trittico ksiazka

trazodon
MONOGRAFIA LEKU
Historia trazodonu
......................................................................................................................................................
..........................................................................................
5
...........................................................................................................................................................
11
Budowa chemiczna i farmakodynamika
Farmakokinetyka
3
Wskazania terapeutyczne
.................................................................................................................................
........................................................................................
17
....................................................................................................
25
.....................................................................................................................
31
Trazodon w zaburzeniach depresyjnych
Trazodon w zaburzeniach l´kowych
Trazodon w zaburzeniach snu
Trazodon w zaburzeniach seksualnych
............................................................................................
37
.................................................
41
............................................................................................................................
47
Zastosowanie trazodonu u pacjentów geriatrycznych
Bezpieczeƒstwo stosowania
15
Dawkowanie TRITTICO® CR
........................................................................................................................
53
Bibliografia ............................................................................................................................................................................. 55
Charakterystyka produktu leczniczego
...........................................................................................
61
HISTORIA
TRAZODONU
Trazodon jest substancjà, której w∏aÊciwoÊci przeciwdepresyjne zosta∏y odkryte i przedstawione
przez Silvestriniego w programie badawczym firmy Angelini w 1968 roku (1). Pierwsze badania kliniczne przeprowadzono we W∏oszech, a nied∏ugo potem w pozosta∏ej kontynentalnej cz´Êci Europy.
W 1972 roku firma Angelini wprowadzi∏a TRITTICO® do sprzeda˝y na rynek w∏oski i by∏ to pierwszy preparat trazodonu na Êwiecie. W Anglii przeprowadzono badania kliniczne leku po raz pierwszy
w 1976 roku, a w Stanach Zjednoczonych dwa lata póêniej.
W latach szeÊçdziesiàtych i siedemdziesiàtych dominowa∏y w psychiatrii dwie grupy leków przeciwdepresyjnych (LPD) – trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz nieodwracalne
inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).
Zastosowanie w praktyce klinicznej trazodonu oznacza∏o wprowadzenie nowej generacji leków
przeciwdepresyjnych – pochodnych triazolopirydyny, których w∏asnoÊci ró˝ni∏y si´ w sposób zasadniczy od TLPD i IMAO.
Przedkliniczne badania na zwierz´tach potwierdza∏y odmiennoÊç dzia∏ania przeciwdepresyjnego
trazodonu od typowych TLPD. Trazodon nie wykazywa∏ aktywnoÊci w niektórych testach przesiewowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe
bodêce – hamowa∏ warunkowe odruchy emocjonalne. Wp∏ywa∏ uspokajajàco, zmniejsza∏ agresj´, l´k
i pobudzenie psychomotoryczne (1,2).
W badaniach klinicznych w przeciwieƒstwie do TLPD i nieodwracalnych IMAO trazodon praktycznie nie wykazywa∏ niepo˝àdanych dzia∏aƒ antycholinergicznych i kardiotoksycznych oraz stwarza∏ minimalne ryzyko przedawkowania. Z powodu odmiennego profilu farmakologicznego, zosta∏
okreÊlony jako lek „atypowy”.
Obecnie trazodon klasyfikowany jest jako lek przeciwdepresyjny o podwójnym mechanizmie
dzia∏ania: antagonista receptorów serotoninowych 5–HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor; SARI) (13).
W drugiej po∏owie lat osiemdziesiàtych, trazodon by∏ najcz´Êciej przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym w Stanach Zjednoczonych (3). O jego popularnoÊci zadecydowa∏y: szeroki zakres
zastosowaƒ terapeutycznych, bezpieczeƒstwo stosowania oraz przyst´pna cena. Pomimo wprowadzenia nowych leków, trazodon pozostaje wcià˝ w grupie najcz´Êciej stosowanych leków przeciwdepresyjnych (USA, Austria, Belgia, Wlk. Brytania itd.). W roku 2002 spo˝ycie trazodonu na Êwiecie
wzros∏o o 11% w stosunku do roku poprzedniego!
Trazodon wykazuje wysokà skutecznoÊç w leczeniu depresji (57–74,105–109).
Dowiedziona jest jego wysoka skutecznoÊç u chorych pobudzonych oraz z zaburzeniami snu
w przebiegu depresji (34–36), jak równie˝ b´dàcymi wynikiem stosowania innych leków przeciwdepresyjnych (4).
Wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku uogólnionego (79),
czy pourazowego zaburzenia stresowego (151,152), jak równie˝ w redukowaniu l´ku w depresji
(43–45).
Trazodon stanowi bezpiecznà alternatyw´ dla leków przeciwl´kowych o du˝ym potencjale
uzale˝niajàcym (7,196) i dzia∏aniu depresyjnym na oÊrodek oddechowy (8). JednoczeÊnie u∏atwia
przerwanie uzale˝nienia od tych Êrodków (7,49).
3
Potwierdzona zosta∏a skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach seksualnych
towarzyszàcych depresji, przede wszystkim w psychogennych zaburzeniach
wzwodu (5,42,167).
Trazodon to bezpieczny lek dla pacjentów w wieku podesz∏ym (63,174,177).
Wykazuje skutecznoÊç w stanach niepokoju i agresji u chorych z objawami
ot´piennymi i chorobami organicznymi mózgu (6,197).
Mo˝e korzystnie wp∏ywaç na pacjentów z objawami negatywnymi w schizofrenii (9,50) oraz byç
stosowany w leczeniu bulimii (10), dr˝eƒ i dyskinez polekowych (11), czy przewlek∏ych zespo∏ów
bólowych (12).
Trazodon to lek dobrze poznany i posiadajàcy obszernà dokumentacj´ klinicznà. Na jego temat
w bazie Medline mo˝na znaleêç ponad 1170 publikacji (w tym 122 nowe – od 2000 roku i ponad 80
badaƒ porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi).
Aktualnie zarejestrowanych jest 138 ró˝nych preparatów trazodonu pod tak znanymi nazwami jak: TRITTICO®, Desyrel®, Molipaxin®, Trazolan®, Thombran®, Pragmarel®, Deprax®, Reslin®,
Sideril® i in.. Trazodon obecny jest w blisko pi´çdziesi´ciu krajach Êwiata, mi´dzy innymi w USA,
Kanadzie, Japonii, wi´kszoÊci krajów Unii Europejskiej.
W roku 2002 TRITTICO® CR zosta∏ zarejestrowany równie˝ w Polsce jako pierwszy dost´pny
w naszym kraju lek z grupy SARI.
4
BUDOWA CHEMICZNA
I FARMAKODYNAMIKA
Budowa chemiczna
Trazodon, chemicznie 2–{3–[4–(m.chlorofenylo)–1–piperazynylo]–propylo}–1,2,4–triazolo[4,3–a]
pirydy–3(2H)–non jest substancjà czynnà leku TRITTICO® CR, u˝ywanà pod postacià chlorowodorku. Chlorowodorek trazodonu to bia∏y, bezwonny, gorzkawy proszek, stopniowo rozpuszczalny
w chloroformie, metanolu, etanolu i wodzie (26). Masa czàsteczkowa trazodonu wynosi 408.33,
temperatura topnienia 231–232,5 oC.
Wykres 1: Budowa chemiczna trazodonu.
Dzia∏anie biochemiczne
Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym mechanizmie dzia∏ania, klasyfikowanym
(13) jako antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
– Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Trazodon, oprócz zdolnoÊci hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny posiada powinowactwo do niektórych receptorów w OUN.
Zahamowanie wychwytu monoamin
SI¸A
Trazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny z mniejszà si∏à ni˝ leki z grupy SSRI. Wykres 2
przedstawia si∏´, z jakà trazodon i inne leki przeciwdepresyjne hamujà wychwyt serotoniny
w zwierz´cych modelach doÊwiadczalnych.
Wykres 2: Si∏a blokowania wychwytu serotoniny przez leki przeciwdepresyjne. Dane przedstawione jako iloczyn
odwrotnoÊci sta∏ej Ki i czynnika 107. Wg Richelsona (53), 1994.
5
SELEKTYWNOÂå
Hamowanie wychwytu serotoniny jest bardzo selektywne, poniewa˝ trazodon
wp∏ywa w minimalnym stopniu na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.
Wykres 3: SelektywnoÊç leków przeciwdepresyjnych w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w stosunku
do wychwytu noradrenaliny. SelektywnoÊç wyra˝ona jako iloraz sta∏ej Ki wychwytu noradrenaliny i sta∏ej Ki wychwytu
serotoniny. Wg Richelsona, 1994.
Powinowactwo do receptorów
• Uk∏ad serotoninergiczny
POWINOWACTWO
Trazodon wykazuje wysokie powinowactwo oraz dzia∏anie antagonistyczne w stosunku do
receptorów 5–HT2 (14). Antagonizm do receptorów 5–HT2 jest g∏ównà cechà odró˝niajàcà
trazodon od innych leków przeciwdepresyjnych dzia∏ajàcych poprzez uk∏ad serotoninergiczny (15)
i dzielonà z niektórymi TLPD; np. z imipraminà, amitryptylinà.
