Pdf version

OPIS PRZYPADKU
Triada Whipple’a jako manifestacja kliniczna
zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego
Whipple’s triad as a clinical manifestation of hepatolenticular degeneration
Robert Krysiak, Bogusław Okopień
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
Streszczenie: Zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe (choroba Wilsona) jest rzadko występującą jednostką
kliniczną spowodowaną defektem wydzielania miedzi z żółcią, którego wynikiem jest nadmierna kumulacja
miedzi w tkankach i wynikająca z tego jej toksyczność. Do najczęstszych objawów klinicznych choroby należą:
zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia neurologiczne oraz psychiczne, chociaż mogą występować również inne,
rzadsze objawy kliniczne. Ponieważ symptomatologia zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego jest wysoce
heterogenna, objawy choroby mogą przypominać objawy wielu różnych jednostek chorobowych. W diagnostyce
choroby Wilsona uwzględnia się obraz kliniczny, odchylenia stwierdzane w badaniach biochemicznych oraz
obecność pierścienia Kaysera i Fleischera. Wczesne wykrycie i leczenie zapobiega ciężkiemu uszkodzeniu wielu
narządów. W niniejszej pracy opisano przypadek zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego o nietypowym
przebiegu u 23-letniej kobiety, którego symptomatologia kliniczna przemawiała za wyspiakiem trzustki
wydzielającym insulinę. Ustalenie właściwego rozpoznania i leczenie siarczanem cynku spowodowało wyraźną
poprawę stanu klinicznego chorej. Opisany przypadek przemawia za tym, że zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe należy zawsze uwzględniać w diagnostyce różnicowej hipoglikemii o nieustalonym podłożu.
Słowa kluczowe: choroba Wilsona, obraz kliniczny, hipoglikemia, insulinoma, diagnostyka
Summary: Hepatolenticular degeneration (Wilson’s disease) is a rare condition characterised by a defect
in biliary excretion of copper resulting in excessive copper accumulation and toxicity. To the most frequent
symptoms of this disorder belong liver, neurological or psychiatric disturbances, although other less common
clinical features may sometimes be present. Since the clinical presentation of the disease is highly
heterogeneous, it may mimic the symptoms of many various disorders. Diagnosis of the condition depends
primarily on clinical features, biochemical parameters and the presence of the Kayser-Fleischer ring. Early
detection and treatment protect patients from devastating organ damage. We describe an atypical case
of Wilson’s disease in a 23-year-old woman, whose clinical presentation suggested the presence of an insulinsecreting tumour. After the diagnosis was established and zinc sulphate treatment implemented, her clinical
status improved remarkably. The presented case suggests that hepatolenticular degeneration should be taken
into consideration in a differential diagnosis of hypoglycaemia of an unknown origin.
Key words: Wilson’s disease, clinical presentation, hypoglycaemia, insulinoma, diagnosis
WPROWADZENIE
Zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, określane często
mianem choroby Wilsona, jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, której istota polega na upośledzeniu wydalania miedzi z żółcią, prowadzącym do zwiększonego nagromadzenia tego pierwiastka w wątrobie, niektórych strukturach mózgu, nerkach i rogówce [1]. Konsekwencją nadmiernej kumulacji miedzi jest rozwój ciężkiego, potencjalnie
zagrażającego życiu uszkodzenia życiowo ważnych narządów,
najczęściej wątroby i układu nerwowego, które – w przypadku
niezastosowania swoistego leczenia (penicylamina, trientyna
lub cynk) – nieuchronnie prowadzi do zgonu [2].
Cechą charakterystyczną zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego jest różnorodny obraz kliniczny, częściowo zależAdres do korespondencji:
dr med. Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Katedra Farmakologii, Śląska Akademia Medyczna, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice, tel./fax: 032-208-85-12, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 23.03.2007. Przyjęta do druku: 25.04.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): 113-115
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Triada Whipple’a jako manifestacja kliniczna zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego
113
OPIS PRZYPADKU
ny od wieku, w którym doszło do ujawnienia się choroby [2,3].
W dużej grupie pacjentów wykazano, że w 42% przypadków
najwcześniejszą manifestacją choroby Wilsona były objawy
uszkodzenia wątroby, w 34% – zaburzenia neurologiczne (dotyczące przede wszystkim układu pozapiramidowego), w 12%
– zaburzenia hematologiczne, w 10% – zaburzenia psychiczne,
natomiast u co setnej osoby zaburzenia funkcji nerek [3]. Nakazuje to konieczność uwzględnienia zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego w diagnostyce różnicowej wielu jednostek
chorobowych. W niniejszej pracy jako pierwsi przedstawiamy
nietypowy obraz kliniczny choroby Wilsona, naśladujący ze
względu na symptomatologię gruczolaka trzustki wydzielającego insulinę (insulinoma).
