LITWIN Ewolucja i kierunki rozwoju badań klinicznych u dzieci

Ewolucja i kierunki rozwoju
badań klinicznych u dzieci
• Co się stało w latach 1997 – 2006 ?
• Kto korzysta z badań klinicznych w pediatrii
• Dlaczego naleŜy tworzyć sieci ośrodków pediatrycznych ?
• Wyzwania związane z badaniami klinicznymi w pediatrii
• Przyszłość
Charakter badań klinicznych w
pediatrii do 2006 (USA – 1997)
• Związane z wprowadzaniem nowych leków np. rHuEPO
u pacjentów dializowanych (1988 – 1990) – ramiona
pediatryczne badań u dorosłych
• Pojedyńcze badania zgłaszane przez badaczy i
związane z grantami naukowymi, np. ramipryl w
nadciśnieniu tętniczym
• Badanie preparatów i schematów leczenia w ramach
sieci ośrodków onkologii dziecięcej (od 1969 – badania
NWTS i SIOP)
Co się stało w 1997 r. ?
• W USA w okresie 1997 – 2004
przeprowadzono więcej badań klinicznych
u dzieci niŜ w ciągu poprzednich 30 lat.
• 1997 – Pediatric Exclusivity Provision
Co się stało w 2006 r. w Europie ?
• Istotny wzrost badań klinicznych w
pediatrii bezpośrednio związany z
Dyrektywą Europejską
Więcej badań klinicznych w
pediatrii od 2006 r. ale…
• Rodzaj badanych leków nie odpowiada
rzeczywistym potrzebom pediatrycznym
Więcej badań klinicznych w
pediatrii od 2006 r. ale…
• AŜ 25% prowadzonych badań to badania
leków działających na układ sercowonaczyniowy
Jong GW et al.. Lancet 2001; 357: 398
Kto korzysta z badań klinicznych w
pediatrii ?
• Przemysł farmaceutyczny ?
• Chore dziecko ?
• Chorzy dorośli ?
• Lekarz ?
Czy przemysł farmaceutyczny korzysta
z badan klinicznych w pediatrii ?
• Jeśli badany lek zapewni powszechną
sprzedaŜ (np. leki przeciwnadciśnieniowe)
wyłączność sprzedaŜy pozwala na
utrzymanie wyŜszych cen leku.
Czy przemysł farmaceutyczny korzysta
z badań klinicznych w pediatrii ?
• Nadciśnienie tętnicze dotyczy 20 do 40%
populacji dorosłej i tylko 2-3% populacji
dziecięcej.
• Czy badanie leków hipotensyjnych jest
opłacalne dla przemysłu
farmaceutycznego ?
Czy przemysł farmaceutyczny korzysta
z badań klinicznych w pediatrii ?
• Na kaŜdego dolara zainwestowanego w badanie
kliniczne 9 leków hipotensyjnych u dzieci (bloker
kanału wapniowego, inhibitor konwertazy, bloker
receptora AT1):
- w 4 przypadkach uzyskano zwrot <10$
- w 5 przypadkach uzyskano zwrot >20$
Baker-Smith CM et al.. Am Heart J 2008; 156: 682 - 8
Czy chore dziecko korzysta z udziału w
badaniach klinicznych ?
• Bezpośrednia korzyść ze stosowania
skutecznego leku
• Efekt Hawthorne’a – wszyscy pacjenci objęci
badaniem klinicznym, w tym nawet leczeni
placebo lub komparatorem, odnoszą korzyści
kliniczne w porównaniu z pacjentami nie
włączonymi do badania.
Vist Ge et al.. The Cochrane Library, iss.4, 2001
Schmidt B et al.. J Pediatr 1999; 134: 151 - 55
Czy chorzy dorośli korzystają z
badań klinicznych w pediatrii ?
• ObniŜenie ceny leku stosowane równieŜ u
dorosłych
Czy lekarz/szpital korzysta z badań
klinicznych w pediatrii ?