Wykres 4: Blokowanie receptorów 5–HT2 przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie do receptorów
przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 102.
Wg Cusacka (75), 1994.
6
CzynnoÊciowe znaczenie blokowania receptora 5–HT2 nie jest w pe∏ni
wyjaÊnione. Wiadomo, ˝e powoduje z∏agodzenie zaburzeƒ snu, objawów l´ku
i wed∏ug niektórych autorów popraw´ nastroju u chorych z depresjà.
Ustalono, ˝e poÊrednia stymulacja receptora 5–HT2 (np. poprzez nag∏y
wzrost st´˝enia serotoniny w synapsie wtórny do hamowania wychwytu
zwrotnego) wywo∏uje efekty odwrotne. Szczególnie na poczàtku leczenia, leki nasilajàce transmisj´ serotoninergicznà (np. z grupy SSRI) mogà spowodowaç nieprzyjemne efekty zwiàzane
z pobudzeniem takie jak: niepokój, agitacj´, bezsennoÊç u osób z depresjà (16) oraz niektóre
zaburzenia seksualne (anorgazmia, spadek libido). Przypuszcza si´, ˝e te ostatnie wynikajà ze
stymulacji receptorów serotoninowych w rdzeniu kr´gowym.
Zablokowanie receptorów postsynaptycznych 5–HT2 hamuje wyst´powanie tych niepo˝àdanych
dzia∏aƒ. Trazodon szybko zmniejsza bezsennoÊç oraz nadmierne pobudzenie i l´k u chorych na
depresj´. Ponadto nie wywo∏uje istotnego przyrostu masy cia∏a, wykazujàc s∏abszy antagonizm do
receptorów 5–HT2C, ni˝ niektóre inne leki przeciwdepresyjne np. mirtazapina. Silne blokowanie
5–HT2C wywo∏uje przyrosty masy, natomiast stymulacja receptora np. przez fluoksetyn´, powoduje na poczàtku kuracji przejÊciowy (do 6 miesi´cy) spadek masy cia∏a.
Trazodon wykazuje równie˝ wysokie powinowactwo do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje
si´ potencjalny zwiàzek z dzia∏aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl´kowym leków.
• Uk∏ad adrenergiczny
POWINOWACTWO
Trazodon stosunkowo silnie blokuje receptory α1–adrenergiczne, silniej ni˝ imipramina. Z zablokowaniem obwodowego uk∏adu adrenergicznego wià˝à si´ korzystne efekty kliniczne, jak poprawa
zaburzeƒ wzwodu u pacjentów z depresjà, jak równie˝ wyst´powanie niektórych dzia∏aƒ niepo˝àdanych: ortostatycznych spadków ciÊnienia, zawrotów g∏owy, czy bardzo rzadko - priapizmu (17).
Z nieznanych powodów spadki ciÊnienia po trazodonie ró˝nià si´ od wywo∏anych przez TLPD i majà
zwiàzek z maksymalnym st´˝eniem leku w surowicy.
Wykres 5: Blokowanie receptorów α1–adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne.
Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.
Wg Richelsona, 1994.
Trazodon blokuje receptory α2–adrenergiczne 8 razy s∏abiej ni˝ receptory α1. Niektórzy badacze (18) sugerujà, ˝e zablokowanie przez trazodon receptorów α2 w korze czo∏owej mo˝e mieç
dzia∏anie przeciwdepresyjne i przeciwl´kowe.
7
• Uk∏ad cholinergiczny
POWINOWACTWO
Trazodon wykazuje wyjàtkowo niskie powinowactwo do receptorów
muskarynowych i nie wp∏ywa na receptory nikotynowe. To t∏umaczy brak
antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych podczas stosowania trazodonu.
Ta w∏aÊciwoÊç jest szczególnie korzystna w geriatrii, np. u chorych z ∏agodnym rozrostem stercza,
czy z jaskrà z wàskim kàtem przesàczania (19). W przeciwieƒstwie do amitryptyliny trazodon nie
zaburza funkcji poznawczych u starszych pacjentów (20).
Wykres 6: Blokowanie receptorów muskarynowych przez leki przeciwdepresyjne.
Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.
Wg Richelsona, 1994.
• Uk∏ad histaminergiczny
Trazodon blokuje receptor histaminowy H1 z niewielkà si∏à i jest ma∏o prawdopodobne, aby jego
uspokajajàce dzia∏anie odbywa∏o si´ za poÊrednictwem uk∏adu histaminergicznego.
Mechanizm dzia∏ania psychotropowego
Pomimo, ˝e mechanizm dzia∏ania psychotropowego trazodonu nie jest dotàd w pe∏ni poznany,
wi´kszoÊç podr´czników psychofarmakologii podkreÊla wag´ jego po∏àczonego antagonistyczno–
agonistycznego wp∏ywu na uk∏ad serotoninergiczny.
Pierwsi badacze (21,22) sugerowali, ˝e przeciwdepresyjne dzia∏anie trazodonu jest spowodowane zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywnym wobec wychwytu zwrotnego
noradrenaliny i dopaminy). Jednak, jak widaç na wykresie nr 2, trazodon hamuje wychwyt zwrotny
5–HT o rzàd wielkoÊci s∏abiej ni˝ leki z grupy SSRI. Majàc to na uwadze, niektórzy autorzy sàdzà, ˝e
jest ma∏o prawdopodobne, aby to dzia∏anie mia∏o podstawowe znaczenie kliniczne w odniesieniu do
mechanizmu dzia∏ania przeciwdepresyjnego (15,23,24).
Trazodon mo˝e wykazywaç efekt przeciwdepresyjny równie˝ poprzez inne mechanizmy. Jego
d∏ugotrwa∏e podawanie, podobnie jak w przypadku wielu innych leków przeciwdepresyjnych,
powoduje obni˝enie wra˝liwoÊci presynaptycznych receptorów serotoninowych (25). Podczas gdy
pobudzanie ich zmniejsza aktywnoÊç bioelektrycznà komórek serotoninowych, desensytyzacja - nasila neurotransmisj´.
8
Trazodon posiada tak˝e wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A,
co prawdopodobnie ma zwiàzek z jego w∏aÊciwoÊciami przeciwdepresyjnymi
i przeciwl´kowymi.
Najbardziej widoczne dzia∏anie farmakologiczne trazodonu to antagonistyczny
wp∏yw na receptory 5-HT2 (zw∏aszcza 5-HT2A (15)) oraz hamowanie
modyfikowanych przez nie reakcji behawioralnych. W wielu badaniach doÊwiadczalnych (29,30)
wykazano, ˝e trazodon hamuje wyst´powanie reakcji typowych dla stymulacji receptorów 5-HT2
(28).
Niezale˝nie od antagonizmu farmakologicznego d∏ugotrwa∏e podawanie trazodonu powoduje
zmniejszenie liczby i wra˝liwoÊci („down-regulacj´”) receptorów 5-HT2. To, ˝e antagoniÊci
wywo∏ujà takà zmian´ jest zastanawiajàce, poniewa˝ „down-regulacja” wià˝e si´ zazwyczaj
z przed∏u˝onà stymulacjà agonistami. Nieznane sà mechanizmy tego zjawiska. Antagonizm fizyczny
po∏àczony z „down-regulacjà” wywo∏ujà silne czynnoÊciowe zablokowanie transmisji modyfi kowanej przez receptory 5-HT2.
Mo˝na zatem stwierdziç, ˝e psychotropowy mechanizm dzia∏ania trazodonu wià˝e si´ z podwójnym
oddzia∏ywaniem na uk∏ad serotoninergiczny: poprzez silny antagonizm 5-HT2 i umiarkowane
zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Z tego powodu trazodon zosta∏ zakwalifikowany
jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2) i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
- Serotonin (5-HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI).
Prawdopodobnie istotne, aczkolwiek wcià˝ nie potwierdzone znaczenie dla powstawania efektu przeciwdepresyjnego i przeciwl´kowego majà tak˝e dzia∏ania farmakologiczne na inne uk∏ady:
adrenergiczny (blokowanie receptorów presynaptycznych α2 (18)) czy uk∏ad GABA-ergiczny.
Wykazano w badaniach na zwierz´tach, ˝e trazodon powoduje zwi´kszenie uwalniania noradrenaliny
w OUN (27).
Obserwowana podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania trazodonu „down-regulacja” receptorów
β-adrenergicznych (29,31,32), wyst´puje jako epifenomen i nie ma zwiàzku z jego przeciwdepresyjnym dzia∏aniem.
9
FARMAKOKINETYKA
Trójdzielne tabletki TRITTICO® CR (Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) zawierajà
sprasowane mikrogranulki, wystandaryzowane pod wzgl´dem zawartoÊci trazodonu i posiadajàce
mikro–pow∏ok´, dzi´ki której trazodon uwalniany jest stopniowo. Dowolne dzielenie tabletki nie
zmienia jej w∏aÊciwoÊci.
