pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 293–296
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
MARIA CIOCH, ANNA DMOSZYŃSKA
Skuteczne leczenie imatynibem chorego na przewlekłą białaczkę szpikową związaną z zapaleniem wątroby typu C, krioglobulinemią i zapaleniem
kłębuszkowym nerek
Effective therapy with imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia
associated with hepatitis C, cryoglobulinemia and glomerulonephritis
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
STRESZCZENIE
Znany jest kliniczny związek między zapaleniem wątroby typu C, krioglobulinemią, zapaleniem kłębuszkowym nerek i nowotworami układu krwiotwórczego. Przedstawiamy chorego na przewlekłą białaczkę szpikową przebiegającą
z tymi dodatkowymi chorobami, u którego z powodzeniem zastosowano imatynib.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – HCV – Krioglobulinemia – Imatynib
SUMMARY
Clinical association between hepatitis C, cryoglobulinemia, glomerulonephritis and hematologic malignancies is well
known. We present a patient with chronic myeloid leukemia associated with these additional diseases who was succesfully treated with imatinib.
KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia – HCV – Cryoglobulinemia – Imatinib
WSTĘP
Zapalenie wątroby typu C moŜe mieć róŜne manifestacje pozawątrobowe, m.in. moŜe przebiegać
z krioglobulinemią typu II [1, 2]. Jest to układowe zaburzenie polegające na klonalnej ekspansji komórek B z odkładaniem kompleksów immunologicznych w małych i średnich naczyniach krwionośnych
i uszkodzeniem wielu narządów: nerek, stawów, układu nerwowego i skóry. W typie II mieszanym
krioglobulinemii tworzące kompleksy cząsteczki immunoglobuliny to poliklonalne IgM i IgG, jak równieŜ monoklonalna IgM skierowana przeciwko IgG o aktywności czynnika reumatoidalnego (najczęściej IgMκ). Wykazano związek krioglobulinemii z rozwojem róŜnego typu chorób proliferacyjnych
układu krwiotwórczego, przede wszystkim chłoniaków nieziarniczych, ale takŜe chłoniaka Hodgkina,
szpiczaka plazmocytowego, przewlekłej białaczki limfocytowej, ostrej białaczki limfoblastycznej i co
rzadsze proliferacji mieloidalnych: ostrej i przewlekłej białaczki szpikowej [3, 4, 5, 6]. Współistnienie
powaŜnej choroby proliferacyjnej i uogólnionego uszkodzenia naczyń krwionośnych, często z upośledzeniem funkcji nerek rodzi wiele dylematów dotyczących wyboru optymalnego sposobu leczenia [7].
Przewlekła białaczka szpikowa (Chronic Myeloid Leukemia – CML) jest rozrostem układu granulocytarnego z zachowanym dojrzewaniem, u podłoŜa którego leŜy mutacja komórki macierzystej szpiku
i aktywność fuzyjnego genu BCR/ABL z wytwarzaniem produktu – kinazy tyrozynowej pobudzającej
proliferację komórkową. W roku 1998 do terapii chorych na CML wprowadzony został pierwszy inhi-
294
M. CIOCH, A. DMOSZYŃSKA
bitor kinazy tyrozynowej – imatynib [8]. Dzięki temu lekowi u pacjentów moŜna uzyskać całkowitą
remisję hematologiczną (Complete Haematological Remission – CHR), całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (Complete Cytogenetic Response – CCyR), a u części chorych nawet całkowitą odpowiedź molekularną (Complete Molecular Response – CMR) [8, 9]. Przedstawiamy chorego na przewlekłą białaczkę szpikową związaną z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, krioglobulinemią i kłębuszkowym
zapaleniem nerek, u którego mimo skomplikowanego obrazu klinicznego osiągnięto całkowitą remisję
cytogenetyczną stosując imatynib.
OPIS PRZYPADKU
U pacjenta (ur. w 1946 r.) w roku 1999 wykryto zespół nerczycowy. Na podstawie biopsji nerki
rozpoznano mezangialno-włośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek z krioglobulinemią typu II.
Równocześnie stwierdzono antygenemię wirusa hepatitis typu C. W leczeniu zastosowano metylprednizolon, a następnie wobec braku poprawy cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną. Pojawiły się,
a następnie nasiliły róŜnego typu zmiany naczyniowe, których najpowaŜniejszą manifestacją był przebyty w styczniu 2003 r. zawał serca ściany dolnej i bocznej. Wykonano angioplastykę ratunkową prawej tętnicy wieńcowej z wszczepieniem stentu. Wobec zwiększenia liczby kopii wirusa HCV, a takŜe
hipertransaminazemii w czerwcu 2004 r. u pacjenta rozpoczęto terapię interferonem α i rybawiryną.