OPIS PRZYPADKU
23-letnia pacjentka hospitalizowana w celu ustalenia podłoża zgłaszanych przez nią objawów hipoglikemii, kilkakrotnie
potwierdzonych ambulatoryjnie w pomiarze za pomocą glukometru (glikemia 37–55 mg/dl). Około 30 miesięcy przed obecną hospitalizacją pacjentka zaczęła odczuwać napady wzmożonego pocenia, zblednięcia powłok skórnych, drżenia rąk oraz
uczucie kołatania serca. Objawy te występowały najczęściej
w godzinach porannych, późnym popołudniem, w czasie wysiłku lub w przypadku niespożycia posiłku. Chociaż napady
hipoglikemii pojawiały się nieregularnie, a okres ich trwania
był zmienny, w ciągu 3 miesięcy poprzedzających obecną hospitalizację ich częstość oraz nasilenie znacznie się zwiększyły.
W okresie tym kilkakrotnie pojawiły się zaburzenia widzenia,
okresowa senność, drgawki oraz przejściowe defekty motoryczne. Objawy prodromalne poprzedzające epizody omdleń,
które po raz pierwszy wystąpiły w 2003 roku, obecnie występowały częściej. Ze względu na samoedukację chorej (spożycie
czegoś słodkiego w okresie prodromalnym) same omdlenia
miały najczęściej charakter poronny, chociaż z powodu jednego z nich doszło do lekkiego urazu głowy. W rodzinie chorej
nie stwierdzono podobnych dolegliwości, a jedynym problemem zdrowotnym była cukrzyca typu 2 u dziadka ze strony
ojca. Z powodu powyższych dolegliwości chora była 3-krotnie hospitalizowana (2-krotnie na oddziale internistycznym,
raz na oddziale neurologicznym) w innych szpitalach, przy
czym ostatnia hospitalizacja miała miejsce 2 tygodnie przed
obecną. Ze względu na nieprawidłowo małe stężenie albumin,
osoczowe zaburzenia krzepnięcia oraz dużą aktywność enzymów wskaźnikowych wątroby przy prawidłowym obrazie tego
narządu w badaniu USG chora za każdym razem po zastosowaniu leczenia objawowego była wypisywana do domu z rozpoznaniem uszkodzenia wątroby. Ponieważ obraz kliniczny
wskazywał na wyspiaka wydzielającego insulinę, w pierwszej
kolejności przeprowadziliśmy diagnostykę w kierunku tej choroby. Uznawaną za złoty standard w diagnostyce insulinoma
próbę głodową [4,5] zmuszeni byliśmy przerwać po 36 godzinach od jej rozpoczęcia z powodu nagłego wystąpienia stanu
przedomdleniowego z objawami klinicznymi neuroglikopenii
114
oraz cechami wzmożonego napięcia układu wegetatywnego.
Wynik próby przemawiał jednak przeciwko rozpoznaniu insulinoma, ponieważ w prowadzonych w odstępach 6-godzinnych
pomiarach obserwowanemu w wyniku głodzenia zmniejszeniu
stężeń glukozy towarzyszyło równoległe zmniejszenie insulinemii i stężenia peptydu C w osoczu. Stwierdzanej w chwili
zakończenia testu hipoglikemii (42 mg/dl) nie towarzyszyły
mierzalne stężenia insuliny i peptydu C w osoczu (w chwili
rozpoczęcia testu wynosiły one odpowiednio: 15,2 mIU/l i 1,2
ng/ml). Dowodziło to istnienia (niewystępującej w wyspiaku)
prawidłowej regulacji wydzielania insuliny przez komórki
wysp trzustkowych. Ponadto w teście z glukagonem obserwowano prawidłowe – choć utrzymujące się w dolnych granicach normy – zwiększenie glikemii (maksymalne zwiększenie
– o 35 mg/dl – stwierdzono w 30. minucie testu). Wynik badania metodą rezonansu magnetycznego również przemawiał
przeciwko obecności zmian ogniskowych w trzustce i miąższu
wątroby.