• Bezpośrednia korzyść finansowa
• Nabycie/poprawa „kultury leczenia”
Caldwell PHY et al.. Lancet 2004; 364: 804 - 811
Kto najbardziej skorzystał na
badaniach klinicznych w pediatrii ?
Kto najbardziej skorzystał na
badaniach klinicznych w pediatrii ?
• Dzieci chore na nowotwory złośliwe
Dlaczego ?
Bo od początku badania te były
oparte na sieci ośrodków
• Od 1969 -1971badania kliniczne w
onkologii dziecięcej (USA) oparte były na
sieci ośrodków tworzących Pediatric
Oncology Group lub Children’s Cancer
Group (od 2001 – Children’s Oncology
Group grupująca 237 szpitali dziecięcych)
Ross JA et al. Cancer 1996; 77: 201 - 7
Efekt
• Poprawa 5-letniego przeŜycia w ALL u dzieci z 25% do
>70% jako efekt udziału i zastosowania wyników badań
klinicznych
Chessells JM Blood Rev 1992; 6: 193 – 203
• Dane z UK: poprawa 5-letniego przeŜycia w ALL z 37%
(1971) do 70% (1985)
w NHL: z 22% do 70%
w neuroblastoma: z 15% do 43%
w osteosarcoma: z 17% do 54%
To samo zaobserwowano w USA
Ross JA et al. Cancer 1996; 77: 201 – 7
National Cancer Institute, 1999
Efekt
• Ponad 50% dzieci leczonych w ośrodkach
naleŜących do sieci brało udział w
badaniach klinicznych w porównaniu z 2 –
3% dorosłych chorych na nowotwory
złośliwe
Bleyer WA: J Natl Canc Inst 1996; 88: 377
Badanie leku czy sposobu leczenia ?
• Sieci ośrodków onkologii dziecięcej badają
leki i protokoły lecznicze (sposób leczenia)
Nowe wyzwania – komisje
bioetyczne
• Komisje bioetyczne w ośrodkach
pediatrycznych
• Centralna komisja bioetyczna
ObciąŜenie komisji bioetycznych
IPCZD:
• 2007 – 80 protokołów (7 nowych badań
klinicznych, 23 kontynuowane)
• 2008 – 78 protokołów (5 nowych badań
klinicznych, 21 kontynuowanych)
• 2006 – 82 protokoły (5 badań nowych badań
klinicznych, 30 kontynuowanych)
Komisje bioetyczne
Przegląd warunków pracy komisji
bioetycznych (IRB) w USA (2002)
• Nieliczne
• PrzeciąŜone
• Niedofinansowane
• Źle przygotowane wobec nowych wyzwań
Kaufman JL N Eng J Med. 2002; 346: 2093 - 95
Nowe wyzwania – jawność wyników,
informowanie uczestników badania
• Informowanie uczestników badania klinicznego
(pacjentów) o wynikach badania nie jest standardem
Partridge AH et al.. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 629 – 632
• Większość uczestników badan klinicznych w pediatrii
(rodzice, dzieci) oczekuje informacji o wynikach badania
Fernandez CV et al.. J Clin Oncol 2009; 27: 878 – 883
• Wymóg przekazania informacji zwrotnej powinien zostać
ujęty w formularzu zgody pacjenta
Partridge Ah, Winer EP J Clin Oncol 2009; 27: 838-9
Nowe wyzwania – co podlega
rejestracji ?
• Od rejestracji leku
przez rejestrację wskazań opartych na
rozpoznaniu
do rejestracji wskazań opartych na molekularnym
mechaniźmie działania leku – terapia
spersonalizowana (np. herceptydyna w raku
piersi)
Adamson PC Clin Adv Hem Oncol 2008; 12: 883 - 4
Nowe wyzwania – nowe sposoby leczenia:
terapia genowa i komórki macierzyste
• Badania kliniczne/eksperymenty medyczne z
zastosowaniem terapii genowej i komórek macierzystych
odbywają się pod silnym naciskiem mediów i pacjentów.