Leczenie to spowodowało nasilenie proteinurii, pogorszenie funkcji nerek a takŜe pojawienie się skórnej plamicy naczyniowej. Zdecydowano o zaprzestaniu terapii interferonem i powrocie do leczenia
metylprednizolonem.. W styczniu 2006 r. chory przebył kolejny zawał serca. Wkrótce zaobserwowano
u pacjenta systematyczne zwiększanie liczby krwinek białych we krwi i powiększanie śledziony (w usg
16 cm). We wrześniu 2006 r. pacjent został skierowany do Poradni Hematologicznej Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej w Lublinie, gdzie wykonano biopsję szpiku.
Obraz cytologiczny i histologiczny szpiku wskazywał na rozrost układu granulocytarnego z zachowanym dojrzewaniem. Nie wykazano aktywności fosfatazy alkalicznej w granulocytach (FAG score=0).
Badanie cytogenetyczne nie wykazało chromosomu Filadelfia w kariotypie, ale badanie molekularne
wykryło obecność BCR-ABL p210. Rozpoznano przewlekłą białaczkę szpikową i w grudniu 2006 r.
rozpoczęto leczenie imatynibem (Glivec, Novartis) w dawce 400 mg. Morfologia krwi przedstawiała
się następująco: Hb 10,9g%, RBC 3,9 T/l, WBC 59,5 G/l, PLT 286,0 G/l; rozmaz białokrwinkowy:
promielocyty 2%, mielocyty 7%, metamielocyty 13%, granulocyty pałeczkowate 14%, granulocyty
segmentowane 57%, granulocyty kwasochłonne 1%, monocyty 4%, limfocyty 2%. Badania biochemiczne nie wykazały nieprawidłowości w zakresie prób wątrobowych, natomiast upośledzenie funkcji
nerek (kreatynina 2,5 mg%, mocznik 92 mg%, kwas moczowy 7,2 mg%, białkomocz dobowy 2,5 g).
Po 6 tygodniach dawkę imatynibu zmniejszono do 300 mg na dobę z uwagi na tendencję do leukopenii
(WBC 3,0 G/l). Po 3 miesiącach leczenia uzyskano remisję hematologiczną, po 6 miesiącach większą
odpowiedź cytogenetyczną (10% metafaz z chromosomem Filadelfia w badaniu GTG), a po roku całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i większą molekularną. Wyniki badań laboratoryjnych (po 12 mies.
leczenia) przedstawiały się następująco: morfologia krwi – Hb 12,2 g%, RBC 4,01 T/l, WBC 4,9 G/l,
PLT 153 G/l, rozmaz białokrwinkowy bez form młodych, próby nerkowe – kreatynina 1,2 mg%, mocznik 55 mg%, kwas moczowy 5,6 mg%, w moczu ślad białka. W badaniu przedmiotowym nie występowały istotne zmiany patologiczne, wielkość śledziony mieściła się w granicach normy. Zdecydowano
o powrocie do dawki imatynibu 400 mg na dobę, co nie wpłynęło niekorzystnie na morfologię krwi
oraz funkcję nerek. Badanie jakościowe RT-PCR wykonane w lipcu 2008 r., po 18 mies. leczenia imatynibem wykazało całkowitą odpowiedź molekularną. Jej utrzymywanie się potwierdzono badaniem
molekularnym w czerwcu 2009 r. W trakcie całego okresu leczenia imatynibem nie zanotowano powaŜniejszych działań niepoŜądanych, poza nasileniem się w początkowej fazie terapii, juŜ wcześniej
Skuteczne leczenie imatynibem
295
występujących bólów stawowych. Do czasu opisywania chorego (luty 2010) pozostawał on w całkowitej remisji hematologicznej.
OMÓWIENIE
Stosowanie imatynibu w pierwszej linii leczenia chorych na CML stało się na początku XXI wieku
powszechnie uznanym standardem. Uzasadnieniem dla tego faktu są wyniki badania IRIS, porównującego skuteczność imatynibu do interferonu alfa z cytarabiną u chorych z nowo rozpoznaną CML.
W publikacji z roku 2003 wykazano, Ŝe w średnim przedziale czasu 19 mies. CHR uzyskało 95% chorych a CCyR 74% chorych [10]. Tak znakomite rezultaty stały się przyczyną przesunięcia transplantacji
allogenicznej komórek hematopoetycznych na drugi plan algorytmu postępowania terapeutycznego [8,
9, 11]. Powstaje pytanie czy ten typ leczenia moŜe przynieść pozytywny skutek u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową, powikłaną przez krioglobulinemię typu II i zapalenie kłębuszkowe nerek.
