykami

Możliwe działania niepożądane zidentyfikowano tylko
na podstawie analiz EMA oraz badań klinicznych (nie
dokonano oceny bezpieczeństwa na podstawie analiz
FDA oraz dodatkowych źródeł danych).



W analizie brak danych czy w trakcie wyszukiwania 
zastosowano filtry dotyczące języka publikacji.
Nie zamieszczono także informacji na temat
szczegółowego protokołu określającego kryteria
włączania badań do analizy oraz kryteria ich
wykluczania, opracowanego przed przystąpieniem do
zestawiania danych.
Nie podano stopnia zgodności pomiędzy analitykami
dokonującymi selekcji doniesień.
Nie podano stopnia zgodności między analitykami
3
Matsuda H, Hayashi K, et al. Differing anti-proteinuric action of candesartan and losartan in chronic renal disease. Hypertension Research - Clinical & Experimental
2003;26(11):875-80.
54/134
AOTM-OT-0369
Ograniczenia analizy efektywności klinicznej
Health Quest
Centrum HTA
Instytut Arcana
Ograniczenia analizy efektywności klinicznej wskazane przez analityków AOTM:

Dane IMS wskazują, że zarówno lizynopryl oraz
kwinapryl posiadają co najmniej 1-procentowe udziały
w rynku sprzedaży leków, jednak nie zostały one
włączone do analizy jako komparatory. Nie podano
przyczyn ograniczenia analizy tylko do wymienionych
komparatorów.


W badaniu Alcocer 1995 (jedynym uwzględnionym w 
analizie badaniem dla porównania peryndoprylu z
enalaprylem) reguła ITT została zachowana jedynie w
analizie bezpieczeństwa oraz w analizie skuteczności
klinicznej dla punktu końcowego: odpowiedź na
leczenie. W obu badaniach włączonych do porównania
peryndoprylu
z
amilorydem+hydrochlorotiazydem
reguła ITT nie została zachowana w analizie
skuteczności klinicznej oraz w analizie bezpieczeństwa 
(w badaniu Kool 1995). W publikacji Andrejak 1991 w
ocenie skuteczności nie uwzględniono 12 pacjentów,
którzy po procesie losowego przydzielenia do
określonych grup terapeutycznych zostali wycofani z
powodu wystąpienia u nich działań niepożądanych.
Do analizy nie włączono badania Anderson 1994 dla
porównania peryndoprylu z enalaprylem argumentując
to nieadekwatnymi punktami końcowymi w badaniu.
Nie podano natomiast przyczyny niewłączenia badania
Yusoff 1999. Badania te zostały uwzględnione w
analizie przeprowadzonej przez Health Quest.
Do porównania peryndopryl z enalaprylem właczono
badanie Morgan 1995 które wykluczone zostało z
analizy przeprowadzonej przez HealthQuest z uwagi na
brak
losowego
przydziału
pacjentów
do
poszczególnych terapii. Randomizacja w badaniu
przeprowadzona została w obrębie badanych grup
(losowy przydział do poszczególnych dawek).
Do analizy nie włączono badania Anderson 1994 dla
porównania peryndoprylu z enalaprylem nie podając
przyczyny.
Ograniczenia analizy efektywności klinicznej wskazane przez autorów analizy:
 Włączone do analizy badania geograficznym zasięgiem
obejmowały głównie kraje europejskie, jedno badanie
przeprowadzono w Meksyku (Alcocer 1995), jedno w
Australii
(Anderson
1994),
a
trzy
badania
przeprowadzono w krajach Azji Wschodniej: Japonia
(Matsuda 2003), Filipiny (Tumanan-Mendoza 2007),
Malezja (Yusoff 1999), Stanach Zjednoczonych (Ruddy
1993, Wu 1994), jedno badanie przeprowadzono w
Indiach (Yajnik 1994), jedno w Argentynie (Yasky 1996).
Cechy populacji wymienionych badań mogą różnić się od
występujących
w
populacji
europejskiej,
a w szczególności polskiej.
 Dwa badania kliniczne peryndoprylu (Anderson 1994,
Yusoff
1999)
przeprowadzono
metodą
grup
skrzyżowanych. W badaniach nie było okresów washRaport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
 Jedynie w przypadku próby klinicznej Alcocer 1995
została zachowana reguła ITT dla skuteczności klinicznej
w przypadku punktu końcowego: odpowiedź na leczenie.
Otrzymany wynik został przedstawiony na wszystkich
pacjentów poddanych procesowi randomizacji. W
przypadku pozostałych włączonych prób klinicznych
analiza ITT dla skuteczności klinicznej nie została
zachowana. W analizie bezpieczeństwa reguła ITT
została zachowana w badaniu Alcocer 1995 oraz
Andrejak 1991.
 Zaobserwowanym ograniczeniem były rożnice w
wielkości
dawki
amilorydu
w
połączeniu
z
hydrochlorotiazydem pomiędzy badaniami. W Andrejak
1991 dawka była wyższa i wynosiła od 5-10/50-100 mg,
natomiast w probie klinicznej Kool 1995 była niższa i
wynosiła od 2,5-5/25-50 mg. Rożnice w wielkości
55/134




Większość badań włączonych do analizy ma małe
grupy badawcze – może to prowadzić do wypaczenia
wyników
Brak jest analiz działań niepożądanych w badaniach
peryndopryl vs placebo (Chrysant 1993, Myers 1995,
Stumpe 1993, Stumpe 1995, Yousof 1999),
peryndopryl vs enalapryl (Morgan 1995), ramipryl vs
placebo (Villamil 1987), peryndopryl vs trandolapryl
(Vaur 1998) co może prowadzić do niepełnej informacji
o poziomie ryzyka wystąpienia poszczególnych działań
niepożądanych,
Brak podanych wartości SD w niektórych badaniach,
Ograniczeniem
prezentowanych
wyników
we
włączonych badaniach porównujących zastosowanie
peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego był
krótki okres obserwacji ocenianych surogatów a także
AOTM-OT-0369
out. W publikacjach przedstawiono wyniki bez podziału
na fazy badania – tylko dla całego okresu obserwacji
łącznie. Nie stwierdzono sytuacji, w której w badaniach
skrzyżowanych opisywano by takie same punktu
końcowe, co w badaniach równoległych. W żadnej
metaanalizie nie łączono wyników z badań równoległych i
całych okresów badań skrzyżowanych (co prowadziłoby
do błędu systematycznego metaanalizy poprzez nadanie
większej wagi badaniu skrzyżowanemu niż to wynika z
jego wielkości).
pomiędzy dawkami AMI/HYD mogą przyczynić się do
powstania pewnych rożnic w uzyskanych efektach
terapeutycznych. Należy, zatem mieć na uwadze
możliwość wpływu powyższych rozbieżności na
obniżenie wiarygodności przeprowadzanej analizy.
 Wynik
metaanalizy
porównania
skuteczności
peryndoprylu z kaptoprylem (zmiana rozkurczowego
ciśnienia tętniczego – pomiar tradycyjny) wykazał dużą
heterogeniczność danych (I2>75%), wynik należy
traktować z dużą ostrożnością.
 Trzy badania kliniczne ramiprylu (Modesti 1997, Wu
1994, Yasky 1996) przeprowadzono metodą grup
skrzyżowanych. Badania uwzględniały okres wymycia. W
publikacjach przedstawiono wyniki bez podziału na fazy
badania. Ostatecznie zdecydowano, że do porównania
pośredniego zostaną włączone tylko badania z grupami
równoległymi
 Ograniczeniem przeglądu jest brak badań klinicznych
peryndoprylu, w których oceniano twarde punkty
końcowe, takie jak:
 Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych,

Śmiertelność całkowita,

Incydenty sercowo-naczyniowe.
Ocenę skuteczności peryndoprylu oparto na analizie
wyników
zastępczych
punktów
końcowych
o
udowodnionym związku między zastępczym punktem
końcowym a klinicznie istotnym punktem końcowym
56/134

raportowanych działań niepożądanych, który wynosił
4, 6 lub 12 tygodni, co utrudnia właściwe
wnioskowanie
odnośnie
skuteczności
oraz
bezpieczeństwa dla długich okresów obserwacji,
Zastosowanie porównania pośredniego dla analiz:
peryndopryl vs ramipryl, peryndopryl vs lizynopryl,
które obarczone jest
pewnym niemożliwym do
ominięcia błędem metodologicznym w postaci
porównania poprzez komparator pośredni dwóch
zupełnie różnych doświadczeń klinicznych.
AOTM-OT-0369
6.1.3.Wyniki analizy klinicznej
6.1.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna
6.1.3.1.1. Informacje z raportu
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z placebo (porównanie bezpośrednie)
Skuteczność oraz bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z placebo w leczeniu nadciśnienia tętniczego
oceniono w analizie Centrum HTA w 6 badaniach włączonych do przeglądu (Chrysant 1993, Myers 1995,
Stumpe 1993 (4 artykuły), Forette 1989, Leenen 2000 oraz Plouin 1991). Dla badania Plouin 1991 nie
zdołano odnaleźć pełnego tekstu, w związku z czym wyniki przedstawiono na podstawie abstraktu. Dla
badania (Myers 1995), z uwagi na brak podanych w badaniu wartości SD nie dokonano obliczeń 95%CI oraz
wartości p.
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z placebo w leczeniu
Nazwa punktu końcowego
Badanie
MD*
95% CI; p
tętniczego krwi mierzonego w pozycji
leżącej przy dawce 4 mg/d i 4 tyg
obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-8
(-8,83; -7,17); p=0,00001
leżącej przy dawce 8 mg/d i 4 tyg.
obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-9
(-9,74; -8,26); p=0,00001
wyprostowanej przy dawce 4 mg/d i 4
tyg. obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-9
(-9,84; -8,16); p=0,00001
wyprostowanej przy dawce 8 mg/d i 4
tyg. obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-11
(-11,85; -10,15); p=0,00001
leżącej przy dawce 4 mg/d i 4 tyg.
obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-2
(-2,40; -1,60); p=0,00001
leżącej przy dawce 8 mg/d i 4
tyg.obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-4
(-4,38; -3,62); p=0,00001
wyprostowanej przy dawce 4mg/d i 4 tyg
obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-4
(-4,47; -3,53); p=0,00001
wyprostowanej przy dawce 8mg/d i 4 tyg.
obserwacji
Chrysant 1993
WMD =-5
(-5,47; -4,53); p=0,00001
Forette 1989
WMD =-9,40*
(-12,83; -5,97);* p=0,00001
siedzącej u osób starszych przy dawce
4mg/d i 4 tyg. obserwacji
AOTM-OT-0369
siedzącej u osób starszych przy dawce
4mg/d i 4 tyg obserwacji
Forette 1989
WMD =-5,10*
(-6,72; -3,48);* p=0,00001
leżącej u osób starszych
Leenen 2000
WMD =-5
(-6,1; -3,9); p= 0,0001
leżącej u osób starszych przy dawce
4mg/d i 4 tyg obserwacji
Leenen 2000
WMD =-2
(-2,5; -1,5); p= 0,0001
wyprostowanej u osób starszych przy
dawce 4mg/d i 4 tyg obserwacji
Leenen 2000
WMD =-2
(-3,2; -0,8); p= 0,0014
wyprostowanej u osób starszych przy
dawce 4mg/d i 4 tyg obserwacji
Leenen 2000
WMD =-3
(-3,6; -2,4); p= 0,0001
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli
rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi≤ 90
mmHg w okresie leczenia wynoszącym 6
tygodni
Stumpe 1993
RR =2,19
(1,64; 2,91); p=0,00001
NNT =3
(3; 5)
Odsetek pacjentów z nadciśnieniem i
współistniejącą hiperlipidemią, którzy
osiągnęli rozkurczowe ciśnienie tętnicze
krwi≤ 90 mmHg w okresie leczenia
wynoszącym 6 tygodni
Stumpe 1993
RR =2,43
(1,23; 4,83);p=0,01
NNT =3
(2; 9)
Odsetek pacjentów z nadciśnieniem i
współistniejącą cukrzycą typu II, którzy
osiągnęli rozkurczowe ciśnienie tętnicze
krwi≤ 90 mmHg w okresie leczenia
wynoszącym 6 tygodni
Stumpe 1993
RR =2,78
(1,44; 5,38); p=0,002
NNT =3
(2; 5)
* w badaniu (Forette 1989) nie podano liczebności poszczególnych grup; liczba wszystkich uczestn ków badania wynosiła N=34;
obliczeń wartości p oraz WMD i 95%CI dokonano na podstawie założenia, że w grupie placebo i peryndoprilu było po 17 pacjentów
Peryndopryl w porównaniu do placebo, powoduje istotnie większą redukcję skurczowego i rozkurczowego
ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji leżącej, jak i wyprostowanej, oraz powoduje istotnie większą
redukcję skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w obu pozycjach.
Peryndopryl powoduje, że większy odsetek pacjentów z nadciśnieniem i współistniejącymi chorobami
uzyskał w okresie leczenia wynoszącym 6 tygodni rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi ≤90 mmHg.
Analizując subpopulację pacjentów z nadciśnieniem i hiperlipidemią oraz z nadciśnieniem, nefropatią i
cukrzycą typu II wykazano, że peryndopryl w dawce 4 mg/dobę w porównaniu do placebo powoduje, że u
większego odsetka pacjentów można uzyskać rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi≤ 90 mmHg.
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem (porównanie bezpośrednie)
Skuteczność oraz bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem w leczeniu nadciśnienia
tętniczego oceniono w analizie Health Quest w 4 badaniach pierwotnych włączonych do przeglądu (Alcocer
1995, Anderson 1994, Yusoff 1999, Tumanan-Mendoza 2007).
W analizie przeprowadzonej przez Instytut Arcana uwzględniono dla porównania peryndoprylu z
enalaprylem jedynie badanie Alcocer 1995. Badanie Tumanan-Mendoza 2007 włączono do dodatkowej
analizy bezpieczeństwa.
W analizie przeprowadzonej przez Centrum HTA uwzględniono dla porównania peryndoprylu z enalaprylem
6 badań pierwotnych włączonych do przeglądu (Alcocer 1995, Yusoff 1999, Tumanan-Mendoza 2007,
Morgan 1995, Yoshinaga 1994 oraz Polonia 1996). W analizie nie uwzględniono badania Anderson 1994. W
podsumowaniu autorzy analizy nie podali wyników dla badań Morgan 1995, Yoshinaga 1994 oraz Polonia
1996 nie podając powodu takiej decyzji. Można przypuszczać iż spowodowane jest to brakiem danych
(wartości SD) (Morgan 1995) lub pełnego tekstu (Yoshinaga 1994, Polonia 1996)
58/134
AOTM-OT-0369
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem w leczeniu
Badanie
MD*
95% CI; p
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego krwi
mierzonego w pozycji stojącej
Alcocer 1995
WMD = 2
(-3,41; 7,41); p=0,47
Zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego
krwi mierzonego w pozycji stojącej
Alcocer 1995
WMD = 2
(-0,63; 4,63); p=0,14
3**
(-0,10; 6,10); p=0,06
Zmiana tętna – pomiar tradycyjny
Alcocer 1995
3***
(0,06; 5,94); p=0,05
RR = 0,97
(0,74; 1,27); p=0,82
RR=0,58
(0,37; 0,91); p=0,02
NNH = 6
(4; 26)
Alcocer 1995
Odsetek pacjentów z normalizacją ciśnienia
tętniczego
Tumanan-Mendoza 2007
Skurczowe ciśnienie tętnicze - pomiar
całodobowy ABPM
Yusoff 1999
1,40
(-5,95; 8,75); p=0,71
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze - pomiar
całodobowy ABPM
Yusoff 1999
1,20
(-3,95; 6,35); p=0,65
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego
przed przyjęciem leku - pomiar całodobowy
ABPM
Yusoff 1999
1,00
(-0,10; 2,10); p=0,08
przed przyjęciem leku pomiar całodobowy
ABPM
Yusoff 1999
0,5
(-0,33; 1,33); p=0,24
3**
(-0,10; 6,10); p=0,06
3***
(0,06; 5,94); p=0,05
Alcocer 1995
Tętno - pomiar tradycyjny
-1,40**
(-6,83; 4,03); p=0,61
-1,20***
(-6,05; 3,65); p=0,63
Yusoff 1999
Zmiana maksymalnej wartości skurczowego
ciśnienia tętniczego krwi – średnia z pomiarów
24-godzinnych w okresie leczenia w układzie
grup naprzemiennych wynoszącym 6 tygodni
Yusoff 1999
WMD = 3,28
(2,49; 4,07); p=0,00001
Zmiana maksymalnej wartości rozkurczowego
ciśnienia tętniczego krwi – średnia z pomiarów
24-godzinnych w okresie leczenia w układzie
grup naprzemiennych wynoszącym 6 tygodni
Yusoff 1999
WMD=2,12
(1,48; 2,76);p=0,00001
Alcocer 1995
WMD**=0,93
(-2,5; 4,37); p=0,60
WMD***=0,90
(-2,57; 4,38) p=0,61
Alcocer 1995
WMD**=0,89
(-1,04; 2,81); p=0,37
WMD***=0,39
(-1,47; 2,25); p=0,68
Skurczowe ciśnienie tętnicze przed
przyjęciem leku – pomiar tradycyjny
Anderson 1994
-6,00
(-14,31; 2,31); p=0,16
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze przed
Anderson 1994
- 5,0
(-9,37; -0,63); p=0,02
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego
przed przyjęciem leku - pomiar tradycyjny
Anderson 1994
-5,9
(-12,31; 0,51); p=0,07
przed przyjęciem leku pomiar tradycyjny
Anderson 1994
-4,10
(-8,71; 0,51); p=0,08
RR = 1,52
(0,88; 2,61); p=0,13
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego–
pomiar tradycyjny
Zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego –
pomiar tradycyjny
Odsetek pacjentów wymagających
zwiększenia dawki stosowanych preparatów w
okresie obserwacji wynoszącym 12-14 tygodni
*średnia różnica jeśli nie podano inaczej ** pomiar w pozycji stojącej *** pomiar w pozycji leżącej
W większości opisanych punktów końcowych nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności
peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem, z wyjątkiem zmiany tętna, w którym różnica przeważała na
korzyść enalaprylu oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego przed przyjęciem leku, w pomiarze tradycyjnym
dla którego zanotowano przewagę peryndoprylu. W badaniu Yousoff 1999 wykazano także, iż zastosowanie
59/134
AOTM-OT-0369
perynodoprylu w dawce 4-8 mg/dobę w porównaniu do zastosowania enalaprylu w dawce 10-20 mg/dobę
powoduje znamiennie mniejszą redukcję maksymalnej wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi dla średniej z pomiarów 24-godzinnych w okresie leczenia w układzie grup naprzemiennych
wynoszącym 6 tygodni.
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem (porównanie bezpośrednie)
Skuteczność oraz bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem w leczeniu nadciśnienia
tętniczego oceniono w 4 badaniach pierwotnych włączonych do przeglądu przeprowadzonego przez firmę
Health Quest (Agabiti-Rosei 1992, Grandi 1991, Herpin 1989, Lees 1989).
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem w leczeniu
Badanie
Odsetek pacjentów z normalizacją
Agabiti-Rosei 1992
Odsetek pacjentów niewymagających
włączenia dodatkowego leku
hipotensyjnego
Agabiti-Rosei 1992
MD*
95% CI; p
OR=1,24
(0,77; 2,00); p= 0,37
OR=1,09
(0,68; 1,73); p= 0,72
Lees 1989
Lees 1989
całodobowy ABPM
Herpin 1989
-0,7
(-15,77; 14,37); p=0,93
całodobowy ABPM
Herpin 1989
-1,90
(-7,95; 4,15); p=0,54
Skurczowe ciśnienie tętnicze – pomiar
tradycyjny
Lees 1989
-2,60**
(-7,32; 2,12); p=0,28
-3,80***
(-8,55; 0,95); p=0,12
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze – pomiar
tradycyjny
Lees 1989
-3,00**
(-5,92; -0,08); p=0,04
-3,10***
(-5,73; -0,47); p=0,02
Agabiti-Rosei 1992
WMD**=-2,71
(-6,61; 1,18); p=0,17
Lees 1989
WMD***=-4,72
(-10,31; 0,86); p=0,10
tętniczego– pomiar tradycyjny
monoterapia
Lees 1989
tętniczego – pomiar tradycyjny
Agabiti-Rosei 1992
Herpin 1989
Grandi 1991
Herpin 1989
Grandi 1991
Tętno – pomiar tradycyjny
Grandi 1991
MD
-3,60
(-6,97; -0,23); p<0,01
MD**= -5,30
(-8,35; -2,25); p<0,01
MD***=-6,40
(-9,32; -3,48); p<0,01
MD=0,50
(-3;55 2,55); ns
WMD=2,06
(-5,36; 9,47); p=0,59
WMD=1,94
(-6,54; 2,67); p=0,41
WMD=1,00
(-4,33; 6,33); p=0,71
*średnia różnica jeśli nie podano inaczej ** pomiar w pozycji stojącej *** pomiar w pozycji leżące
W większości opisanych punktów końcowych nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności
peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem, z wyjątkiem rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarze
tradycyjnym (w pozycji stojącej i siedzącej) i zmiany rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarze
tradycyjnym, dla których zaobserwowało przewagę peryndoprylu.
Źródło: AW-30
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem (porównanie bezpośrednie)
Skuteczność oraz bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem w leczeniu nadciśnienia
tętniczego oceniono w 2 badaniach pierwotnych włączonych do przeglądu przeprowadzonego przez firmę
Health Quest (Vaur 1998, Matsuda 2003).
60/134
AOTM-OT-0369
W analizie przeprowadzonej przez Centrum HTA
uwzględniono dla porównania peryndoprylu z
trandolaprylem 1 randomizowane badanie opisane w 2 artykułach (Vaur 1998 oraz Bobrie 1997).
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem w leczeniu
MD*
95% CI; p
Odsetek pacjentów z odpowiedzią na
leczenie
OR=1,07
(0,51; 2,24); p= 0,87
tradycyjny
4,00
(0,76; 7,24); p=0,02
2,00
(-0,16; 4,16); p=0,07
4,00
(0,40; 7,60); p=0,03
2,00
(-0,52; 4,52); p=0,12
tradycyjny
Badanie
Vaur 1998
tętniczego krwi mierzonego wieczorem o
20:00
Vaur 1998, Bobrie
1997
WMD = 2,00
(1,13; 2,87);p=0,00001
tętniczego krwi mierzonego wieczorem o
20:00
Vaur 1998, Bobrie
1997
WMD = 1,00
(0,50; 1,50); p=0,0001
Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem
w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, rozkurczowego ciśnienia tętniczego
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego przed przyjęciem leku. Zaobserwowano natomiast statystycznie istotne
różnice w zakresie spadku skurczowego ciśnienia krwi i skurczowego ciśnienia krwi przed przyjęciem leku
z przewagą po stronie trandolaprylu.
Wykazano ponadto, że zastosowanie peryndoprylu w dawce 4 mg/dobę w porównaniu do trandolaprylu w
dawce 2 mg/dobę powoduje istotnie mniejszą różnicę w redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi, jak również skurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego o godz. 8:00 i 20:00 oraz
rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego o godzinie 20:00 w okresie obserwacji wynoszącym 4
tygodnie.
Dodatkowo zwraca uwagę fakt, że wyniki dla porównania obu farmakoterapii (Vaur 1998, Bobrie 1997)
podawano dla pomiarów przeprowadzonych tydzień po zakończeniu leczenia; z tego względu korekcja
pomiędzy podawaniem leku a uzyskanym efektem klinicznym, jak również homogeniczność grupy badanej
oraz kontrolnej stoi pod znakiem zapytania. W związku z tymi aspektami autorzy analizy przeprowadzonej
przez Centrum HTA uznali, iż nie ma podstaw do stwierdzenia istotnej różnicy pomiedzy trandolaprylem a
peryndoprylem.
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem (porównanie bezpośrednie)
Skuteczność oraz bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem w monoterapii nadciśnienia
tętniczego oceniono w 1 badaniu pierwotnym włączonym do przeglądu przeprowadzonego przez firmę
Health Quest (Tumanan-Mendoza 2007)
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem w monoterapii
Odsetek pacjentów niewymagających
włączenia dodatkowego leku
hipotensyjnego
tętniczego - pomiar tradycyjny
Badanie
Tumanan-Mendoza
2007
MD*
95% CI; p
OR = 1,02
(0,52; 1,97); p= 0,96
-1,10
(-5,76; 3,56); p=0,64
61/134
AOTM-OT-0369
Badanie
tętniczego - pomiar tradycyjny
MD*
95% CI; p
0,6
(-2,35; 3,55); p=0,69
Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem
w żadnym z wymienionych punktów końcowych.
Źródło: AW-30
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z ramiprylem (porównanie pośrednie)
Z powodu braku dostępnych badań porównujących bezpośrednio skuteczność peryndoprylu i ramiprylu,
przeprowadzono w analizie firmy Health Quest porównanie pośrednie tych leków metodą Buchera.
Wspólnymi interwencjami porównawczymi dla peryndoprylu i ramiprylu, które umożliwiły przeprowadzenie
porównania pośredniego, okazały się enalapryl i kaptopryl.
Wszystkie badania pierwotne ramiprylu włączone do przeglądu zostały zrealizowane jako kontrolowane
próby kliniczne z randomizacją.
Osiem na dziesięć włączonych badań było przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, natomiast
pozostałe dwa badania – Blomer 1995 i Blomer 1996 przeprowadzono metodą pojedynczej ślepej próby.
Trzy badania (Yasky 1996, Wu 1994 i Modesti 1997) były skrzyżowane, pozostałe – równoległe.
Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu porównywano z enalaprylem w 7 badaniach, natomiast
z kaptoprylem – w 4 badaniach (jedno badanie, Paolisso 1992, porównywało ramipryl zarówno
z enalaprylem, jak i kaptoprylem).
Liczba randomizowanych pacjentów wahała się od 13 (Wu 1994) do 248 (Witte 1987). Łącznie w badaniach
wzięło udział 943 pacjentów. Czas trwania badań ramiprylu wynosił od 2 tygodni (badanie Paolisso 1992) do
16 tygodni (badanie Yasky 1996).
We wszystkich włączonych badaniach podstawowym kryterium kwalifikacji pacjentów do próby klinicznej
było pierwotne nadciśnienie tętnicze i określony przedział wiekowy. W badaniu Paolisso 1992 dodatkowym
kryterium kwalifikacji była insulinooporność.
W zakwalifikowanych badaniach klinicznych stosowana dawka ramiprilu wynosiła 2,5 10 mg/d, dawka
enalaprylu 5-20 mg/d, natomiast dawka kaptorylu wynosiła 50 100 mg/d.
W trzech badaniach (Witte 1987, Yajnik 1994, Zabludowski 1988) pacjentom, którzy nie uzyskali odpowiedzi
na początkową dawkę leku, podwojono dawkę leku, a następnie, przy ciągłym braku normalizacji ciśnienia
tętniczego, dodano inny lek o działaniu hipotensyjnym. W pozostałych badaniach dawki leków pozostały
niezmienne do zakończenia okresu obserwacji.
Porównanie przez enalapryl przeprowadzono na podstawie danych z 4 badań klinicznych peryndoprylu i 7
badań klinicznych ramiprylu. Ponieważ 2 badania peryndoprylu (Anderson 1994, Yusoff 1999) i 3 badania
ramiprylu (Modesti 1997, Wu 1994, Yasky 1996) zrealizowano metodą grup skrzyżowanych,
przeprowadzono dwie analizy skuteczności oraz bezpieczeństwa: jedną opartą tylko na danych z badań
równoległych (6 badań), drugą uwzględniającą także dane z badań cross-over.
62/134
AOTM-OT-0369
Porównanie przez enalapryl
Porównanie przez kaptopryl
OR/WMD
95% CI
OR/WMD
95% CI
ciśnienia tętniczego podczas
monoterapii inhibitorami ACE
OR=1,13
(0,92; 1,39)
OR=1,30
(1,01; 1,66)
Odsetek pacjentów
niewymagających włączenia
dodatkowego leku hipotensyjnego
-
-
OR=1,19
(1,03; 1,37)
Skurczowe ciśnienie tętnicze –
pomiar całodobowy ABPM
-
-
WMD=-3,00
(-5,40; -0,60)
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze –
pomiar całodobowy ABPM
-
-
WMD=-5,80
(-10,40; -1,46)
Skurczowe ciśnienie tętnicze –
pomiar tradycyjny
-
-
Brak danych
Brak danych
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze –
pomiar tradycyjny
-
-
Brak danych
Brak danych
WMD*=-1,57
(-4,24; 1,10)
WMD*=-1,11
(-4,26; 2,04)
WMD**=0,50
(-0,49; 1,49)
WMD**=-2,89
(-7,91; 2,13)
WMD*=0,49
(-0,48; 1,46)
WMD**=0,59
(0,15; 1,03)
Duża heterogeniczność badań
przyjęciem leku – pomiar
tradycyjny
-
-
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze
przed przyjęciem leku – pomiar
tradycyjny
-
-
Tętno
-
-
AOTM-OT-0369
Porównanie pośrednie metodą Buchera przez enalapryl z uwzględnieniem tylko badań równoległych nie
wykazało statystycznie istotnych różnic pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem pod względem odsetka
pacjentów z normalizacją ciśnienia tętniczego podczas monoterapii inhibitorami ACE, zmiany skurczowego
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarze tradycyjnym.
Natomiast porównanie pośrednie metodą Buchera przez kaptopryl z uwzględnieniem tylko badań
równoległych wykazało statystycznie istotne różnice pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem pod względem
odsetka pacjentów z normalizacją ciśnienia tętniczego podczas monoterapii inhibitorami ACE oraz odsetek
pacjentów niewymagających włączenia dodatkowego leku hipotensyjnego na korzyść ramiprylu. Z drugiej strony
wykazało statystycznie istotne różnice pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem w zakresie skurczowego
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarze całodobowym na korzyść peryndoprylu.
Źródło: AW-30
Centrum HTA z uwagi na nieodnalezienie żadnych artykułów referencyjnych bezpośrednio porównujących
zastosowanie peryndoprylu i ramiprylu wykonało porównanie pośrednie z użyciem wspólnego komparatora placebo. W wyniku przeglądu systematycznego odnaleziono 9 artykułów referencyjnych dotyczących 9
randomizowanych badań klinicznych porównujących ramipryl w dawce 2,5-5 mg/dobę w porównaniu z
placebo w leczeniu nadciśnienia tętniczego (Villamil 1987, Vasmant 1991, Burris 1991, McCarron 1991, de
Leeuw 1987, Schnaper 1991, Spieker 1991, Bainbridge 1993, Karlberg 1987). Po analizie homogeniczności
badań klinicznych wykonano porównanie pośrednie badań klinicznych Chrysant 1993 i Villamil 1987 ze
wspólnym komparatorem – placebo. W badaniu klinicznym Chrysant 1993 analizowano skuteczność
kliniczną peryndoprylu w dawkach 4 i 8 mg/dobę w porównaniu do placebo w okresie leczenia wynoszącym
4 tygodnie. W badaniu klinicznym Villamil 1987 analizowano skuteczność kliniczną ramiprylu w dawkach 2,5
mg/dobę oraz 5 mg/dobę w porównaniu do placebo, w okresie leczenia wynoszącym 4 tygodnie.
Zdecydowano o wykonaniu porównania pośredniego ze względu na: zastosowanie dawek preparatów takich
jak zarejestrowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego; tj, 4 i 8 mg/dobę dla peryndoprylu i 2,5 mg/dobę oraz
5 mg/dobę dla ramiprylu, zbliżoną populację badanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, oraz taki sam
czas obserwacji wynoszący 4 tygodnie. Analizowano średnią zmianę ciśnienia tętniczego krwi: skurczowego
i rozkurczowego mierzonego w pozycji leżącej i wyprostowanej.
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z ramiprylem (porównanie
pośrednie przez placebo)
Nazwa punktu
końcowego
Dawka
Badanie
P 4 mg vs R 2,5 mg
WMD
0,40±3,52
(-20,18; 5,38);
p=0,26
(-14,95; 7,95);
p=0,55
(-20,86; 4,06);
p=0,19
(-15,59; 6,59);
p=0,43
(-17,92; 5,72);
p=0,31
(-5,62; 15,02);
p=0,37
(-19,97; 3,77);
p=0,18
(-7,67; 13,07);
p=0,61
(-4,55; 9,35); p=0,50
(-2,63; 10,83);
p=0,23
(-6,50; 7,30); p=0,91
2,10±3,41
(-4,57; 8,77); p=0,54
0,10±3,63
(-7,02; 7,22); p=0,98
-7,40±6,52
Średnia zmiana
P 4 mg vs R 5 mg
skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi – pomiar
P 8 mg vs R 2,5 mg
w pozycji leżącej
-3,50±5,84
-8,40±6,36
P 8 mg vs R 5 mg
-4,50±5,66
P 4 mg vs R 2,5 mg
-6,10±6,03
Średnia zmiana
P 4 mg vs R 5 mg
P 8 mg vs R 2,5 mg
w pozycji wyprostowanej
P 8 mg vs R 5 mg
Chrysant 1993 vs
Villamil 1987
4,70±5,26
-8,10±6,06
2,70±5,29
P 4 mg vs R 2,5 mg
Średnia zmiana
rozkurczowego ciśnienia P 4 mg vs R 5 mg
P 8 mg vs R 2,5 mg
w pozycji leżącej
P 8 mg vs R 5 mg
2,40±3,55
Średnia zmiana
P 4 mg vs R 2,5 mg
95% CI; p
4,10±3,43
AOTM-OT-0369
rozkurczowego ciśnienia
P 4 mg vs R 5 mg
w pozycji wyprostowanej P 8 mg vs R 2,5 mg
-0,90±3,65
(-3,84; 10,64);
p=0,36
(-8,06; 6,26); p=0,80
2,40±3,72
(-4,89; 9,69); p=0,52
3,40±3,69
P 8 mg vs R 5 mg
Można stwierdzić, że peryndopryl w porównaniu do ramiprylu – poprzez wspólny komparator placebo – nie
powoduje istotnych różnic w redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w
pozycji leżącej, jak i wyprostowanej dla okresu obserwacji wynoszącego 4 tygodnie.
Źródło: AW-34
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z lizynoprylem (porównanie pośrednie)
W analizie klinicznej wykonanej przez Centrum HTA z uwagi, iż nie odnaleziono żadnych artykułów
referencyjnych, bezpośrednio porównujących zastosowanie peryndoprylu z monoterapią lizynoprylem
zdecydowano się na wykonanie porównania pośredniego z użyciem wspólnego komparatora – placebo.
W wyniku przeglądu systematycznego baz danych odnaleziono 3 artykuły referencyjne dotyczące 3
randomizowanych badań klinicznych porównujących lizynopryl w dawce 1,25-80 mg/dobę z placebo w
leczeniu nadciśnienia tętniczego (Gomaz 1989, Tomei 1992, Whelton 1992).
Po analizie heterogeniczności badań klinicznych wykonano porównanie pośrednie badań klinicznych
Chrysant 1993 i Gomez 1989 ze wspólnym komparatorem – placebo. W badaniu klinicznym Chrysant 1993
analizowano skuteczność kliniczną peryndoprylu w dawkach 4 i 8 mg/dobę w porównaniu do placebo w
okresie leczenia wynoszącym 4 tygodnie. W badaniu klinicznym Gomez 1989 analizowano skuteczność
kliniczną lizynoprylu w dawkach 1,25-80 mg/dobę w porównaniu do placebo w okresie leczenia wynoszącym
4 tygodnie. Zdecydowano o wykonaniu porównania pośredniego ze względu na: zastosowanie dawek
preparatów takich jakie są wskazane w leczeniu nadciśnienia tętniczego; tj. 4 i 8 mg/dobę dla peryndoprylu i
20 mg/dobę dla lizynoprylu, zbliżoną populację badanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz zbliżony
czas obserwacji wynoszący 4 tygodnie. Analizowano średnią zmianę ciśnienia tętniczego krwi: skurczowego
i rozkurczowego, mierzonego w pozycji leżącej i wyprostowanej.
Nazwa punktu
końcowego
Dawka
Badanie
WMD
95% CI; p
Średnia zmiana
P 4 mg vs L 20 mg
2,50±4,37
(-6,06; 11,06); p=0,56
tętniczego krwi –
P 8 mg vs L 20 mg
1,50±4,12
(-6,58; 9,58); p=0,71
pomiar w pozycji
leżącej
Średnia zmiana
-1,20±4,92
(-10,84; 8,44); p=0,81
skurczowego ciśnienia P 4 mg vs L 20 mg
tętniczego krwi –
pomiar w pozycji
P 8 mg vs L 20 mg
-3,20±4,95
(-12,90; 6,50); p=0,52
wyprostowanej
Chrysant 1993 vs
Gomez 1989
Średnia zmiana
P 4 mg vs L 20 mg
1,80±2,41
(-2,93; 6,35); p=0,45
rozkurczowego
krwi – pomiar w pozycji P 8 mg vs L 20 mg
-0,20±2,37
(-4,85; 4,45); p=0,93
leżącej
Średnia zmiana
rozkurczowego
P 4 mg vs L 20 mg
0,60±2,85
(-4,99; 6,19); p=0,83
krwi – pomiar w pozycji
P 8 mg vs L 20 mg
-0,40±2,88
(-6,05; 5,25); p=0,89
wyprostowanej
P – peryndopryl
L - lizynopryl
Nie odnotowano statystycznienie istotnych różnic w redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, jak i wyprostowanej dla okresu obserwacji wynoszącego 4-6
tygodni dla peryndoprylu w porównaniu z lizynoprylem poprzez wspólny komparator – placebo.
Źródło: AW-34
65/134
AOTM-OT-0369
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem
(porównanie bezpośrednie)
W analizie przeprowadzonej przez Instytut Arcana uwzględniono dla porównania peryndoprylu z amilorydem
w połączeniu z hydrochlorotiazydem 2 badania RCT (Andrejak 1991, Kool 1995).
Podsumowanie wyników skuteczności peryndoprylu w porównaniu z amilorydem w połączeniu z
hydrochlorotiazydem w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Badanie
MD
95% CI; p
Okres obserwacji 12 tyg.
tętniczego – pomiar w pozycji siedzącej
tętniczego- pomiar w pozycji leżącej
Ciśnienie tętna
Andrejak 1991
Kool 1995
p=0,28
-1
Andrejak 1991
(-6,47; 8,47)
NS
Kool 1995
-4
(-12,73; 4,73)
Kool 1995
-3
(-7,97; 1,97)
Andrejak 1991
NS
Kool 1995
-4
(-8,79; 0,97)
Kool 1995
0
(-6,70; 6,70)
Okres obserwacji 24 tyg.
Kool 1995
OR= 0,58
(0,12; 2,73)
Kool 1995
-4
(-8,97; 0,97)
Kool 1995
-2
(-6,94; 2,94)
tętniczego – pomiar w pozycji leżącej
Kool 1995
-4
(-14,12; 6,12)
tętniczego- pomiar w pozycji siedzącej
Kool 1995
-3
(-4,34; 10,34)
Ciśnienie tętna
Kool 1995
0
(-7,47; 7,47)
Dla żadnego z powyższych punktów końcowych nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy
zastosowaniem peryndoprylu i amilorydu w połączeniu z hydrochlorotiazydem w leczeniu nadciśnienia
tętniczego.
Źródło: AW-27
Dowody wtórne przedstawione w analizach podmiotów odpowiedzialnych
W wyniku wyszukiwania badań wtórnych, autorzy analizy firmy Health Quest odnaleźli dwa przeglądy
systematyczne z metaanalizą: Heran 2009 oraz Zou 2009, oraz jeden przegląd systematyczny bez
metaanalizy: Lane 2009.
Dwa z włączonych raportów stanowiły przeglądy systematyczne Cochrane Collaboration:


Heran 2009, dotyczący skuteczności inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu pierwotnego
nadciśnienia tętniczego (ocena zależności dawki od efektu inhibitorów ACE w obniżaniu skurczowego
i / lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo w leczeniu pierwotnego
nadciśnienia).
Lane 2009, dotyczący leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych.
Natomiast przegląd Zoo 2009 dotyczył oceny skuteczności i bezpieczeństwa telmisartanu w porównaniu
z monoterapią różnymi inhibitorami ACE w nadciśnieniu tętniczym.
66/134
AOTM-OT-0369
W przeglądach Heran 2009 oraz Lane 2009, skuteczność peryndoprylu porównano z placebo, natomiast
w przeglądzie Zou 2009 – z telmisartanem – antagonistą receptora angiotensynowego.
W toku systematycznego przeszukiwania baz danych nie odnaleziono badań wtórnych porównujących
peryndopryl z innymi inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Wnioski autorów badań wtórnych włączonych do opracowania przedstawia tabela poniżej.
Zestawienie wniosków z odnalezionych przeglądów systematycznych włączonych do analizy firmy
Health Quest
Przegląd
systematyczny
Heran 2009
Liczba włączonych badań
(pacjentów)
Wnioski autorów opracowań
6
Brown 1990
Chrysant 1993
Luccioni 1988
Myers 1996
Overlack 1994
Autorzy przeglądu wykazali, że najniższą efektywną
dawką peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia
pierwotnego są 4 mg/dobę. Perydopryl w dawce od 4
mg do 16 mg na dobę obniża ciśnienie skurczowe krwi
średnio o 7,09 mmHg (95%CI: -9,56; -4,61), a ciśnienie
rozkurczowe krwi o -5,02 mmHg (95%CI: 6,22; -3,82) w
porównaniu z placebo.
Reimann 1995
(1054)
Lane 2009
1
Overlack 1994
(54)
Zou 2009
5
Ghiadoni 2003
Nalbantgil 2004
Ragot 2002
Remkova 2008
Peng 2005
(708)
W opracowaniu oceniano wpływ leków hipotensyjnych u
pacjentów z chorobą tętnic obwodowych oraz
nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów otrzymujących
peryndopryl w porównaniu z pacjentami otrzymującymi
placebo wykazano marginalny wzrost dystansu
chromania/utykania MD=8,0 m (95%CI: 0,49; 15,51),
brak zmian wskaźnika kostkowo-ramiennego (ang.
ankle-brachial pressuer index – ABPI) MD=0 (95%CI:
0,03; 0,03) oraz zmniejszenie maksymalnej odległości
chodu (ang. maximum walking distance – MWD) MD=46,00 m (95%CI: 69,74; -22,26).
W opracowaniu porównano działanie telmisartanu i
inhibitorów konwertazy angiotensyny u pacjentów z
nadciśnieniem tętniczym. Na podstawie danych z
pięciu badań randomizowanych porównujących terapię
telmisartanem z terapią peryndoprylem wykazano
przewagę telmisartanu nad peryndoprylem w redukcji
ciśnienia rozkurczowego krwi WMD=1,48 (95%CI: 0,33;
2,62), natomiast nie wykazano istotnych różnic między
lekami w redukcji ciśnienia skurczowego krwi
WMD=1,67 (95%CI: 1,09; 4,43). Nie wykazano także
różnic bezpieczeństwa leków pod względem działań
niepożądanych ogółem RR=0,92 (95%CI: 0,36; 2,33),
p=0,85, natomiast statystycznie rzadziej pacjenci
leczeni telmisartanem zgłaszali kaszel w porównaniu z
pacjentami leczonymi peryndoprylem RR=0,17 (95%CI:
0,05; 0,66), p=0,010
Źródło: AW-30
W wyniku wyszukiwania badań wtórnych, autorzy analizy firmy Centrum HTA odnaleźli 4 przeglądy
systematyczne w tym 3 z metaanalizą: Zannad F, Matzinger A, Larché J. 1996 oraz Hurst M, Jarvis B. 2001 i
Snyman JR, Wessels F.2009 oraz jeden przegląd bez mata analizy: Oparil S, 2001
67/134
AOTM-OT-0369
Zestawienie wniosków z odnalezionych przeglądów systematycznych włączonych do analizy firmy
Centrum HTA
Przegląd
systematyczny
(pacjentów)
Cel i Wnioski autorów opracowań
Zannad F, Matzinger A,
Cel:
Larché J. 1996
Porównanie stosunku wartości minimalnej do wartości
szczytowej
mierzonego
całodobowo
ciśnienia
tętniczego krwi (ang. trough-to-peak ratio), przy
stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz
antagonistów wapnia, dawkowanych raz dziennie u
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Wybrano 24 badania, w których
stosowano inhibitory ACE oraz
wyniki dotyczące 34 badań, w
których stosowano preparaty
będące antagonistami wapnia.
Hurst M, Jarvis B. 2001
Wyniki:
Autorzy metaanalizy wnioskują, że osiągnięcie
stosunku wartości minimalnej do maksymalnej
ciśnienia tętniczego krwi powyżej 50% zależy od
rodzaju stosowanego preparatu, zarówno w grupie
inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i
antagonistów wapnia.
Cel:
Uaktualnienie
wcześniejszych
przeglądów
systematycznych oraz dyskusja nad stosowaniem
peryndoprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym,
ze szczególnym uwzględnieniem zmian zachodzących
w naczyniach krwionośnych w trakcie trwania leczenia.
Wyniki:
Odszukano badania kliniczne
we
wszystkich
językach
opublikowane od roku 1991 na
temat peryndopryl w bazach
medycznych: Medline, EMBASE
oraz AdisBase (baza danych
stanowiąca
własność
Adis
International, Auckland, New
Zealand)
Snyman JR, Wessels
F.2009
Oparil S, 2001
W metaanalizie wykorzystano
trzydzieści
badań
z
randomizacją,
w
których
uczestniczyło łącznie 202 157
pacjentów. Średni czas trwania
badania klinicznego musiał być
dłuższy niż sześć miesięcy.
Metaanalizę
tę
wykonano
używając ilorazu szans jako
parametru
skuteczności
w modelu efektów stałych
Niniejsza
publikacja
jest
podsumowaniem
prób
klinicznych,
w
których
Autorzy metaanalizy wnioskują, że peryndopryl jest
dobrze tolerowanym inhibitorem ACE, który jest
wyraźnie lepszy niż kaptopryl, w leczeniu
nadciśnienia tętniczego. Wydaje się, że peryndopryl
niweluje niektóre nieprawidłowości naczyniowe
związane z nadciśnieniem, w tym sztywność tętnic i
przerost lewej komory serca. Jednakże, jak
przekonują Autorzy, potrzebne są dalsze badania
dla
potwierdzenia
obiecujących
wyników
stosowania peryndoprylu odnośnie jego zdolności
do obniżenia zachorowalności i śmiertelności
związanej z układem sercowo-naczyniowym. Wyniki
z trwających badań pomogą ustalić miejsce
peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
Wykazano, że leczenie peryndoprylem jest
skuteczne i dobrze tolerowane u pacjentów z
łagodnym
i
umiarkowanym
nadciśnieniem
tętniczym.
Cel:
Ustalenie, czy peryndopryl jest skuteczniejszy od innych
inhibitorów konwertazy angiotensyny.
Wyniki:
Autorzy metaanalizy podsumowują, że peryndopryl
jest skuteczniejszy niż inne inhibitory konwertazy
angiotensyny w redukcji ryzyka zawału serca, udaru
mózgu i zgonu.
Podsumowując, peryndropyl jest bezpieczny i
dobrze tolerowany przez pacjentów. Występowanie
działań niepożądanych skutkujących przerwaniem
68/134
AOTM-OT-0369
stosowano
peryndopryl
i
placebo w grupie kontrolnej,
przeprowadzonych
na
zróżnicowanej
populacji
pacjentów z nadciśnieniem,
między
innymi:
pacjentach
starszych,
z
izolowanym
skurczowym
nadciśnieniem
tętniczym,
chorobami
współtowarzyszącymi,
hiperlipidemią,
cukrzycą,
arytmią, chorobą
wieńcową
tętnic, nefropatią z proteinurią,
przewlekłą obturacyjną chorobą
płuc.
leczenia jest niewielkie.
Źródło: AW-34
6.1.3.1.2. Inne odnalezione informacje
W wyniku wyszukiwania własnego odnaleziono badanie przeprowadzone wśród grupy 685 lekarzy
zatrudnionych w przychodniach, prywatnych ośrodkach zdrowia czy specjalistycznej opiece ambulatoryjnej w
Polsce. Celem badania było poznanie opinii lekarzy na temat działania ACEI na układ sercowo naczyniowy
inaczej niż poprzez obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Badani wypełniali przygotowany kwestionariusz
ankiety na temat „wszystkie terapeutyczne działania ACEI, nie związane bezpośrednio z obniżeniem
ciśnienia tętniczego krwi i ich znaczenie kliniczne”.
W analizowanej grupie specjalistów zanotowano, iż w codziennej praktyce stosowali wszystkie dostępne
rodzaje inhibitorów ACE, z czego najczęściej przepisywano peryndopryl (98,5%), ramipryl (88%); lizynopryl
(47,5%), enalapryl (45,5%), cilazapryl (34,8%), chinapryl (33,8%). Wyniki przedstawia tabela poniżej.
Substancja
czynna
odsetek przepisywanych
ACEI przez lekarzy
odsetek pacjentów
leczonych ACEI
benazepril
chinapril
cilazapril
analapril
fosinopril
imidapril
captopril
lisinopril
moexipil
pierindopril
ramipril
trandolapril
10,3
33,8
34,8
45,3
0,5
3,3
25
47,5
0,5
98,5
88
29
0,2
2,3
1,6
3,4
0,1
0,2
0,4
4,2
0,1
73,4
12,8
1,3
Źródło: AW-50
6.2. Analiza kliniczna skuteczności peryndoprylu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca
W celu określenia skuteczności (efektywności) klinicznej i bezpieczeństwa oceniono:
Analiza HealthQuest
ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa
peryndoprylu (Prestarium) w zmniejszaniu
ryzyka incydentów sercowych u pacjentów ze
stabilną chorobą wieńcową po przebytym
zawale i/lub rewaskularyzacji serca.
Analiza Centrum HTA
ocena efektów klinicznych (skuteczności klinicznej i profilu
®
bezpieczeństwa) preparatu Vidotin (peryndopryl) stosowanego
w terapii stabilnej choroby wieńcowej lub nadciśnienia tętniczego
w porównaniu do placebo lub wybranych komparatorów z grupy
inhibitorów konwertazy angiotensyny: enalaprylu, ramiprylu,
lizynoprylu
69/134
AOTM-OT-0369
Cel analizy z wyszczególnieniem PICO.
PICO
Pacjenci
Interwencja
Komparator
Miary efektów
Analiza Health Quest
Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową
serca,
po
przebytym
zawale
i/lub
rewaskularyzacji serca
Peryndopryl stosowany w monoterapii lub w
skojarzeniu
Placebo
Inne leki lub procedury stosowane w
leczeniu stabilnej choroby niedokrwiennej
serca
Śmiertelność całkowita
Śmiertelność
z
przyczyn
sercowonaczyniowych
Zawał serca skutkujący zgonem
Zawał serca nieskutkujący zgonem
Resuscytacja zakończona sukcesem
Niestabilna choroba niedokrwienna serca
Liczba ataków dusznicy bolesnej w tygodniu
Rewaskularyzacja
Niewydolność serca
Udar
Inne klinicznie istotne punkty końcowe
odnalezione w badaniach klinicznych
zakwalifikowanych
do
przeglądu
systematycznego
Bezpieczeństwo terapii
Analiza Centrum HTA
Chorzy z nadciśnieniem tętniczym
lub stabilną chorobą wieńcową.
Vidotin® (peryndopryl) w
monoterapii w ww. wskazaniu
Zastosowanie
ramiprylu,
lizynoprylu, enalaprylu w leczeniu
stabilnej choroby wieńcowej
Ryzyko zgonu,
Ryzyko zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych,
Ryzyko
zawału
serca
(zakończonego
lub
niezakończonego zgonem),
Ryzyko zatrzymania akcji serca,
Ryzyko udaru mózgu,
Ryzyko wystąpienia niewydolności
serca wymagającej hospitalizacji,
Profil bezpieczeństwa
6.2.1.Metodologia analizy klinicznej
Do przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez firmę Health Quest zakwalifikowano 2
randomizowane badania kliniczne:
1.
Badanie EUROPA (ang. The European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable
Coronary Disease), którego wyniki zamieszczono w publikacji Fox 2003, a protokoły badania zostały
opisane we wcześniejszych publikacjach: Fox 1998, Gomma 2001, Simoons 1998;
2.
Badanie PUTS (ang. The Perindopril Therapeutic Safety Study), którego wyniki zamieszczone są
w dwóch publikacjach: Overlack 1994 oraz Stumpe 1993 (w raporcie cytowano wyniki z pierwszej
z wymienionych publikacji), a protokół został przedstawiony w publikacji Stumpe 1992.
oraz jedno zaplanowane wcześniej podbadanie badania EUROPA dotyczące wyników u chorych ze
współistniejącą cukrzycą – badanie PERSUADE (ang. The Perindopril Sub-study in Coronary Artery Disease
and Diabetes), którego wyniki zostały przedstawione w publikacji Daly 2005.
Wszystkie włączone do przeglądu systematycznego próby były badaniami z grupami równoległymi,
z hipotezą zerową typu superiority. Badanie EUROPA charakteryzowało się analizą wyników w grupach
wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT).
W badaniu EUROPA i jego podbadaniu (PERSUADE) głównym punktem końcowym był złożony punkt
końcowy, na który składała się: śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, zawał serca
niezakończonego zgonem i udana resuscytacja po ataku serca. W badaniu PUTS punktem końcowym
o istotności klinicznej była zmiana nasilenia objawów choroby wyrażona jako liczba ataków bólu
dławicowego w tygodniu.
Źródło: AW-29
Do przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez firmę Centrum HTA włączono 9 artykułów
referencyjnych, opisujących 2 randomizowane badania kliniczne w tym włączone również w analizie
HealthQuest badanie Europa z podbadaniem (PERSUADE) (opisane w 8 artykułach: Fox 2003, Gomma
70/134
AOTM-OT-0369
2001, Daly 2005, Fox 2007, Bertrand 2007, Brugts 2007, Remme 2009, Deckers 2006) oraz badanie
opisane w Krysiak 2008.
W badaniu Krysiak 2008, pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową i normalnym ciśnieniem tętniczym krwi
podzieleni na 3 grupy przyjmowali peryndopryl w dawce 4 mg/dobę, enalapryl 20mg/dobę lub placebo przez
okres 3 miesięcy. Ponieważ pacjenci przyjmujący enalapryl otrzymywali lek dwa razy dziennie (rano i
wieczorem) pacjenci przyjmujący peryndopryl, wieczorem otrzymywali placebo. Grupa przyjmująca placebo
otrzymywała je również dwa razy dziennie: rano i wieczorem.
Nie udało się odnaleźć badań klinicznych, umożliwiających bezpośrednie lub pośrednie porównanie
pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem, chinaprylem czy lizynoprylem w terapii stabilnej choroby wieńcowej.
Nie odnaleziono badań o niższej wiarygodności, w których porównywanoby bezpośrednio peryndopryl z
ramiprylem, chinaprylem czy lizynoprylem w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej.
Źródło: AW-34
71/134
AOTM-OT-0369
Charakterystyka badań włączonych do analiz przedłożonych przez podmioty odpowiedzialne
Badanie
EUROPA
(Fox 2003)
PERSUADE
(Daly 2005)
podbadanie
badania
EUROPA
PUTS
(Overlack
199436)
Krysiak 2008
Czas obserwacji,
liczebność
populacji
średnio 4,2 lata
12 218
średnio 4,3 lata
1502
6 tygodni
490 [N=52]*
3 miesiące (90
dni)
Metoda badania
Charakterystyka populacji
Interwencja
kontrolowane badanie
kliniczne z randomizacją,
przeprowadzone metodą
podwójnie ślepej próby
pacjenci ze stabilną chorobą
niedokrwienną serca
peryndopryl 4-8 mg/dzień (N=6110)
pacjenci, u których ciśnienie skurczowe
spadło do 110 mm Hg mogli mieć
dawkę zmniejszoną do 4 mg/dzień (7%)
pacjenci ze stabilną chorobą
niedokrwienną serca i
współtowarzyszącą cukrzycą
typu II
peryndopryl 4-8 mg/dzień (N=721
pacjenci, u których ciśnienie skurczowe
spadło do 110 mm Hg mogą mieć
zmniejszoną dawkę do 4 mg/dzień
osoby z łagodnym
nadciśnieniem z jedną z
towarzyszących chorób:
cukrzycą typu II,
hiperlipidemią, stabilną
chorobą niedokrwienną serca,
z zaburzeniem rytmu serca,
miażdżycą tętnic kończyn
dolnych, nefropatią z
białkomoczem, przewlekłą
obturacyjną chorobą płuc,
chorobą zwyrodnieniową
stawów leczoną
niesteroidowymi lekami
przeciw-zapalnymi
Kontrolowane badanie
kliniczne z randomizacją
podwójnie ślepej próby z
placebo w grupie kontrolnej
[N=26]*
placebo (N=6108)
placebo (N=781)
placebo N=237
[N=26]*
Ocena Jadad
4/3
4
5
enalapryl 20 mg/dobę
Pacjenci ze stabilną chorobą
wieńcową i normalnym
ciśnieniem tętniczym krwi
* dla podgrupy pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca
peryndopryl 4 mg/dzień N=253
Porównanie
peryndopryl 4 mg/dobę rano +placebo
wieczorem; N=30
(2 x 10 mg/dobę);
N=30
placebo (2 x
dziennie); N=30
4
AOTM-OT-0369
W procesie wyszukiwania nie zidentyfikowano dodatkowych dowodów, które powinny zostać uwzględnione w analizach.
Health Quest
Centrum HTA
Nie przedstawiono charakterystyki populacji docelowej (zgodnie z punktem 2.1.1
Wytycznych