• Raport Orkina i Motulskiego – badacze zgłaszający
projekty badań/eksperymentów leczniczych z
zastosowaniem terapii genowej nie dysponowali
odpowiednią wiedzą zapewniającą sukces i
bezpieczeństwo leczenia, a oczekiwania zarówno
badaczy jak i pacjentów były przeszacowane.
Orkin SH, Motulski AG Recommendations of the Panel to Assess NIH
Investment in Research on Gene Therapy
(www.nih.gov/news/panelrep.html)
• Przypadek Jesse Gelsingera
Wilson JM: Mol Genet Metab 2009; 96: 151
Nowe wyzwania – nowe sposoby leczenia:
terapia genowa i komórki macierzyste
Nowe wyzwania – czy dostępne informacje pozwalają
na uniknięcie niepotrzebnych badań klinicznych w
pediatrii – casus inhibitorów pompy protonowej
• Z 5 stosowanych PPI tylko omeprazol został
zarejestrowany w pediatrii.
• Przegląd piśmiennictwa i wyników 19 badań
klinicznych udowodnił, Ŝe równieŜ ezomeprazol i
lanzoprazol posiadają juŜ wystarczającą
dokumentację w postaci publikacji naukowych
wskazujących na skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania w pediatrii.
Tafuri G et al..: Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 209 - 16
Nowe wyzwania – koszty badań klinicznych.
Czy moŜna je zmniejszyć ?
• Średni koszt badania farmakokinetycznego leku
hipotensyjnego u dzieci to 862 000 $ (556 000 –
1,8 mln)
• Średni koszt badania bezpieczeństwa i
skuteczności – 4,3 miliona $ (4 – 64,7)
• 41 do 73% kosztów badania klinicznego leku
hipotensyjnego to koszty CRO
Baker-Smith CM et al..: Am Heart J 2008; 156: 682 - 8
Nowe wyzwania – koszty badań klinicznych. Czy
moŜna je zmniejszyć ?
Nowe wyzwania – sieci ośrodków
badawczych
• Sieci ośrodków pediatrycznych
• Sieci tematyczne/specjalności
• Finansowanie sieci – przemysł
farmaceutyczny, MZ
German Paediatric Research Network
(PAED-Net)
ZałoŜona w 2002 r. Fundusz 5,4 mln. €/6 lat.
Ośrodek koordynujący – Uniwersytet w Mainz
Seibert-Grafe M et al.. Pediatric Drugs 2009; 11: 11-13
The National Institute for health Research
Medicines for Children Research Network
• UK Clinical Reserarch Network (UKCRN)
została załoŜona w ramach NHS i nadzoruje
aktywność 6 specjalistycznych sieci, w tym
Medicines for Children Research Network
• MCRN powstała w 2005. BudŜet 20 mln £/5 lat.
• Ośrodek koordynujący – Royal Liverpool
Children’s Hospital
Nowe wyzwania – sponsorowanie
badań
• Przemysł farmaceutyczny
• Granty UE + EMEA
• Granty „własne” + przemysł
farmaceutyczny
Nowe wyzwania – sponsorowanie
badań
• Leki powszechnie
stosowane (np. leki
hipotensyjne)
• Choroby sieroce, leki sieroce
(np.. chelatory Fe w NBIA, d.
ch. Hallervorden-Spatza)
Badacz
Sieć
Przemysł
Przemysł
CRO
Sieć
Instytut/szpital Sieć
Badacz
Badacz
Nowe wyzwania – zastosowanie wyników
badań naukowych i badan klinicznych w
praktyce
• Kliniki/wydziały medycyny translacyjnej
- bezpośrednie przygotowanie do
praktycznego, klinicznego zastosowania
wyników badań naukowych i klinicznych
Podsumowanie
• Sieci
• Komisje Bioetyczne
• Nowe sposoby finansowania badań
• Medycyna translacyjna w pediatrii
• Ewolucja wskazań