W przypadku TRITTICO® CR zalecane jest podawanie leku raz na dob´, wieczorem.
Wch∏anianie
Przy podaniu doustnym nast´puje prawie ca∏kowita resorpcja leku. Biodost´pnoÊç trazodonu jest
niezale˝na od wieku.
Dane z krzywych rozk∏adu st´˝eƒ (wykres 7) pokazujà ró˝nice w st´˝eniach osoczowych trazodonu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR.
Wykres 7: Porównanie st´˝eƒ trazodonu w osoczu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu 75 i 150 mg
postaci konwencjonalnej o natychmiastowym uwalnianiu lub trazodonu CR. Wg Monteleone (136), 1993.
Dzi´ki postaci CR maksymalne st´˝enie leku w surowicy jest ni˝sze i narasta wolniej w stosunku
do konwencjonalnej formy trazodonu, co poprawia tolerancj´ leku (118,136). Pole pod krzywà
zale˝noÊci st´˝enia od czasu (AUC 0–24) nie prezentuje znamiennej ró˝nicy, co znaczy, ˝e ca∏kowita
iloÊç zresorbowanej substancji przy podawaniu obu postaci leku pozostaje prawie jednakowa.
11
FARMAKOKINETYKA
TRAZODONU
Tmax (h) czas potrzebny do osiàgni´cia
st´˝enia maksymalnego
Cmax ( µg/ml) maksymalne st´˝enie
osiàgane w osoczu
AUC 0-24 (µgh/ml) pole pod
krzywà zale˝noÊci st´˝enia od czasu
okreÊlajàce stopieƒ absorpcji leku
T½ (h) czas po∏owicznej eliminacji
75 mg
150 mg
postaç
klasyczna
CR
postaç
klasyczna
CR
2
4
2
4
0,98
0,75
1,71
1,20
9,6
8,8
16,5
17,5
7
12
7
12
Tabela 1: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych trazodonu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR. Wg Monteleone (136), 1993.
Kinetyka stanu stabilnego
Po oko∏o trzech dobach podawania TRITTICO® CR ustala si´ stan stabilny na poziomie zerowym
0,16 µg/ml. Nie wyst´puje kumulacja leku podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania.
Wykres 8: Porównanie przebiegu krzywych st´˝eƒ trazodonu w osoczu (w piàtej dobie leczenia) przy podawaniu 3 razy
na dob´ 50 mg konwencjonalnego trazodonu lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta).
12
FARMAKOKINETYKA STANU STABILNEGO
3 x 50 mg
1 x 150 mg CR
Cmax ( µg/ml)
1,15
1,37
0,38
0,16
Cmin ( µg/ml)
14,60
13,50
AUCSS ( µgh/ml)
Tabela 2: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych stanu stabilnego dla dawki dobowej trazodonu
– 150 mg: przy podawaniu 3 razy na dob´ klasycznych tabletek 50 mg lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce.
Wg Marzo (dane u producenta).
Dystrybucja
Trazodon wià˝e si´ silnie (89–95%) z bia∏kami osocza, g∏ównie albuminami (114). Obj´toÊç dystrybucji (Vd) wykazuje ró˝nice w zale˝noÊci od p∏ci, wieku i masy cia∏a. WartoÊci te sà wi´ksze u kobiet,
osób w wieku starszym i oty∏ych (111).
Metabolizm
Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez reakcje hydroksylacji, oksydacji i N–oksydacji przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450 (114). Lek jest substratem dla
enzymów: CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.
W wyniku przemian powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane nast´pnie
z moczem i ˝ó∏cià. Jedynym aktywnym spoÊród pi´ciu metabolitów trazodonu jest meta–chlorofenylopiperazyna (m–CPP) (112). St´˝enie m–CPP w osoczu osiàga wg ró˝nych autorów od 0,15
do 1% st´˝enia trazodonu i nie wywiera istotnego farmakodynamicznego wp∏ywu po zastosowaniu
trazodonu w dawkach terapeutycznych (110,115,116).
Wydalanie
Czas po∏owicznej eliminacji (t½) dla trazodonu CR wynosi oko∏o 12 godzin. Trazodon wydalany
jest w wi´kszoÊci w postaci metabolitów (poni˝ej 1% w postaci niezmienionej) w 75% z moczem
i 25% z ˝ó∏cià do przewodu pokarmowego.
Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej eliminacji trazodonu. Wynika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku, na skutek os∏abienia aktywnoÊci
metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179).
Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjentów
geriatrycznych.
Podsumowanie
• TRITTICO® CR – trójdzielne tabletki trazodonu o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu
maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym st´˝enie leku utrzymuje si´ w osoczu w granicach st´˝eƒ terapeutycznych umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.
• Powy˝sze w∏aÊciwoÊci postaci CR decydujà o lepszej tolerancji leku, uproszczonym dawkowaniu
i wi´kszej wspó∏pracy pacjentów.
13
WSKAZANIA
TERAPEUTYCZNE
wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR)
sà stany depresyjne o ró˝nej etiologii,
w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.
SkutecznoÊci trazodonu w grupie zaburzeƒ depresyjnych dowodzà badania kliniczne ró˝nego
typu: otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie Êlepà próbà oraz porównawcze
z innymi lekami (43–45,57–76,105–109 i in.).
Obszerna dokumentacja kliniczna oraz powszechnoÊç stosowania trazodonu na ca∏ym Êwiecie
(kilkadziesiàt milionów ukoƒczonych terapii lekiem), umo˝liwi∏y zebranie bogatych doÊwiadczeƒ terapeutycznych dotyczàcych leczenia trazodonem depresji, jak równie˝ innych zaburzeƒ.
DOÂWIADCZENIA TERAPEUTYCZNE
• Zaburzenia snu w depresji
Pacjenci z depresjà cierpià powszechnie z powodu obni˝onej jakoÊci snu, zmniejszenia odsetka snu
g∏´bokiego, skrócenia latencji i skracania porannej fazy REM. Trazodon zmienia korzystnie architektur´ snu u pacjentów z depresjà, wyd∏u˝a czas trwania snu ca∏kowitego i g∏´bokiego oraz zwi´ksza
efektywnoÊç snu (33–38).
• BezsennoÊç zwiàzana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych
Wiele skutecznych leków przeciwdepresyjnych, mo˝e byç nieefektywnych w leczeniu bezsennoÊci
lub wr´cz jà wywo∏ywaç. W takim przypadku, mo˝na stosowaç benzodiazepiny, jednak efektem ich
d∏ugotrwa∏ego podawania mo˝e byç uzale˝nienie i wzrost tolerancji wobec dzia∏ania nasennego.
Szereg badaƒ (4,39,40,124) wskazuje na to, ˝e trazodon jest skutecznym lekiem u pacjentów depresyjnych z przewlek∏à, zaostrzonà lub nabytà bezsennoÊcià w zwiàzku z terapià innymi preparatami
przeciwdepresyjnymi.
• Zaburzenia l´kowe oraz l´k w depresji
W wielu badaniach wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku
uogólnionego – GAD (79,193,194) i pourazowego zaburzenia stresowego – PTSD (151,152), jak
równie˝ wyraêne i szybko wyst´pujàce dzia∏anie anksjolityczne u pacjentów z pierwotnym rozpoznaniem depresji (43,44,45) lub mieszanych zaburzeƒ l´kowo–depresyjnych (76,78).
• Zaburzenia seksualne (w depresji i jatrogenne)
Wyd∏u˝enie czasu trwania wzwodu i poprawa funkcji seksualnych u chorych leczonych trazodonem z powodu depresji sta∏y si´ powodem jego zastosowania w doustnej terapii zaburzeƒ wzwodu.
Szereg badaƒ prowadzonych w po∏owie lat dziewi´çdziesiàtych wykaza∏o du˝à skutecznoÊç trazodonu w monoterapii (5,41,167,169) lub stosowanego razem z johimbinà (42) u pacjentów z zaburzeniami wzwodu pochodzenia psychogennego.
15
• Przerwanie d∏ugotrwa∏ej terapii benzodiazepinami
SkutecznoÊç trazodonu w redukowaniu l´ku i bezsennoÊci czyni go lekiem
ch´tnie stosowanym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi o du˝ym nasileniu tych objawów. Dodatkowo, terapia trazodonem mo˝e okazaç si´ pomocna
w przerwaniu przewlek∏ego leczenia benzodiazepinami. Niektóre badania (49,86,149,196) wykaza∏y
zdolnoÊç trazodonu do leczenia uzale˝nieƒ od benzodiazepin, mi´dzy innymi na drodze zmniejszania
intensywnoÊci objawów odstawiennych (7).
