Świąd skóry u pacjentek z wewnątrzwątrobową choleastazą

Świąd skóry u pacjentek z wewnątrzwątrobową choleastazą

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 2, 145-150, 2009
Świąd skóry u pacjentek z wewnątrzwątrobową
cholestazą ciężarnych leczonych
kwasem ursodeoksycholowym
MONIKA GRYMOWICZ, KRZYSZTOF CZAJKOWSKI
Streszczenie
Głównym objawem klinicznym wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych jest uporczywy świąd skóry. W przeszłości podejmowano
próby zastosowania różnych leków w tej jednostce chorobowej, bez osiągania jednoznacznych rezultatów. Celem naszej pracy było
zbadanie, czy nasilenie świądu skóry koreluje z wartościami laboratoryjnych wykładników funkcji wątroby oraz czy uporczywość
świądu zmienia się podczas leczenia preparatami kwasu ursodeoksycholowego. Prospektywnym badaniem objęto 47 pacjentek z rozpoznaniem wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych, które były leczone kwasem ursodeoksycholowym (150-450 mg/d). Wartości
laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby i nasilenie świądu (w skali czterostopniowej) oceniane były w odstępach tygodniowych.
Stwierdzono statystycznie istotną liniową zależność wskaźnika świądu od stężenia bilirubiny całkowitej (p = 0,021) oraz aktywności
transaminazy asparaginowej (p = 0,047) w surowicy krwi badanych pacjentek. Odpowiedni współczynnik B wraz z błędem standardowym wyniósł 4,52 ± 1,82 i 0,023 ± 0,006. Nie stwierdzono statystycznie istotnej korelacji pomiędzy nasileniem świądu a stężeniem
kwasów żółciowych i aktywnością transaminazy alaninowej. W grupie badanych pacjentek otrzymujących kwas ursodeoksycholowy
stwierdzono statystycznie istotne (p = 0,037) liniowe obniżanie się wskaźnika świądu w kolejnych tygodniach leczenia, co pozwala
stwierdzić, iż ta terapia może być skuteczna w zmniejszaniu uporczywości objawów klinicznych w cholestazie ciężarnych.
Słowa kluczowe: świąd skóry, wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych, kwas ursodeoksycholowy
Wstęp
Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ICP –
intrahepatic cholestasis of pregnancy) uznawana jest za
najczęstszą dysfunkcję wątroby związaną z ciążą [1, 2].
W opracowaniach dotyczących cholestazy ciężarnych
częściej obserwuje się zagrożenie płodu (8-44%) i porody
przedwczesne (12-34%). Odsetek wewnątrzmacicznych
obumarć płodów wynosi około 1-2%.
Dla ciężarnej główną konsekwencją zaistnienia ICP jest
pogorszenie jakości życia przez uporczywy świąd skóry,
który pojawia się w trzecim (80%), rzadziej w drugim, sporadycznie w pierwszym trymestrze ciąży. Świąd typowo
rozpoczyna się na wewnętrznych powierzchniach dłoni
i stóp, stopniowo obejmując całe ciało i nasilając się w godzinach nocnych. Świądowi w cholestazie ciężarnych
towarzyszą zmiany parametrów laboratoryjnych funkcji
wątroby: 10-25-krotne podwyższenie poziomu kwasów żółciowych i kilkukrotny wzrost aktywności aminotransferaz
oraz fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi. Należy podkreślić, że świąd w ciąży może zgłaszać ok. 13-19% kobiet,
a cholestaza rzadko komplikuje więcej niż kilka procent
ciąż [3-5]. W jednej z prac skandynawskich, po wykluczeniu innych przyczyn (głównie dermatologicznych, alergicznych, pasożytniczych) świąd dotyczył zaledwie 2,1% ciąż,
w tym w 75% przypadków współistniały zaburzenia laboratoryjne pozwalające rozpoznać cholestazę ciężarnych [6].
W cholestazie ciężarnych nie stwierdza się żadnych zmian
skórnych w postaci zaczerwienienia lub wysypki, mogą
natomiast być widoczne ślady po zadrapaniach z powodu
ogromnej uporczywości objawu. Świąd skóry może wy-
przedzać standardowe zmiany laboratoryjne nawet o kilka
tygodni i dlatego u pacjentek z tym objawem zaleca się
kilkukrotne oznaczenia parametrów wątrobowych w odstępach tygodniowych. Świąd ustępuje zwykle w ciągu 48
godzin po porodzie, a wyniki laboratoryjne normalizują się
w ciągu kilku dni, najdalej 2-4 tygodnie po porodzie [1].