Na podstawie wywiadu, badania podmiotowego, wyników
badań dodatkowych oraz konsultacji wykluczyliśmy również
inne potencjalne przyczyny hipoglikemii [6,7], takie jak:
1) hipoglikemia polekowa (po insulinie i pochodnych sulfonylomocznika)
2) przewlekłe choroby nerek
3) nesidioblastoza
4) inne choroby trzustki
5) niedobory hormonalne, zwłaszcza:
a) niedoczynność tarczycy (TSH – 1,67 mIU/l, fT4 – 15,2
pmol/l, fT3 – 5,2 pmol/l)
b) niedoczynność kory nadnerczy (kortyzolemia na czczo
– 17 mg/dl; prawidłowy rytm dobowy kortyzolu; stężenie wolnego kortyzolu w moczu (103 mg/24 h); stężenie
ACTH 10,2 pmol/l)
6) niedobór glukagonu (glukagonemia – 41 pmol/l)
7) niedoczynność przysadki (stężenia TSH, hormonów tarczycy, ACTH, FSH, LH, insulinopodobnego czynnika
wzrostu 1, kortyzolu na czczo i w rytmie dobowym oraz
wydalanie kortyzolu z moczem w granicach normy)
8) glikogenoza (brak cech hiperlipidemii w profilu lipidowym; prawidłowe stężenie wolnych kwasów tłuszczowych
(442 mmol/l)
9) hiperketonemie (stężenie kwasu β-hydroksymasłowego na
czczo 0,15 mmol/l)
10) kwasica metaboliczna
11) hiperlakcydemia (stężenie kwasu mlekowego 1,5 mmol/l)
12) hiperurykemia (stężenie kwasu moczowego 5,2 mg/dl)
13) wrodzone zaburzenia metabolizmu galaktozy i fruktozy
(wywiad, brak innych objawów klinicznych, brak galaktozy i fruktozy w moczu)
14) niedobory pokarmowe
15) zwiększona utrata glukozy z moczem
16) stany hipermetabolizmu
17) hipoglikemia o podłożu autoimmunologicznym (prawidłowa insulinemia, nieobecność przeciwciał przeciwko insulinie i receptorom dla tego hormonu)
18) zatrucie alkoholem
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)
OPIS PRZYPADKU
19) różne postacie hipoglikemii reaktywnej (dysfunkcja neurowegetatywna, stan po resekcji żołądka)
Stwierdzone u chorej małe stężenie ceruloplazminy
(14 mg/dl, norma: 20–60), małe stężenie miedzi w surowicy (78 mg/dl, norma: 80–130), zwiększone dobowe wydalanie
miedzi (101 mg/24 h, norma: <80), obecność pierścienia Kaysera i Fleischera w rogówce oraz nieprawidłowy sygnał z jąder
podstawnych mózgu w wykonanym w warunkach ambulatoryjnych badaniu metodą rezonansu magnetycznego mózgu
przemawiały natomiast za chorobą Wilsona. W przyjmowanych jako rozpoznawcze kryteriach z Lipska [8] pacjentka uzyskała 4 punkty (2 za pierścień rogówkowy, po 1 za stężenie
ceruloplazminy w przedziale 10–20 mg/dl oraz 1 za łagodne
objawy neurologiczne), co umożliwia ustalenie rozpoznania tej
choroby [8]. Mimo to obraz wątroby w USG i rezonansie magnetycznym nadal był prawidłowy i jedynie w badaniu doplerowskim układu wrotnego stwierdzono niewielkie cechy nadciśnienia wrotnego (w badaniu endoskopowym przełyku nie
stwierdzono żylaków). Z powodu klinicznych oraz laboratoryjnych cech skazy krwotocznej u chorej nie wykonano biopsji
wątroby. Ze względu na powyższe rozpoznanie poza leczeniem
objawowym (albuminy, osocze, witamina K) zastosowano penicylaminę, którą jednak z powodu złej tolerancji (małopłytkowość) odstawiono po 2 tygodniach leczenia i zastąpiono
siarczanem cynku (75 mg/d w trzech dawkach podzielonych).
Po zastosowaniu soli cynku stan chorej uległ zdecydowanej poprawie, ustąpiły cechy hipoproteinemii i skazy krwotocznej.
Objawów hipoglikemii, występujących jeszcze dwukrotnie na
początku leczenia, obecnie się nie stwierdza. Pacjentka czuje
się dobrze, nie zgłasza żadnych dolegliwości podmiotowych,
prowadzi aktywny styl życia.
