Podstawy komórkowe odpowiedzi immunologicznej

MECHANIZMY OBRONNE USTROJU
•Bariery nabłonkowe
Podstawy komórkowe odpowiedzi
immunologicznej
* sygnały
•Komórki NK (naturalni zabójcy)
– morfologicznie należą do limfocytów
•Komórki rozpoznające wzorzec
Sygnały:
Mechanizm immunologiczny (limfocyty,
- Interleukiny
komórki prezentujące antygen, makrofagi)
- Cytokiny
Komórki uczestniczące w nieswoistych reakcjach obronnych posiadają
receptory rozpoznające wzorzec (RRW) są to obszary makrocząstek
występujące w mikroorganiznach a nieobecne u człowieka.
RRW rozpoznają:
• Specyficzne związki obecne w komórkach bakteryjnych
(lipopolisacharyd, glikany bogate w mannozę, peptydoglikan, flagellina,
pilina)
• Obecne w komórkach grzybów: glikolipidy, zymosan
• Bakteryjny DNA
• Kwasy nukleinowe wirusów (DNA i RNA)
obecnie znamy ponad 1000 wzorców rozpoznawanych prze RRW
Typy RRW:
• Związane z endocytozą – nasilają fagocytozę mikroorganizmów
• Sygnalizacyjne - związanie receptora ze wzorcem przekazuje sygnał
uruchamiający ekspresję genów dla produkcji cytokin. Do tej klasy
receptorów należą:
• receptory typu toll – TLR (toll like receptors)
• Receptor CD14
• receptory cytoplazmatyczne typu NOD
Komórki prezentujące antygen (antigen presenting cells) APC:
Ich zadanie prezentacja antygenów limfocytom Th
1. PROFESJONALNE (działają spontanicznie)
•
makrofagi (wszechobecne)
•
•
komórki dendrytyczne (narządy limfatyczne)
komórki Langerhansa (naskórek, niektóre nabłonki – jama ustna,
drogi oddechowe)
Limfocyty B
•
W
R
O
D
Z
O
N
E
•Czynniki osoczowe – komplement
•Białka ostrej fazy
•gorączka
* typy
odpowiedzi
* komórki
•Ostry stan zapalny (neutrofile, makrofagi,
mastocyty, inne komórki pola zapalnego)
2. NIEPROFESJONALNE (wymagają stymulacji cytokinami)
•
komórki śródbłonkowe
•
fibroblasty
•
komórki mezogleju
•
APC profesjonalne (z wyjątkiem limfocytów posiadają receptory rozpoznające
wzorzec (układy cząsteczek występujące u patogenów a brak ich u człowieka)
Kom. APC wyłapują antygen (lub powstaje on wewnątrzkomórkowo) a następnie
prezentują go na swej powierzchni (wraz z antygenem MHC) limfocytom T.
Nabyte
(swoiste)
wysoce
efektywne
PODSTAWOWE POJĘCIA Z ZAKRESU IMMUNOLOGII
•Antygen – substancja wysokocząsteczkowa: np. białko,
lipopolisacharyd, zdolna do wywołania odpowiedzi
immunologicznej (z wyjątkiem tzw haptenu - niskocząsteczkowy)
•Determinanta antygenowa (epitop) – mały fragment cząstki
(5-15 aminokwasów, 5-8 reszt cukrowcowych) rozpoznawany przez
receptory limfocytów. Duże cząstki antygenów mogą mieć wiele
epitopów różniących się immunogennością.
•Przeciwciała (immunoglobuliny): białka tworzone przez
aktywowane limfocyty B plazmocyty, wiążące specyficznie
antygeny (ich epitopy).
Klasy immuglobulin: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE
•Antygeny:
- własne charakterystyczne dla indywidualnej osoby:
w indukcji odpowiedzi immunologicznej podstawowymi są
antygeny zgodności tkankowej MHC I (cechują wszystkie jądrzaste
komórki ustroju) i MHC II (występujące na komórkach układu
immunologicznego zdolnych do prezentacji antygenu - APC).
- obce (konwencjonalne) np. drobnoustrojów.
Subpopulacje limfocytów:
• Limfocyty B – komórki efektorowe w odpowiedzi typu
humoralnego
• Limfocyty T - komórki efektorowe w odpowiedzi typu
komórkowego
- Th (pomocnicze)
- Ts (supresyjne) = Treg (regulatorowe)
- Tc (cytotoksyczne)
NK (naturalni zabójcy). Posiadają receptory rozpoznające MHC,
Nieswoiście zabijają obce komórki (obce antygenowo) zwłaszcza pokryte
przeciwciałami (ADCC)
Białka błonowe typowe dla limfocytów i ich podtypów:
limfocyty TH CD4
(CD 17 zwiększające odpowiedź zapalną)
limfocyty TC
CD8
limfocyty Treg CD4+CD25
1
Odpowiedź humoralna:
LIMFOCYTY POMOCNICZE (Th)
Zawierają receptory TCR rozpoznające cząstki MHC II wraz z
epitopami) prezentowane na powierzchni komórek prezentujących
antygeny.