• Zespo∏y abstynencyjne
Liczne badania potwierdzajà, ˝e trazodon mo˝e pe∏niç pomocniczà rol´ w leczeniu alkoholizmu
(46,47,126). Ostatnie badanie otwarte z udzia∏em pacjentów, którzy przeszli wczeÊniej intensywnà
detoksykacj´ wskazuje na to, ˝e 3–miesi´czna terapia trazodonem w znacznym stopniu redukuje
g∏ód alkoholowy oraz towarzyszàce objawy depresyjne i l´kowe (48).
• Bulimia nervosa
Ukaza∏o si´ dotychczas kilka publikacji na temat stosowania trazodonu w leczeniu bulimii. Wyniki
jednego z badaƒ klinicznych (10) kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udzia∏em 42 kobiet
wskazujà na znaczàcà skutecznoÊç terapeutycznà trazodonu w zakresie zmniejszenia cz´stoÊci epizodów bulimicznych i wymiotów.
• Niepokój i agresja u pacjentów z ot´pieniami i zaburzeniami organicznymi
Wyniki oÊmiu badaƒ otwartych mówià o poprawie u 82% pacjentów z ot´pieniami i uszkodzeniem
mózgu, leczonych trazodonem. W badaniu klinicznym (6) z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym
skutecznoÊç trazodonu i haloperidolu u 28 starszych pacjentów z demencjà, oba leki wywo∏a∏y
podobnà popraw´ w zakresie niepokoju i agresji, przy lepszej ogólnej tolerancji trazodonu.
• Objawy negatywne w przebiegu schizofrenii
Trazodon stosowany ∏àcznie z neuroleptykami ∏agodnie redukuje ci´˝koÊç objawów negatywnych
(wycofania, bladoÊci afektu, alogii) u pacjentów ze schizofrenià rezydualnà, bez zaostrzania objawów
wytwórczych psychozy (9,50,51). Potencjalne korzyÊci pomocniczej terapii trazodonem w tej grupie
chorych sà znacznie wi´ksze, ni˝ ewentualne ryzyko jego zastosowania.
• Przewlek∏e zespo∏y bólowe
Trazodon zosta∏ przebadany w ró˝nych schorzeniach przebiegajàcych z przewlek∏ym bólem. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, trazodon okaza∏ si´ bardziej skuteczny ni˝ placebo w zwalczaniu zespo∏ów bólowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi, przynoszàc ulg´ w objawach
takich jak ból, bezsennoÊç, l´k i depresja (12).
• Dr˝enia i dyskinezy pochodzenia jatrogennego
Trazodon jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dr˝eƒ ró˝nego typu i jatrogennych dyskinez.
Jego dzia∏anie przeciwdr˝enne jest zwiàzane z oÊrodkowym dzia∏aniem adrenolitycznym oraz przynajmniej w cz´Êci dzia∏aniem przeciwl´kowym (52). Dyskinezy wywo∏ane przez lewodop´, szczególnie dotyczàce: ust, twarzy i szyi zmniejszajà si´ w znacznym stopniu w trakcie leczenia trazodonem
(11,117). Dyskinezy póêne, wtórne do przewlek∏ego leczenia neuroleptykami równie˝ cofajà si´, ale
w mniejszym stopniu i w niektórych przypadkach tylko przejÊciowo (50,52,54,55,56).
16
TRAZODON
W ZABURZENIACH
DEPRESYJNYCH
G∏ównym wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR) sà stany depresyjne o ró˝nej
etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. Zespó∏ depresyjny jest jednà z najcz´stszych
sytuacji klinicznych w praktyce psychiatrycznej, jednak jego symptomatologia nie zawsze u∏atwia
rozpoznanie i odpowiednie leczenie przyczynowe. Wielu psychiatrów zwraca uwag´ na
ró˝norodnoÊç postaci subklinicznych i atypowych form depresji, które wymagajà szczególnej
uwagi i zindywidualizowanego podejÊcia. TrudnoÊci diagnostycznych i terapeutycznych nastr´czajà
zw∏aszcza pacjenci z dominujàcymi objawami somatycznymi (tzw. depresja maskowana), l´kiem oraz
objawami poznawczymi.
Trazodon w zaburzeniach depresyjnych
Przeprowadzone w wielu krajach porównawcze badania kliniczne oceniajàce skutecznoÊç
przeciwdepresyjnà trazodonu wykaza∏y, ˝e jest ona znamiennie wi´ksza od placebo i porównywalna ze skutecznoÊcià leków trój– i czteropierÊcieniowych oraz nowych leków przeciwdepresyjnych (SSRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny, SNRI - Selektywnych
Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny i in.). WÊród osób przyjmujàcych
trazodon wyst´puje znaczàca poprawa w zakresie objawów depresji (definiowana najcz´Êciej jako
ponad 50%–owa redukcja punktacji w Skali Depresji Hamiltona). Ponadto w przeciwieƒstwie do
leków trójpierÊcieniowych (TLPD) trazodon nie ma dzia∏ania antycholinergicznego i kardiotoksycznego, nie wp∏ywa na zmian´ masy cia∏a a tak˝e wolny jest od typowych dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków
serotoninergicznych.
Dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu jest zwiàzane z unikalnym po∏àczeniem silnego antagonizmu wobec receptorów 5–HT2 oraz s∏abszego, ale specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego
serotoniny. Dzi´ki temu trazodon wraz z podwy˝szaniem podstawowego nastroju, doÊç szybko
poprawia objawy depresji pod postacià l´ku i zaburzeƒ snu, nie wywo∏ujàc jednoczeÊnie typowych
dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z nasileniem przewodnictwa serotoninergicznego (niepokoju,
pobudzenia, bezsennoÊci i zaburzeƒ seksualnych). Ponadto trazodon wykazuje wysokie powinowactwo do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje si´ zwiàzek z jego dzia∏aniem przeciwdepresyjnym
i przeciwl´kowym. Niektórzy badacze sugerujà, ˝e blokowanie przez trazodon receptorów α2
mo˝e mieç równie˝ dzia∏anie przeciwdepresyjne.
SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu
z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi
Leki trójpierÊcieniowe
Porównawcze badania kliniczne wykaza∏y, ˝e skutecznoÊç trazodonu jest podobna do leków
trójpierÊcieniowych, zarówno w depresji endogennej jak i nieendogennej, a tak˝e u osób starszych (57–59,82). Trazodon w porównaniu z lekami I generacji charakteryzuje si´ znacznie rzadziej
wyst´pujàcymi dzia∏aniami niepo˝àdanymi i lepszà tolerancjà w d∏ugotrwa∏ej terapii.
17
Badanie
Liczba
Tygodnie Leki
pacjentów
30
4
TRA
IMI
PLA
Dawki
poczàtkowe
200
100
Dawki
Rozpoznanie
maksymalne
600
depresje
300
endogenne
Amb
Gershon
1981
263
4
TRA
IMI
PLA
200
100
600
300
Goldberg
1981
387
6
TRA
AMI
PLA
150
75
Rickels,
Case
1982
202
6
TRA
AMI
PLA
Fabre,
Feighner
1983
110
52
Al - Yassiri
1981
26
Kerr
1984
Carney
1984
Mann
1981
≥50%
HAM-D ↓
TRA
IMI
PLA
Dzia∏ania
niepo˝àdane
70% AC: IMI>TRA>PLA
22%
11%
depresje
endogenne
Szp
≥50%
HAM-D ↓
TRA
IMI
PLA
47% AC: IMI>TRA=PLA
57%
25%
400
200
depresje nerwicowe
Amb
Êrednio-silna
poprawa
TRA
AMI
PLA
63% AC: AMI=TRA>PLA
68%
34%
200
100
400
200
depresje
45% endogenne
55% reaktywne
Êrednio-silna
poprawa
TRA
AMI
PLA
72% AC: AMI>TRA>PLA AMI vs. TRA
78% Sed: AMI=TRA>PLA trudne do
34%
oszacowania
TRA
IMI
200
100
600
300
depresje
≥50%
89% Êrednie i ci´˝kie HAM-D ↓
TRA
IMI
67% AC: IMI>TRA
37% Sed: TRA>IMI
AA: TRA>IMI
AD: TRA=IMI
6
TRA
IMI
150
75
600
300
g∏´bokie depresje
Szp i Amb
HAM-D ↓
TRA
IMI
83% AC: IMI>TRA
71% Sed: TRA>IMI
AA, AD: TRA>IMI
dzieƒ 4 i 22
75
6
TRA
AMI
150
75
300
225
Êrednio-silna
poprawa
TRA
AMI
80% suchoÊç w ustach:
83% AMI>TRA
50
6
TRA
AMI
150
75
300
150
depresje
39% endogenne
61% nieendogenne
Szp i Amb
depresje
67% Szp
80% endogenne
pozytywna
odpowiedê
TRA
AMI
71% suchoÊç w ustach:
73% AMI>TRA
TRA=AMI
w depresjach
endogennych
i nieendogennych
AD: TRA=AMI
AA: TRA>AMI
w pierwszych 4
tygodniach
TRA - Trazodon
IMI - Imipramina
AMI - Amitryptylina
PLA - Placebo
Wspó∏czynnik poprawy
Szp - pacjenci hospitalizowani
Amb - pacjenci ambulatoryjni
HAM-D - Skala Depresji Hamiltona
Sed - sennoÊç
Uwagi
o skutecznoÊci
TRA skuteczniejszy
w 1 tygodniu
TRA i IMI>PLA
w 2 tygodniu
TRA=IMI
TRA>AMI
w spowolnieniu
AD - dzia∏anie przeciwdepresyjne
AA - dzia∏anie przeciwl´kowe
AC - dzia∏anie antycholinergiczne
Tabela 3: Badania porównawcze trazodonu z trójpierÊcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Wg Schatzberga (59), 1987.