Idealny lek do stosowania w ICP oprócz dobrej akceptacji przez pacjentów, braku działań niepożądanych, zniesienia świądu skóry i poprawienia funkcji wątroby, powinien również zapewnić bezpieczeństwo płodu, redukując
ryzyko porodu przedwczesnego i wewnątrzmacicznego
obumarcia płodu. Jak dotąd, nie ustalono optymalnego
schematu leczenia farmakologicznego chorych z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych. W piśmiennictwie
można znaleźć opisy stosowania różnych leków (przeciwhistaminowych, benzodiazepin, fenobarbitalu, deksametazonu, epomendiolu, S-adenozyl-L-metioniny, cholestyraminy), bez osiągania jednoznacznych efektów terapii. W nasilonej cholestazie, opornej na działanie leków uciekano
się nawet do plazmaferezy [7]. Opisano również zastosowanie ondansetronu, modulującego neurotransmisję serotoninergiczną, u ciężarnej z epizodem bardzo uporczywego świądu [8]. Trwają prace nad nowymi lekami określanymi skrótem BAPAs (od BA –i PA – poliamina). Leki te
miałyby hamować jelitowe i wątrobowe wchłanianie kwasów żółciowych poprzez inhibicję białek transportujących
te kwasy do wnętrza komórki (NTCP i OATPs) [9]. Spośród różnych leków, które próbuje się stosować w wewnątrzwątrobowej cholestazie ciężarnych, najwięcej nadziei
wiąże się z zastosowaniem kwasu ursodeoksycholowego,
II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
146
M. Grymowicz, K. Czajkowski
mimo iż lek ten nie został dotąd zarejestrowany do stosowania w tej jednostce chorobowej [10, 11].
Celem pracy była próba odpowiedzi na pytanie, czy
nasilenie świądu skóry w cholestazie ciężarnych jest skorelowane z poziomem laboratoryjnych parametrów wątrobowych i analiza nasilenia świądu w kolejnych tygodniach
leczenia kwasem ursodeoksycholowym.
Materiał i metoda
Prospektywnym badaniem objęto 47 pacjentek z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych hospitalizowanych
w latach 2004-2005 w II Katedrze i Klinice Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Unwersytetu Medycznego.
Wewnątrzwątrobową cholestazę ciężarnych rozpoznawano na podstawie współistnienia:
1) objawu klinicznego:
w postaci świądu skóry, pojawiającego się w drugiej
połowie ciąży, zazwyczaj rozpoczynającego się od
stóp i powierzchni wewnętrznych dłoni, stopniowo
uogólniającego się, nasilającego się głównie w nocy
i ustępującego w połogu; świądowi nie towarzyszyły
żadne zmiany skórne poza zadrapaniami, wynikającymi z dużej uciążliwości świądu,
2) zaburzeń laboratoryjnych:
podwyższenia na czczo w surowicy krwi min. jednego
z parametrów:
a) stężenia kwasów żółciowych (powyżej 10 μmol/l),
b) aktywności aminotransferazy asparginowej (ASPAT
> 30 U/l),
c) aktywności aminotransferazy alaninowej (ALAT >
30 U/l).
Nasilenie świądu i jego umiejscowienie pacjentki oceniały codziennie posługując się skalą czterostopniową, po
uprzednim omówieniu sposobu oceny z klinicystą. W zastosowanej skali stosowano następujące oznaczenia nasilenia świądu:
a) brak,
b) okazjonalny,
c) okresowy, nasilający się w nocy,
d) stały.
Ponadto, pacjentki zaznaczały, czy świąd jest uogólniony,
czy też obejmuje określone obszary skóry. W celu standaryzacji oceny nasilenia świądu pacjentki hospitalizowane
w szpitalu wypełniały kartę świądu, oceniając nasienie
świądu w poszczególnych obszarach skóry każdego dnia
leczenia. Podczas obserwacji w szpitalu, u wszystkich badanych pacjentek stosowano preparaty kwasu ursodeoksycholowego (Ursopol, ICN Polfa Rzeszów, tabl. 0,15 g,
1-3 razy/24h p.o.).