Nie podano stopnia zgodności między analitykami dokonującymi selekcji doniesień
naukowych.
Nie przedstawiono charakterystyki interwencji w obrębie wnioskowanej technologii
medycznej (zgodnie z punktem 2.1.2 Wytycznych)
Nie dokonano wyboru komparatorów (zgodnie z punktem 2.1.3 Wytycznych)
Proces wyszukiwania został opisany w sposób uniemożliwiający jego potwórzenie
w przypadku weryfikacji
Nie porównano efektywności eksperymentalnej z efektywnością praktyczną
Nie zidentyfikowano możliwych działań niepożądanych na podstawie analiz EMA i
FDA
Nie dokonano oceny bezpieczeństwa na podstawie dodatkowych źródeł danych
(np. badania bez randomizacji, badania obserwacyjne)
Źródło: AW-48, AW-49.
Ograniczenia analizy efektywności klinicznej
Health Quest
Centrum HTA



Do porównania peryndopryl z enalaprylem właczono badanie Morgan 1995 które
wykluczone zostało z analizy przeprowadzonej przez HealthQuest z uwagi na
brak losowego przydziału pacjentów do poszczególnych terapii. Randomizacja w
badaniu przeprowadzona została w obrębie badanych grup (losowy przydział do
poszczególnych dawek).
Do analizy nie włączono badania Anderson 1994 dla porównania peryndoprylu z
enalaprylem nie podając przyczyny.
AOTM-OT-0369
Znacznym ograniczeniem analizy jest fakt odnalezienia jedynie 2 randomizowanych badań
klinicznych spełniających warunki kwalifikacji: badanie EUROPA (publikacja Fox 2003),
PERSUADE (publikacja Daly 2005) i PUTS (publikacja Overlack 1994), z których badanie
PERSUADE było podbadaniem badania EUROPA, co wykluczało metaanalizę tych dwóch
badań. Wyniki uzyskane w podbadaniu PERSUADE zostały przedstawione obok wyników z
całego badania EUROPA. Wszystkie włączone badania charakteryzowała wysoka jakość
oceniona w skali Jadad. Nieuzyskanie maksymalnej liczby punktów przez badanie EUROPA
nie wynikało z błędów metodologicznych, ale z braku zamieszczenia w publikacji informacji o
sposobie dokonania randomizacji.
Sumaryczna liczebność analizowanej populacji wyniosła 12 270 chorych, z tym, że wystąpiła
znaczna dysproporcja w wielkości populacji pomiędzy badaniami (w badaniu PUTS podgrupa
chorych na stabilną chorobę niedokrwienną serca liczyła 52 osoby, podczas gdy liczebność
populacji w badaniu EUROPA – ponad 12 tysięcy chorych).
Z badania PUTS do przeglądu systematycznego włączono tylko podgrupę chorych
spełniających kryterium występowania stabilnej choroby niedokrwiennej serca. Autorzy nie
umieścili dokładnej charakterystyki tej podgrupy m.in. wieku, odsetka mężczyzn biorących
udział w badaniu, co uniemożliwia stwierdzenie czy populacje w badaniu EUROPA i PUTS
były po tym względem podobne. Ponadto brakuje informacji o odsetku pacjentów po
przebytym zawale lub rewaskularyzacji, co zmniejsza wiarygodność odniesienia uzyskanego
wyniku dla populacji chorych na stabilną chorobę niedokrwienną serca po przebytym zawale
i/lub rewaskularyzacji, czyli populacji docelowej stosowania peryndoprylu (Prestarium®),
wskazanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego.





Większość badań włączonych do analizy ma małe grupy badawcze – może to
prowadzić do wypaczenia wyników
Brak jest analiz działań niepożądanych w badaniach peryndopryl vs placebo
(Chrysant 1993, Myers 1995, Stumpe 1993, Stumpe 1995, Yousof 1999),
peryndopryl vs enalapryl (Morgan 1995), ramipryl vs placebo (Villamil 1987),
peryndopryl vs trandolapryl (Vaur 1998) co może prowadzić do niepełnej
informacji o poziomie ryzyka wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych,
Brak podanych wartości SD w niektórych badaniach,
Ograniczeniem prezentowanych wyników we włączonych badaniach
porównujących zastosowanie peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
był krótki okres obserwacji ocenianych surogatów a także raportowanych działań
niepożądanych, który wynosił 4, 6 lub 12 tygodni, co utrudnia właściwe
wnioskowanie odnośnie skuteczności oraz bezpieczeństwa dla długich okresów
obserwacji,
Zastosowanie porównania pośredniego dla analiz: peryndopryl vs ramipryl,
peryndopryl vs lizynopryl, które obarczone jest pewnym niemożliwym do
ominięcia błędem metodologicznym w postaci porównania poprzez komparator
pośredni dwóch zupełnie różnych doświadczeń klinicznych.
Metaanalizę badań uniemożliwiał brak wspólnych punktów końcowych w badaniach
zakwalifikowanych do przeglądu (pomiędzy badaniem PUTS a pozostałymi badaniami) oraz
różnice metodologiczne dotyczące czasu trwania badania (badanie EUROPA – ok. 4,2 roku,
natomiast badanie PUTS – tylko 6 tygodni).
Kolejnym ograniczeniem przeglądu jest brak randomizowanych badań klinicznych służących
ocenie bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu u chorych na stabilną chorobę
niedokrwienną serca. Ocena bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu u chorych na stabilną
chorobę niedokrwienną serca została wykonana tylko na podstawie danych z badania
EUROPA (zamieszczonych w publikacji Fox 2003) dotyczących powodów wycofania chorych z
badania. Jednocześnie, biorąc pod uwagę dowody na bezpieczeństwo leku i dobrą tolerancję
peryndoprylu u chorych z nadciśnieniem tętniczym, ograniczenie to wydaje się mieć mniejsze
znaczenie.
74/134
AOTM-OT-0369
6.2.3.Wyniki analizy klinicznej
6.2.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z placebo (porównanie bezpośrednie)
Badanie
RR
95% CI; p
Ryzyko zgonu u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową
Fox 2003
0,89
(0,78; 1,02]; p=0,10
Ryzyko zgonu u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową i współistniejącą cukrzycą
Daly 2005
0,85
(0,64; 1,14); p=0,27
Ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych u
pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową
Fox 2003
0,86
(0,72; 1,03); p=0,11
Ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych u
pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i
współistniejącą cukrzycą
Daly 2005
0,85
(0,59; 1,23); p=0,38
Ryzyko zawału serca zakończonego lub
niezakończonego zgonem u pacjentów ze stabilną
chorobą wieńcową
Fox 2003
chorobą wieńcową i współistniejącą cukrzycą
Daly 2005
chorobą wieńcową i zachowaną frakcją wyrzutową
lewej komory serca ≥40%
Bertrand 2007
Ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem u
Fox 2003
Ryzyko zatrzymania akcji serca u pacjentów ze
stabilną chorobą wieńcową
Fox 2003
0,55
(0,20; 1,47); p=0,23
Ryzyko niestabilnej dławicy piersiowej u pacjentów
ze stabilną chorobą wieńcową
Fox 2003
0,93
(0,81; 1,07); p=0,33
Ryzyko udaru mózgu u pacjentów ze stabilną
chorobą wieńcową
Fox 2003
0,96
(0,73; 1,26); p=0,77
Ryzyko udaru mózgu u pacjentów ze stabilną
Daly 2005
0,85
(0,46; 1,56); p=0,59
Ryzyko rewaskularyzacji u pacjentów ze stabilną
chorobą wieńcową
Fox 2003
0,96
(0,86; 1,07); p=0,46
Ryzyko wystąpienia niewydolności serca
wymagającej hospitalizacji u pacjentów ze stabilną
chorobą wieńcową
Fox 2003
Ryzyko wystąpienia niewydolności serca
wymagającej hospitalizacji u pacjentów ze stabilną
Daly 2005
Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,
zawału serca niezakończonego zgonem lub
zatrzymania akcji serca z reanimacją zakończoną
sukcesem u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową
Fox 2003
Daly 2005
wieńcową i zachowana frakcją wyrzutową lewej
komory serca ≥40%
Bertrand 2007
0,77
NNT = 63
0,78
0,80
NNT=74
0,78
NNT=74
0,61
NNT=153
0,54
0,81
NNT=54
0,81
0,85
NNT=67
(0,66; 0,88); p=0,0002
(41; 132)
(0,56; 1,08); p=0,13
(0,66; 0,96); p=0,02
(41; 426)
(0,67; 0,90); p=0,001
(47; 181)
(0,45; 0,83); p=0,002
(93; 405)
(0,28; 1,05); p=0,07
(0,72; 0,91); p=0,0003
(35; 115)
(0,63; 1,05); p=0,11
(0,73; 0,99); p=0,03
(35; 744)
AOTM-OT-0369
wieńcową poddanych rewaskularyzacji
Fox 2007
Ryzyko zgonu, zawału serca niezakończonego
zgonem, niestabilnej dławicy piersiowej i zatrzymania
akcji serca u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową
Fox 2003
Daly 2005
wieńcową i zachowaną frakcją wyrzutową lewej
komory serca ≥40%
Bertrand 2007
Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i
zawału serca u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową
Fox 2003
Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i
zawału serca u pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową i zachowaną frakcją wyrzutową lewej
komory serca ≥40%
Bertrand 2007
zawału serca i niestabilnej dławicy piersiowej u
Fox 2003
zawału serca i udaru mózgu u pacjentów ze stabilną
Daly 2005
0,86
(0,68; 1,09); p=0,21
Ryzyko zawału serca bez załamka Q u pacjentów ze
stabilną chorobą wieńcową i współistniejącą
cukrzycą
Daly 2005
0,67
(0,45; 1,00); p=0,05
Odsetek pacjentów uzyskujących skurczowe
ciśnienie tętnicze krwi <120 mmHg
Remme 2009
1,01
(0,95; 1,07); p=0,80
ciśnienie tętnicze krwi ≥120 - <140 mmHg
Remme 2009
1,02
(0,98; 1,06); p=0,33
ciśnienie tętnicze krwi ≥140 mmHg
Remme 2009
0,96
(0,90; 1,02); p=0,17
Odsetek pacjentów uzyskujących rozkurczowe
ciśnienie tętnicze krwi <80 mmHg
Remme 2009
1,01
(0,97; 1,05); p=0,68
ciśnienie tętnicze krwi ≥80 - <90 mmHg
Remme 2009
1,01
(0,97; 1,05); p=0,67
ciśnienie tętnicze krwi ≥90
Remme 2009
0,93
(0,84; 1,03); p=0,18
Badanie
0,82
NNT = 71
0,87
NNT=44
0,85
0,86
NNT=43
0,81
NNT=55
0,85
NNT=69
0,85
NNT=47
(0,69; 0,98); p=0,02
(38; 548)
(0,80; 0,94); p=0,0006
(28; 102)
(0,71; 1,03); p=0,10
(0,77; 0,96); p=0,008
(25; 157)
(0,72; 0,91); p=0,0004
(36; 121)
(0,73; 0,99); p=0,03
(36; 888)
(0,78; 0,93); p=0,0005
(30; 105)
WMD
95% CI; p
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego krwi okres
obserwacji 1 miesiąc
-1,10
(-2,00; -0,20); p=0,02
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego krwi okres
obserwacji 3 miesiące
-1,90
(-2,77; -1,03); p=0,0001
-0,70
(-1,52; 0,00); p=0,09
Zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi
okres obserwacji 3 miesiące
-2,20
(-3,02; -1,38); p=0,00001
Zmiana ciśnienia tętniczego krwi okres obserwacji 1
miesiąc
-0,80
(-1,60; 0,00); p=0,05
Zmiana ciśnienia tętniczego krwi okres obserwacji 3
miesiące
-2,10
(-2,88; -1,32); p=0,00001
okres obserwacji 1 miesiąc
Krysiak 2008
Peryndopryl w dawce 8 mg/dobę w porównaniu do placebo w populacji pacjentów ze stabilną chorobą
wieńcową powoduje istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia w okresie obserwacji 4,2 lat: zawału serca
76/134
AOTM-OT-0369
zakończonego lub niezakończonego zgonem, zawału serca niezakończonego zgonem, niewydolności serca
wymagającej hospitalizacji.
Analizując złożone punkty końcowe, peryndopryl w dawce 8 mg/dobę w porównaniu do placebo okazał się
preparatem skuteczniejszym zmniejszając ryzyko wystąpienia:

zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub zatrzymania
akcji serca z reanimacją zakończoną sukcesem,

zgonu, zawału serca niezakończonego zgonem, niestabilnej dławicy piersiowej i zatrzymania akcji
serca,

zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca,

zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i niestabilnej dławicy piersiowej.
Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy zastosowaniem peryndoprylu w dawce 8 mg/dobę a placebo
odnośnie takich punktów końcowych jak: ryzyko zgonu, ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych,
ryzyko zatrzymania akcji serca, ryzyko niestabilnej dławicy piersiowej, ryzyko udaru mózgu, ryzyko
rewaskularyzacji w okresie obserwacji wynoszącym 4,2 lat.
Analizując subpopulację pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i współistniejącą cukrzycą wykazano, że
zastosowanie peryndoprylu w dawce 8 mg/dobę w porównaniu do placebo nie powoduje istotnych
statystycznie różnic odnośnie ryzyka wystąpienia takich punktów końcowych, jak: ryzyko zgonu; ryzyko
zgonu z powodów sercowo-naczyniowych; ryzyko zawału serca zakończonego lub niezakończonego
zgonem; ryzyko udaru mózgu; ryzyko wystąpienia niewydolności serca wymagającej hospitalizacji; ryzyko
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub zatrzymania akcji
serca z reanimacją zakończoną sukcesem; ryzyko zgonu, zawału serca niezakończonego zgonem,
niestabilnej dławicy piersiowej i zatrzymania akcji serca; ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,
zawału serca i udaru mózgu; ryzyko zawału serca bez załamka Q w okresie obserwacji wynoszącym 4,2 lat.
Analizując subpopulację pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddanych rewaskularyzacji wykazano,
że zastosowanie peryndoprylu w dawce 8 mg/dobę w porównaniu do placebo powoduje istotnie mniejsze
ryzyko wystąpienia: zawału serca zakończonego lub niezakończonego zgonem; zawału serca zakończonego
lub niezakończonego zgonem u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddanych rewaskularyzacji bez
wcześniejszego zawału serca; zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego
zgonem lub zatrzymania akcji serca z reanimacją zakończoną sukcesem w okresie obserwacji 4,2 lat.
Źródło: AW-34
77/134
AOTM-OT-0369
Badanie
Punkt końcowy
NNT
EUROPA
PERSUADE
PUTS
RR=0,81 (0,72; 0,91)
RR=0,81 (0,63; 1,05)
-
50
RR=0,87 (0,8; 0,94)
RR=0,85 (0,71; 1,03)
-
50
RR=0,81 (0,72; 0,91)
RR=0,86 (0,66; 1,12)
-
50
RR=0,85 (0,78; 0,93)
-
-
50
RR=0,77 (0,66; 0,88)
RR=0,78 (0,56; 1,08)
-
50
RR=0,89 (0,78; 1,02)
RR=0,85 (0,64; 1,14)
-
Śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego
RR=0,86 (0,72; 1,03)
RR=0,85 (0,59; 1,23)
Niestabilna choroba wieńcowa
RR=0,93 (0,81; 1,07)
-
-
Zatrzymanie akcji serca
RR=0,55 (0,20; 1,47)
-
-
Udar
RR=0,96 (0,73;1,26)
RR=0,85 (0,46;1,59)
-
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji
RR=0,61 (0,45; 0,83)
RR=0,54 (0,28; 1,05)
-
Rewaskularyzacja
RR=0,96 (0,86; 1,07)
-
-
Główny złożony punkt końcowy: śmiertelność z powodów sercowonaczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udana resuscytacja po
ataku serca
Złożony punkt końcowy: całkowita śmiertelność, zawał serca niezakończony
zgonem, hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, udana
resuscytacja po zatrzymaniu akcji serca
Złożony punkt końcowy: śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego i
zawał serca
Złożony punkt końcowy: śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego,
zawał serca, niestabilna choroba wieńcowa
Złożony punkt końcowy: zawał serca ze skutkiem śmiertelnym, zawał serca
bez zgonu
Śmiertelność całkowita
Złożony punkt końcowy: śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego,
zawał serca, udar
Hospitalizacja z powodu choroby naczyń obwodowych
-
RR=0,86 (0,68; 1,09)
-
-
-
NS
Zmiana nasilenia objawów choroby wyrażona jako ilość ataków dławicowych
w tygodniu
-
-
MD=-2,10 (-2,46; -1,74)
AOTM-OT-0369
Nie wykonano metaanalizy danych z powodu braku wspólnych punktów końcowych pomiędzy włączonymi
badaniami.
W przeprowadzonych badaniach zaobserwowano skuteczność peryndoprylu w dawce 4-8 mg/dzień w terapii
chorych na stabilną chorobą niedokrwienną serca w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia:

złożonego punktu końcowego – zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca, udana
resuscytacja po zatrzymaniu akcji serca – do poziomu 81% ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,0003);

złożonego punktu końcowego – zgon, zawał serca, niestabilna choroba niedokrwienna serca, udana
resuscytacja po zatrzymaniu akcji serca – do poziomu 87% ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,0006);

złożonego punktu końcowego – zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca – do poziomu
81% ryzyka występującego w grupie kontrolnej (p=0,0004);

złożonego punktu końcowego – zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca, niestabilna
choroba wieńcowa – do poziomu 85% ryzyka występującego w grupie kontrolnej (p=0,0005);