Trazodon charakteryzuje si´ zwykle szybszym dzia∏aniem przeciwl´kowym i przeciwdepresyjnym
w stosunku do imipraminy (43,60,105–wykres 9,120) i amitryptyliny (44,45,106). Znaczàca redukcja
objawów nast´puje najcz´Êciej w ciàgu kilkunastu dni leczenia. W pierwszych dobach poprawie
ulegajà zaburzenia snu, od oko∏o 4 doby ujawnia si´ dzia∏anie przeciwl´kowe, a po zakoƒczeniu
pierwszego tygodnia leczenia – przeciwdepresyjne. Dzia∏ania cholinolityczne sà znacznie s∏abiej
wyra˝one ni˝ przy stosowaniu TLPD.
Niektórzy badacze (107) wykazali, ˝e zmiana leczenia z TLPD na trazodon spowodowa∏a wzrost
wyleczeƒ w grupie pacjentów nie odpowiadajàcych na poprzednie leczenie o 56%, inni zaÊ (108), ˝e
trazodon jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu w przypadkach, gdy zawiod∏y inne próby
leczenia.
Poczyniono te˝ obserwacj´, ˝e zbyt nag∏e podnoszenie dawki w fazie poczàtkowej mo˝e byç
przyczynà cz´stszego przerywania kuracji (43,182).
18
HAM-D
Wykres 9: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Feighnera (105), 1980.
Leki czteropierÊcieniowe
Z szeregu badaƒ przeprowadzonych w Europie (61–65,109) wynika, ˝e skutecznoÊç trazodonu
jest porównywalna ze skutecznoÊcià mianseryny. WÊród badanych znaleêli si´ pacjenci z ró˝nych
grup wiekowych (w tym starsi), pozostajàcy pod opiekà placówek psychiatrycznych lub lekarzy rodzinnych. Przebadano ∏àcznie 780 pacjentów i wykazano zbli˝onà skutecznoÊç obu leków
w zakresie zwalczania depresji i l´ku. W badaniach porównawczych (64,65,109) prowadzonych
wÊród pacjentów lekarzy rodzinnych (478 osób), zaobserwowano nieco lepszà tolerancj´ trazodonu wyra˝ajàcà si´ mniejszà cz´stoÊcià dzia∏aƒ niepo˝àdanych (65) i zwiàzanym z nià mniejszym odsetkiem przerwanych kuracji (64). U cz´Êci pacjentów (141) trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç
w poprawie jakoÊci snu.
Wykres 10: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z mianserynà i amitryptylinà.
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 5 tygodni leczenia. Wg Altamury (63), 1989.
Dwa badania (66,67) porównywa∏y trazodon z maprotylinà w grupie 288 pacjentów. Przy zbli˝onej
skutecznoÊci trazodon prezentowa∏ mniej dzia∏aƒ antycholinergicznych.
19
SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu
z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi
Badania porównawcze z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi (sertralinà,
fluoksetynà, fluwoksaminà, wenlafaksynà i bupropionem) wykaza∏y, ˝e majà one
podobnà do trazodonu skutecznoÊç przeciwdepresyjnà. Wyniki badaƒ (68,69) sugerujà, ˝e trazodon
dzia∏a szybciej, ni˝ niektóre nowe leki przeciwdepresyjne.
• Badania z sertralinà
Trazodon porównywano z sertralinà w badaniu z podwójnie Êlepà próbà trwajàcym 6 tygodni
przy udziale 218 pacjentów z depresjà (72). Obydwie kuracje by∏y skuteczne a w grupie pacjentów
przyjmujàcych trazodon obserwowano nieznacznie wi´kszà popraw´, mierzonà w Skali Depresji
Hamiltona.
Wykres 11: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z sertralinà.
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Tsutsui (72), 1996.
HAM-D
• Badania z fluoksetynà
Wykres 12: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fluoksetynà.
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Perry’ego (68), 1989.
20
W kilku badaniach porównawczych z podwójnie Êlepà próbà (68,70,71,178)
trazodonu i fluoksetyny w ∏àcznej grupie 238 pacjentów ambulatoryjnych, wykazano podobnà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo obu leków. W jednym z badaƒ (68)
stwierdzono wi´kszà popraw´ wyników w Skali HAM–D w grupie leczonej trazodonem pod koniec 3 tygodnia leczenia (wykres 12), w innym po 6 tygodniach
(71). W czasie pozosta∏ego okresu leczenia nie zaobserwowano znamiennych statystycznie ró˝nic
w skutecznoÊci obu leków. W dwóch badaniach (70,71) trazodon wykaza∏ wi´kszà efektywnoÊç ni˝
fluoksetyna w terapii zaburzeƒ snu.
• Badania z fluwoksaminà
Badanie wielooÊrodkowe z podwójnie Êlepà próbà porównujàce dzia∏anie trazodonu i fluwoksaminy u 223 pacjentów z depresjà wykaza∏o równowa˝nà skutecznoÊç terapeutycznà obu leków
(73). W tym badaniu wspó∏czynnik poprawy wynosi∏ 61.4% przy leczeniu trazodonem i 63% przy
leczeniu fluwoksaminà.
Wykres 13: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fluwoksaminà.
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Namikiego (73), 1996.
HAM-D
• Badania z wenlafaksynà
Wykres 14: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z wenlafaksynà.
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Cunninghama (74), 1994.
21
W wielooÊrodkowym badaniu z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowanym
placebo, przeprowadzonym przy udziale 225 pacjentów ambulatoryjnych ogólne
dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu by∏o porównywalne z dzia∏aniem wenlafaksyny (74). Wenlafaksyna wykaza∏a wi´kszà skutecznoÊç w zakresie zaburzeƒ
poznawczych i spowolnienia, natomiast trazodon w zaburzeniach snu.
SkutecznoÊç trazodonu wobec specyficznych objawów
zespo∏u depresyjnego i ró˝nych form depresji
Bioràc pod uwag´ zarówno przes∏anki farmakodynamiczne, jak i doÊwiadczenia terapeutyczne
trazodon powinien byç stosowany zw∏aszcza w umiarkowanych i ci´˝kich przypadkach depresji
przybiegajàcej z nasilonym l´kiem, niepokojem, pobudzeniem oraz ró˝nymi formami bezsennoÊci
(123). Mo˝e byç lekiem alternatywnym w depresji lekoopornej i z cz´stymi nawrotami (107,108).
Wskazany jest jako uzupe∏nienie terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogà powodowaç
zaburzenia snu (4,39,124) lub funkcji seksualnych, zw∏aszcza w postaci zaburzeƒ erekcji (SSRI,
wenlafaksyna). Jest równie˝ wskazany w przypadkach wspó∏wyst´powania depresji z zaburzeniami
l´kowymi (zw∏aszcza w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym) oraz z przewlek∏ymi zespo∏ami
bólowymi.
Jest szeroko stosowany jako skuteczny lek w terapii uzale˝nienienia od benzodiazepin i alkoholu wspó∏wyst´pujàcych z zaburzeniami nastroju. Trazodon redukuje bowiem niepokój, l´k
i zaburzenia snu zwiàzane z odstawieniem tych substancji, ale tak˝e ze wzgl´du na swoje g∏ówne
dzia∏anie przeciwdepresyjne dzia∏a korzystnie u osób, u których obni˝enie nastroju jest jednym
z czynników sprzyjajàcych nadu˝ywaniu alkoholu lub anksjolityków (48,125,126). JednoczeÊnie
w przeciwieƒstwie do wi´kszoÊci leków przeciwl´kowych i nasennych trazodon nie wywo∏uje tolerancji i nie ma dzia∏ania uzale˝niajàcego (86).
Leczenie d∏ugoterminowe i zapobieganie nawrotom
HAM-D
Trazodon to lek skuteczny oraz dobrze tolerowany w terapii d∏ugoterminowej i rzadko odstawiany przez pacjentów z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych.
Wykres 15: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 12 miesi´cy leczenia. Wg Fabre’a i Feighnera (76), 1983.