Badano zależność nasilenia świądu od wykładników
laboratoryjnych funkcji wątroby. W tym celu zdefiniowano
wskaźnik świądu będący iloczynem świądu uogólnionego
i ograniczonego, przyjmujący wartości w granicach od 1
do 16. W analizie zastosowano model regresji liniowej.
Testowano również zależność wskaźnika świądu od czasu
trwania terapii (kolejnego pomiaru). Do tego celu wykorzystano uogólniony model regresji liniowej.
Za znamienne statystycznie przyjęto wyniki przy p <
0,05.
Wyniki
Stwierdzono statystycznie istotną liniową zależność
wskaźnika świądu od stężenia bilirubiny (p = 0,021) oraz
aktywności transaminazy asparginowej (p = 0,047) w osoczu krwi. Odpowiedni współczynnik B wraz z błędem
standardowym wyniósł 4,52 ± 1,82 i 0,023 ± 0,006. Nie
stwierdzono podobnej, statystycznie istotnej, zależności
dla pozostałych parametrów. Analizowane zależności
zilustrowano na rycinach 1-4.
Ryc. 1. Zależność wskaźnika świądu od początkowego
poziomu bilirubiny
Ryc. 2. Zależność wskaźnika świądu od początkowego
poziomu kwasów żółciowych
W grupie kobiet z cholestazą leczonych kwasem ursodeoksycholowym stwierdzono statystycznie istotny (p =
0,037) liniowy spadek wskaźnika świądu w czasie (w kolejnych pomiarach). Zależność tę przedstawia rycina 5.
Świąd skóry u pacjentek z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych leczonych kwasem ursodeoksycholowym
147
czas leczenia kwasem ursodeoksycholowym tak wysokie
nasilenie świądu podawało mniej pacjentek (47% i 32% po
pierwszym i po drugim tygodniu leczenia, odpowiednio)
(tabela 1).
Tabela 1. Intensywność świądu u pacjentek leczonych
kwasem ursodeoksycholowym
Nasilenie świądu
w skali 0-4
1 pkt
2 pkt
3 pkt
4 pkt
Ryc. 3. Zależność wskaźnika świądu
od początkowego poziomu ALAT
Ryc. 4. Zależność wskaźnika świądu
od początkowego poziomu ASPAT
Ryc. 5. Profil dynamiki zmian wskaźnika świądu
Większość pacjentek z cholestazą (67%) odczuwała bardzo
intensywny świąd skóry (3-4 pkt.) w chwili diagnozy. Pod-
Czas leczenia
(tygodnie)
0
1
2
17,6%
20,5%
18%
14,7%
32,3%
50%
29,4%
26,4%
22,7%
38,2%
20,5%
9%
Dyskusja
Choroby wątroby przebiegające z cholestazą charakteryzuje świąd skóry. Istnieją dwie podstawowe teorie
powstania świądu w chorobach cholestatycznych. Pierwsza zakłada, że przy zaburzeniu przepływu żółci dochodzi do nagromadzenia w tkankach obwodowych (również
w skórze) związków drażniących zakończenia nerwowe
i wywołujących uczucie świądu. Druga teoria, zyskująca
obecnie coraz większą akceptację, zakłada działanie ośrodkowe poprzez nadmierne pobudzenie przewodnictwa
opioidowego [12-16].
Choć z żółcią wydalana jest ogromna liczba różnych
substancji, większość badaczy koncentruje swoją uwagę
na podwyższonych stężeniach kwasów żółciowych.
Dotychczas jednak nie potwierdzono istnienia korelacji
pomiędzy wzrostem stężenia kwasów a świądem [17].