złożonego punktu końcowego – zawał serca ze skutkiem śmiertelnym, zawał serca bez zgonu – do
poziomu 77% ryzyka u chorych z grupy kontrolnej (p=0,0002);
Zastosowanie leczenia peryndoprylem w dawce 4-8 mg/dzień przez 4,2 roku u 50 chorych na stabilną
chorobę niedokrwienną serca pozwoliłoby uniknąć każdego z wymienionych wyżej złożonych punktów
końcowych.
Zaobserwowano również wpływ terapii peryndoprylem u chorych na stabilną chorobę niedokrwienną serca
w redukcji ryzyka wystąpienia konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności serca do poziomu 61%
ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,002).
W innym badaniu wykazano, że stosowanie peryndoprylu w dawce 4 mg/dzień u chorych na stabilną
chorobę niedokrwienną serca przez okres 6 tygodni pozwala uniknąć średnio 2,1 ataku dławicowego na
tydzień (p<0,5).
Natomiast w subpopulacji pacjentów ze współtowarzyszącą cukrzycą typu II (badanie PERSUADE)
otrzymującą peryndopryl w dawce 4-8mg/dziennie nie zaobserwowani istotnie statystycznych różnic
w żadnym z wymienionych punktów końcowych.
Źródło: AW-29
Skuteczność peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem
Analiza wykonana przez Centrum HTA obejmuje 1 randomizowane badanie kliniczne, bezpośrednio
porównujące peryndopryl w dawce 4 mg/dobę z enalaprylem w dawce 20 mg/dobę w leczeniu stabilnej
choroby wieńcowej. Nie odnaleziono badań, w których stosowano inne dawki obu analizowanych
preparatów.
Ponieważ badanie Europa zostało opisane w analizie firmy HealthQuest (tabela powyżej), poniżej
przedstawiono jedynie wyniki badania Krysiak 2008.
Uzyskane wyniki opisano w tabeli poniżej
Czas obserwacji
Badanie
WMD
95% CI; p
-0,60
(-1,62; 0,42); p=0,25
-0,60
(-1,58; 0,38); p=0,23
1 mies.
-0,10
(-0,99; 0,79); p=0,83
3 mies.
-1,00
(-1,92; -0,08); p=0,03
1 mies.
-0,30
(-1,18; 0,58); p=0,51
3 mies.
-0,90
(-1,78; -0,02); p=0,05
1 mies.
Zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego krwi
3 mies.
Krysiak 2008
Zmiana ciśnienia tętniczego krwi
AOTM-OT-0369
Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy grupą pacjentów przyjmujących peryndopryl w dawce
4 mg/dobę a grupą przyjmującą enalapryl w dawce 20 mg/dobę w zmianie poziomu cholesterolu całkowitego
oraz glikemii w surowicy krwi (po 1 i 3 miesiącach obserwacji).
Wykazano, że zastosowanie peryndoprylu w dawce 4 mg/dobę w porównaniu do enalaprylu w dawce 20
mg/dobę powoduje istotnie większą różnicę w zmianie poziomu LDL cholesterolu oraz w zmianie poziomu
trójglicerydów po 3 miesiącach leczenia.
Nie udało się odnaleźć badań klinicznych, umożliwiających bezpośrednie lub pośrednie porównanie
pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem, chinaprylem czy lizynoprylem w terapii stabilnej choroby wieńcowej.
Źródło: AW-34
Dowody wtórne przedstawione w analizach podmiotów odpowiedzialnych
W wyniku wyszukiwania badań wtórnych, autorzy analizy Centrum HTA odnaleźli dwa przeglądy
systematyczne z metaanalizą: Nony P, Boissel J.P, Girard P, i wsp. 1992 i Donnelly R, Manning G, 2007.
Zestawienie wniosków z odnalezionych przeglądów systematycznych
Przegląd
systematyczny
Nony P, Boissel J.P,
Girard P, i wsp. 1992
(pacjentów)
Wybrano 11 randomizowanych
badań oceniających
skuteczność i bezpieczeństwo
inhibitorów ACE z grupą
kontrolną otrzymującą placebo,
w których uczestniczyło łącznie
1 266 pacjentów
Donnelly R, Manning
G, 2007
Zaktualizowana metaanaliza, w
której
wykorzystano
wyniki
pacjentów z trwałą chorobą
wieńcową, pochodzących z 5
największych prób klinicznych
(EUROPA, INVEST, ACTION,
PEACE i CAMELOT), Opisane
próby kliniczne różniły się
głównie
wstępnym
oszacowaniem ryzyka choroby
układu krążenia, zmianami w
ciśnieniu
tętniczym
krwi.
Różnice te wymagają dalszego
omówienia leżących u ich
podłoża mechanizmów oraz
interpretacji klinicznej.
Cel i Wnioski autorów opracowań
Cel:
Zbadanie wpływu inhibitorów enzymów konwertujących
angiotensynę (inhibitory ACE) na śmiertelność
pacjentów z niedokrwiennymi wadami serca oraz
wadami serca innego pochodzenia.
Wyniki:
Autorzy
metaanalizy
podsumowują,
że
nie
wykazano wyraźnych różnic w ilorazach szans dla
dwóch analizowanych podgrup. Pomimo tego
autorzy przekonują, że wymagane są dalsze
randomizowane badania z grupami kontrolnymi
otrzymującymi placebo z inhibitorami ACE, w celu
ustalenia dokładnego stosunku korzyści i strat dla
pacjentów z wadami serca niewynikającymi z
niedokrwienia.
Cel:
Niniejszy przegląd streszcza oraz porównuje główne
wyniki z prowadzonych w ostatnim czasie prób,
oraz dostarcza podstaw do dalszej analizy
mechanizmów leżących u podłoża działania oraz
klinicznej istotności leczenia inhibitorami ACE we
wtórnej profilaktyce choroby wieńcowej.
Wyniki:
Metaanaliza wykazała, że leczenie inhibitorami ACE jest
korzystne we wtórnej profilaktyce. Z drugiej strony
istnieją spore i jak do tej pory niewyjaśnione różnice w
wynikach klinicznych pomiędzy tymi próbami.
Źródło: AW-34
6.2.3.2. Bezpieczeństwo
Bezpieczeństwo peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z placebo (porównanie bezpośrednie)
80/134
AOTM-OT-0369
Do oceny profilu bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu w dawce 2-16 mg/dobę w porównaniu do
placebo w leczeniu nadciśnienia tętniczego przeprowadzonego przez firmę Centrum HTA włączono jedno
randomizowane badanie kliniczne: Chrysant 1993.
W ocenie bezpieczeństwa badania w okresie obserwacji trwającym 16 tygodni analizowano ryzyko
wystąpienia takich działań niepożądanych jak: wycofanie z leczenia z powodu niewystarczającej redukcji
ciśnienia krwi, ból głowy, astenia, kaszel, zawroty głowy.
W poniższej tabeli przedstawiono szczegółowe dane dotyczące częstości występowania poszczególnych
działań niepożądanych. W tabeli nie przedstawiono danych, dla których częstość występowania zarówno w
grupie interwencji jak i komparatora wyniosła 0.
Peryndopryl w
dawce 4 mg/dobę
N
n (%)
N
n (%)
Wartość p
dla różnicy
pomiędzy
grupami*
Wycofanie z
leczenia z powodu
niewystarczającej
redukcji ciśnienia
krwi
117
8 (6,8)
59
10 (16,9)
0,04
0,40 [0,17; 0,97]
10
[5; 177]^
Ból głowy
117
36 (30,8)
59
18 (30,5)
0,97
1,01 [0,63; 1,62]
-
Astenia
117
19 (16,2)
59
7 (11,9)
0,45
1,37 [0,61; 3,07]
-
Kaszel
117
16 (13,7)
59
2 (3,4)
0,06
4,03
[0,96; 16,96]
-
Zawroty głowy
117
13 (11,1)
59
5 (8,5)
0,59
1,31 [0,49; 3,50]
-
Działanie
niepożądane
Placebo
RR [CI 95%]
NNH
[CI 95%]
^ NNT
Wykazano, że peryndopryl w dawce 2-16 mg/dobę w porównaniu do placebo, powoduje istotnie mniejsze
ryzyko wycofania z leczenia z powodu niewystarczającej redukcji ciśnienia krwi w okresie leczenia
wynoszącym 16 tygodni. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami odnośnie ryzyka:
bólu głowy, astenii, kaszlu i zawrotów głowy w okresie leczenia wynoszącym 16 tygodni.
Źródło: AW-34
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem (porównanie bezpośrednie)
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z enalaprylem w terapii nadciśnienia tętniczego oceniono
w badaniach Alcocer 1995 i Tumanan-Mendoza 2007. W badaniu Alcocer 1995 pacjenci przyjmujący
enalapryl statystycznie istotnie częściej przerywali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu
z pacjentami przyjmującymi peryndopryl, (8,6% vs 0,0%, OR [95%CI]=0,06[0,00; 0,67]; NNT [95%CI]=12 [6;
25]; p=0,01). Nie wykazano znamiennej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości odnotowanych
w badaniach innych zdarzeń niepożądanych.
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem (porównanie bezpośrednie)
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z kaptoprylem w terapii nadciśnienia tętniczego oceniono w
analizie przeprowadzonej przez Health Quest na podstawie wyników badania Lees 1989. Nie wykazano
znamiennej różnicy między grupami pod względem zdarzeń niepożądanych odnotowanych w badaniu.
Źródło: AW-30
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem (porównanie bezpośrednie)
W publikacjach z badań klinicznych Matsuda 2003 oraz Vaur 1998 uwzględnionych w analizie
przeprowadzonej przez Health Quest nie przedstawiono danych na temat bezpieczeństwa peryndopylu w
porównaniu z tradnolaprylem.
81/134
AOTM-OT-0369
Z uwagi na brak oceny profilu bezpieczeństwa w badaniu Vaur 1998 i Borbie 1997 uwzględnionych w
analizie przeprowadzonej przez Centrum HTA, nie dokonano oceny bezpieczeństwa porównywanych
preparatów.
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem (porównanie bezpośrednie)
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem w terapii nadciśnienia tętniczego w analizie
przeprowadzonej przez Health Quest na podstawie wyników badania Tumanan-Mendoza 2007. Nie
wykazano znamiennej różnicy między grupami pod względem występowania biegunki, bólu głowy, kaszlu
wywołanego przyjmowaniem inhibitora ACE oraz nudności. Natomiast wykazano mniejsze ryzyko
występowania zawrotów głowy (OR=0,19, 95%CI: 0,05; 0,69, p=0,01), oraz zmęczenia (OR=0,13, 95%CI:
0,01; 1,04, p=0,05) podczas przyjmowania peryndoprylu w porównaniu z przyjmowaniem cilazaprylu.
Źródło: AW-30
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem
(porównanie bezpośrednie)
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem w terapii
nadciśnienia tętniczego oceniono w dwóch badaniach (Andrejak 1991, Kool 1995) włączononych do analizy
przeprowadzonej przez Instutyt Arcana. Wykazano mniejsze ryzyko występowania skurczu mięśni
stwierdzonego przez lekarza w trakcie wizyty kontrolnej (OR (95%CI)= 0,12 (0,00; 0,91), podczas
przyjmowania peryndoprylu w porównaniu z przyjmowaniem amilorydu w połączeniu z hydrochlorotiazydem.
Źródło: AW-27
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z lizynoprylem (porównanie pośrednie)
Nie dokonano oceny bezpieczeństwa porównywanych preparatów ze względu na pobieżne potraktowanie
profilu bezpieczeństwa oraz brak wspólnych punktów końcowych w badaniach Chrysant 1993 i Gomez
1989. W badaniu Chrysant 1993 analizowano wystąpienie takich działań niepożadanych po zastosowaniu
peryndoprylu w zwiększającej się dawce 4-16 mg/dobę jak: ból głowy, astenia, kaszel, zawroty głowy oraz
wykluczenia z badania z powodu niewystarczającej redukcji ciśnienia krwi. Wyniki podano dla okresu
badania wynoszącego 16 tygodni. W badaniu Gomez 1989 analizowano wystąpienie działań niepożądanych
o charakterze klinicznym oraz o charakterze laboratoryjnym.
Źródło: AW-34
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z ramiprylem (porównanie pośrednie)
Porównanie pośrednie metodą Buchera poprzez wspólny komparator enalapryl przeprowadzone w analizie
firmy Health Quest wskazało na mniejsze ryzyko wystąpienia bólu głowy (OR=0,11, 95%CI: 0,02; 0,57),
osłabienia (OR=0,31; 95%CI: 0,09; 0,98) i zawrotów głowy (OR=0,16, 95%CI: 0,03; 0,89) podczas
przyjmowania peryndoprylu w porównaniu z przyjmowaniem ramiprylu. Nie wykazano natomiast
znamiennych różnic między peryndoprylem i ramiprylem pod względem częstości występowania zdarzeń
niepożądanych ogółem i przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Porównanie
przeprowadzono na podstawie danych z 2 badań klinicznych peryndoprylu (Alcocer 1995, TumananMendoza 2007) i 3 badań klinicznych ramiprylu (Ruddy 1993, Yasky 1996, Zabludowski 1988).
Źródło: AW-30
W analizie przeprowadzonej przez firmę Centrum HTA nie dokonano oceny bezpieczeństwa
porównywanych preparatów argumentując to faktem, iż brak jest wspólnych punktów końcowych oraz
pobieżne potraktowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach Chrysant 1993 oraz Villamil 1987,.
Źródło: AW-34
82/134
AOTM-OT-0369
Podsumowanie wyników analizy bezpieczeństwa perynodoprylu.
Peryndopryl vs amiloryd+
hydrochlorotiazyd**
OR (95%CI)
Perynopryl vs enalapryl
OR (95%CI)
Perynopryl vs kaptopryl
OR (95%CI)
Perynopryl vs cilazapryl
OR (95%CI)
1,01 (0,14; 7,37)
-
-
Ból głowy
0,46 (0,21; 1,02) *
0,66 (0,27; 1,65)
0,52 (0,15; 1,87)
Ból pleców
2,05 (0,18; 23,08)
-
-
Ból stawowy
3,12 (0,32; 30,62)
-
-
Ból w klatce piersiowej
0,67 (0,11; 4,10)
-
-
Duszność
1,01 (0,14; 7,37)
-
-
Dzwonienie w uszach
0,14 (0,01; 2,74)
-
-
0,57 (0,29; 1,10) *
0,31 (0,08; 1,20)
0,42 (0,17; 1,04)
Kołatanie serca
0,50 (0,04; 5,63)
-
-
Nudności
0,11 (0,01; 2,02)
-
0,32 (0,01; 7,87)
Osłabienie
0,33 (0,03; 3,23)
2,74 (0,82; 9,13)
-
1,28 (0,26; 6,71)
Przerwanie leczenie ogółem
0,58 (0,16; 1,86)
-
-
-
Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych
0,06 (0,00; 0,67)
0,11 (0,01; 2,02)
-
Zaburzenia snu i nastroju
0,50 (0,04; 5,63)
1,73 (0,40; 7,49)
-
1,28 (0,26; 6,71)
2,08 (0,29; 23,47)
0,83 (0,30; 2,30) *
2,43 (0,94; 6,32)
0,19 (0,05; 0,69)
0,5 (0,01; 9,82)
0,56 (0,05; 6,26)
-
0,13 (0,01; 1,04)
Objawy skórne
-
0,33 (0,03; 3,23)
-
Skurcze mięśni
-
6,47 (0,76; 55,02)
-
Świąd
-
2,05 (0,18; 23,06)
-
Upośledzenie smaku
-
3,11 (0,32; 30,57)
-
1,01 (0,01; 80,42)
Wysypka skórna oraz świąd skóry
-
0,33 (0,01; 8,30)
-
7,67 (0,79; 74,75)
Biegunka
-
-
0,32 (0,01; 7,87)
Zdarzenie niepożądane
Ból brzucha
Kaszel
Zawroty głowy
Zmęczenie
Zaburzenia seksualne
0,14 (0,00; 6,90)
0,13 (0,01; 1,30)
0,14 (0,01; 2,18)
* Wynik metaanalizy dwóch badań. ** Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Źródło: AW-27, AW-30, AW-34
1,37 (0,22; 9,62)
83/134
AOTM-OT-0369
Poszerzona analiza bezpieczeństwa peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Do analizy wykonanej przez Instytut Arcana włączono dane pochodzące z badań RCT, postmarketingowych
oraz obserwacyjnych, które oceniały bezpieczeństwo peryndoprylu w szczególności pod kątem incydentów
sercowo-naczyniowych: ASCOT BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure
Lowering Arm), PUTS (The Perindopril Therapeutic Safety Study), Speirs 1998, Ogilivie 2008, Neutel 2004,
Julius 2004, Suraniti 1993, Tumanan-Mendoza 2007, Overlack 1994, Guo 2004, Na potrzeby wspomnianego
opracowania firma KRKA Polska dostarczyła również opracowane wyniki z aktualnego okresowego rejestru
działań niepożądanych PSUR obejmującego okres od 01.08.2008 –31.07.2009.
Badanie ASCOT- BPLA
Celem badania ASCOT-BPLA było bezpośrednie porównanie efektywności klinicznej amlodypiny
w skojarzeniu z peryndoprylem z atenololem w skojarzeniu z bendroflumetiazydem w leczeniu pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym. Eksperyment ASCOT-BPLA stanowi wieloośrodkowe, randomizowane badanie
kliniczne typu open label włączające 19 237 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z współistniejącymi
czynnikami ryzyka choroby wieńcowej. Pacjenci włączeni do badania zostali losowo przedzieleni do 2 grup
terapeutycznych otrzymujących: amlodypinę w skojarzeniu z peryndoprylem (N=9639) oraz atenolol w
połączeniu z bendroflumetiazydem (N=9616).
Eksperyment zakończono przed zaplanowanym terminem po 5,5 obserwacji rocznej, ze względu na większą
śmiertelność w grupie atenololu w skojarzeniu z bendroflumetiazydem. Wśród kryteriów włączenia
uwzględniono występowanie przynajmniej 3 z następujących czynników ryzyka: przerost lewej komory serca
(na podstawie EKG lub echokardiogramu), inne nieprawidłowości w EKG, cukrzyca typu 2, choroba tętnic
obwodowych, udar niedokrwienny lub przemijające niedokrwienie mózgu w wywiadzie, płeć męska, wiek ≥
55 lat, mikroalbumiria lub białkomocz, palenie tytoniu, stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do
stężenia cholesterolu HD w surowicy ≥ 6, przedwczesna choroba wieńcowa stwierdzona w wywiadzie
rodzinnym.
Szansa wystąpienia następujących punktów końcowych: incydenty wieńcowe ogółem, incydenty sercowonaczyniowe ogółem, zgony z jakiejkolwiek przyczyny, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu
(niezakończony i zakończony zgonem), niestabilna dławica piersiowa, choroba obwodowa tętnic, rozwój
cukrzycy oraz rozwój niewydolności nerek była znamiennie statystycznie mniejsze w grupie amlodypiny w
skojarzeniu z perydoprylem niż w ramieniu atenololu w skojarzeniu z bendroflumetiazydem. Na podstawie
wysokiej górnej granicy przedziału ufności dla parametru NNT dla większości analizowanych punktów
końcowych autorzy analizy wnioskowali o braku istotności klinicznej uzyskanych wyników. Ponadto w
badaniu wykazano istotnie większą szansę wystąpienia kaszlu, obrzęków oraz vertigo w grupie amlodypiny
w skojarzeniu z perydoprylem oraz istotnie mniejszą szansę wystąpienia bradykardii, bólu w klatce
piersiowej, biegunki, zawrotów głowy, duszności, zaburzeń erekcji, zmęczenia, letargów, obwodowych
obrzęków oraz marznięć kończyn w tej grupie w porównaniu do grupy atenololu w skojarzeniu z
bendroflumetiazydem.
Badanie PUTS
W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu The Perindopril Therapeutic Safety Study (PUTS) oceniono
efektywność kliniczną peryndoprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobami współistniejącymi.
Jako jedno z kryteriów włączeniu uwzględniono w badaniu występowanie chorób współistniejących:
hiperlipidemia, cukrzyca typu II, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, miażdżyca naczyń
obwodowych, nefropatia z proteinurią, przewlekła obturacyjna choroba płuc. Pacjentów zrandomizowano do
dwóch grup: otrzymującej peryndopryl (N=142) oraz placebo (N=134). Okres leczenia w badaniu wynosił 6
tygodni. W grupie otrzymującej peryndopryl odnotowano w trakcie 6 tyg. terapii 5 przypadków rezygnacji z
badania, natomiast w grupie otrzymującej placebo 2 przypadki. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic
pomiędzy grupami w odniesieniu do żadnego ze spontanicznie zgłaszanych przez pacjentów działań
niepożądanych.
Badanie Overlack 1994
W publikacji Overlack 1994 przedstawiono wyniki wieloośrodkowej, randomizowanej, podwójnie zaślepionej
próby klinicznej porównującej działanie peryndoprylu z placebo. Liczba pacjentów biorących udział w
badaniu wynosiła 490, a czas trwania próby 6 tygodni. Wszyscy pacjenci zostali losowo przydzieleni do
grupy przyjmującej peryndopryl (N=253) lub grupy, której podawano placebo (N=237). Okres leczenia w
badaniu wynosił 6 tygodni. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do
żadnego ze spontanicznie zgłaszanych przez pacjentów działań niepożądanych.
84/134
AOTM-OT-0369
Badanie Tumanan- Mendoza 2007
Wyniki badania zostały przedstawione we wcześniejszej części raportu poświęconej porównaniom
bezpieczeństwa peryndoprylu z poszczególnymi lekami.
Badanie Speirs 1998
Postmarketingowe badanie peryndoprylu, w którym wzięło udział 47 351 pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym, a czas trwania próby wyniósł 12 miesięcy.
Najczęstszym powodem utraty pacjentów z badania było wystąpienie działań niepożądanych (5,0%).
Autorzy publikacji analizowali następujące punkty końcowe: występowanie działań niepożądanych
zgłaszanych spontanicznie takich jak: kaszel, niedociśnienie (hipotensja), wysypki skórne, zaburzenia funkcji
nerek, reakcje alergiczne, reakcje hematologiczne oraz zgony.
Kaszel stanowił przyczynę dyskontynuacji badania przez 1522 pacjentów (3,2%). Kolejno pod względem
częstości występowania odnotowano hipotensję jako powód rezygnacji z badania, która wystąpiła u 74
pacjentów. Kolejnych 116 pacjentów wycofano z badania na skutek występowania zawrotów głowy, co może
mieć związek z hipotensją. W badaniu opisano również 48 przypadków zawału serca, w tym 26
śmiertelnych. Stwierdzono związek niedociśnienia z 1 przypadkiem zawału, nie zakończonym zgonem. U 87
pacjentów powodem dyskontynuacji leczenia było pojawienie się wysypek skórnych. Zaburzenia funkcji
nerek były powodem wycofania z badania 80 pacjentów. Stwierdzono wzrost występowania tego działania
niepożądanego wraz z wiekiem. Najczęściej zaburzenia funkcji nerek pojawiały się u mężczyzn powyżej 80
roku życia (1,3%), natomiast u pacjentów poniżej 50 r.ż. w ogóle nie wystąpiły. W trakcie trwania badania
zaburzenia funkcji nerek nie były powodem żadnego ze zgonów. U 9 pacjentów stwierdzono reakcje
alergiczne na peryndopryl. Obrzęk naczynioruchowy oraz ciężkie reakcje alergiczne były powodem
dyskontynuacji leczenia u 2 mężczyzn i 1 kobiety. Hematologiczne działania niepożądane pojawiły się u 5
pacjentów, z czego 4 przypadki były na tyle poważne, że skutkowały dyskontynuacją leczenia. Wśród
pojawiających się hematologicznych działań niepożądanych można wymienić trombocytopenię oraz
umiarkowana pancytopenię. Żadne z nich nie skutkowało zgonem. Podczas trwania badania zanotowano
186 przypadków zgonów (0,4%). Kolejne 4 przypadki zostały zidentyfikowane przy analizie danych
medycznych z badania. 97 zgonów było skorelowanych z chorobami sercowo-naczyniowymi, 42 z neoplazją,
17 z urazami, a pozostałe 34 spowodowane innymi czynnikami. 27 zgonów spowodowanych było zawałem
mięśnia sercowego, 19 u mężczyzn (średnia wieku 67,7 lat, przedział 52-89) i 8 u kobiet (średnia wieku 74,8
lat, przedział 58-85). 16 ze zgonów ogółem stwierdzono u pacjentów poniżej 60 roku życia.
Badanie Ogilivie 2008
Wieloośrodkowe badanie typu open-label. Liczba pacjentów biorących udział w badaniu wynosiła 2220, a
czas trwania próby wyniósł 12 miesięcy. Perydnopryl, w dawce 4mg – 8 mg, podawano raz dziennie przez
10 tygodniowy okres leczenia.
Do badania włączona pacjentów powyżej 18 roku życia z umiarkowanym lub średnim nadciśnieniem i
współwystępowaniem, co najmniej jednego z następujących sercowo-naczyniowych czynników ryzyka: wiek
(kobiety >65 roku życia, mężczyźni >55 roku życia), palnie tytoniu, cukrzyca, stosunek wartości cholesterolu
całkowitego (TC) do wartości lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) ≥ 6, mikroalbuminuria, proteinuria, LV
hyperotropia, choroby naczyń obwodowych, obecność schorzeń sercowo-naczyniowych w indywidualnej
historii choroby.
Kaszel był najczęstszym ze spotykanych działań niepożądanych i wystąpił u 4,8% pacjentów. Kolejno pod
względem częstości występowania opisano zawroty głowy i bóle głowy pojawiające się u 1,1% pacjentów.
Całkowity odsetek 7,5% pacjentów musiał przerwać leczenie z powodu pojawienia się działań
niepożądanych, w tym za 3,4% odpowiedzialny był kaszel. 78,6% pacjentów przyjęło cały cykl leczenia, a
10,2% ominęło jedynie jedną dawkę. Zaobserwowano jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego (0,1%).
Badanie Neutel 2004
W badaniu oceniono występowanie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem peryndoprylu w
leczeniu nadciśnienia tętniczego. W badaniu przydzielono pacjentów do dwóch grup terapeutycznych: I
grupa: pacjenci ≥ 65 r.ż. (N=3010) oraz II grupa: pacjenci <65 r.ż. (N=7332). Początkowo, wszyscy pacjenci
otrzymywali w warunkach otwartej próby 4 mg peryndoprylu przez okres 6 tyg., a następnie dawka była
utrzymywana na tym samym poziomie (grupa I) lub zwiększana do 8 mg.
Najczęściej odnotowywanymi w ciągu 12 tygodni leczenia działaniami niepożądanymi były zawroty głowy,
kaszel oraz ból głowy. Ponadto, zaobserwowano, iż wraz z wiekiem nieznacznie wzrastał odsetek działań
niepożądanych. Łącznie 79% pacjentów ukończyło badanie, zarówno w grupie ≥ 65 r.ż. jak i <65 r.ż.
85/134
AOTM-OT-0369
Głównymi powodami utraty pacjentów z grupy I i II były odpowiednio: działania niepożądane (11,4% i 8%),
utrata z okresu obserwacji: (2,6% i 4,8%), decyzja badaczy (1,2% i 1,4%), naruszenie protokołu badania
(1,2% i 1,5%), wycofanie zgody na udział w badaniu (0,8% i 0,5%), za pozwoleniem sponsora badania
(0,07% i 0,05%) oraz z powodu innych przyczyn (3,8% i 4,5%).
Badanie Julius 2004
W badaniu oceniono częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
leczonych peryndoprylem przez 12 tygodni w praktyce klinicznej. Badaniem objęto 13 220 pacjentów z
nadciśnieniem tętniczym, którym przez pierwsze 6 tygodni podawano peryndopryl w dawce 4 mg/d., a
następnie zwiększano jego dawkę do 8 mg/d. w zależności od odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie
ciśnienia tętniczego krwi). Łączny odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane wynosił
22,9%. Najczęściej odnotowywano kaszel (8,1%), natomiast najmniej incydentów obrzęków (1,1%). Procent
pacjentów, którzy zrezygnowali z powodu działań niepożądanych wynosił 10,4%, kaszel (4,1%), ból głowy
oraz zawroty głowy (1,2%) były najczęstszymi przyczynami dyskontynuacji udziału w badaniu. Podczas
trwania leczenia odnotowano 11 przypadków zgonów, gdzie wśród głównych przyczyn zaliczono zawał
serca (2 przypadki), miażdżycowe i nadciśnieniowe uszkodzenie serca (2 przypadki), zatrzymanie serca (1
przypadek), krwotok podpajęczynówkowy (1 przypadek), zatorowość płucna (2 przypadki), oraz innych
powodów niż kardiologicznych (3 przypadki).
Badanie Suraniti 1993
W badaniu oceniono efektywność kliniczną peryndopylu u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w
praktyce klinicznej. Do badania włączono 2927 chorych powyżej 70 roku życia, którym podawano
peryndopryl przez okres 6 msc. Początkowa dawka analizowanego leku wynosiła od 2 do 4 mg/d. W
przypadku, gdy DBP> 90 mm Hg dawka leku była zwiększana podwójnie lub podawano diuretyk. Z badania
wynika, iż najczęściej rejestrowano kaszel (8,9%), zaburzenia układu trawiennego (2,4%), zawroty głowy
(2,2%) oraz astenia (2,0%). Należy zaznaczyć, iż częstość odnotowanych działań niepożądanych w trakcie 6
msc. leczenia peryndoprylem była niska. Łącznie z badania utracono 252 pacjentów (8,6%). Najczęstszą
przyczyną rezygnacji z leczenia peryndoprylem były wystąpienie działań niepożądanych związanych z
lekiem (6,1%). Nieco rzadsze przypadki utraty pacjentów dotyczyły wygody osobistej pacjenta (1,0%), braku
skuteczności leczenia (0,5%), nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich, utraty z okresu obserwacji oraz z
nieznanych przyczyn (0,2%). W trakcie badania odnotowano 12 przypadków zgonów (0,4%), które nie były
związane z zastosowanym leczeniem.
Badanie Guo 2004
Przedmiotem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu w rutynowej praktyce klinicznej.
Uczestników przydzielono do dwóch grup: Grupa I – pacjenci z brakiem odpowiedniej kontroli ciśnienia
tętniczego związanego z wcześniejszym leczeniem przeciwnadciśnieniowym (N=3159), Grupa II - pacjenci
nowo zdiagnozowani oraz pacjenci, którzy nie tolerowali wcześniejszej terapii antyhipotensyjnej (N=7266).
Wszystkim pacjentom włączonym do badania podawano peryndopryl w dawce 4 mg/d. przez okres 6
tygodni. Po tym okresie lekarze prowadzący pacjentów oceniali odpowiedź na leczenie (pomiar ciśnienia
tętniczego). W przypadku, gdy była niewystarczająca zwiększano dawkę leku. Łącznie z obu grup utracono
2151 chorych w okresie trwania badania, w tym w grupie I 689 pacjentów oraz 1462 w grupie II. Najczęstszą
przyczyną utraty pacjentów z badania było wystąpienie działań niepożądanych. Łącznie w grupie I
odnotowano 87 przypadków działań niepożądanych (25,4%), natomiast w grupie II 174 incydenty.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zarówno w grupie I jak i w II był kaszel (odpowiednio
8,5% i 0,4%) oraz (7,9% i 0,3%) obrzęk naczynioruchowy.
PSUR
W analizowanym okresie (01.08.2008 – 31.07.2009) firma KRKA otrzymała 30 zgłoszeń przypadków działań
niepożądanych, z czego 29 można zakwalifikować, jako poważne. 4 z działań niepożądanych były
bezpośrednio związane z działaniem preparatu Prenessa, 3 ujęte w karcie charakterystyki leku, 1 nie ujęte w
karcie charakterystyki leku (listed/unlisted). Łącznie odnotowano 3 przypadki poważnych działań
niepożądanych (w tym 2 przypadki działań niepożądanych ujętych w karcie charakterystyki leku oraz 1
przypadek ujęty z poza charakterystyki leku) oraz 89 przypadków działań niepożądanych zdefiniowanych,
jako inne niż poważne (non-serious). Największy odsetek działań niepożądanych dotyczył zaburzeń
żołądkowo-jelitowych, zaburzeń skórnych oraz związanych z tkanką łączną, zaburzeń ogólnoustrojowych
oraz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych.
Na podstawie udostępnionego Okresowego Raportu Bezpieczeństwa autorzy analizy stwierdzili, że częstość
występowania oraz charakter i natężenie zgłoszonych zdarzeń w porównaniu do danych zawartych we
wcześniejszych raportach nie przedstawiają nowego sygnału dotyczącego stosowania produktu leczniczego
86/134
AOTM-OT-0369
o nazwie Prenessa. Ponadto, nie zostały zidentyfikowane żadne nowe trendy ani czynniki ryzyka, które
zmieniłyby ogólny profil korzyści/ryzyka oraz nie odnotowano żadnych nowych kwestii z zakresu
bezpieczeństwa, które należałoby włączyć do arkuszy CCDS (ang. Company Core ata Sheet).
Źródło: AW-27
Bezpieczeństwo peryndoprylu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca
W publikacjach z badania EUROPA (Fox 2003, Daly 2005) i PUTS (Overlack 1994) nie zamieszczono
danych liczbowych dotyczących występowania działań niepożądanych u chorych na stabilną chorobę
niedokrwienną serca pojawiających się w wyniku zastosowania leczenia peryndoprylem. O bezpieczeństwie
stosowania peryndoprylu częściowo może świadczyć opis przyczyn wykluczenia i liczebności pacjentów
wycofanych z badania z uwagi na wystąpienie działań niepożądanych. Taki opis został zamieszczony
w publikacji Fox 2003 (badanie EUROPA). Przyczynami wycofania w tym badaniu była m.in. nietolerancja
stosowanego leczenia oraz takie działania niepożądane, jak: kaszel, niedociśnienie, niewydolność nerek.
Dane liczbowe zamieszczono w tabeli.
Podsumowanie wyników analizy bezpieczeństwa perynodoprylu.
Badanie
Powód wykluczenia z
badania
EUROPA (Fox
2003)
RR (95%CI)
Peryndopryl (%)
Placebo (%)
Kaszel
2,7
0,5
5,06 (3,47; 7,38)
Niedociśnienie tętnicze
1,0
0,3
3,53 (2,06; 6,04)
Niewydolność nerek
0,3
0,3
1,25 (0,65; 2,41)
Nietolerancja
2,4
1,3
1,80 (1,37; 2,36)
Odsetek pacjentów wycofanych z powodu kaszlu, niedociśnienia lub nietolerancji otrzymywanego leczenia
w grupie otrzymujących placebo był istotnie statystycznie niższy niż w grupie otrzymujących peryndopryl (dla
kaszlu p<0,0001, dla niedociśnienia p<0,0001, dla nietolerancji leczenia p<0,0001). Stosowanie
peryndoprylu nie wpływało natomiast na ryzyko wycofania pacjenta z badania w wyniku wystąpienia
niewydolności nerek (p=0,51).
Nie zostały wyszczególnione przyczyny i odsetki pacjentów wycofanych z badania w publikacji dotyczącej
podgrupy chorych z cukrzycą, występującej w badaniu EUROPA (badanie PERSUADE – publikacja Daly
2005). Brakuje również takich danych dla podgrupy chorych na stabilną chorobę niedokrwienną serca
w publikacji Overlack 1994 z badania PUTS.
W analizie przeprowadzonej przez Centrum HTA do oceny profilu bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu
w dawce 4 mg/dobę w porównaniu do enalaprylu w dawce 20 mg/dobę w leczeniu stabilnej choroby
wieńcowej włączono jedno randomizowane badanie kliniczne Krysiak 2008.
W ocenie bezpieczeństwa badania analizowano ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak
wycofanie z leczenia z powodu zaostrzenia choroby wieńcowej i wycofanie z badania z powodu kaszlu.
Dodatkowo analizowano również średnią zmianę względem wartości początkowej takich parametrów, jak:
poziom cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i HDL, trójglicerydów oraz glikemii w surowicy krwi.
W poniższej tabeli przedstawiono szczegółowe dane dotyczące częstości występowania poszczególnych
działań niepożądanych. W tabeli nie przedstawiono danych, dla których częstość występowania zarówno w
grupie interwencji jak i komparatora wyniosła 0.
Peryndopryl w
dawce 4 mg/dobę
Enalapryl w dawce
20 mg/dobę
N
n (%)
N
n (%)
Wartość p
dla różnicy
pomiędzy
grupami*
Wycofanie z leczenia z powodu
zaostrzenia choroby wieńcowej
30
1 (3,3)
30
2 (6,7)
0,56
0,50 [0,05; 5,22]
Wycofanie z leczenia z powodu
kaszlu
30
2 (6,7)
30
1 (3,3)
0,56
2,00 [0,19; 20,9]
Działanie niepożądane
RR [CI 95%]
87/134
AOTM-OT-0369
W zakresie profilu bezpieczeństwa nie wykazano istotnych różnic pomiędzy grupą pacjentów przyjmujących
peryndopryl w dawce 4 mg/dobę a enalapryl w dawce 20 mg/dobę, w częstości występowania takich działań
niepożądanych, jak wycofanie z leczenia z powodu zaostrzenia choroby wieńcowej i wycofanie z leczenia z
powodu kaszlu.
Źródło: AW-34
6.2.3.2.2. Inne odnalezione informacje
Informacje z Charakterystyki Produktu Leczniczego Vidotin
Działania niepożądane:
Podczas stosowania peryndoprylu obserwowano następujące działania niepożądane z przedstawioną
poniżej częstością występowania: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000
do <1/100), rzadko (>1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu, małopłytkowość,
leukopenię/neutropenię i przypadki agranulocytozy lub pancytopenii. U pacjentów z wrodzonym niedoborem
G-6PDH zgłaszano bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości hemolitycznej.
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: zaburzenia nastroju lub zaburzenia snu.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia odśrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego,
parestezje. Bardzo rzadko: splątanie.
Zaburzenia oka
Często: zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: szumy uszne.
Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe
Często: niedociśnienie tętnicze oraz objawy związane z niedociśnieniem tętniczym. Bardzo rzadko:
zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, zawał serca mięśniowego i udar, prawdopodobnie wtórnie do
nasilonego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z grupy dużego ryzyka.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel, duszność, niezbyt często: skurcz oskrzeli. Bardzo rzadko: eozynofilowe zapalenie płuc,
nieżyt błony śluzowej nosa.
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność, biegunka, zaparcie. Niezbyt
często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko: cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka, świąd. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka,
głośni i/lub krtani, pokrzywka. Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: kurcze mięśni.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: niewydolność nerek. Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek.
88/134
AOTM-OT-0369
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: impotencja.
Zaburzenia ogólne
Często: osłabienie. Niezbyt często: nadmierne pocenie.
Źródło: AW-37
6.3. Analiza ekonomiczna
W celu określenia efektywności ekonomicznej peryndoprylu oceniono:





Analizę ekonomiczną „Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym: analiza ekonomiczna” wykonaną przez
z firmy Health Quest w styczniu 2011 r. na
zlecenie podmiotu odpowiedzialnego firmy Servier Polska Sp. z o.o.
Analizę ekonomiczną „Peryndopryl (preparat Prenessa) w leczeniu nadciśnienia tętniczego- analiza
ekonomiczna” wykonaną przez
z firmy Instytut
Arcana w 2010 r. na zlecenie podmiotu odpowiedzialnego KRKA Polska Sp. z o.o.
Analizę ekonomiczną „Ocena zasadności ekonomicznej z perspektywy płatnika oraz płatnika
publicznego dla stosowania peryndoprylu (Vidotin®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej
choroby wieńcowej w warunkach polskich”;
; z firmy Centrum
HTA, Kraków 2010, na zlecenie podmiotu odpowiedzialnego firmy Gedeon Richter Sp. z o.o.
Redekop et al.: Costs and effects of secondary prevention with perindopril in stable coronary heart
disease in Poland: an analysis of the EUROPA study including 1251 Polish patients.
Pharmacoeconomics. 2008.
Peryndopryl (Prestarium®) w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca: analiza ekonomiczna;
HealthQuest. Komentarz do artykułu Redekop 2008.
Analiza Health Quest
Nadciśnienie Tętnicze
Analiza Centrum HTA
ocena kosztów stosowania
peryndoprylu Prestarium w leczeniu
nadciśnienia tętniczego w
porównaniu z innymi inhibitorami
konwertazy angiotensyny:
enalaprylem, kaptoprylem,
trandolaprylem cilazaprylem i
ramiprylem.
ocena opłacalności terapii
peryndoprylem w
populacji
chorych z nadciśnieniem
tętniczym. Efektywność
kosztów peryndoprylu w
porównaniu
z enalaprylem oraz
amilorydem w skojarzeniu
z hydrochlorotiazydem
oceniono metodą analizy
minimalizacji kosztów.
ocena zasadności ekonomicznej
®
stosowania peryndoprylu (Vidotin ) przy
założeniu finansowania jego stosowania
ze środków publicznych w ramach
podstawowej Listy leków
refundowanych (kategoria refundacyjna
z odpłatnością ryczałtową pacjenta do
wysokości ustalonego limitu) w
odniesieniu do stosowania: chinaprylu,
enalaprylu, lizynoprylu, ramiprylu,
trandolaprylu, generycznych
odpowiedników peryndoprylu w
leczeniu nadciśnienia tętniczego w
warunkach polskich
Chrobowa niedokrwienna serca
W ramach analizy ekonomicznej
przedstawiono artykuł: Redekop et
al.: Costs and effects of secondary
prevention with perindopril in stable
coronary heart disease in Poland: an
analysis of the EUROPA study
including 1251 Polish patients.
Pharmacoeconomics. 2008 wraz z
komentarzem opracowanym przez
firmę HealthQuest.
ocena zasadności ekonomicznej
®
stosowania peryndoprylu (Vidotin ) przy
założeniu finansowania jego stosowania
ze środków publicznych w ramach
podstawowej Listy leków
refundowanych (kategoria refundacyjna
z odpłatnością ryczałtową pacjenta do
wysokości ustalonego limitu) w
odniesieniu do stosowania: enalaprylu,
lizynoprylu, ramiprylu, generycznych
odpowiedników peryndoprylu w terapii
stabilnej choroby wieńcowej w
89/134
AOTM-OT-0369
warunkach polskich
Źródło: AW-28, AW-32, AW-36, AW- 56, AW-57
6.3.1.Metodologia analizy ekonomicznej
Metodyka
Perspektywa
Horyzont
czasowy
Komparator
Rodzaj
analizy
Analiza Health
Quest dla NT
płatnika
publicznego tj.
NFZ
1 rok
Analiza Health
Quest dla ChNS
NFZ i pacjent
Analiza Instytut
Arcana
Wspólna
(NFZ+pacjent)
dożywotni
10 lat
enalapryl,
kaptopryl,
trandolapryl,
cilazapryl i
ramipryl
placebo
enalapryl,
Analiza
minimalizacji
kosztów
Analiza
efektywności
kosztów
amiloryd w
skojarzeniu z
hydrochlorotiazyd
em
Analiza
minimalizacji
kosztów (z
modelem
Markowa)
Analiza Centrum HTA
Płatnika publicznego tj. NFZ oraz
perspektywa wspólna
NFZ+pacjent
1 rok
chinapryl, enalapryl, lizynopryl,
ramipryl, trandolapryl,
generyczne odpowiedniki
peryndoprylu w leczeniu
nadciśnienia tętniczego oraz
enalapryl, lizynopryl, ramipryl,
generyczne odpowiedniki
peryndoprylu w terapii stabilnej
choroby wieńcowej
Analiza minimalizacji kosztów
Analiza Health Quest dla nadciśnienia tętniczego
Autorzy przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez firmę Health Quest uznali, iż w przypadku
znacznej większości ocenianych w badaniach klinicznych punktów końcowych, nie wykazano istotnych
statystycznie różnic zarówno w skuteczności jak i bezpieczeństwie peryndoprylu względem interwencji
porównawczych. Odnotowane istotne statystycznie różnice miedzy terapiami w odniesieniu do redukcji
skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz zdarzeń niepożądanych wykazano na podstawie
pojedynczych badań z udziałem małej liczby pacjentów.
Uznając zatem porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo peryndoprylu względem enalaprylu, kaptoprylu,
trandolaprylu cilazaprylu i ramiprylu, w populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym przeprowadzono analizę
minimalizacji kosztów.
Długość badań klinicznych włączonych do przeglądu była zróżnicowana i wynosiła od 4 do 12 tyg.
W analizie przyjęto horyzont czasowy 12 tyg., natomiast wyniki ekstrapolowano na arbitralnie wybrany okres
1 roku.
Peryndopryl jest obecnie refundowany ze środków publicznych w ramach wykazu leków refundowanych
wydawanych chorym po wniesieniu opłaty ryczałtowej do wysokości ustalonego limitu.
Źródło: AW-32
Analiza Health Quest dla choroby niedokrwiennej serca
W ramach analizy ekonomicznej przedstawiono artykuł: Redekop et al.: Costs and effects of secondary
prevention with perindopril in stable coronary heart disease in Poland: an analysis of the EUROPA study
including 1251 Polish patients. Pharmacoeconomics. 2008 wraz z komentarzem opracowanym przez firmę
HealthQuest.
Autorzy komentarza do analizy powołując się na wytyczne AOTM tj. możliwość przeprowadzenia analizy
ekonomicznej w oparciu o dostępną, wiarygodną analizę ekonomiczną badającą rozważany problem
decyzyjny, wykorzystali analizę farmakoekonomiczną dotyczącą polskich realiów i omawianego problemu tj.
terapii peryndoprylem u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
90/134
AOTM-OT-0369
Analiza Redekopa 2008 opiera się na wynikach klinicznych badania EUROPA oraz zużyciu zasobów wśród
polskich uczestników ww. badania.
Populacja: Oszacowanie zużycia zasobów zostało oparte na danych polskich pacjentów z chorobą
niedokrwienną serca z badania EUROPA (n=1251), podczas gdy oszacowanie skuteczności na całej
populacji badania EUROPA. Wielkość populacji z Polski była zbyt mała, aby stwierdzić istnienie
statystycznie istotnych różnic w skuteczności pomiędzy badanymi grupami.
Polscy pacjenci, w porównaniu do populacji ogólnej badania EUROPA:




byli młodsi (średnio 56 lat vs. 60 lat),
kobiety stanowiły mniejszy odsetek (13% vs 15%),
częściej mieli zawał serca w wywiadzie,
rzadziej mieli wywiad wcześniejszego PCI lub CABG.
Oceniane efekty zdrowotne: oczekiwana długość życia, od momentu rozpoczęcia badania, do zgonu.
Zakładano, że perindopril nie będzie miał wpływu na przeżycie, w okresie wykraczającym poza horyzont
czasowy badania EUROPA, czyli powyżej 4,2 roku.
Perspektywa analizy: Narodowy Fundusz Zdrowia i pacjent
Horyzont czasowy: dożywotni
Uwzględnione koszty: bezpośrednie koszty medyczne: koszty hospitalizacji, procedur kardiologicznych
(PTCA, CABG), perindoprilu, koszty innych leków kardiologicznych (te ostatnie tylko w jednym ze
scenariuszy analizy wrażliwości)
Technika analityczna: analiza efektywności kosztów
Źródła danych kosztowych:
Dane o zużyciu zasobów były zbierane prospektywnie, w trakcie badania EUROPA.
Koszty jednostkowe zaczerpnięto z:

standardowej listy kosztów medycznych opracowanej na podstawie danych z 2003 roku, z 11 kas
chorych obejmujących 55% ubezpieczonych w Polsce (
),

katalogu świadczeń szpitalnych NFZ z 2004 roku (koszty procedur kardiologicznych - PTCA, CABG),

badania
.
(koszt 30-dniowej terapii; 93% pacjentów
w badaniu EUROPA stosowało dawkę 8 mg, 7% dawkę 4 mg).
Dyskontowanie: stopy dyskontowe, odpowiednio dla kosztów i efektów zdrowotnych:
Analiza Instytutu Arcana
W analizie ekonomicznej przeprowadzonej przez Instytut Arcana wybór techniki minimalizacji kosztów,
autorzy uzasadnili faktem, iż w badaniach klinicznych oceniających zarówno skuteczność peryndoprylu w
porównaniu z enalaprylem, jak i w porównaniu z amilorydem w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, nie
zaobserwowano istotnych statystycznie różnic ryzyka wystąpienia ocenianych punktów końcowych w
analizie efektywności klinicznej przeprowadzonej uprzednio przez autorów.
W celu oszacowania kosztów stosowania peryndoprylu (preparat Prenessa) w populacji chorych z
nadciśnieniem tętniczym w Polsce, posłużono się skonstruowanym (w programie TreeAge Pro 2009)
modelem symulacji indywidualnej. Długość cyklu w modelu wynosi jeden rok.
W opracowanym modelu wykorzystano dane dotyczące skuteczności klinicznej w zakresie
prawdopodobieństwa zgonu pacjentów znajdujących się w poszczególnych stanach, a także wartość
skurczowego ciśnienia krwi i obniżenie tej wartości w stosunku do poziomu wyjściowego (przed
rozpoczęciem terapii testowanym lekiem) jako czynnik prognostyczny wystąpienia choroby wieńcowej
91/134
AOTM-OT-0369
i udaru mózgu w analizie podstawowej. Ze względu na brak istotnie statystycznych różnic w skuteczności
i bezpieczeństwie pomiędzy porównywanymi strategiami leczenia do modelu wprowadzono średnie wartości
ciśnienia rozkurczowego krwi jednakowe dla porównywanych interwencji.
W modelu uwzględniono 7 najistotniejszych z punktu widzenia klinicznego i ekonomicznego stanów, w
których może znaleźć się pacjent:

Nadciśnienie tętnicze, brak powikłań – stan wyjściowy w modelu dla każdego pacjenta w
analizowanej kohorcie. Roczne prawdopodobieństwa wystąpienia objawów choroby wieńcowej lub
udaru mózgu określone są w każdej próbie (symulacji) dla indywidualnego pacjenta, w zależności od
losowanej wartości ciśnienia skurczowego (określonej rozkładem wartości ciśnienia krwi
obserwowanych w badaniach klinicznych włączonych do uprzednio przeprowadzonej przez Instytut
Arcana analizy efektywności klinicznej oraz określonej losowo (na podstawie wprowadzonych
rozkładów płci, wieku, itp.) charakterystyki pod względem pozostałych czynników ryzyka. W każdym
rocznym cyklu pacjent ma możliwość przejścia do stanów: „choroba wieńcowa –pierwszy epizod”,
„udar – pierwszy epizod”, „zgon, bez względu na przyczynę”, pozostać w stanie bieżącym
„nadciśnienie tętnicze, brak powikłań”.

Choroba wieńcowa (pierwszy epizod) – obejmuje wystąpienie następujących zdarzeń: dusznicy
bolesnej (stabilnej i niestabilnej), zawału serca i nagłej śmierci. Ryzyko wystąpienia pierwszego
epizodu choroby wieńcowej u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym określane jest w modelu
każdorazowo (dla każdej kolejnej symulacji) przy uwzględnieniu istotnych predyktorów zachorowania
takich jak: płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi, cukrzyca, palenie, stosunek stężenia cholesterolu
całkowitego do frakcji HDL oraz obecność cech przerostu lewej komory serca w elektrokardiogramie.
W każdym rocznym cyklu pacjent znajdujący się w stanie „choroba wieńcowa (pierwszy epizod)” może
przejść do stanu: „choroba wieńcowa (nawrot)”, „choroba wieńcowa i udar”, „zgon, bez względu na
przyczynę”, pozostać w stanie bieżącym „choroba wieńcowa (pierwszy epizod)”.

Choroba wieńcowa (nawrot) – stan zdefiniowany jako wystąpienie jednego ze zdarzeń sercowych u
osoby z rozpoznaną chorobą wieńcową. Ryzyko wystąpienia tego stanu oszacowano w oparciu o
równania ryzyka opracowane odrębnie dla kobiet i mężczyzn, pozwalające na prognozę nawrotu w
horyzoncie od 1 do 4 lat od wystąpienia pierwszego incydentu wieńcowego, w zależności od wieku,
stosunku TC do HDL, skurczowego ciśnienia krwi (wyłącznie u kobiet), cukrzycy i palenia (wyłącznie u
kobiet). W każdym rocznym cyklu pacjent znajdujący się w stanie „choroba wieńcowa (nawrot)” może
przejść do stanu: „choroba wieńcowa i udar”, „zgon, bez względu na przyczynę”, pozostać w stanie
bieżącym „choroba wieńcowa (nawrot)”.