22
Jego d∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna oceniana by∏a w 12-miesi´cznym badaniu z podwójnie Êlepà próbà w porównaniu z imipraminà
u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanà i ci´˝kà depresjà (76). Wyniki
44 pacjentów, którzy ukoƒczyli pe∏ne badanie (wykres 15) wykaza∏y wy˝szà
skutecznoÊç trazodonu we wszystkich pomiarach. Wyraêne ró˝nice by∏y widoczne w poszczególnych wynikach Skali HAM–D oraz CGI. Ponadto pacjenci leczeni imipraminà wymagali wi´kszej modyfikacji dawek podczas kuracji ni˝ pacjenci leczeni trazodonem. Zaobserwowano
znacznie cz´stsze wyst´powanie dr˝eƒ i dzia∏aƒ antycholinergicznych w grupie z imipraminà, natomiast sennoÊci u pacjentów stosujàcych trazodon.
Trwa∏a poprawa kliniczna utrzymywa∏a si´ u 12–tu pacjentów stosujàcych trazodon przez kolejne
36 miesi´cy w warunkach badania otwartego.
Powy˝sze wyniki potwierdzajà rezultaty wczeÊniejszego 12–to miesi´cznego badania porównawczego z imipraminà, z u˝yciem podwójnie Êlepej próby (127).
% NAWROTÓW PO 12 MIESIÑCACH LECZENIA
W jednej z metaanaliz (80) oceniono skutecznoÊç trazodonu w profilaktyce nawrotów epizodów
depresyjnych w porównaniu do klasycznych leków trójpierÊcieniowych. Odsetek nawrotów po
12–tu miesiàcach leczenia dla trazodonu wyniós∏ 16% a dla imipraminy – 29%.
Wykres 16: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.
Odsetek nawrotów po 12 miesiàcach leczenia. Wg Fabre’a (80), 1989.
Minimalny okres kontynuacji leczenia trazodonem powinien wynosiç 6 miesi´cy. W czasie kontynuacji leczenia dawka trazodonu powinna byç nie mniejsza ni˝ stosowana w fazie aktywnej.
Objawy depresyjne w schizofrenii i zaburzeniu schizoafektywnym
Ze wzgl´du na w∏asnoÊci farmakologiczne trazodon posiada pewne istotne cechy upodobniajàce
go do atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina, olanzapina i risperidon (antagonizm wobec
receptorów 5–HT2A). Nie wykazuje jednak dzia∏ania przeciwpsychotycznego, natomiast ma zaznaczony korzystny wp∏yw na objawy depresyjne towarzyszàce tym zaburzeniom (depresja popsychotyczna, typ depresyjny zaburzenia schizoafektywnego) (138). W kolejnych badaniach wykazano, ˝e
trazodon mo˝e zmniejszaç nasilenie objawów negatywnych, nie niosàc ze sobà jednoczeÊnie ryzyka
zaostrzenia objawów wytwórczych (9,50,51).
23
Podsumowanie
• Trazodon to lek przeciwdepresyjny o szybko wyst´pujàcym i wyraênym efekcie przeciwdepresyjnym, przeciwl´kowym i normalizujàcym sen.
• Jest
dobrze tolerowany w leczeniu d∏ugoterminowym, nie wymaga cz´stego dostosowywania
dawki i charakteryzuje si´ niskim odsetkiem nawrotów.
• Ma
minimalne dzia∏anie antycholinergiczne i kardiotoksyczne, co wraz z niskim ryzykiem
zwiàzanym z przedawkowaniem i stosunkowo rzadko wyst´pujàcymi interakcjami czyni go lekiem
z wyboru w wielu grupach osób, tak˝e ze schorzeniami somatycznymi i w wieku podesz∏ym.
24
TRAZODON
W ZABURZENIACH
L¢KOWYCH
L´k nale˝y do najcz´Êciej spotykanych objawów zaburzeƒ psychicznych. Wyst´puje jako objaw
osiowy w zaburzeniach l´kowych i towarzyszy wi´kszoÊci innych zaburzeƒ – w psychozach, zaburzeniach afektywnych, zaburzeniach zwiàzanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych.
L´k jest z∏o˝onym objawem. Obejmuje zarówno sk∏adniki poznawcze, somatyczne jak i emocjonalne i behawioralne. Sk∏adnikami poznawczymi sà myÊli o zagro˝eniu i wyolbrzymianie rzeczywistej
wielkoÊci niebezpieczeƒstwa. Sk∏adniki somatyczne to m.in. bladoÊç skóry, „g´sia skórka”, napinanie
si´ mi´Êni, wzrost t´tna, przyspieszenie oddechu, rozszerzenie naczyƒ obwodowych, pocenie si´,
suchoÊç w ustach. Elementy sk∏adowe emocjonalne to uczucie silnej obawy, przera˝enia, paniki,
uczucie dreszczy przechodzàcych po ciele. Behawioralne przejawy l´ku obejmujà g∏ównie unikanie,
wycofanie, zastygniecie lub agresj´. W ró˝nych zaburzeniach l´kowych objawy te wyst´pujà w charakterystycznych uk∏adach.
Zaburzenia l´kowe
Ostatnie dekady zmieni∏y sposób myÊlenia o zaburzeniach l´kowych. Poniewa˝ przez lata traktowano je jako „nerwice” utrwali∏o si´ przekonanie, ˝e metodà leczenia z wyboru jest psychoterapia.
Pionierskie prace Kleina (190) wykaza∏y, ˝e w leczeniu zaburzeƒ l´kowych skuteczne mogà byç leki
psychotropowe. Osiàgni´cia wspó∏czesnej neurobiologii dostarczajàce szeregu danych o biologicznym pod∏o˝u zaburzeƒ l´kowych uzasadniajà podejÊcie farmakoterapeutyczne.
W etiologii zaburzeƒ l´kowych postulowana jest zaburzona transmisja bodêców poprzez postsynaptyczne receptory serotoninowe takie jak: 5–HT2A/2C i 5–HT3 oraz cz´Êciowo tak˝e 5–HT1A.
Udzia∏ tego uk∏adu uzasadniajà dane oparte o zwierz´ce modele zaburzeƒ l´kowych, gdzie m.in.
obserwowano zmniejszenie zachowaƒ unikajàcych po podaniu serotoniny oraz przede wszystkim
skutecznoÊç inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu wszystkich zaburzeƒ l´kowych
(85).
Druga koncepcja wià˝e powstawanie i przewodzenie reakcji l´kowej z uk∏adem noradrenergicznym, zw∏aszcza drogami zwiàzanymi z jàdrem miejsca sinawego (locus coeruleus), poprzez substancj´
szarà oko∏owodociàgowà i jàdrami cia∏a migda∏owatego. Za koncepcjà tà przemawiajà: stwierdzenie
terapeutycznego dzia∏ania leków hamujàcych zwrotny wychwyt noradrenaliny (NA) oraz wyzwalanie
napadów paniki poprzez podawanie antagonisty receptora α2 – johimbiny lub agonisty receptorów
β – izoproterenolu.
Dzia∏anie farmakologiczne trazodonu
Trazodon nale˝y do grupy leków antydepresyjnych okreÊlanej jako SARI.
Silnie blokuje postsynaptyczne receptory 5–HT2 oraz ma umiarkowany wp∏yw hamujàcy na wychwyt zwrotny serotoniny. Blokowanie receptorów 5–HT2A zmniejsza nasilenie l´ku i pobudzenia,
wyd∏u˝a i pog∏´bia sen, poprawia nastrój oraz funkcje seksualne (orgazm, libido).
Innym dzia∏aniem receptorowym trazodonu jest wp∏yw na presynaptyczne receptory serotoninowe 5–HT1A, os∏abiajàcy przewodzenie l´ku.
Trazodon mo˝e tak˝e modyfikowaç uwalnianie noradrenaliny poprzez antagonistyczne dzia∏anie
w stosunku do presynaptycznych, hamujàcych receptorów adrenergicznych typu α2.
25
Dzia∏anie leków aktywnych w obu uk∏adach: serotoninergicznym i noradrenergicznym mo˝na okreÊliç jako dzia∏anie o szerokim zakresie terapeutycznym
i jest to uzasadnienie stosowania tych leków (w tym trazodonu) w ró˝nych zaburzeniach.
Zastosowanie trazodonu w leczeniu l´ku w depresji
i zaburzeƒ l´kowych
Trazodon z racji wy˝ej wspomnianych w∏aÊciwoÊci farmakologicznych znalaz∏ zastosowanie w leczeniu l´ku towarzyszàcego depresji oraz zaburzeƒ l´kowych. Istnieje szereg danych potwierdzajàcych
jego skutecznoÊç w tych wskazaniach. G∏ównie z racji d∏ugiej historii leku, ocena wczeÊniejszych
badaƒ trazodonu w zaburzeniach l´kowych jest utrudniona ze wzgl´du na stosowanie ró˝norodnych
kryteriów diagnostycznych wobec tej grupy zaburzeƒ. Nowsze badania dotyczà g∏ównie leczenia
pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia z l´kiem panicznym oraz uogólnionego zaburzenia
l´kowego.