Ustępowanie świądu po zastosowaniu różnorodnych metod (m.in. plazmaferezy, dializy, drenażu dróg żółciowych)
w celu oczyszczenia organizmu z substancji ulegających
podwyższeniu w cholestazie nie stanowi dowodu, że to
wybiórczo kwasy żółciowe są odpowiedzialne za uczucie
świądu, gdyż z użyciem tych metod leczenia usuwanych
jest wiele związków. Ponadto charakterystyczne dla świądu w cholestatycznych chorobach wątroby jest to, że gdy
w przebiegu choroby dojdzie do ostatecznej niewydolności tego narządu, świąd zazwyczaj ustępuje, a stężenia
kwasów żółciowych są wtedy bardzo wysokie [18]. Wśród
badań dotyczących cholestazy ciężarnych, autorzy tylko
jednej z prac donosili o istnieniu korelacji pomiędzy stężeniem kwasów żółciowych a nasileniem świądu [19]. Lee
i wsp. [20] wykazali, że nawet, gdy pacjentki w ciąży podawały najwyższe możliwe nasilenie świądu, to tylko u 60%
z nich stwierdzano podwyższenie stężenia kwasów żółciowych. Z drugiej strony ich badania pokazują, że jeżeli
u pacjentki w ciąży nie występuje świąd, to podwyższenie
poziomu kwasów żółciowych we krwi tych pacjentek jest
bardzo mało prawdopodobne (negatywna wartość predykcyjna = 99,1%). Duża praca skandynawska [21] nie potwierdza związku stężenia kwasów żółciowych i świądu w ICP,
148
M. Grymowicz, K. Czajkowski
Tabela 2. Stosowane skale oceny natężenia świądu w ICP
Skala
Zastosowano w:
brak świądu
okazjonalny, okresowy, nasilający się w nocy, stały
0 – brak świądu
1 – okazjonalny
2 – okresowy z przewagą epizodów bezobjawowych
3 – okresowy z przewagą epizodów objawowych
4 – stały, zarówno w dzień, jak i w nocy
0 – brak świądu
5 – bardzo uporczywy
0-3
0-4
0-5
0-10 cm
(VAS)
0 – brak świądu
10 – najbardziej uciążliwy świąd do wyobrażenia
Floreani A. i wsp. 1996 (42)
Riikonen S. i wsp. 2000 (140)
Palma J. i wsp. 1997 (116)
Diaferia A. i wsp. 1996 (35)
Kondrackiene J. i wsp. 2005 (74)
Roncanglia N. i wsp. 2002 (143)
Nicastri P.L. i wsp 1998 (107)
Kenyon A.P. i wsp. 2002 (71)
Mazzella G. i wsp. 2001 (98)
Glantz A. i wsp. 2005, 2008 (48,50)
Lee R.H. i wsp. 2008 (87)
Tabela 3. Leki stosowane w leczeniu świądu u pacjentów z cholestazą
Mechanizm działania
Usunięcie substancji powodujących świąd
Zmiana neurotransmisji opioidowej
Indukcja enzymów wątrobowych
Modulacja pobudzenia nocyreceptorów
Leki/procedury
Wymienniki jonowe
niewchłaniające się
z przewodu pokarmowego
Cholestyramina
Colestipol
Colesevalan
Procedury inwazyjne
Plazmafereza
Dializa albuminowa(technika MARS)
Procedury chirurgiczne
Przezskórny drenaż żółci
Przeszczep wątroby
Antagoniści opioidów
Naltrexon (p.o.)
Naloxon (i.v.)
Agoniści receptora kappa
Butorphanol (areozol)
Barbiturany
Fenobarbital
Antybiotyki
Ryfampicyna
Antagoniści serotoniny
Ondansetron
Cannabinol
Dronabinol
Leki przeciwpadaczkowe
Gabapentin
Przeciwdepresanty
Sertaline
Leki przeciwbólowe
Propofol
Fototerapia
Na skórę lub jak w depresji
Przeciwhistaminowe
o działaniu sedatywnym
Hydroksyzyna
Chlorpheniramine
Inne (nieznany mechanizm, doniesienia o
skuteczności tylko w niektórych grupach
pacjentów itp.) wymagające dalszych
badań
natomiast wykazuje, że świąd ten może korelować z podwyższonymi poziomami siarczanowych metabolitów progesteronu w surowicy krwi. W przeprowadzonej przez nas
analizie również nie stwierdzono korelacji pomiędzy nasileniem świądu a poziomem kwasów żółciowych.
W piśmiennictwie nie donoszono dotychczas o istnieniu korelacji nasilenia świądu skóry i stężeń bilirubiny
oraz aktywności aminotransferazy asparaginowej w cholestazie ciężarnych.