Udar mózgu (pierwszy epizod) - stan ten obejmuje udar krwotoczny lub niedokrwienny oraz
przemijający atak niedokrwienny. Ryzyko wystąpienia pierwszego udaru określono na podstawie
równania regresji, w którym jako istotne predyktory zachorowania wyróżniono: płeć, wiek, skurczowe
ciśnienie krwi, cukrzycę, palenie, stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do frakcji HDL oraz
obecność cech przerostu lewej komory serca w elektrokardiogramie. W każdym rocznym cyklu pacjent
znajdujący się w stanie „udar mózgu (pierwszy epizod)” może przejść do stanu: „udar mózgu
(nawrot)”, „choroba wieńcowa i udar”, „zgon, bez względu na przyczynę”, pozostać w stanie bieżącym
„udar mózgu (pierwszy epizod)”.

Udar mózgu (nawrot) – wystąpienie nawrotowego udaru niedokrwiennego lub krwotocznego. W
każdym rocznym cyklu pacjent znajdujący się w stanie „udar mózgu (nawrot)” może przejść do stanu:
„choroba wieńcowa i udar”, „zgon, bez względu na przyczynę”, pozostać w stanie bieżącym „udar
mózgu (nawrot)”.

Choroba wieńcowa i udar mózgu – odrębny stan utworzono dla pacjentów, u których w
rozpatrywanym horyzoncie czasowym wystąpi choroba wieńcowa i udar mózgu, bez względu na
kolejność zdarzeń.

Zgon – stan terminalny (absorbujący) - roczne prawdopodobieństwa zgonu dla pacjentów w
poszczególnych stanach wyróżnionych w modelu określono na podstawie opublikowanych danych
epidemiologicznych dotyczących śmiertelności pacjentów w wyróżnionych stanach klinicznych i
oficjalnych państwowych statystyk dotyczących śmiertelności w populacji ogólnej.
Prawdopodobieństwa przejścia pomiędzy stanami w skonstruowanym modelu ustalano na podstawie
opublikowanych danych z badań epidemiologicznych oraz opinii ekspertów (opublikowanych w
podręcznikach medycznych i opracowaniach poglądowych). Ze względu na brak istotnie statystycznych
różnic w skuteczności i bezpieczeństwie pomiędzy porównywanymi strategiami leczenia do modelu
wprowadzono średnie wartości ciśnienia rozkurczowego krwi jednakowe dla porównywanych interwencji.
92/134
AOTM-OT-0369
W skonstruowanym modelu symulacji indywidualnej uwzględniono następujące elementy, istotne z
klinicznego i ekonomicznego punktu widzenia, w horyzoncie 10-letnim: koszty leczenia preparatami
zawierającymi peryndopryl, enalapryl, amiloryd w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem oraz pozostałe koszty
leczenia nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej (CHD) i udaru z perspektywy wspólnej płatników za
usługi zdrowotne (NFZ + pacjent), takie jak: koszty wizyt ambulatoryjnych, koszty leczenia powikłań
nadciśnienia tętniczego.
Założenia przyjęte w modelu:

W chwili rozpoczęcia leczenia pacjent ma średnio 60 lat;

Wynik leczenia hipotensyjnego w postaci redukcji ciśnienia krwi nie jest zależny od płci, współistnienia
cukrzycy, palenia papierosów, całkowitego stężenia cholesterolu, stężenia cholesterolu frakcji HDL,
ani przerostu lewej komory; wymienione czynniki wpływają natomiast istotnie na ryzyko wystąpienia
choroby wieńcowej i udaru;

Z uwagi na brak danych umożliwiających precyzyjną prognozę ryzyka nawrotu choroby wieńcowej w
okresie dłuższym niż 4 lata od wystąpienia epizodu pierwotnego, w modelu przyjęto założenie, że
szukana wartość równa jest ryzyku prognozowanemu dla roku czwartego (czyli w kolejnych latach
pozostaje stała);

Przeciętne roczne prawdopodobieństwo nawrotu udaru mózgu przyjęto na poziomie 0,09; dwuletnie
ryzyko względne wystąpienia udaru związane z chorobą wieńcową (versus brak choroby wieńcowej)
przyjęto, w zależności od wieku chorego, na poziomie od 0,7 do 2,9; Wartości rocznych
prawdopodobieństw wystąpienia epizodu wieńcowego u pacjenta po przebytym udarze mózgu,
przyjęto w zakresie od poniżej 0,01 do 0,05, w zależności od płci i wieku;

Wynik zdrowotny w postaci redukcji ciśnienia krwi w wyniku leczenia PER i ENA oraz PER i AMI/HYD
obserwowany w badaniach klinicznych, w okresie 12 oraz 24 tygodni utrzyma się do momentu
wystąpienia choroby wieńcowej, udaru, zgonu, lub w okresie 10 lat bez powikłań;

W przypadku pacjenta z niepowikłanym NT (bez objawów choroby wieńcowej i przebytego udaru)
prawdopodobieństwo zgonu nie różni się od ryzyka zgonu oszacowanego dla populacji ogólnej pod
względem wieku i płci;

Ze względu na brak danych odnośnie zakresu stosowania się pacjentów do wskazań i zaleceń lekarza
w analizie uwzględniono compliance na poziomie 100%;

W analizie podstawowej jako czynnik prognostyczny wystąpienia choroby wieńcowej i udaru mózgu
wprowadzono wartość skurczowego ciśnienia krwi i obniżenie tej wartości w stosunku do poziomu
wyjściowego (przed rozpoczęciem terapii testowanym lekiem).

Nie uwzględniono kosztów leczenia działań niepożądanych ze względu na porównywalną częstość
występowania ich w porównywanych grupach w badaniach klinicznych oceniających skuteczność i
bezpieczeństwo peryndoprylu.
Źródło: AW-28
Analiza Centrum HTA
Spośród inhibitorów konwertazy angiotensyny, wskazania do stosowania w stabilnej chorobie wieńcowej
posiada jedynie peryndopryl. Ponieważ przeprowadzone badanie kwestionariuszowe wśród 4 ekspertów z
dziedziny kardiologii wykazało, że w terapii stabilnej choroby wieńcowej najczęściej spośród inhibitorów
konwertazy angiotensyny stosuje się: ramipryl, lizynopryl i enalapryl, zdecydowano o zakwalifikowaniu tych
substancji jako komparatorów dla ocenianej interwencji w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej.
Oceniane koszty: koszty bezpośrednie medyczne (koszty inhibitorów enzymu
angiotensynę (ACEI), koszty wizyt ambulatoryjnych, koszty leczenia szpitalnego)
konwertującego
93/134
AOTM-OT-0369
Źródła danych:

badanie ankietowe przeprowadzone wśród 4 ekspertów klinicznych z dziedziny kardiologii z
następujących ośrodków medycznych:

Zarządzenia Prezesa NFZ (Zarządzenie Nr 91/2009/DSOZ + załącznik nr 1; Zarządzenie Nr
62/2009/DSOZ; załącznik nr 1 do Zarządzenia nr 51/2010/DZOZ4);
Informator o umowach na rok 2010 zawartych przez Małopolski Oddział Wojewódzki NFZ ze
świadczeniodawcami tytułem finansowania podstawowej opieki zdrowotnej, lecznictwa
ambulatoryjnego oraz szpitalnego.

Założenia:
ł
4
Uwaga analityka: zarządzenia obowiązujące,
Nr 22/2011/DSOZ, Zarządzenie Nr 33/2011/DSOZ
odpowiednio:
Zarządzenie
Nr
63/2010/DSOZ,
Zarządzenie
94/134
AOTM-OT-0369
ł
Źródło: AW-36
W procesie wyszukiwania nie zidentyfikowano dodatkowych dowodów, które powinny zostać uwzględnione
w analizach.
95/134
AOTM-OT-0369
Instytut Arcana
Health Quest
Centrum HTA
 Analiza
przeprowadzona
dla
zastosowania
peryndoprylu w leczeniu NT jest zgodna z wytycznymi
AOTM.
 Analiza
przeprowadzona
peryndoprylu w ChNS:
dla

Czas obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych,
stanowiących źródło oszacowania wielkości efektu
porównywanych interwencji, tj. wielkości redukcji ciśnienia
krwi, wynosił 12 i 24 tygodni, natomiast horyzont czasowy
analizy wynosi 10 lat.
Nie przyjęto dożywotniego horyzontu czasowego, mimo
jest to technologia medyczna, której wyniki i koszty
ujawniają się w ciągu całego życia chorego.
zastosowania

 W analizie podstawowej nie przedstawiono wariantu,
dla którego stopa dyskontowa wynosiłaby 5% dla
kosztów i 3,5% dla efektów zdrowotnych.

Analiza jest zgodna z wytycznymi AOTM.
Ograniczenia analizy ekonomicznej
Health Quest
Centrum HTA
Instytut Arcana

W publikacji Redekop 2008 koszty liczono w PLN po
kursie z 2003r. tj. 1€=4,053PLN.

Nie przedstawiono modelu w wersji elektronicznej, przez co
niemożliwe było sprawdzenie poszczególnych wyników analizy.

Ograniczenia analizy przeprowadzonej dla leczenia 
NT:

Badania
kliniczne
włączone
do
przeglądu
skuteczności
i
bezpieczeństwa
peryndoprylu
charakteryzowały się okresem obserwacji od 4 do 12
tygodni. Należy zaznaczyć, że przedstawione w 
analizie roczne koszty terapii wynikają z ekstrapolacji
zużycia leków w badaniach klinicznych o krótszym
okresie obserwacji, co może stanowić ograniczenie
analizy.

Dawki analizowanych inhibitorów ACE przyjęto na
podstawie indeksu WHO Collaborating Centre for
Drug Statistics Methodology, analizy danych IMS
Medical Index za rok 2009 oraz danych z badań
klinicznych
włączonych
do
przeglądu
Z uwagi na charakter oraz brak odpowiednich danych w
badaniu Andrejak 1991 w analizie ekonomicznej nie udało się
uwzględnić wyników tego badania. Analizę dla porównania
PER vs AMI/HYD przeprowadzono w oparciu o dane z badania
Kool 1995.
Czas obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych,
stanowiących
źródło
oszacowania
wielkości
efektu
porównywanych interwencji, tj. wielkości redukcji ciśnienia krwi,
wynosił 12 i 24 tygodni. Ponieważ najważniejsze, związane z
konsekwencjami kosztowymi, korzyści płynące z redukcji
ciśnienia krwi, w postaci zmniejszenia liczby zdarzeń sercowo- i
mózgowo-naczyniowych,
uzyskuje
się
w
długoletnim
horyzoncie czasowym, konieczne było dokonanie ekstrapolacji
wyników poprzez modelowanie dalszego przebiegu choroby
pacjentów. Taka ekstrapolacja pociąga za sobą konieczność



oszacowanie kosztów 1 mg chinaprylu, enalaprylu,
lizynoprylu, ramiprylu, trandolaprylu, generycznego
peryndoprylu w oparciu o koszty najczęściej
używanych leków na podstawie danych
sprzedażowych IMS Health Polska oraz strony
internetowe: Ministerstwa Zdrowia i Medycyny
Praktycznej;
brak
informacji
na
temat
bezpośredniego
porównania skuteczności klinicznej i profilu
bezpieczeństwa
stosowania
peryndoprylu
i
lizynoprylu oraz peryndoprylu i ramiprylu w terapii
nadciśnienia tętniczego;
brak informacji na temat porównania skuteczności
klinicznej i profilu bezpieczeństwa stosowania
peryndoprylu i chinaprylu w terapii nadciśnienia
AOTM-OT-0369
®
systematycznego peryndoprylu (Prestarium ). Dawki
leków różniły się w zależności od źródła danych.
Średnie dawki dobowe stosowane w badaniach
klinicznych były większe od DDD średnio o 50%. 
Natomiast oszacowane dawki przepisywane w terapii
nadciśnienia były mniejsze od DDD dla kaptoprylu i
trandolaprylu średnio o 18%, natomiast większe dla
pozostałych leków o 8-200%.

Koszt terapii analizowanymi inhibitorami ACE
obliczono uwzględniając zdefiniowane dawki dobowe,
średnie dawki stosowane w badaniach klinicznych i
średnie dawki przepisywane w leczeniu nadciśnienia
tętniczego w Polsce. Te ostanie szacowano w 
oparciu o dane IMS Medical Index i z tego powodu
mogą być obarczone błędem wynikającym z
metodologii zbierania danych.

Średni koszt dziennej terapii oszacowano z
uwzględnieniem udziału w rynku w okresie od maja
2009 do kwietnia 2010 (dane IMS). W opinii autorów
przyjęcie średniego kosztu na poziomie średniej
ważonej udziałem w rynku jest najbardziej zbliżone 
do spodziewanego kosztu DDD.

Brak uwzględnienia w analizie poziomu compliance,
który może bezpośrednio przekładać się na koszty
dla płatnika.
Ograniczenia analizy przeprowadzonej dla leczenia
ChNS:
 oparcie analizy na cenach jednostkowych z lat 20032004
 brak scenariusza uwzględniającego 5%-tową stopę
dyskontową dla kosztów i 3,5%-tową stopę
dyskontową dla efektów, który w obowiązujących
wytycznych stanowi scenariusz podstawowy
przyjęcia szeregu założeń, w tym założenia długoletniej
stabilności braku różnic w skuteczności porównywanych
interwencji, wykazanych w badaniach klinicznych.
Przyjęcie 10-letniego horyzontu czasowego. W przypadku
technologii medycznych, których wyniki i koszty ujawniają się w
ciągu całego życia chorego zgodnie z Wytycznymi AOTM
powinno się rozważać dożywotni horyzont czasowy. Z uwagi na
ograniczenie wiarygodności estymacji ryzyka choroby
wieńcowej i udaru określone przez autorów równań
Framingham do horyzontu czasowego od 4 do 12 lat autorzy
niniejszej analizy zdecydowali się przyjąć 10-letni horyzont
czasowy.
Brak aktualnych oszacowań epidemiologicznych dotyczących
rozpowszechnienia czynników ryzyka chorób układu krążenia w
populacji polskiej z nadciśnieniem tętniczym. Zarówno źródła
polskie, jak i światowe, nie dostarczają również precyzyjnych
danych odnośnie chorobowości i przeżywalności pacjentów z
historią epizodów wieńcowych i udarów (z uwzględnieniem
zmian ryzyka z wiekiem pacjenta i czasem, jaki upłynął od
wystąpienia danego incydentu).
Ponieważ brak jest polskich danych odnośnie rzeczywistego
współczynnika compliance dla leczenia peryndoprylem oraz
enalaprylem i amilorydem w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem
założono, że pacjenci stosują się w pełni do zaleceń i przyjmują
100% zalecanych dawek.
Źródło: AW-28, AW-32, AW-36, AW-56, AW-57
97/134

tętniczego, peryndoprylu i lizynoprylu oraz
peryndoprylu i ramiprylu w terapii stabilnej choroby
wieńcowej;
brak uwzględnienia miareczkowania (stopniowego
podwyższenia dawki) w przypadku obliczeń w
uwzględnieniem dawkowania wg DDD.
AOTM-OT-0369
6.3.3.Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej
6.3.3.1. Informacje z raportu
Analiza Health Quest dla leczenia nadciśnienia tętniczego
W analizie dla nadciśnienia tętniczego przedstawionej przez firmę Health Quest zastosowano dwa warianty
kalkulacji kosztów terapii:

wariant 1 – koszty terapii oszacowano dla średnich dawek leków stosowanych w badaniach
klinicznych,

wariant 2 – koszty terapii oszacowano dla średnich dawek leków przepisywanych przez lekarzy w
leczeniu nadciśnienia tętniczego w Polsce (na podstawie danych IMS Medical Index).
W analizie wrażliwości koszt terapii określono dla zdefiniowanej dawki dobowej (DDD, ang. Defined Daily
Dose). DDD dla substancji czynnych przyjęto zgodnie z WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
Methodology.
Strategia kalkulacji kosztów wynika z różnic w wartościach: DDD, średnich dawek stosowanych w badaniach
klinicznych oraz średnich dawek przepisywanych przez lekarzy w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dla
każdego z włączonych do analizy leków.
Koszty nabycia peryndoprylu oraz interwencji porównawczych
Średni koszt DDD peryndoprylu oraz interwencji porównawczych został zważony udziałem w rynku
poszczególnych prezentacji leku. W przypadku peryndoprylu pod postacią preparatów Prestarium średni
koszt DDD został zważony udziałem w rynku poszczególnych opakowań Prestarium.
Oszacowanie średnich dawek leków, stosowanych w badaniach klinicznych włączonych do przeglądu
systematycznego peryndoprylu przeprowadzono w dwóch grupach badań: wąskiej i szerokiej. Grupa wąska
uwzględniała badania, w których podano wartości średnich dawek lub w których dane umożliwiały obliczenie
średniej dawki przez autorów raportu (średnia ważona liczbą pacjentów). Grupa szeroka uwzględniała
badania z grupy wąskiej oraz pozostałe badania.
Wariant 1 – zużycie leków zgodnie ze średnimi dawkami stosowanymi w badaniach klinicznych
(wyniki tylko dla grupy szerokiej)
AOTM-OT-0369
99/134
AOTM-OT-0369
Parametry:
*koszty ważone prawdopodobieństwem osiągnięcia danej kategorii punktu końcowego
**szacowana długość życia w poszczególnych kategoriach ważona prawdopodobieństwem osiągnięcia danej kategorii
punktu końcowego
100/134
AOTM-OT-0369
Wyniki CEA
Wyniki CEA przy zmiennych założeniach
Podsumowanie:
Analiza Centrum HTA
Koszt inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę
*Uwaga analityka:
101/134
AOTM-OT-0369
102/134
AOTM-OT-0369
103/134
AOTM-OT-0369
104/134
AOTM-OT-0369
Źródło: AW-36
Zestawienie rocznych kosztów leków
W oparciu o badania kliniczne uwzględnione w przeprowadzonym uprzednio przez Instytut Arcana
przeglądzie systematycznym przyjęto dla porównania peryndoprylu z enalaprylem, iż pacjenci przyjmować
mogą również hydrochlorotiazyd. Dla porównania z amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem nie
uwzględniono takiej możliwości dla pacjentów przyjmujących peryndopryl.
105/134
AOTM-OT-0369
Zestawienie kosztów dla porównania PER vs ENA oraz PER vs AMI/HYD dla 10-letniego horyzontu
czasowego
Wyniki analizy minimalizacji kosztów dla 10-letniego horyzontu czasowego
106/134
AOTM-OT-0369
107/134
AOTM-OT-0369
Źródło: AW-28
6.4. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia
W celu określenia skutków finansowych dla systemu ochrony zdrowia oceniono poniższe analizy HTA:

„Peryndopryl Analiza wpływu na system ochrony zdrowia”; Health Quest
Warszawa 2011 - sfinansowany i przeprowadzony na zlecenie: Servier Polska Sp. z o.o.

Krakow 2010 - sfinansowany i przeprowadzony
na zlecenie: KRKA Polska Sp. z o.o.
„Analiza wpływu na system ochrony zdrowia decyzji o braku finansowania ze środków publicznych
produktu leczniczego Vidotin® (peryndopryl) w Polsce”; Centrum HTA
Kraków 2010 - sfinansowany i przeprowadzony na zlecenie: Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z
o.o.

6.4.1.Metodologia oceny
Health Quest
Cel
ocena wpływu na system ochrony
zdrowia, w tym budżet NFZ,
refundacji peryndoprylu, bez względu
na wskazanie przy utrzymaniu
dotychczasowego
sposobu
finansowania
Perspektywa analizy
płatnik publiczny (NFZ) i pacjent
Horyzont czasowy
3-lata
Populacja
pacjenci
wymagający
terapii
inhibitorami ACE (bez względu na
wskazanie)
Instytut Arcana
Centrum HTA
przedstawienie wydatków NFZ oraz
pacjenta w przypadku kontynuacji
refundacji
leku
Prenessa®
(peryndopryl) oraz Co-Prenessa®
(peryndopryl+indapamid)
stosowanych w leczeniu nadciśnienia
tętniczego.
ocena konsekwencji finansowych
braku finansowania ze środków
publicznych produktu leczniczego
Vidotin® w porównaniu do aktualnie
stosowanej praktyki klinicznej, w
której produkt leczniczy Vidotin® jest
współfinansowany
ze
środków
publicznych
w
ramach
Listy
podstawowej leków refundowanych.
2-lata
3-lata
zgodnie ze wskazaniami - Prenessa:
 leczenie NT
 leczenie objawowej niewydolności
serca;
 zmniejszanie ryzyka wystąpienia
incydentów sercowych, u pacjentów
z
zawałem
serca
i
(lub)
rewaskularyzacją w wywiadzie.
Co-Prenessa:
 leczeniu
NT
samoistnego
u
pacjentów, u których ciśnienie
tętnicze nie jest odpowiednio
kontrolowane
po
monoterapii
peryndoprylem
pacjenci
wymagający
leczenia
nadciśnienia tętniczego, stabilnej
choroby
wieńcowej,
objawowej
niewydolności serca.
108/134
AOTM-OT-0369
Miary efektów:
 wpływ na budżet płatnika publicznego;
 wpływ na wydatki pacjentów z tytułu współpłacenia za leki;
 wpływ na organizację systemu ochrony zdrowia;
 aspekty etyczne i społeczne.
Źródła danych:
 dane IMS dotyczące sprzedaży  dane IMS Health pochodzące od
inhibitorów ACE (grupa C09A) w
producenta leku (za okres 03/2005–
Polsce, w okresie od grudnia 2005
02/2010) w przeliczeniu na liczbę
do listopada 2010;
sprzedanych DDD/DD;
 obowiązujące
listy
leków  informacje WHO odnośnie DDD dla
refundowanych zamieszczone na
uwzględnionych w analizie leków;
stronie internetowej Ministerstwa  opinia eksperta medycznego z
Zdrowia (Rozporządzenie z dania
dziedziny hipertensjologii;
30 grudnia 2010 r.)
 baza Informacji o Lekach
Refundowanych zamieszczona na
internetowej stronie Ministerstwa
Zdrowia.
 dane
IMS
Health
dotyczące
inhibitorów enzymu konwertującego
angiotensynę (ACEI) z okresu od
stycznia 2008 roku do czerwca
2010 roku;
 badanie
ankietowe
wśród
4
ekspertów z dziedziny kardiologii:
 informacje WHO odnośnie DDD dla
uwzględnionych w analizie leków;
 Zarządzenia
Prezesa
NFZ
(Zarządzenie Nr 91/2009/DSOZ +
załącznik nr 1; Zarządzenie Nr
62/2009/DSOZ; załącznik nr 1 do
5
Zarządzenia nr 51/2010/DZOZ );
 Informator o umowach na rok 2010
zawartych przez Małopolski Oddział
Wojewódzki
NFZ
ze
świadczeniodawcami
tytułem
finansowania podstawowej opieki
zdrowotnej,
lecznictwa
ambulatoryjnego oraz szpitalnego.
Oceniane koszty:
koszty bezpośrednie medyczne
W analizie uwzględniono jedynie
koszty nabycia substancji czynnych.
koszty bezpośrednie medyczne:
 koszty preparatu Prenessa oraz CoPrenessa,
 koszty
pozostałych
substancji
stosowanych w leczeniu NT
koszty bezpośrednie medyczne
 koszt farmakoterapii
 koszt wizyt ambulatoryjnych
 koszt leczenia szpitalnego
5
Uwaga analityka: zarządzenia obowiązujące,
Nr 22/2011/DSOZ, Zarządzenie Nr 33/2011/DSOZ
odpowiednio:
Zarządzenie
Nr
63/2010/DSOZ,
Zarządzenie
109/134
AOTM-OT-0369
6.4.2.Poziom wiarygodności oraz zgodność z wytycznymi AOTM
Health Quest
Ocena zgodności z wytycznymi:
 nie oszacowano alternatywnych
scenariuszy
–
najbardziej
prawdopodobnego, minimalnego i
maksymalnego;
 brak scenariusza przedstawiającego
”istniejącą
praktykę”
i
„nowy
scenariusz”;
 nie oszacowano pozycji rynkowej
technologii
w
poszczególnych
wskazaniach.
Ograniczenia wg Autorów analizy:
 oparcie analizy na danych IMS
dotyczących sprzedaży leków z
grupy inhibitorów ACE w Polsce;
 ze względu na brak danych
dotyczących
modyfikacji
cen
preparatów z grupy inhibitorów
ACE,
w
analizie
przyjęto
odpowiednie
ceny
i
limity
refundacyjne
zgodnie
z
obowiązującym rozporządzeniem
Ministra Zdrowia.
Uwagi analityków:
w
analizie
nie
rozpatrywano
wynikających z trybu zlecenia (art.
31e-h) możliwych zmian w sposobie
finansowania
perindoprilu.
Nie
uwzględniono
scenariusza
zakładającego
zaprzestanie
refundacji a jedynie zmiany w
wydatkach
będące
wynikiem
obniżenia
poziomu
limitu
refundacyjnego preparatów z grupy
ACEI.
Instytut Arcana
Centrum HTA
nie oszacowano pozycji rynkowej danej technologii w poszczególnych
wskazaniach.
1) limity w przypadku leków z grup:
inhibitory konwertazy angiotensyny
(w tym perindopril) oraz antagoniści
receptorów AT1 angiotensyny II
uległy obniżeniu w porównaniu z
uwzględnionymi w analizie;
2) prognozę dotyczącą sprzedaży
leków Prenessa 8mg i Co-Prenessa
oparto na danych sprzedażowych z
trzech poprzedzających okresów
(IMS 2008 – brak sprzedaży, 2009,
2010), w pozostałych przypadkach
prognozowanie opierano na danych
z pięciu okresów (IMS 2006 - 2010);
1) limity w przypadku inhibitorów
konwertazy angiotensyny (w tym
perindoprilu)
uległy
zmianie
(obniżeniu)
w
porównaniu
z
uwzględnionymi w analizie;
2) w analizie uwzględniono koszty
wizyt
ambulatoryjnych
i
hospitalizacji, choć nie stanowią one
kosztów
różniących
pomiędzy
interwencjami;
3) określając
wycenę
świadczeń
wykorzystano dane z Informatora o
umowach na rok 2010 zawartych
przez
Małopolski
Oddział
Wojewódzki NFZ.
6.4.3.Informacje z raportu
Analiza przeprowadzona przez firmę Health Quest
Populacja: pacjenci wymagający terapii inhibitorami ACE (bez względu na wskazanie)
Wskazaniami do stosowania peryndoprylu (Prestarium®) są: nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i
stabilna choroba wieńcowa:
Analizowane scenariusze:
Ze względu na zakładany brak zmian prawnych dot. refundacji w grupie inhibitorów ACE, w analizie nie
wyodrębniono scenariusza istniejącego i nowego.
Uwaga analityka: Zlecenie MZ dotyczy usunięcia przedmiotowego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu
świadczeń gwarantowanych albo zmiany jego poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków jego
110/134
AOTM-OT-0369
realizacji, w odniesieniu do świadczenia gwarantowanego na podstawie art. 31 e ust.1, art. 31 f. ust 5 oraz
art., 31 h ustawy o świadczeniach zdrowotnych finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o
cenach (Dz. U. z 2009 roku, nr 118 poz. 989).
Założenia analizy podstawowej:

w analizie uwzględniono leki z grupy inhibitorów ACE, dostępne w Polsce i refundowane ze środków
publicznych;
111/134
AOTM-OT-0369
Źródło: AW-31
Analiza przeprowadzona przez firmę Instyt Arcana
Populacja:
Autorzy analizy przedstawili dane epidemiologiczne:




z ogólnopolskiego badania NATPOL PLUS przeprowadzonego w 2002 roku – nadciśnienie tętnicze
występuje u 29% obywateli powyżej 18 roku życia, tj. u 8,6 mln osób;
z badania PENT obejmującego 31 131 osób powyżej 18 roku życia – nadciśnienie stwierdzono u 44%
badanych;
z wieloośrodkowego ogólnopolskiego projektu WOBASZ przeprowadzonego w latach 2003-2005,
badanie objęło łącznie 13 545 osób w wieku 20–74 lata – średnia częstość nadciśnienia tętniczego w
Polsce wynosiła około 36%. Nadciśnienie tętnicze było częstsze u mężczyzn (42,1%) niż u kobiet
(32,9%).
Analizowane scenariusze:

scenariusz „istniejący” – refundacja peryndoprylu oraz peryndoprylu+indapamidu (leku Prenessa i CoPrenessa), stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
112/134
AOTM-OT-0369


scenariusz „przyszły I” – peryndopryl i peryndopryl+indapamid (lek Prenessa oraz Co-Prenessa)
pozostają na wykazie leków refundowanych MZ (na liście leków podstawowych) stosowanych w
nadciśnieniu tętniczym. Poziom refundacji preparatów pozostanie bez zmian (odpłatność pacjenta:
ryczałt + dopłata). Prognozę rozwoju rynku w kolejnych latach przeprowadzono przy wykorzystaniu
linii trendów odpowiednich dla każdej z rozważanych grup leków hipotensyjnych.
scenariusz „przyszły II” – peryndopryl i peryndopryl+indapamid (lek Prenessa wraz z pozostałymi
preparatami zawierającymi peryndopryl oraz lek Co-Prenessa) zostają usunięte z wykazu leków
refundowanych MZ (z listy leków podstawowych) stosowanych w nadciśnieniu tętniczym. Peryndopryl
będzie oddawał udziały poszczególnym preparatom z grup inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz
diuretykom, natomiast peryndopryl+indapamid pozostałym preparatom złożonym (combo)
proporcjonalnie do ich aktualnych udziałów w rynku.
Prognozowane udziały w rynku refundowanych leków hipotensyjnych stosowanych w terapii NT w Polsce w
kolejnych latach horyzontu czasowego analizy zgodnie z założeniami „scenariusza istniejącego”,
„scenariusza przyszłego I”, „scenariusza przyszłego II”:
Analizowane scenariusze skrajne:


scenariusz minimalny - wielkość sprzedanych DDD/DD leku Prenessa oraz Co-Prenessa oszacowano
w oparciu o średnią ruchomą z dwóch ostatnich okresów, którą wyznaczono dla wszystkich opakowań
łącznie. Prognozowana wielkość sprzedaży pozostałych preparatów zawierających inhibitory
konwertazy angiotensyny, diuretyki, antagonistę receptorów angiotensyny II, antagonistę wapnia, leki
bezpośrednio rozszerzających tętniczki, leki hamujące układ współczulny, leki blokujące receptory
alfa-adrenergiczne, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz preparaty złożone typu combo,
pozostanie na takim samym poziomie jak w analizie podstawowej.
scenariusz maksymalny - wielkość sprzedanych DDD/DD leku Prenessa oraz Co-Prenessa
oszacowano w oparciu o wielomianową linię trendu, którą wyznaczono dla wszystkich opakowań
łącznie. Prognozowana wielkość sprzedaży pozostałych preparatów zawierających inhibitory
konwertazy angiotensyny, diuretyki, antagonistę receptorów angiotensyny II, antagonistę wapnia, leki
bezpośrednio rozszerzających tętniczki, leki hamujące układ współczulny, leki blokujące receptory
alfa-adrenergiczne, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz preparaty złożone typu combo,
pozostanie na takim samym poziomie jak w analizie podstawowej.
Założenia analizy podstawowej:





podstawą terapii nadciśnienia tętniczego są leki hipotensyjne
w analizie ograniczono się do rynku refundowanych leków stosowanych w NT wykazujących działanie
hipotensyjne
analizą objęto wszystkie leki wykazujące działanie hipotensyjne (różne grupy ATC)
uwzględniono dane IMS dotyczące wielkości sprzedaży leków na rynku aptecznym we wszystkich
wskazaniach, część pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosuje terapie skojarzone, nie ma
możliwości przeliczenia dawek na liczbę zażywających je pacjentów
liczbę sprzedanych opakowań leków we wszystkich wskazaniach (dane IMS Health), przeliczono na
liczbę zużytych DDD lub DD refundowanych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego w
ostatnich latach
113/134
AOTM-OT-0369


współczynnik compliance na poziomie 100%
rynek refundowanych leków stosowanych w analizowanych wskazaniach zwiększa się w kolejnych
latach horyzontu czasowego analizy
Koszt ocenianych leków:
Zestawienie średnich kosztów leków hipotensyjnych ogółem:
*
Sprzedaż leków hipotensyjnych ogółem:
114/134
AOTM-OT-0369
Prognozowana sprzedaż leków hipotensyjnych:
I.
Wyniki - analiza podstawowa:
Autorzy analizy przedstawili wyniki porównań: scenariusz „istniejący” vs scenariusz „przyszły I”
(porównanie wydatków płatników w 2010r vs potencjalne wydatki w 2011r i 2012r przy założeniu kontynuacji
refundacji peryndoprylu oraz peryndoprylu+indapamidu na dotychczasowym poziomie); scenariusz
„istniejący” vs scenariusz „przyszły II” (porównanie wydatków płatników w 2010r vs potencjalne wydatki
w 2011r i 2012r przy założeniu zaprzestania finansowania peryndoprylu oraz peryndoprylu+indapamidu,
pacjenci będą przechodzić na terapię preparatami z tej samej grupy - pozostałe inhibitory ACEI oraz
diuretyki i pozostałe preparaty złożone); scenariusz „przyszły I” vs scenariusz „przyszły II” (porównanie
wydatków płatników w latach 2011r i 2012r w zależności od zrealizowanego scenariusza tj. kontynuacja
refundacji vs zaprzestanie finansowania peryndoprylu oraz peryndoprylu+indapamidu).
II.
Wyniki - analiza scenariuszy skrajnych:
115/134
AOTM-OT-0369
„Scenariusz przyszły II” versus „scenariusz przyszły I”
/
„Scenariusz istniejący” versus „scenariusz przyszły I”
/
„Scenariusz istniejący” versus „scenariusz przyszły II”
W przypadku usunięcia preparatów zawierających peryndopryl oraz peryndopryl+indapamid (w tym leków
Prenessa i Co-Prenessa) z wykazu leków refundowanych roczne wydatki budżetu Narodowego Funduszu
Zdrowia na leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego w pierwszych dwóch latach przy założeniach
„scenariusza przyszłego II” (minimalny / maksymalny) w porównaniu z wydatkami ponoszonymi przy
116/134
AOTM-OT-0369
założeniach „scenariusza istniejącego” zwiększyłyby się
w drugim roku refundacji.
W przypadku usunięcia preparatów zawierających peryndopryl oraz peryndopryl+indapamid (w tym leków
Prenessa i Co-Prenessa) z wykazu leków refundowanych roczne wydatki patrząc z perspektywy pacjenta na
leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego w pierwszych dwóch latach przy założeniach
„scenariusza przyszłego II” (minimalny / maksymalny) w porównaniu z wydatkami ponoszonymi przy
założeniach „scenariusza istniejącego” zmniejszyłyby się
w drugim roku refundacji.
Wnioski
Wg założeń przyjętych w analizie w kolejnych latach Narodowy Fundusz Zdrowia będzie ponosił dodatkowe
wydatki tytułem refundacji co jest spowodowane tendencją wzrostową całego rynku leków stosowanych w
nadciśnieniu tętniczym (prognozowany wzrost sprzedaży w przeliczeniu na liczbę sprzedanych DDD/DD w
stosunku do roku
W przypadku kontynuacji refundacji peryndoprylu oraz peryndoprylu w połączeniu z indapamidem
dodatkowe wydatki ponoszone przez NFZ będą niższe w stosunku do wydatków ponoszonych w przypadku
usunięcia rozważanych preparatów z WLR (
Oszczędności z perspektywy pacjenta wynikające z zaprzestania refundacji
perindoprilu wyniosą
w pierwszym roku oraz
w drugim roku.
W analizie przyjęto założenie, że pacjenci leczeni dotychczas peryndoprylem i peryndoprylem w połączeniu
z indapamidem po zaprzestaniu refundacji będą przechodzić na terapię preparatami z tej samej grupy pozostałe inhibitory ACEI oraz diuretyki i pozostałe preparaty złożone.
Źródło: AW-51
Analiza przeprowadzona przez firmę Centrum HTA
Populacja:
117/134
AOTM-OT-0369
Wybrane parametry uwzględnione w analizie:
118/134
AOTM-OT-0369
Metodologia:
W oparciu o kwartalne dane na temat liczby sprzedanych DDD inhibitorów enzymu konwertującego
angiotensynę (ACEI) oszacowano równanie regresji liniowej opisujące kształtowanie się trendu w 3
kolejnych latach. Oszacowano odsetek sprzedaży ACEI, które zostały wykorzystane w terapii analizowanych
wskazań i na tej podstawie obliczono liczbę DDD ACEI wykorzystaną w analizowanych wskazaniach w
trzech latach analizy.
Koszt ocenianych leków:
Zestawienie średnich kosztów ACEI:
*
119/134
AOTM-OT-0369
I.
Wyniki - analiza podstawowa:
Szczegółowe składowe kosztów w scenariuszach istniejącym i alternatywnym:
II.
Wyniki - analiza scenariuszy skrajnych:
120/134
AOTM-OT-0369
Źródło: AW-35
6.4.3.1. Informacje z innych źródeł
Refundowane w Polsce preparaty oparte na substancji czynnej perindoprilum
Nazwa leku
Prestarium
Irpax
Lextril
Prenessa
Coverex
Stopress
Vidotin
Prestarium
Prenessa
Stopress
Vidotin
Postać
Dawka
Opak.
handl.
Koszt
DDD/DD
[PLN]
Odpłatność
pacjenta
[PLN]
Kwota
ref. NFZ
[PLN]
Cena
detaliczna
[PLN]
Limit
[PLN]
tabletki
powlekane
10 mg
30 tabl.
0,56
42,34
7,18
49,52
10,38
tabletki
4 mg
0,77
23,15
0,95
24,10
4,15
tabletki
4 mg
0,68
20,47
0,95
21,42
4,15
tabletki
4 mg
0,51
15,44
0,95
16,39
4,15
tabletki
4 mg
0,77
23,15
0,95
24,10
4,15
tabletki
4 mg
0,68
20,52
0,95
21,47
4,15
tabletki
4 mg
0,53
15,95
0,95
16,90
4,15
30 tabl.
(blister)
30 tabl.
30 tabl.
(1 blist.
30 szt.)
30 tabl.
30 tabl.
(3x10)
30 tabl.
(3x10)
tabletki
powlekane
tabletki
5 mg
30 tabl.
0,79
29,49
1,99
31,48
5,19
8 mg
0,4
24,00
5,11
29,11
8,31
tabletki
8 mg
0,4
24,00
5,11
29,11
8,31
tabletki
8 mg
30 tabl.
30 tabl.
(3x10)
30 tabl.
0,49
29,11
5,11
34,22
8,31
121/134
AOTM-OT-0369
Lextril
tabletki
8 mg
(3x10)
30 tabl.
0,5
30,24
5,11
35,35
8,31
Źródło: Informator o lekach MZ na dzień 06/10/2011
Porównanie analiz BIA przedłożonych przez podmioty odpowiedzialne
Analiza:
dane IMS
uwzględnione
koszty
uwzględnione
grupy leków
Centrum HTA
01/2008–06/2010
 farmakoterapii
 wizyt ambulatoryjnych
 hospitalizacji
 Inhibitory konwertazy
angiotensyny (ACEI)
limity
2009
refundacyjne z
roku
uwagi
Analiza uwzględnia koszty wizyt
ambulatoryjnych i hospitalizacji,
choć nie stanowią one kosztów
różniących pomiędzy
interwencjami.
Oszacowano jaki odsetek leków
z grupy ACEI stosowany jest w
leczeniu analizowanych
wskazań.
Instytut Arcana
03/2009-02/2010
 farmakoterapii
Health Quest
2006-2010
 farmakoterapii
angiotensyny (ACEI)
angiotensyny (ACEI)
 Diuretyki
 Antagoniści receptorów AT1
angiotensyny II
 Leki blokujące receptory betaadrenergiczne
 Leki blokujące receptory alfaadrenergiczne
 Leki hamujące układ
współczulny
 Leki bezpośrednio
rozszerzające naczynka
 Antagoniści wapnia
 Leki typu combo
2009
2009 i 2010
Analiza dotyczy monoterapii
oraz terapii skojarzonej
(uwzględnia preparaty
perindoprilu oraz preparaty
zawierające perindopril w
skojarzeniu z inną substancją
(combo)).
W analizie oszacowano wydatki
inkrementalne wynikające ze
zmiany poziomu limitu
refundacyjnego. Brak
scenariusza, uwzględniającego
zaprzestanie finansowania
perindoprilu.
Źródło: opracowanie własne
Uwaga analityków: ze względu na odmienne podejście Autorów analiz do opracowania BIA brak jest
możliwości syntezy danych z 3 opracowań dostarczonych przez podmioty odpowiedzialne.
6.4.4.Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne
Health Quest
Instytut Arcana
Centrum HTA
Autorzy analizy, nie
zidentyfikowali
żadnego
sektora
wydatków publicznych
innego niż służba
zdrowia, dla którego
utrzymanie sposobu
finansowania
peryndoprylu
oraz
innych
inhibitorów
ACE
może
nieść
istotne konsekwencje.
Nie zidentyfikowano
dziedzin
życia
społecznego,
w
których
mogłyby
Wg Autorów analizy decyzja o
kontynuowaniu
refundacji
w
odniesieniu do terapii za pomocą
peryndoprylu w monoterapii, jak i
leczeniu
skojarzonym
nie
spowoduje
istotnych
konsekwencji
dla
wydatków
publicznych w sektorach innych
niż ochrona zdrowia.
Decyzja o kontynuacji refundacji
peryndoprylu i peryndoprylu +
indapamid,
nie
stwarzałaby
problemów społecznych oraz nie
stałaby
w
sprzeczności
z
aktualnie
obowiązującymi
regulacjami
prawnymi
(brak
Wg Autorów analizy, zgodnie z wynikami
analizy
klinicznej
brak
stosowania
peryndoprylu
w
terapii
nadciśnienia
tętniczego lub stabilnej choroby wieńcowej w
analizowanej grupie pacjentów nie wpłynie
znacząco na wyniki zdrowotne w porównaniu
do podawania chinaprylu, enalaprylu,
lizynoprylu, ramiprylu, trandolaprylu w terapii
nadciśnienia tętniczego oraz w porównaniu
do stosowania enalaprylu, lizynoprylu,
ramiprylu w leczeniu stabilnej choroby
wieńcowej.
Decyzja o braku finansowania produktu
®
leczniczego Vidotin nie będzie wiązała się z
dodatkowymi nakładami finansowymi ze
strony Narodowego Funduszu Zdrowia z
122/134
AOTM-OT-0369
zostać
poniesione
straty wynikające z
utrzymania
dotychczasowego
sposobu finansowania
peryndoprylu.
Szerokie
udostępnienie
opcji
terapeutycznych
w
ramach wykazu leków
refundowanych
nie
wydaje się wywoływać
dylematów moralnych.
konieczności dokonania zmian w
prawie i przepisach). Procedura
stosowania leków nie nakłada
dodatkowych,
szczególnych
wymogów na lekarza bądź
chorego. Nie powoduje ona
ponadto problemów społecznych
takich jak: wpływ na poziom
satysfakcji
pacjentów
z
otrzymywanej opieki medycznej,
wywołanie
lęku,
dylematów
moralnych, problemów rodzinnych
lub problemów dotyczących płci.
tytułu finansowania dodatkowych wymagań
związanych z tą technologią medyczną nie
powinna także wpłynąć na wydatki publiczne
w sektorach innych niż ochrona zdrowia.
Brak finansowania ze środków publicznych
®
oraz
innych
preparatu
Vidotin
refundowanych preparatów peryndoprylu
sprawi, że dostęp dla pacjentów dotychczas
stosujących te preparaty (populacja ok. 1,1
mln osób rocznie) będzie utrudniony. Decyzja
nie wpłynie na koszty lub wyniki dotyczące
osób innych niż stosujące tę technologię.
123/134
AOTM-OT-0369
7. Podsumowanie
7.1. Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę
7.2. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich
Argumenty za finansowaniem ze środków publicznych:
„Blokadę układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) można zaliczyć do podstawowych ingerencji
terapeutycznych w leczeniu wielu schorzeń układu sercowo-naczyniowego
- Klasa IKA (inhibitorów konwertazy angiotensyny) jest wykorzystywana najczęściej do wspomnianej blokady
RAA
- Preparaty zaliczane do IKA pomimo wspólnego mechanizmu wykazują różnice zarówno w zakresie
farmakokinetyki i farmakodynamiki (warunkujące stopień blokady układu RAA, częstość dawkowania, itp) jak
i poziomu dowodów klinicznych
- Perindopril to IKA który wyróżnia się szeregiem istotnych z punktu widzenia klinicznego cech:
- jest lekiem o udokumentowanej skuteczności hipotensyjnej, także w populacji polskich pacjentów
- jest jednym z najdłużej działających IKA co umożliwia jego stosowanie raz na dobę, tego typu
preparaty są rekomendowane przez obowiązujące zalecenia zarówno europejskie jak i polskie
- jest preparatem o szerokim dossier naukowym, jednym z najlepiej obecnie przebadanych IKA. Duże
międzynarodowe projekty badawcze prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ASCOT, HYVET),
w chorobie wieńcowej (EUROPA, PREAMI), cukrzycy (ADVANCE) wskazują, że stosowanie tego leku, także
w połączeniu z indapamidem czy amlodypiną (oba połączenia dostępne w Polsce), redukuje ryzyko
sercowo-naczyniowe włączając w to ryzyko zgonu.
- jest jedynym IKA, który posiada tak szerokie wskazanie w chorobie wieńcowej i jednym z dwóch
rekomendowanych przez europejskie wytyczne w terapii tego schorzenia
- upowszechnienie stosowania stałych połączeń perindoprilu z indapamidem lub amlodypiną ze
względu na szerokie stosowanie tych molekuł w wolnych połączeniach może przyczynić się do istotnej
poprawy skuteczności terapii nadciśnienia tętniczego w drodze poprawy współpracy z chorym.
- połączenie perindoprilu z amlodypiną jest obecnie jedynym posiadającym wskazanie w chorobie
wieńcowej, połączenie z indapamidem w świetle przewag indapamidu nad hydrochlorotiazydem wydaje się
być lepszą opcja terapeutyczną niż połaczenia IKA z hydrochlorotiazydem.
- w mojej ocenie jest perindopril i jego połączenia są dobrze tolerowane i bezpieczne.”
Agrumenty za niefinansowaniem ze środków publicznych:
„Z punktu widzenia medycznego, w świetle dostępnych danych klinicznych i obowiązujących zaleceń nie
widzę powodu do nie finansowania ocenianej technologii medycznej ze środków publicznych”
Stanowisko własne eksperta:
„Uważam, że finansowane perindoprilu oraz jego połączeń ze środków publicznych jest wskazane i
uzasadnione. Lek od wielu lat jest obecny na polskim rynku i przyjmuje go systematycznie tysiące
pacjentów. Poziom dowodów naukowych oraz wskazanie w chorobie wieńcowej niewątpliwie wyróżnia ten
lek na tle innych IKA. Stałe kombinacje perindoprilu z amlodypiną i indapamidem mogą w istotny sposób
poprawić skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego poprawiając współpracę z chorym.”
124/134
AOTM-OT-0369
125/134
AOTM-OT-0369
7.3. Kluczowe informacje i wnioski z raportu
Podsumowanie – analiza efektywności klinicznej
Skuteczność peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Do oceny efektywności klinicznej, efektywności ekonomicznej oraz wpływu na system ochrony zdrowia
wykorzystano 3 raporty HTA przedłożone przez Podmioty odpowiedzialne dla substancji czynnej
perindoprilum.
Analiza HealthQuest
Analiza Centrum HTA
ocena skuteczności klinicznej i
bezpieczeństwa
peryndoprylu
(Prestarium) w monoterapii w
porównaniu z monoterapią innymi
inhibitorami
konwertazy
angiotensyny: u pacjentów z
odpowiedź
na
pytanie:
czy
stosowanie peryndoprylu (Prenessa)
w
leczeniu
pacjentów
z
nadciśnieniem
tętniczym
jest
skuteczniejsze i posiada „lepszy”
profil bezpieczeństwa
w porównaniu z enalaprylem oraz z
amilorydem
w
połączeniu
z
hydrochlorotiazydem?
Ocena skuteczności klinicznej i
profilu bezpieczeństwa preparatu
Vidotin®
(peryndopryl)
stosowanego w terapii nadciśnienia
tętniczego i stabilnej choroby
wieńcowej w porównaniu do
placebo
lub
wybranych
komparatorów z grupy inhibitorów
konwertazy
angiotensyny
w
stabilnej chorobie wieńcowej oraz
nadciśnieniu tętniczym.
włączono 10 badań
Interwencjami porównawczymi dla
peryndoprylu były: enalapryl – 4
badania, kaptopryl – 4 badania,
trandolapryl – 2 badania oraz
cilazapryl – 1 badanie.
włączono 3 badania
peryndoprylu były:
enalapryl
–
1
badanie,
amiloryd+hydrochlorotiazyd
–
2
badania.
włączono 17 badań
peryndoprylu były: placebo – 8
badań, enalapryl – 6 badań,
lizynopryl (porównanie pośrednie
przez placebo) – 1 badanie,
ramipryl (porównanie pośrednie
przez placebo) – 1 badanie,
trandolapryl – 1 badane.
i/lub stabilną chorobą wieńcową,
W przedłożonych analizach przedstawiono porównania:
Peryndopryl w porównaniu do placebo, powoduje istotnie większą redukcję skurczowego i rozkurczowego
ciśnienia tętniczego krwi (pozycja leżąca i wyprostowana), oraz istotnie większą redukcję skurczowego i
rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi (w obu pozycjach).
Większy odsetek pacjentów z nadciśnieniem i współistniejącymi chorobami leczony peryndoprylem uzyskał
w okresie leczenia 6 tyg. rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi ≤90 mmHg. W subpopulacjach pacjentów z
nadciśnieniem i hiperlipidemią oraz z nadciśnieniem, nefropatią i cukrzycą typu II leczonych peryndoprylem
(4 mg/doba) w porównaniu do placebo, większy odsetka pacjentów uzyskuje rozkurczowe ciśnienie tętnicze
krwi ≤ 90 mmHg.
W większości opisanych punktów końcowych brak IS różnic między grupami, z wyjątkiem zmiany tętna
(różnica na korzyść enalaprylu) oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego przed przyjęciem leku w pomiarze
tradycyjnym (przewaga peryndoprylu). W badaniu Yousoff 1999 wykazano także, iż zastosowanie
perynodoprylu (4-8 mg/doba) w porównaniu do zastosowania enalaprylu (10-20 mg/doba) powoduje
znamiennie mniejszą redukcję maksymalnej wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi
dla średniej z pomiarów 24-godzinnych w okresie leczenia 6 tyg. (grupy naprzemienne)
126/134
AOTM-OT-0369
PERYNDOPRYL vs KAPTOPRYL
W większości opisanych punktów końcowych brak IS różnic między grupami, z wyjątkiem rozkurczowego
ciśnienia tętniczego w pomiarze tradycyjnym (pozycja stojąca i siedząca) i zmiany rozkurczowego ciśnienia
tętniczego w pomiarze tradycyjnym (przewagę peryndoprylu).
PERYNDOPRYL vs RAMIPRYL porównanie pośrednie
Porównanie pośrednie metodą Buchera przez enalapryl (tylko badania równoległe) nie wykazało
statystycznie istotnych różnic pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem dla ocenianych punktów końcowych.
Porównanie pośrednie metodą Buchera przez kaptopryl (tylko badania równoległe) wykazało IS różnice
pomiędzy peryndoprylem a ramiprylem pod względem odsetka pacjentów z normalizacją ciśnienia tętniczego
podczas monoterapii inhibitorami ACE oraz odsetka pacjentów niewymagających włączenia dodatkowego
leku hipotensyjnego na korzyść ramiprylu. Z drugiej strony wykazano statystycznie istotne różnice pomiędzy
peryndoprylem a ramiprylem w zakresie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarze
całodobowym na korzyść peryndoprylu.
Peryndopryl w porównaniu do ramiprylu – poprzez wspólny komparator placebo – nie powoduje IS różnic
dla ocenianych punktów końcowych.
PERYNDOPRYL vs TRANDOLAPRYL
Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy skuteczności peryndoprylu w porównaniu z trandolaprylem
w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, rozkurczowego ciśnienia tętniczego
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego przed przyjęciem leku. Zaobserwowano natomiast statystycznie istotne
różnice w zakresie spadku skurczowego ciśnienia krwi i skurczowego ciśnienia krwi przed przyjęciem leku
(przewaga trandolaprylu).
Peryndopryl (4 mg/doba) w porównaniu do trandolaprylu (2 mg/doba) powoduje IS mniejszą różnicę w
redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, jak również skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi mierzonego o godz. 8:00 i 20:00 oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego o
godzinie 20:00, okres obserwacji 4 tyg.
Wyniki dla porównania obu farmakoterapii (Vaur 1998, Bobrie 1997) podawano dla pomiarów
przeprowadzonych tydzień po zakończeniu leczenia. Autorzy analizy przeprowadzonej przez Centrum HTA
uznali, iż nie ma podstaw do stwierdzenia IS różnic pomiędzy trandolaprylem a peryndoprylem.
PERYNDOPRYL vs CILAZAPRYL oraz PERYNDOPRYL vs AMILORYD z HYDROCHLOROTIAZYDEM
oraz PERYNDOPRYL vs LIZYNOPRYL (porównanie pośrednie)
Brak IS różnic dla porównania peryndoprylu z wskazanymi powyżej komparatorami w obrębie ocenianych
punktów końcowych.
Skuteczność peryndoprylu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca
Analiza HealthQuest
ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa
peryndoprylu
(Prestarium)
w zmniejszaniu
ryzyka incydentów sercowych u pacjentów ze
stabilną chorobą wieńcową po przebytym
zawale i/lub rewaskularyzacji serca.
Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową serca,
po przebytym zawale i/lub rewaskularyzacji
serca
Analiza Centrum HTA
ocena efektów klinicznych (skuteczności klinicznej i profilu
®
bezpieczeństwa) preparatu Vidotin (peryndopryl) stosowanego
w terapii stabilnej choroby wieńcowej lub nadciśnienia tętniczego
w porównaniu do placebo lub wybranych komparatorów z grupy
inhibitorów konwertazy angiotensyny: enalaprylu, ramiprylu,
lizynoprylu
Chorzy z nadciśnieniem tętniczym lub stabilną chorobą
wieńcową.
W przedłożonych analizach przedstawiono porównania:
w populacji pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową peryndopryl (8 mg/doba) w porównaniu z placebo
powoduje IS mniejsze ryzyko wystąpienia w okresie obserwacji 4,2 lat: zawału serca zakończonego lub
niezakończonego zgonem, zawału serca niezakończonego zgonem, niewydolności serca wymagającej
hospitalizacji.
Analizując złożone punkty końcowe, peryndopryl (8 mg/doba) w porównaniu do placebo okazał się
preparatem skuteczniejszym zmniejszając ryzyko wystąpienia:
127/134
AOTM-OT-0369




zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub zatrzymania akcji
serca z reanimacją zakończoną sukcesem,
zgonu, zawału serca niezakończonego zgonem, niestabilnej dławicy piersiowej i zatrzymania akcji serca,
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca,
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i niestabilnej dławicy piersiowej.
Nie wykazano IS różnic pomiędzy zastosowaniem peryndoprylu (8 mg/doba) a placebo odnośnie punktów
końcowych: ryzyko zgonu, ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych, ryzyko zatrzymania akcji serca,
ryzyko niestabilnej dławicy piersiowej, ryzyko udaru mózgu, ryzyko rewaskularyzacji w okresie obserwacji
wynoszącym 4,2 lat.
W subpopulacji pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i współistniejącą cukrzycą, peryndopryl (8
mg/doba) w porównaniu do placebo nie powoduje istotnych statystycznie różnic odnośnie wystąpienia:
ryzyko zgonu; ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych; ryzyko zawału serca zakończonego lub
niezakończonego zgonem; ryzyko udaru mózgu; ryzyko wystąpienia niewydolności serca wymagającej
hospitalizacji; ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub
zatrzymania akcji serca z reanimacją zakończoną sukcesem; ryzyko zgonu, zawału serca niezakończonego
zgonem, niestabilnej dławicy piersiowej i zatrzymania akcji serca; ryzyko zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych, zawału serca i udaru mózgu; ryzyko zawału serca bez załamka Q w okresie obserwacji
wynoszącym 4,2 lat.
W subpopulacji pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddanych rewaskularyzacji wykazano, że
zastosowanie peryndoprylu (8 mg/doba) w porównaniu do placebo powoduje istotnie mniejsze ryzyko
wystąpienia: zawału serca zakończonego lub niezakończonego zgonem; zawału serca zakończonego lub
niezakończonego zgonem u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddanych rewaskularyzacji bez
wcześniejszego zawału serca; zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego
zgonem lub zatrzymania akcji serca z reanimacją zakończoną sukcesem w okresie obserwacji 4,2 lat.
Analiza HealthQuest
Analiza Centrum HTA
Zaobserwowano skuteczność peryndoprylu (4-8 mg/dzień) w terapii chorych na stabilną
chorobę niedokrwienną serca w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia złożonych punktów
końcowych:
Nie wykazano istotnych
różnic pomiędzy grupą
pacjentów przyjmujących
peryndopryl (4 mg/doba)
a grupą przyjmującą
enalapryl (20 mg/doba)
w
zmianie
poziomu
cholesterolu całkowitego
oraz glikemii w surowicy
krwi (po 1 i 3 miesiącach
obserwacji).
Wykazano,
że
zastosowanie
peryndoprylu
(4
mg/doba) w porównaniu
do
enalaprylu
(20
mg/doba) powoduje IS
większą
różnicę
w
zmianie poziomu LDL
cholesterolu
oraz
w
zmianie
poziomu
trójglicerydów
po
3
miesiącach leczenia.

zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca, udana resuscytacja po zatrzymaniu
akcji serca – do poziomu 81% ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,0003);
 zgon, zawał serca, niestabilna choroba niedokrwienna serca, udana resuscytacja po
zatrzymaniu akcji serca – do poziomu 87% ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,0006);
 zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca – do poziomu 81% ryzyka
występującego w grupie kontrolnej (p=0,0004);
 zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca, niestabilna choroba wieńcowa – do
poziomu 85% ryzyka występującego w grupie kontrolnej (p=0,0005);
 zawał serca ze skutkiem śmiertelnym, zawał serca bez zgonu – do poziomu 77% ryzyka
u chorych z grupy kontrolnej (p=0,0002);
Zastosowanie leczenia peryndoprylem w dawce 4-8 mg/dzień przez 4,2 roku u 50 chorych
na stabilną chorobę niedokrwienną serca pozwoliłoby uniknąć każdego z wymienionych
wyżej złożonych punktów końcowych.
Zaobserwowano również wpływ terapii peryndoprylem u chorych na stabilną chorobę
niedokrwienną serca w redukcji ryzyka wystąpienia konieczności hospitalizacji z powodu
niewydolności serca do poziomu 61% ryzyka w grupie kontrolnej (p=0,002), a zastosowanie
leczenia u 100 chorych przez okres 4,2 roku pozwoliłoby zapobiec jednej hospitalizacji.
W innym badaniu wykazano, że stosowanie peryndoprylu w dawce 4 mg/dzień u chorych na
stabilną chorobę niedokrwienną serca przez okres 6 tygodni pozwala uniknąć średnio 2,1
ataku dławicowego na tydzień (p<0,5).
Natomiast w subpopulacji pacjentów ze współtowarzyszącą cukrzycą typu II (badanie
PERSUADE) otrzymującą peryndopryl w dawce 4-8mg/dziennie nie zaobserwowani istotnie
statystycznych różnic w żadnym z wymienionych punktów końcowych.
Bezpieczeństwo peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Peryndopryl (2-16 mg/doba) w porównaniu do placebo, powoduje IS mniejsze ryzyko wycofania z leczenia z
powodu niewystarczającej redukcji ciśnienia krwi w okresie leczenia wynoszącym 16 tyg. Brak IS różnic
128/134
AOTM-OT-0369
pomiędzy grupami odnośnie ryzyka: bólu głowy, astenii, kaszlu i zawrotów głowy w okresie leczenia
wynoszącym 16 tyg.
Pacjenci przyjmujący enalapryl IS częściej przerywali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w
porównaniu z pacjentami przyjmującymi peryndopryl, (8,6% vs 0,0%, OR [95%CI] = 0,06 [0,00; 0,67]; NNT
[95%CI] =12 [6; 25]; p=0,01) (Alcocer 1995). Nie wykazano znamiennej różnicy pomiędzy grupami pod
względem częstości odnotowanych w badaniach innych zdarzeń niepożądanych.
PERYNDOPRYL vs KAPTOPRYL
Brak IS różnicy między grupami pod względem zdarzeń niepożądanych odnotowanych w badaniu.
PERYNDOPRYL vs CILAZAPRYL
Bezpieczeństwo peryndoprylu w porównaniu z cilazaprylem w terapii nadciśnienia tętniczego w analizie
przeprowadzonej przez Health Quest na podstawie wyników badania Tumanan-Mendoza 2007. Nie
wykazano znamiennej różnicy między grupami pod względem występowania biegunki, bólu głowy, kaszlu
wywołanego przyjmowaniem inhibitora ACE oraz nudności. Natomiast wykazano mniejsze ryzyko
występowania zawrotów głowy (OR=0,19, 95%CI: 0,05; 0,69, p=0,01), oraz zmęczenia (OR=0,13, 95%CI:
0,01; 1,04, p=0,05) podczas przyjmowania peryndoprylu w porównaniu z przyjmowaniem cilazaprylu.
PERYNDOPRYL vs AMILORYD z HYDROCHLOROTIAZYDEM
Wykazano mniejsze ryzyko występowania skurczu mięśni stwierdzonego przez lekarza w trakcie wizyty
kontrolnej (OR (95%CI)= 0,12 (0,00; 0,91), podczas przyjmowania peryndoprylu w porównaniu
z przyjmowaniem amilorydu w połączeniu z hydrochlorotiazydem
PERYNDOPRYL vs RAMIPRYL (porównanie pośrednie przez enalapryl)
Porównanie pośrednie metodą Buchera przeprowadzone w analizie firmy Health Quest wskazało na
mniejsze ryzyko wystąpienia bólu głowy (OR=0,11, 95%CI: 0,02; 0,57), osłabienia (OR=0,31; 95%CI: 0,09;
0,98) i zawrotów głowy (OR=0,16, 95%CI: 0,03; 0,89) podczas przyjmowania peryndoprylu w porównaniu z
przyjmowaniem ramiprylu. Nie wykazano natomiast znamiennych różnic między peryndoprylem i ramiprylem
pod względem częstości występowania zdarzeń niepożądanych ogółem i przerywania leczenia z powodu
zdarzeń niepożądanych.
Bezpieczeństwo peryndoprylu w leczeniu choroby niedokrwiennej serca
Opis przyczyn wykluczenia i liczebności pacjentów wycofanych z badania z uwagi na wystąpienie działań
niepożądanych zamieszczono w publikacji Fox 2003 (badanie EUROPA). Odsetek pacjentów wycofanych z
powodu kaszlu, niedociśnienia lub nietolerancji otrzymywanego leczenia w grupie otrzymujących placebo był
IS niższy niż w grupie otrzymujących peryndopryl (dla kaszlu p<0,0001, dla niedociśnienia p<0,0001, dla
nietolerancji leczenia p<0,0001). Stosowanie peryndoprylu nie wpływało natomiast na ryzyko wycofania
pacjenta z badania w wyniku wystąpienia niewydolności nerek (p=0,51).
PERYNDOPRYL vs ENALAPRYL
W zakresie profilu bezpieczeństwa nie wykazano istotnych różnic pomiędzy grupą pacjentów przyjmujących
peryndopryl w dawce 4 mg/dobę a enalapryl w dawce 20 mg/dobę, w częstości występowania takich działań
niepożądanych, jak wycofanie z leczenia z powodu zaostrzenia choroby wieńcowej i wycofanie z leczenia z
powodu kaszlu.
Bezpieczeństwo peryndoprylu w oparciu o ChPL Vidotin
Często występującymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia
odśrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, zaburzenia widzenia, szumy uszne,
niedociśnienie tętnicze oraz objawy związane z niedociśnieniem tętniczym, kaszel, duszność, nudności,
wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność, biegunka, zaparcie, wysypka, świąd, kurcze mięśni,
osłabienie.
Podsumowanie – analiza efektywności ekonomicznej
Analiza Health Quest dla zastosowania peryndoprylu w nadciśnieniu tętniczym
W analizie przedstawionej przez firmę Health Quest zastosowano dwa warianty kalkulacji kosztów terapii:
129/134
AOTM-OT-0369

wariant 1 – koszty terapii oszacowano dla średnich dawek leków stosowanych w badaniach
klinicznych,
Uwzględniając średnie dobowe dawki z badań klinicznych roczny koszt terapii peryndoprylem z
perspektywy NFZ wyniósł
natomiast roczny koszt peryndoprylu pod postacią preparatów
Prestarium® wyniósł
w przeliczeniu na jednego pacjenta.

wariant 2 – koszty terapii oszacowano dla średnich dawek leków przepisywanych przez lekarzy w
leczeniu nadciśnienia tętniczego w Polsce (na podstawie danych IMS Medical Index).
Uwzględniając średnie dawki przepisywane przez lekarzy roczny koszt terapii peryndoprylem z
perspektywy NFZ wyniósł
natomiast roczny koszt peryndoprylu pod postacią preparatów
Prestarium® wyniósł
w przeliczeniu na jednego pacjenta. Roczna terapia peryndoprylem dla
płatnika publicznego była droższa od terapii cilazaprylem, enalaprylem, trandolaprylem i terapii
kaptoprylem, natomiast była tańsza od terapii ramiprylem.
Analiza Health Quest dla zastosowania peryndoprylu w chorobie niedokrwiennej serca
W ramach analizy ekonomicznej przedstawiono artykuł: Redekop et al.: Costs and effects of secondary
prevention with perindopril in stable coronary heart disease in Poland: an analysis of the EUROPA study
including 1251 Polish patients. Pharmacoeconomics. 2008 wraz z komentarzem opracowanym przez firmę
HealthQuest.
Wg oszacowania Autorów publikacji, różnica w średniej oczekiwanej długości życia w konsekwencji
Analiza Centrum HTA
130/134
AOTM-OT-0369
Wyniki analizy minimalizacji kosztów, przeprowadzonej dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w 10-letnim
horyzoncie czasowym pokazują, że terapia peryndoprylem jest strategią droższą w porównaniu z terapią
enalaprylem przy założeniu jednakowej skuteczności porównywanych terapii. Koszt inkrementalny wynosi
Wyniki analizy pokazują także, że peryndopryl jest strategią droższą w porównaniu z terapią
preparatem złożonym z amilorydu i hydrochlorotiazydu przy założeniu jednakowej skuteczności
porównywanych terapii. Koszt inkrementalny wynosi
Podsumowanie – analiza wpływu na budżet
Health Quest
Zgodnie z przyjętym przez
Autorów analizy
założeniem o braku zmian
w listach leków
refundowanych w latach
2011-2013 oraz
uwzględniając
obowiązujące limity
refundacyjne
prognozowano, że na
refundację inhibitorów ACE
w kolejnych latach NFZ
wyda mniej
względem roku 2010. W
tym na refundację
peryndoprylu wydatki NFZ
będą mniejsze
porównaniu z
rokiem 2010.
W analizie oszacowano
wydatki inkrementalne
wynikające ze zmiany
poziomu limitu
refundacyjnego (2009 vs
2010).
Instytut Arcana
Centrum HTA
Wg przyjętych w analizie założeń w kolejnych latach
NFZ będzie ponosił dodatkowe wydatki tytułem
refundacji co jest spowodowane tendencją
wzrostową całego rynku leków stosowanych w
nadciśnieniu tętniczym
W przypadku kontynuacji refundacji peryndoprylu
oraz peryndoprylu w połączeniu z indapamidem
dodatkowe wydatki ponoszone przez NFZ będą
niższe w stosunku do wydatków ponoszonych w
przypadku usunięcia rozważanych preparatów z
WLR (
).
Oszczędności z perspektywy pacjenta wynikające z
zaprzestania refundacji perindoprilu wyniosą
w
drugim roku.
W analizie przyjęto założenie, że pacjenci leczeni
dotychczas peryndoprylem i peryndoprylem w
połączeniu z indapamidem po zaprzestaniu
refundacji będą przechodzić na terapię preparatami z
tej samej grupy - pozostałe inhibitory ACEI oraz
diuretyki i pozostałe preparaty złożone.
131/134
AOTM-OT-0369
8. Piśmiennictwo
1. A. Szczeklik: Medycyna Praktyczna, Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010
2. Runge . M. S., Ohman E: Kardiologia Nettera Tom 1, 2009
132/134
AOTM-OT-0369
9. Załączniki
AW-1
AW-2
AW-3
AW-4
AW-5
AW-6
AW-7
AW-8
AW-9
AW-10
AW-11
AW-12
AW-13
AW-14
AW-15
AW-16
AW-17
AW-18
AW-19
AW-20
AW-21
AW-22
AW-23
AW-24
AW-25
AW-26
AW-27
AW-28
AW-29
AW-30
AW-31
pismo MZ z dnia 29 marca 2010 r. - zlecenie
pismo MZ z dnia 25 sierpnia 2011 r. - termin realizacji zlecenia
pismo MZ z dnia 12 września 2011 r. - nowy termin realizacji zlecenia
2007 Guidelines for the management of arterial hypertension; The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the
European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536.
T. Zdrojewski, P. Szpakowski, P. Bandosz, A. Pająk, A. Więcek, B. Krupa-Wojciechowska i B.
Wyrzykowski; Arterial hypertension in Poland in 2002, Journal of Human Hypertension (2004) 18,
557–562
K. Kawecka-Jaszcz, A. Pośnik-Urbańska, P. Jankowski; Rozpowszechnienie nadciśnienia
tętniczego w zależności od płci w świetle badań epidemiologicznych w Polsce, Nadciśnienie
Tętnicze 2007, tom 11, nr 5, strony 377–383
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Zasady postępowania w
nadciśnieniu tętniczym - 2011 rok, Nadciśnienie Tętnicze rok 2011, tom 15, nr 2
Wytyczne postępowania w stabilnej dławicy piersiowej, Eksperci Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego
do
spraw
postępowania
w
stabilnej
dławicy piersiowej; Kardiologia Polska 2006; 64: 8, str. 825-871.
Wielka Brytania, MHRA, Public Assessment Report, Perindopril tert-butylamine, Decentralised
Procedure 2010
Kanada, Summary Basis of Decision (SBD) COVERSYL® (Perindopril arginine) 2006
Stany Zjednoczone, Agency for Healthcare Reserch and Quality (AHRQ); Clinical practice
guidelines on arterial hypertension. 2007 update.
Wielka Brytania, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) NICE clinical
guideline 127, Hypertension - The clinical management of primary hypertension in adults 2011
Zalecenia ESH/ESC dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego - 2007 rok; 2007 Guidelines for
the Management of Arterial Hypertension; Nadciśnienie Tętnicze rok 2007, Suplement D
Stany Zjednoczone, Agency for Healthcare Reserch and Quality (AHRQ); Management of stable
angina. A national clinical guideline 2007
Szkocja, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); A national clinical guideline,
Management of stable angina 2007
Wielka Brytania, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence); NICE clinical
guideline 126, Management of stable angina 2011
Rekomendacja finansowa - HAS 2006
Rekomendacja finansowa - SMC 2008
pismo firmy Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o. z dnia 12 października 2011 r.
pismo firmy Servier Polska Sp. z o.o z dnia 3 października 2011 r.
pismo firmy KRKA-Polska Sp. z o.o. z dnia 6 października 2011 r.
Finansowanie Nowa Zelandia - http://www.pharmac.govt.nz/
Finansowanie Słowacja - http://www.sukl.sk/
Europejskie wytyczne dotyczące prewencji chorób sercowo-naczyniowych w praktyce klinicznej wersja skrócona, Czwarta Wspólna Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego i innych towarzystw do spraw prewencji chorób sercowo-naczyniowych w
praktyce klinicznej; Kardiologia Polska 2008; 66: 4 (supl. 1)
„Analiza efektywności klinicznej peryndoprylu (Prenessa®) w porównaniu z enalaprylem oraz
amilorydem w połączeniu z hydrochlorotiazydem w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym; Instytut Arcana Sp. z o.o.:
Kraków
2010.
„Peryndopryl (preparat Prenessa®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego - analiza ekonomiczna”,
Kraków 2010.
„Peryndopryl w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z
o.o.:
; Warszawa 2010.
„Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza kliniczna”; HealthQuest Sp. z o.o.:
Warszawa 2010
„Peryndopryl, Analiza wpływu na system ochrony zdrowia” HealthQuest Sp. z o.o.:
Warszawa 2011
133/134
AOTM-OT-0369
AW-32
AW-33
AW-34
AW-35
AW-36
AW-37
AW-38
AW-39
AW-40
AW-41
AW-42
AW-43
AW-44
AW-45
AW-46
AW-47
AW-48
AW-49
AW-50
AW-51
AW-52
AW-53
AW-54
„Peryndopryl w nadciśnieniu tętniczym, Analiza minimalizacji kosztów” HealthQuest Sp. z o.o.:
; Warszawa 2011.
„Zastosowanie preparatu Vidotin® (peryndopryl) w leczeniu nadciśnienia tętniczego i stabilnej
choroby wieńcowej, Analiza problemu decyzyjnego”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
„Analiza kliniczna preparatu Vidotin® (peryndopryl), stosowanego w terapii nadciśnienia
tętniczego i stabilnej choroby wieńcowej w porównaniu do wybranych komparatorów, Przegląd
systematyczny medycznych baz danych”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
„Analiza wpływu na system ochrony zdrowia decyzji o braku finansowania ze środków
publicznych produktu leczniczego Vidotin® (peryndopryl) w Polsce”; Centrum HTA:
Kraków 2010.
„Ocena zasadności ekonomicznej z perspektywy płatnika oraz płatnika publicznego dla
stosowania peryndoprylu (Vidotin®) w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby
wieńcowej w warunkach polskich, Analiza minimalizacji kosztów, Zestawienie kosztów”; Centrum
HTA:
; Kraków 2010.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Vidotin®
A. Tykarski, A. Posadzy-Małaczyńska, B. Wyrzykowski, M. Kwaśniewska, A. Pająk, K.
Kozakiewicz, S. Rywik, G. Broda; Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego oraz skuteczność
jego leczenia u dorosłych mieszkańców naszego kraju. Wyniki programu WOBASZ, Kardiologia
Polska 2005; 63: 6 (supl. 4)
Rocznik demograficzny 2010, Główny Urząd Statystyczny
Charakterystyka Produktu Leczniczego Prenessa® 4 mg
Charakterystyka Produktu Leczniczego Prenessa® 2 mg, 4 mg
Charakterystyka Produktu Leczniczego Prenessa® 8 mg
Charakterystyka Produktu Leczniczego Prestarium® 5mg
Charakterystyka Produktu Leczniczego Prestarium® 10mg
Europejskie zalecenia dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego: stanowisko Europejskiego
Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego 2009; Nadciśnienie Tętnicze rok 2010, tom 14, nr 1
Finansowanie Belgia http://www.inami.fgov.be/
Karta oceny zgodności ocenianego raportu z obowiązującymi wytycznymi AOTM oraz poziomu
wiarygodności raportu - Prenessa®
wiarygodności raportu - Prestarium®
wiarygodności raportu - Vidotin®
M. Holecki, J. Szewieczek, J. Chudek; Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors
beyond lowering blood pressure - are they important for doctors?; Pharmacological Reports,
2011, 63, 740-751.
Krakow 2010 - sfinansowany i przeprowadzony
na zlecenie: KRKA Polska Sp. z o.o.
pismo MZ z dnia 7 października 2011 r. - nowy termin realizacji zlecenia
opinia eksperta opinia eksperta -
AW-55
Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym - 2008 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Nadciśnienia Tętniczego oraz Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce
AW-56
Redekop et al.: Costs and effects of secondary prevention with perindopril in stable coronary
heart disease in Poland: an analysis of the EUROPA study including 1251 Polish patients.
Pharmacoeconomics. 2008.
Peryndopryl (Prestarium®) w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca: analiza ekonomiczna;
HealthQuest. Komentarz do artykułu Redekop 2008.
AW-57
134/134

AOTM-OT-0369

Transkrypt

Podobne dokumenty

automatyczne monitorowanie ciśnienia tętniczego (abpm) holter

Holter ciśnieniowy (24-godzinne monitorowanie

Wydział Centrum Zdrowia Publicznego Prof dr hab. n. med Beata

48 6 Nadciśnienie tętnicze Racjonalna diagnostyka

Czytaj więcej - Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

Postępowanie w wybranych grupach chorych

Czynniki ryzyka specyficzne w nadciśnieniu tętniczym Ciśnienie krwi