Zastosowanie trazodonu w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym
oraz w leczeniu l´ku towarzyszàcego depresji
W codziennej praktyce lekarskiej cz´sto trudne jest rozró˝nienie pomi´dzy zaburzeniem l´kowym
a afektywnym, poniewa˝ depresja i l´k sà ze sobà mocno powiàzane. Istotny jest wi´c taki dobór
leku przeciwdepresyjnego, który nie nasila∏by l´ku pacjenta.
W badaniach porównawczych trazodonu (43,44) u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi
i towarzyszàcym l´kiem wykazano, ˝e trazodon posiada wczeÊniejsze, porównywalne z imipraminà
i bardziej skuteczne od amitryptyliny – dzia∏anie anksjolityczne.
W badaniu porównujàcym trazodon z amitryptylinà i diazepamem u pacjentów z depresjà w wieku podesz∏ym (45) wykazano, ˝e powoduje on szybkie – obserwowane ju˝ w 2 tygodniu leczenia
– zmniejszenie l´ku, oraz najwi´kszà wÊród wymienionych leków popraw´ w zakresie nasilenia l´ku
po 6 tygodniach leczenia, ocenianà przy u˝yciu Wizualnej Skali Analogowej.
Wykres 17: Wizualna Skala Analogowa i ocena nasilenia l´ku u pacjentów z depresjà leczonych diazepamem,
amitryptylinà lub trazodonem. Wg Athera (45), 1985.
W 6–tygodniowym badaniu (78) z podwójnie Êlepà próbà prowadzonym u 228 pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej z mieszanymi zaburzeniami l´kowo–depresyjnymi porównywano skutecznoÊç
i tolerancj´ trazodonu i dotiepiny. Zaobserwowano znamiennà popraw´ stanu klinicznego pacjentów
26
w obu grupach (spadek nasilenia l´ku mierzonego w Skali L´ku Hamiltona z 21,3
do 7,1 pkt. u pacjentów leczonych trazodonem), bez istotnych ró˝nic pomi´dzy
nimi i podobny profil dzia∏aƒ niepo˝àdanych obu leków.
W innym badaniu (77) porównywano skutecznoÊç trazodonu i chlordiazepoksydu u 83 pacjentów z mieszanymi zaburzeniami l´kowymi. Oba leki wykaza∏y
porównywalnà i wysoce znamiennà popraw´ (p<0,00001) w zakresie redukcji
l´ku.
Zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego (PTSD)
Szereg aktualnych badaƒ na zwierz´tach potwierdza udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w regulacji
funkcji jàdra migda∏owatego. Wynikajà z tego istotne wnioski, co do leczenia PTSD. Wzrasta liczba
danych wskazujàcych na skutecznoÊç leków z grupy SSRI u pacjentów z tym zaburzeniem. Dotyczy
to równie˝ stosowania trazodonu w tym wskazaniu (130). Jego udokumentowany wp∏yw na sen
(pog∏´bienie snu, zmniejszenie iloÊci snu REM) jest dodatkowym argumentem przemawiajàcym za
stosowaniem w PTSD. Zaburzenia snu, koszmary senne odgrywajà cz´sto wiodàcà rol´ w przebiegu
pourazowego zaburzenia stresowego (131).
W badaniu Hertzberga i wsp. (152) stwierdzono znaczàcà popraw´ jakoÊci i ca∏kowitego czasu
snu od 2-go miesiàca, jak równie˝ innych objawów PTSD w kolejnych miesiàcach leczenia (powtórnego prze˝ywania, nadmiernej czujnoÊci i unikania).
KONIEC
BADANIA
KONTYNUACJA
DO 3 MIESI¢CY
Wykres 18: Poprawa kliniczna u pacjentów z zaburzeniem stresowym pourazowym podczas leczenia trazodonem:
A - redukcja objawów mierzona w Skali Urazu Davidsona (DTS-total), B - wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu.
Wg Hertzberga (152), 1996.
W innym badaniu Warner i wsp. (151) oceniali wp∏yw trazodonu na zaburzenia snu i wyst´powanie
koszmarów sennych u pacjentów z PTSD. Stwierdzili, ˝e u 72% pacjentów trazodon zmniejsza∏ liczb´
koszmarów sennych, u 92% poprawia∏ zasypianie, a u 78% obserwowano popraw´ w zakresie utrzymania ciàg∏oÊci snu.
Trazodon w zaburzeniu z l´kiem panicznym
Istnieje niewiele badaƒ klinicznych z zastosowaniem trazodonu u pacjentów z tym rozpoznaniem.
Charney i wsp. (192) przeprowadzili badanie porównawcze trazodonu, imipraminy i alprazolamu.
27
W badaniu tym wykazali, ˝e trazodon po oÊmiu tygodniach stosowania
w Êredniej dawce 250 mg nie jest skutecznym lekiem w leczeniu l´ku napadowego. Odmienne wnioski wynikajà z badania Mavissakaliana i wsp. (129), w którym
stwierdzano znaczàcà popraw´ wszystkich ocenianych wskaêników nasilenia
zaburzenia (liczba ataków paniki, fobiczne unikanie, nasilenie l´ku mierzone
w Skali L´ku Hamiltona) w czasie oÊmiotygodniowego leczenia. Stosowano w nim wy˝szà dawk´
trazodonu 300 mg dziennie. Ograniczeniem obu badaƒ jest to, ˝e zosta∏y przeprowadzone na ma∏ej
grupie pacjentów.
Wyniki obu badaƒ mia∏y potwierdzaç udzia∏ bàdê uk∏adu noradrenergicznego, bàdê serotoninergicznego w etiologii l´ku napadowego. Wspó∏czeÊnie podejÊcie to wydaje si´ nie mieç uzasadnienia,
bioràc pod uwag´ funkcjonalnà zale˝noÊç obu uk∏adów. Trazodon poprzez dzia∏anie na receptory
α nasila równie˝ transmisj´ noradrenergicznà. SkutecznoÊç trazodonu w leczeniu l´ku napadowego
wymaga sprawdzenia w dalszych randomizowanych i kontrolowanych badaniach.
Trazodon w uogólnionym zaburzeniu l´kowym (GAD)
Mechanizmy receptorowe i przekaênikowe zwiàzane z uogólnionych zaburzeniem l´kowym nie
sà do koƒca poznane. SkutecznoÊç buspironu - cz´Êciowego agonisty 5–HT1A i leków z grupy SSRI
wskazuje na udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w GAD. Stwierdzano równie˝ - choç wyniki badaƒ
nie sà spójne - rol´ uk∏adu noradrenergicznego w tym zaburzeniu: obserwowano wzrost st´˝enia
noradrenaliny i jej metabolitów w osoczu, zmniejszonà liczb´ p∏ytkowych receptorów α2, jak równie˝ zmniejszonà wra˝liwoÊç receptorów adrenergicznych.
Przeglàd badaƒ z u˝yciem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu GAD potwierdza, ˝e trazodon
obok imipraminy i wenlafaksyny wykazuje w porównaniu do placebo wy˝szà skutecznoÊç w terapii
uogólnionego zaburzenia l´kowego (193,194).
W badaniu Rickelsa i wsp. (79) porównywano skutecznoÊç trazodonu, imipraminy, diazepamu
oraz placebo u 230 pacjentów z zaburzeniami o typie leku uogólnionego. U pacjentów leczonych
diazepamem zaobserwowano najwi´kszà popraw´ w zakresie l´ku podczas 2 pierwszych tygodni,
z najlepszà odpowiedzià na leczenie w zakresie objawów somatycznych.
Od 3 do 8–ego tygodnia badania trazodon i imipramina osiàgn´∏y skutecznoÊç przeciwl´kowà
porównywalnà, bàdê lepszà od diazepamu, z wi´kszà poprawà w zakresie objawów psychicznych:
napi´cia, niepokoju i postrzegania (wykres 19).
WÊród pacjentów, którzy ukoƒczyli leczenie umiarkowanà i znacznà popraw´ obserwowano
u 69% pacjentów leczonych trazodonem, 66% – diazepamem, 73% – imipraminà i 47% – placebo.
Wykres 19: SkutecznoÊç dzia∏ania przeciwl´kowego trazodonu w porównaniu z diazepamem. Ârednia wyników w Skali
HAM–A (Podskala objawów psychicznych) w okresie 8 tygodni leczenia. Wg Rickelsa (79), 1993.
28
Trazodon w zaburzeniach obsesyjno–kompulsyjnych
Kilka nie kontrolowanych badaƒ klinicznych z drugiej po∏owy lat 80–tych
(119,121,122,134,135) donosi∏o o poprawie w zakresie zaburzeƒ obsesyjno–kompulsyjnych towarzyszàcych zaburzeniom depresyjnym podczas leczenia
trazodonem. Jednak póêniejsze kontrolowane badanie Pigotta (195) z podwójnie
Êlepà próbà nie potwierdzi∏o tych obserwacji.