Istnieją odmienne podtypy komórek Th: Th1 i Th2 oraz Th17
Limfocyty Th2 uczestniczą w odpowiedzi humoralnej, stymulują
ekspansję klonalną limfocytow B powstawanie plazmocytów i
produkcję przeciwciał, w tym IgE aktywujących mastocyty,
bazofile i eozynofile; natomiast w minimalnym stopniu wpływają na
aktywność makrofagów, działają w stosunku do patogenów
pozakomórkowych w tym pasożytów przewodu pokarmowego
Limfocyty Th1 odpowiadają głównie na patogeny
wewnątrzkomórkowe: wirusy, niektóre bakterie,
jednokomórkowe pasożyty. Silnie aktywują makrofagi,
kostymulują powstawanie limfocytów cytotoksycznych (Tc CD8+)
głównych komórek efektorowych odpowiedzi komórkowej
•
Limfocyty B przyłączają wolny (względnie zdeponowany na powierzchni
grudkowych komórek dendrytycznych) i prezentują go łimfocytom Th2
czynią to także inne komórki APC.
•
Rozpoznanie antygenu przez limfocyty Th2 (ich aktywacja)
•
Aktywacja limfocytów B przez aktywowane limfocyty Th2 (poprzez
produkcję odpowiednich cytokin)
•
Proliferacja limfocytów B (klon). Różnicowanie limfocytów B w komórki
plazmatyczne
•
Produkcja swoistych przeciwciał (immunoglobulin) przez komórki
plazmatyczne
Odpowiedź komórkowa:
•
•
Rozpoznanie antygenu przez limfocyty T ( naTc)
Proliferacja limfocytów T i ich różnicowanie w limfocytyTc („naiwne”)
•
Aktywacja limfocytów Tc przez limfocyty Th1 (przez produkcję
odpowiednich cytokin)
•
Przyleganie limfocytów Tc do komórek posiadających obce antygeny
•
Zabijanie zaatakowanych komórek (perforyny, granzymy)
ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA
INDUKCJA ODPOWIEDZI HUMORALNEJ
INDUKCJA
Panel interleukin
produkowanych przez
aktywowanego
limfocyta Th2
Th2 CD4+
FAZA WYKONAWCZA
MAKROFAG
Th1
Th2
MHC II
MHC I
MHC II
Apop
- toza
k. plazmatyczne
Limfocyt CD8
cytotoksyczny
k. pamięci B
Limfocyt B
jako prezenter
antygenu
makrofag
ATAK LIMFOCYTA CYTOTOKSYCZNEGO NA KOMÓRKĘ DOCELOWĄ
(ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA)
AKTYWACJA MAKROFAGÓW W ODPOWIEDZI
KOMÓRKOWEJ
(przez aktywowowane limfocyty Th1 produkujące INFγ)
Makrofag (zainfekowany)
bakterie
Makrofag
Aktywowane limfocyty
Th1 (produkcja INFγ)
(aktywacja przez
INFγ): autostymulacja
przez TNFα
zniszczenie bakterii
2
Limfocyty regulatorowe (Treg), typy i czynność
Komórki związane z procesami odpornościowymi
występujące w normalnej miazdze zęba
•Wyróżniamy ich dwa typy: nTreg (naturalne, powstające w grasicy)
oraz iTreg (indukowane, powstające na obwodzie)
Limfocyty T (wszystkie typy)
•Normalnie istnieje równowaga między limfocytami Treg a
limfocytami T efektorowymi
•Komórki dendrytyczne (DC) – komórki o wysokiej ekspresji MHC II (APC),
zlokalizowane dużej mierze blisko zębiny (pomiędzy odontoblastami). Ich
czynność może być dodatkowo regulowana czynnikami krwiopochodnymi
i neuropochodnymi (kolokalizacja z okienkowatymi kapilarami warstwy
odontoblastów i nagimi włóknami nerwowymi).
•Zaburzenie równowagi prowadzi albo do nasilenia stanów
zapalnych: alergii, chorób z autoagresji, albo do nadmiernej
tolerancji: obniżenia odporności, wzrostu nowotworów.
•Mechanizm immunoterapii (odczulania, zazwyczaj przez
podawanie śródskórne określonego antygenu) polega na generacji
Treg.
•Treg powodują, że pewne drobnoustroje (komensale, symbionty)
są tolerowane a inne (patogenne) wywołują reakcję obronną.