OMÓWIENIE
Opisywany przez nas przypadek jest pierwszym, w świetle
dostępnych nam danych z piśmiennictwa, w którym obraz kliniczny choroby Wilsona zbliżony był do manifestacji klinicznej wyspiaka wydzielającego insulinę. U opisywanej pacjentki
stwierdziliśmy typową dla insulinoma triadę Whipple’a [4,5]:
1) występowanie objawów klinicznych pod wpływem głodzenia lub wysiłku; 2) hipoglikemię (<45 mg/dl) z towarzyszącymi objawami klinicznymi, oraz 3) ustępowanie objawów
po spożyciu posiłku. Podobnie jak w przypadku wyspiaka
wydzielającego insulinę w warunkach hipoglikemii u chorej
ujawniały się zarówno objawy neuroglikopenii, jak i nadmiaru
amin katecholowych. Jedyną obserwowaną różnicą był brak
zwiększenia masy ciała (objawu często opisywanego w przypadku insulinoma) oraz młody wiek chorej (wyspiaki występują
zwykle między 40. a 60. rokiem życia, choć mogą również
wystąpić w młodszych grupach wiekowych).
Choroba Wilsona może co prawda doprowadzać do rozwoju
hipoglikemii, ale dotychczas stwierdzano ją dopiero w późnych
stadiach choroby, w których dochodziło do rozwoju marskości
tego narządu i wtórnie nieodwracalnej jej niewydolności [2].
W tych przypadkach towarzyszyły jej jednak typowe objawy
kliniczne zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego [2]. Fakt,
że obraz morfologiczny wątroby w badaniu USG i rezonansu
magnetycznego był prawidłowy, a cechy nadciśnienia wrotnego w badaniu doplerowskim jedynie śladowe, potwierdza,
że ciężka hipoglikemia występowała na względnie wczesnych
etapach choroby i stanowiła jedną z pierwszych manifestacji
klinicznych.
W przeprowadzonej przez nas kompleksowej diagnostyce
różnicowej wykluczyliśmy inne choroby mogące prowadzić do
hipoglikemii [6,7]. Przemawia to przeciwko odmiennej przyczynie zgłaszanych przez chorą dolegliwości, a także przeciwko
teoretycznej możliwości nakładania się na obraz choroby Wilsona innego czynnika przyczynowego.
W przypadku naszej chorej obserwowaliśmy skuteczność
terapii siarczanem cynku. Nie tylko potwierdza to słuszność
ustalonego rozpoznania – upoważnia nas również do wysunięcia dwóch innych wniosków. Po pierwsze: równoległość pomiędzy ustępowaniem objawów hipoglikemii a normalizacją
stanu klinicznego (ustąpienie skazy krwotocznej, cech niedobiałczenia, normalizacja funkcji enzymatycznej wątroby) jest
bezpośrednim argumentem przemawiającym za związkiem hipoglikemii ze zwyrodnieniem wątrobowo-soczewkowym. Po
drugie: przemawia za tym, że hipoglikemia w przebiegu choroby Wilsona może – w przypadku zastosowania efektywnego
leczenia na odpowiednio wczesnym etapie – mieć charakter
odwracalny.
Przedstawiony w niniejszej pracy opis nietypowego przebiegu choroby Wilsona dowodzi, że w każdym przypadku
diagnostyki hipoglikemii o nieustalonym podłożu trzeba
uwzględniać możliwość występowania zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego. Należy je brać pod uwagę również
w przypadku podejrzenia wyspiaka wydzielającego insulinę,
jeśli obraz kliniczny jest subiektywny, a wyniki badań dodatkowych w kierunku insulinoma (szczególnie próby głodowej)
negatywne. Prawidłowy lub nieznacznie zmieniony obraz wątroby w badaniach obrazowych nie wyklucza takiego podłoża
hipoglikemii, dlatego wymaga weryfikacji w badaniach biochemicznych.
PIŚMIENNICTWO
1. Ferenci P. Wilson’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 726-733.
2. El-Youssef M. Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 1126-1136.
3. Langner C, Denk H. Wilson disease. Virchows Arch. 2004; 445: 111-118.
4. Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005; 19: 783-798.
5. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS. Wyspiak wydzielający insulinę. Pol Merk Lek.
2007; XXII: 70-74.
6. Marks V, Teale JD. Hypoglycemic disorders. Clin Lab Med. 2001; 21: 79-97.
7. Service FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North
Am. 1999; 28: 501-517.
8. 8th International Conference on Wilson Disease and Menkes Disease. Leipzig,
Germany, April 16–18, 2001. Abstracts. Z Gastroenterol. 2001; 39: 245-260.
Triada Whipple’a jako manifestacja kliniczna zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego
115