Współistnienie tych jednostek chorobowych, jakkolwiek bardzo rzadkie było juŜ w literaturze opisane.
Trejo i wsp. [5] opisali grupę 607 pacjentów z krioglobulinemią, wśród których rozpoznano 27 przypadków róŜnych nowotworów hematologicznych, głównie chłoniaków i 1 przypadek CML. U 14 chorych (52%) krioglobulinemia i choroba rozrostowa układu krwiotwórczego współistniała z infekcją
HCV. W opisywanym przez nas przypadku sekwencja zdarzeń chorobowych była najprawdopodobniej
następująca: infekcja HCV, krioglobulinemia, kłębuszkowe zapalenie nerek, rozwój przewlekłej białaczki szpikowej. Do ery imatynibu moŜliwości lecznicze w takiej sytuacji były ograniczone. Zarówno
leki cytostatyczne, jak i interferon alfa mogą nasilić objawy krioglobulinemii [12]. W przypadku naszego chorego okazało się, Ŝe zastosowanie imatynibu jest bezpieczne i skuteczne. Wraz z rozwojem remisji hematologicznej i cytogenetycznej ustąpiły równieŜ objawy krioglobulinemii, poprawiła się funkcja
nerek. W dostępnej literaturze znaleźliśmy jeden przypadek CML przebiegającej z kłębuszkowym
zapaleniem nerek, w którym z pozytywnym efektem zastosowano imatynib [13]. Przypadek opisywanego przez nas chorego dowodzi, Ŝe nowe sposoby tzw. terapii celowanej pozwalają na skuteczne leczenie nowotworów układu krwiotwórczego ze współistniejącymi chorobami układowymi.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Springer Semin Immunopathol 1997; 19: 111-129.
Fornasieri A, D’Amico G. Type II mixed cryoglobulinaemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis. Nephrol
Dial Transplant 1996; 11 (suppl 4): 25-30.
Bianco E, Marcucci F, Mele A, i wsp. Prevalence of hepatitis C virus infection in lymphoproliferative diseases other than
B-cell non Hodgkin’s lymphoma, and in myeloproliferative diseases: an Italian multi-center case-control study. Haematologica 2004; 89: 70-76.
Dammacco F, Sansonno D, Piccoli C, i wsp. The lymphoid system in hepatitis C virus infection: autoimmunity, mixed
cryoglobulinemia, and Overt B-cell malignancy. Semin Liver Dis. 2000; 20: 143-157.
Trejo O, Ramos-Casals M, López-Guillermo A, i wsp. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia:
association with autoimmune and chronic viral diseases. Sem Arthr Rheumat 2003; 33: 19-28.
Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, i wsp. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with hepatitis C virus-related
mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas. Ann Intern Med 2002; 137: 571-580.
Majdan M, Dmoszyńska A, Wojtaszko M, i wsp. Chronic myelogenous leukaemia associated with rapidly progressive
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 562-563.
Goldman JM. Initial treatment for patients with CML. Hematology 2009: 453-460.
Prejzner W, Sacha T, Salamanczuk Z, Pieńkowska-Grela B, Haus O, Hellmann A. Standard postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u chorych z przewlekłą białaczką szpikową w Polsce w roku 2007. A Haemat Pol 2007; 38: 107122.
296
M. CIOCH, A. DMOSZYŃSKA
10. O,Brien SG, Guilhot F, Larson RA, i wsp. Imatinib compared with interferon and low-dose Ara-C for newly diagnosed
chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl j Med 2003; 348: 994-1004.
11. Doti CA, Bullorsky EO. Hematopoietic stem cell transplantation in the era of tyrosine kinase inhibitors. Leuk Lymphoma
2009; 50 Suppl 2:27-31.
12. Raanani P, Ben-Bassat I. Immune-mediated complications during interferon therapy in hematological patients. Acta
Haematol 2002; 107: 133-144.
13. Dwyer JP, Yates KM, Sumner EL, i wsp. Chronic myeloid leukemia-associated memebranoproliferative glomerulonephritis that responded to imatinib mesylate therapy. Clin Nephrol 2007; 67: 176-181.
Praca wpłynęła do Redakcji 19.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 22.03.2010 r.
Adres Autora:
Dr hab. med. Maria Cioch
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku SPSK1
ul. Staszica 11
20-081 Lublin