Czynnikiem pozwalającym rozróżnienie obu, są tzw. „sygnały
zagrożenia”, wysyłane przez uszkodzone patogenami komórki
ustroju.
•Makrofagi (przeważnie o lokalizacji okołonaczyniowej
•W normalnej miazdze prawie brak limfocytów B, pojawiają się one (opisano
nawet plazmocyty) w stanach zapalnych (dochodzi wtedy do lokalnej produkcji
przeciwciał)
•W ostrych stanach zapalnych dominują granulocyty (głównie neutrofile)
•Różnice w porównaniu z innymi obszarami:
- brak mastocytów (uwalnianie czynników wazoaktywnych powodowłoby
zabójczy wzrost ciśnienia w zamkniętej przestrzeni jamy zęba
- brak w otoczeniu nabłonka (stąd brak komórek Langerhansa), stanowiących
podstawę rozpoznawania zewnętrznych antygenów. Ich rolę przejmują
miazgowe DC.
Miazga zęba: lokalne mechanizmy obronne cd..
Wrodzone i adaptatywne (nabyte) reakcje
immunologiczne miazgi zęba
•w przypdku inwazji bakteryjnej zostaje pobudzona odporność
wrodzona
•w przypadku niepowodzenia włączone zostają mechanizmy odporności
nabytej: komórkowej i humoralnej (produkcja swoistych przeciwciał)
• Składowe
odporność wrodzonej miazgi zęba obejmują:
Zestawienie reakcji wrodzonych i nabytych
Odporność wrodzona
*W wyniku zakażenia bakteryjnego, próchnicy a nawet zabiegów stomatologicznych dochodzi w
odontoblastach a także w fibroblastach a nawet kom.śródlonkowych (posiadają receptory
rozpoznające wzorzec - TLR) do aktywacji genów odpowiedzialnych za wytworzenie cytokin i
receptorów cytokinowych
*Odontoblasty przyciągają niedojrzałe komórki dendrytyczne (DC); poniżej opracowywanych
ubytków i pod zmianami próchniczymi dochodzi do ich gromadzenia.
*Niedojrzałe DC rozpoznają patogeny poprzez receptory rozpoznające wzorzec (TLR) i
rozpoczynają produkcję cytokin (odmiennego rodzaju), zarówno nasilających odporność
wrodzoną jak i wzmacniających reakcje nabyte (zarówno komórkowe jak i humoralne). W
efekcie dochodzi do aktywacji innych komórek układu odpornościowego – pomost między
zjawiskami odporności wrodzonej i nabytej.
•Komórki : niedojrzałe komórki dendrytyczne, komórki NK
Odporność nabyta:
•Ich cytkiny i chemokiny
*Limfocyty T aktywowane entygenami prezentowanymi przez APC i/lub cytokinami różnicują się
w aktywne formy komórek efektorowych: CD4Th, CD8 Tc, Treg, Tm): p. następne przeźrocze
• neuropeptydy i zapalenia neuropochodne
*Gdy zmiany próchnicze zbliżają się do miazgi, liczba limfocytów B razem z limfocytami CD4
wzrasta.
Limfocyty B, oprócz oczywistej funkcji produkcji przeciwciał, działają jako APC, modulują
czynność DC, i w odpowiedzi na patogeny produkują szereg cytokin: IL-10, IL-4, i IFN-gamma
• odmiazgowy przepływ płynu kanalikowego
• wewnątrz kanalikowe odkładanie się immunoglobulin
• w ostrych stanach zapalnych granulocyty (zwł. neutrofile)
*Normalna miazga zęba (u człowieka) zawiera mało (jeśli w ogóle) mastocytów, w miazdze
zapalnej mastocyty stają się liczne
* Nie uczestniczą w reakcjach nadwrażliwości (w miazdze jest bardzo niski poziom IgE)
•Zawierają natomiast cytokiny prozapalne (TNF, IL-1) i uwalniają silnie działające
immunoregulatory, w tym wpływające na dojrzewanie DC oraz na przechodzenie ostrych stanów
zapalnych w przewlekłe.
Aktywowane limfocyty Th:
Miazga zęba
odontoblastyzębina
* opuszczają węzeł i drogą krwi
osiągają miazgę a lokalna reakcja
zależy od typu antygenu.
* komórki pamięci są stymulowane na
Odsłonięta
miejscu (lokalnie przez APC miazgi)
powierzchnia
zebiny
Materiał
antygenowy
przechodzi
przez kanaliki
zębinowe
Węzeł
limfatyczny
k. dendrytyczne (APC):
* wyłapują antygen, opuszczają miazgę i
drogą limfy dostają się do regionalnych
węzłów chłonnych.
* tam prezentują fragmenty antygenu
(w połączeniu z MHC II) antygenowo
swoistym limfocytom Th.
3