Flumecinol
Antyoksydanty
Androgeny
Prednizon
Antybiotyki makrolidowe
UDCA (tylko w ICP)
SAMe (tylko w ICP)
Świąd, podobnie jak ból, będąc subiektywnym odczuciem, stanowi parametr trudny do wystandaryzowania
i oceny ilościowej. Większość badań opiera się na subiektywnych skalach nasilenia bólu (tabela 2). Najczęściej stosowana jest skala liniowa od 0 do 10 cm (0-10 cm VAS – visual analogue scale), gdzie 0 oznacza brak świądu, a 10 odpowiada największemu wyobrażalnemu świądowi. Inni
badacze oceniają nasilenie świądu w skali punktowej od
0 do 3, od 0 do 4, lub od 0 do 5 (tabela 2). Istnieje również
Świąd skóry u pacjentek z wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych leczonych kwasem ursodeoksycholowym
obiektywna metoda oceny świądu, polegająca na pomiarze
intensywności drapania się przez pacjenta (SAMS – scratching activity monitoring system). Wykorzystuje ona
zjawisko piezoelektryczne, pozwalające odnotować drgania wytwarzane przez paznokcie w procesie drapania,
z pominięciem większych ruchów ciała pacjenta. Jednak
koszt i kłopotliwość zastosowania tej metody ograniczają
jej wykorzystanie w większości ośrodków. Oczywiście,
dane uzyskane przy zastosowaniu metod subiektywnej
oceny świądu są niepewne, gdyż istnieją ogromne indywidualne różnice postrzegania nasilenia tego nieprzyjemnego odczucia. Z drugiej jednak strony, jeżeli określone
leczenie w subiektywnej ocenie pacjentów przynosi ulgę,
to nawet jeśli ten efekt nie został potwierdzony w badaniach z użyciem ilościowych obiektywnych metod pomiaru, to i tak klinicysta może uważać za zasadne stosowanie
tych interwencji, aby pomóc pacjentowi przetrwać okresy
nasilenia świądu. W interpretacji badań dotyczących leczenia świądu trzeba liczyć się z dużym efektem placebo.
Statystycznie istotne obniżenie nasilenia świądu w grupie
z ICP przyjmującej placebo odnotowano w wielu pracach
[22- 24].
Mnogość proponowanych metod leczenia świądu w
cholestazie (tabela 3) pośrednio świadczy o tym, że nie
dysponujemy uniwersalną i skuteczną metodą terapii
świądu w chorobach cholestatycznych wątroby. W wypadku wystąpienia cholestazy podczas ciąży, możliwości leczenia dodatkowo się zawężają ze względu na ewentualny
wpływ leków na płód.
Pierwsze doniesienia o skuteczności kwasu ursodeoksycholowego (ursodeoxycholic acid – UDCA) w leczeniu chorób wątroby pochodzą z lat 60. ubiegłego wieku,
z Japonii, ale dopiero lata 90. przyniosły większą liczbę
prac udowadniających jego pozytywne działanie w takich
chorobach, jak pierwotna marskość żółciowa wątroby
(primary biliary cirrosis – PBC) i pierwotne stwardniające
zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis
– PSC), nie tylko poprawiając laboratoryjne parametry, ale
także spowalniając rozwój marskości [25]. Natomiast, metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych badań nad
wpływem UDCA w tej jednostce chorobowej nie wykazały,
aby lek łagodził świąd skóry [26].
Obecnie, lista chorób wątroby, w leczeniu których stosuje się kwas ursodeoksycholowy, znacznie się wydłużyła.
Możliwe, że UDCA okaże się równie przydatny w leczeniu
cholestazy ciężarnych, mukowiscydozy, niealkoholowego
stłuszczenia wątroby, alkoholowego uszkodzenia wątroby
i postępującej wrodzonej cholestazie wewnątrzwątrobowej
[27-30]. Stosowanie UDCA charakteryzuje się dobrym
profilem bezpieczeństwa i akceptacją przez chorych [31].
Droga podania jest doustna, dawki stosowane w ICP wahają się od 8 do 25 mg/kg/dobę. Typowe dawkowanie to
10-16 mg/kg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych, od rozpoznania cholestazy do momentu porodu.
Lek jest dobrze tolerowany, nie opisywano występowania
149
działań niepożądanych poza niezbyt nasiloną biegunką
u 10% pacjentek [31].
Według podsumowania Cochrane, prace opublikowane do 2001 nie potwierdzały, aby UDCA wpływał na
obniżenie świądu w cholestazie ciężarnych [32]. Późniejsze prace porównujące działanie UDCA z innymi lekami
(SAMe, cholestyramina, deksametazon) sugerują jego
większą skuteczność w eliminowaniu tego dokuczliwego
objawu [33-35]. Wyniki jednak nie są jednoznaczne.
W jednym z tych badań, z najliczniejszą grupą pacjentek
przyjmujących UDCA (n = 47), stwierdzono zmniejszenie
świądu jedynie w grupie kobiet z najbardziej nasilonymi
wyjściowymi zmianami laboratoryjnymi [36]. W innej pracy obserwacyjnej, oprócz złagodzenia świądu u 73%
pacjentek, zaobserwowano wzrost nasilenia tego objawu
u 15% kobiet leczonych preparatami kwasu ursodeoksycholowego [22]. W naszym opracowaniu, stwierdziliśmy
liniowe obniżanie się wskaźnika świądu w czasie kolejnych tygodni terapii UDCA. Nie udało się dotychczas
jednoznacznie ustalić, czy leczenie kwasem ursodeoksycholowym wpływa na przebieg ciąży i porodu oraz czy
poprawia rokowanie dla płodu.
Wnioski
W subiektywnej ocenie kobiet z wewnątrzwątrobową
cholestazą ciężarnych, w kolejnych tygodniach leczenia
kwasem ursodeoksycholowym, dochodzi do obniżenia
nasilenia świądu skóry. Nasilenie świądu nie jest związane
ze stężeniami całkowitych kwasów żółciowych w surowicy
krwi pacjentek.
Piśmiennictwo
[1] McDonald J.A. (1999) Cholestasis of pregnancy. J. Gastroent.
Hepatol. 14: 515-518.
[2] Schutt V.A., Miniuk G.Y. (2007) Liver diseases unique to
pregnancy. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 21: 771-792.
[3] Caughey A.B. (2006) Cholestasis of pregnancy. J. Perinatol.
26: 525-526.
[4] Kroumpouzos G. (2002) Intrahepatic cholestasis of pregnancy: what’s new. JEADV. 16: 316-318.
[5] Vaugham J.S.A., Hern S., Nelson-Piercy C. et al. (1999) Pros-
pective study of 200 women with dermatoses of pregnancy
correlating clinical findings with hormonal and immunological profiles. Brit. J. Dermatol. 141: 71-81.
[6] Glantz A., Marschall H-U., Mattsson L-A. (2004) Intrahepatic
cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complications rates. Hepatology 40: 467-474.
[7] Warren J.E., Blaylock R.C., Silver R.M. (2005) Plasmapheresis for the treatment of intrauterine cholestasis of pregnancy
refractory to medical treatment. Am. J. Obstet. Gynecol. 192:
2088-2089.
[8] Schumann R., Hudcova J. (2004) Cholestasis of pregnancy,
pruritus and 5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists.
Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 83: 861-862.
[9] Vicens M., Medarde M., Macias R.I.R. et al. (2007) Novel ca-
tionic and neutral glycocholic acid and polyamine conjugates able to inhibit transporters involved in hepatic and
intestinal bile acid uptake. Bioorg. Med. Chem. 15: 2359-2367.
150
M. Grymowicz, K. Czajkowski
[10] Paumgartner G., Beuers U. (2002) Ursodeoxycholic acid in
cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 36: 342-357.
[11] Przepieść J., Redźko S., Urban J. (2001) Nowe mozliwości
terapii wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych. Klin. Perinatol. Ginecol. 34: 41-45.
[12] Kenyon A.P., Piercy C.N., Girling J. et al. (2001) Pruritus may
precede abnormal liver function tests in pregnant women
with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. Brit. J.
Obstet. Gynaecol. 108: 1190-1192.
[13] Bergasa N.V. (2004) Pruritus in chronic liver disease: mechanisms and treatment. Curr. Gastroenterol. Rep. 6: 10-16.
[14] Puls T., Beuers U. (2005) Extrahepatic manifestations of cholestatic liver diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 28: 147157.
[15] Tandon P., Rowe B.H., Vandermeer B. et al. (2007) The effi-
cacy and safety of bile acid binding agents opioid antagonists, or rimfapicin in the treatment of cholestasis-associated
pruritus. Am. J. Gastroenterol. 102: 1528-1236.
[16] Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. (2002) Efficacy and safety
of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a
crossover, double-blind, placebo-controlled study. J. Hepa-
tol. 37: 717-722.
[17] Bergasa N.V. (2005) The pruritus of cholestasis. J. Hepatol.
43: 1078-1088.
[18] Mela M., Mancuso A., Burroughs A.K. (2003) Review article:
pruritus in cholestasis and other liver diseases. Aliment.
Pharmacol. Ther. 17: 857-870.
[19] Riikonen S., Savonius H., Gylling H. (2000) Oral guar-gum, a
gel-forming dirtary fiber relieves pruritus in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 79: 260-
264.
[20] Lee R.H., Goodwin T.M., Greenspoon J. et al. (2008) The pre-
valence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in a primarily Latina Los Angeles population. J. Perinatol. 26: 527-
532.
[21] Glantz A., Reilly S-J., Benthin L. et al. (2008) Intrahepatic cho-
lestasis of pregnancy: amelioration of pruritus by UDCA is
associated with decreased progesterone disulphates in
urine. Hepatology. 47: 544-551.
[22] Berkane N., Cocheton J-J., Brehier D. et al. (2000) Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta
Obstet. Gynecol. Scand. 79: 941-946.
[23] Diaferia A., Nicastri P.L., Tartagni M. et al. (1996) Ursodeoxycholic therapy in pregnant women with cholestasis. Int. J.
Gynecol. Obstet. 52: 133-140.
[24] Nicastri P.L., Diaferia A., Tartagni M. et al. (1998) A rando-
lestasis of pregnancy. Brit. J. Obstet. Gynaecol. 105: 12051207.
[25] Angulo P. (2002) Use of ursodeoxycholic acid in patients
with liver disease. Curr. Gastroenterol. Rep. 4: 37-44.
[26] Olsson R., Boberg K.M., de Muckadell O.S. et al. (2005) High-
dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis:
a 5-year multicenter, randomized, controlled study. 129:
1464-1472.
[27] Boyer J.L. (2007) New perspectives for the treatment of cholestasis: lessons from basic science applied clinically. J.
Hepatol. 46: 365-371.
[28] Healthcote E.J. (2007) Diagnosis and management of cholestatic liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5: 776-782.
[29] Kumar D., Tandon R.K. (2001) Use of ursodeoxycholic acid
in the liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 16: 3-14.
[30] Oude Elferink R.P.J. (2003) Cholestasis. Gut. 52(suppl): ii42ii48.
[31] Hempfling W., Dilger K., Beuers U. (2003) Systematic review:
ursodeoxycholic acid – adverse effects and drug interactions. Aliment. Pharmacol. Ther. 18: 963-972.
[32] Burrows R.F., Clavisi O., Burrows E. (2001) Interventions for
treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database of Sys-
tematic Reviews.
[33] Davies M.H., Silva R.C.M.A., Silva S.R. et al. (1995) Fetal
mortality associated with cholestasis of pregnancy and the
potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut.
37: 580-584.
[34] Kondrackiene J., Beuers U., Kupcinskas L. (2005) Efficiacy
and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine
in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology.
29: 894-901.
[35] Binder T., Salaj P., Zima T. et al. (2006) Randomized pros-
pective comparative study of ursodeoxycholic acid and
S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic
cholestasis of pregnancy. J.Perinatal. Med. 34: 383-391.
[36] Glantz A., Marschall H-U., Lammert F. et al. (2005) Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial
comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 42: 1399-1405.
J
Monika Grymowicz
II Department of Obstetrics and Gynaecology
Warsaw Medical University
ul. Karowa 2, 00-315 Warsaw, Poland
e-mail: [email protected]
mised placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid and
S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cho-
Pruritus in intrahepatic cholestasis of pregnancy during ursodeoxycholic acid treatment
Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is characterized by severe pruritus and abnormal liver function. Optimal pharmacological
treatment is still under debate. The objectives of the study were: to investigate changes in pruritus severity in ICP patients treated
with ursodeoxycholic acid and to determine if pruritus severity correlates with laboratory liver function parameters. Data was
gathered prospectively from 47 patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with ursodeoxycholic acid (150-450 mg/d).
The severity of pruritus (4-point scale) and liver function tests were assessed on enrollnent and then weekly until delivery. In the
study group the severity of pruritus was correalted with total bilirubin (p = 0.021) and asparginine aminotransferase (p = 0.047) but
not with bile acids nor alanine aminotransferase serum levels. The severity of pruritus decreased during the ursodeoxycholic treatment (p = 0.037). Treatment with ursodeoxycholic acid leads to clinical improvement in pregnant patients with intrahepatic cholestasis.
Key words: pruritus, intrahepatic cholestasis of pregnancy, ursodeoxycholic acid