Trazodon w zaburzeniach przystosowawczych
L´k jest cz´stym objawem w zaburzeniach przystosowawczych, równie˝ tych zwiàzanych
z doÊwiadczeniem ci´˝kiej czy nieuleczalnej choroby. Dwa pilota˝owe badania wskazujà na mo˝liwoÊç
leczenia trazodonem tych stanów. Trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç w porównaniu do klorazepatu w zwalczaniu l´ku u pacjentów z rozpoznanà chorobà nowotworowà (133) oraz u pacjentów
– nosicieli wirusa HIV (132).
We wszystkich badaniach z u˝yciem trazodonu u pacjentów z zaburzeniami l´kowymi obserwowano ma∏e nasilenie dzia∏aƒ niepo˝àdanych.
Trazodon, który jest alternatywà dla stosowania benzodiazepin, nie wykazuje dzia∏ania uzale˝niajàcego (86). Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów z PTSD, u których bardzo
cz´sto stwierdzane jest wspó∏istniejàce uzale˝nienie.
Ponadto trazodon mo˝e byç z powodzeniem stosowany w leczeniu uzale˝nienia od benzodiazepin
(7,49,196).
Podsumowanie
• Trazodon stanowi interesujàcà i wiele obiecujàcà alternatyw´ dla leków stosowanych dotychczas
w Polsce w farmakoterapii zaburzeƒ l´kowych.
• Celowe jest zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego i uogólnionego zaburzenia l´kowego.
• Trazodon
znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów reagujàcych niepokojem i zaburzeniami
snu na terapi´ lekami z grupy SSRI oraz uzale˝nionych jatrogennie od benzodiazepin.
• Jest skuteczny w leczeniu l´ku u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, a tak˝e – jako lek dodatkowy – u pacjentów z psychozami (w odró˝nieniu od TLPD nie nasila objawów psychozy).
29
TRAZODON
W ZABURZENIACH SNU
Zaburzenia snu, depresja, bezsennoÊç
Zaburzenia snu sà jednà z najcz´stszych dolegliwoÊci psychicznych zg∏aszanych przez pacjentów,
ale jednoczeÊnie jest to objaw ma∏o specyficzny. Wi´kszoÊç pacjentów z zaburzeniami snu ma tak˝e
inne problemy psychologiczne i psychiatryczne. Najcz´Êciej sà to zaburzenia z kr´gu depresji: epizod
„du˝ej” depresji, dystymia, zaburzenia adaptacyjne przebiegajàce pod postacià reakcji depresyjnej,
a tak˝e inne zaburzenia psychiczne (w tym nadu˝ywanie Êrodków psychotropowych) i somatyczne.
Jedynie ok. 13% pacjentów z zaburzeniami snu cierpi na bezsennoÊç psychofizjologicznà, co stanowi 1–2% populacji. Skargi na zbyt krótki sen lub z∏à jego jakoÊç zg∏asza natomiast od 10 do 40%
populacji.
Wykres 20: Przyczyny przewlek∏ej bezsennoÊci. Wg Sateii (156), 2000, modyfikacja.
Kolorem ˝ó∏tym zaznaczone sà grupy zaburzeƒ snu, w których trazodon wykazuje skutecznoÊç leczenia.
Zaburzenia snu, a zw∏aszcza bezsennoÊç, mogà byç pierwszym, wczesnym objawem depresji wyprzedzajàcym jej wystàpienie o wiele lat. Odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie
bezsennoÊci mo˝e zapobiec wystàpieniu zaburzeƒ depresyjnych. Z drugiej zaÊ strony, niew∏aÊciwe
leczenie zaburzeƒ snu w czasie depresji sprzyja jej nawrotom.
Zwiàzek pomi´dzy depresjà i bezsennoÊcià nie jest do koƒca wyjaÊniony. Neurofizjologiczne
pod∏o˝e obustronnych powiàzaƒ mi´dzy depresjà i bezsennoÊcià mo˝e byç zwiàzane z czynnikami osobowoÊciowymi, hormonalnymi (nadmierne wydzielanie kortykoliberyny – CRF), wspólnym
pod∏o˝em neuroanatomicznym i genetycznym.
BezsennoÊç w ró˝nych formach jest jednym z g∏ównych objawów zespo∏u depresyjnego.
Najcz´Êciej wyst´pujà trudnoÊci z zasypianiem (wyd∏u˝ona latencja snu), ale najbardziej typowe
jest przedwczesne wybudzanie si´, trudnoÊci z utrzymaniem ciàg∏oÊci snu oraz sen nieregenerujàcy.
31
Pacjent z zespo∏em depresyjnym mo˝e równie˝ zg∏aszaç subiektywne skargi na
bezsennoÊç, która nie zostaje potwierdzona w badaniu polisomnograficznym
(PSG), nie mniej jednak stanowi wa˝ny dla pacjenta objaw, ust´pujàcy w trakcie
leczenia. Procentowo szacuje si´, ˝e 80 do 90% osób z depresjà doÊwiadcza
bezsennoÊci, 80% ma trudnoÊci w zasypianiu, a 70% skar˝y si´ na trudnoÊci
w utrzymaniu snu i wczesne wybudzanie si´ (35). Sporadycznie u pacjentów
z depresjà (zw∏aszcza m∏odych) mo˝e wyst´powaç nadmierna sennoÊç.
W trakcie badania polisomnograficznego obserwuje si´ charakterystyczne zmiany neurofizjologiczne Êwiadczàce o zaburzeniach struktury (architektury) snu pacjentów z depresjà (wykres 21).
Najcz´Êciej potwierdzajà one typowe skargi pacjentów. Sen jest skrócony (do 6 godz. i mniej), jego
latencja wyd∏u˝ona (60 min. i wi´cej), wi´cej jest wybudzeƒ i mikrowybudzeƒ, zmiany stadiów sà
cz´stsze. Potwierdzenie znajduje równie˝ przedwczesne wybudzanie si´. EfektywnoÊç snu (stosunek
ca∏kowitego czasu snu do czasu sp´dzonego w ∏ó˝ku) jest zmniejszona.
Zmiany dotyczà równie˝ snu REM. Jego czas trwania wyd∏u˝a si´ w stosunku do innych stadiów
snu, a latencja (tj. czas od zaÊni´cia do wystàpienia snu REM) jest skrócona. W przeciwieƒstwie do
osób zdrowych u pacjentów z depresjà wi´kszoÊç epizodów snu REM wyst´puje w pierwszej po∏owie
nocy i zamiast wyd∏u˝aç si´ z up∏ywem snu, epizody te si´ skracajà (tzw. odwrócenie snu REM).
U pacjentów depresyjnych sen jest równie˝ p∏ytszy. Wi´cej jest snu NREM1 (stadium „przejÊciowego”
mi´dzy czuwaniem a snem) i snu NREM2, natomiast mniej g∏´bokiego snu wolnofalowego – NREM3
i NREM4.
Wykres 21: Porównanie prawid∏owego polisomnogramu (B) oraz zapisów u pacjenta z bezsennoÊcià w depresji (A)
i po 100 mg trazodonu (C). Wyraêna normalizacja architektury snu po zastosowaniu trazodonu.
Wg Saletu-Zyhlarz (143), 2002.
Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na sen
Prawie wszystkie leki stosowane w leczeniu depresji wp∏ywajà na sen. Wp∏yw ten uzale˝niony jest
od klasy leku, mechanizmu dzia∏ania, d∏ugoÊci terapii i dawkowania.
Najefektywniej nasennie dzia∏ajà leki z grupy benzodiazepin. Dzia∏ajà szybko i skutecznie, skracajàc
czas zasypiania i wyd∏u˝ajàc ca∏kowity czas snu. Niestety wzrost tolerancji, bezsennoÊç z odbicia i ryzyko uzale˝nienia, a tak˝e nasilanie pierwotnych objawów depresyjnych ograniczajà ich zastosowanie
do krótkoterminowego leczenia uzupe∏niajàcego. Benzodiazepiny znaczàco zaburzajà struktur´ snu:
zmniejszajà odsetek snu REM oraz snu wolnofalowego, zwi´kszajà zaÊ odsetek snu NREM2.
32
W d∏u˝szej perspektywie prawie wszystkie leki przeciwdepresyjne mogà
∏agodziç skargi dotyczàce bezsennoÊci. Jednak ich wp∏yw na sen jest ró˝ny, a czas
wystàpienia oczekiwanego efektu odmienny.
Wiele leków trójcyklicznych (klomipramina, amitryptylina) charakteryzuje
si´ dzia∏aniem antyhistaminowym, wywo∏ujàcym sedacj´ (utrzymujàcà si´ niestety tak˝e w ciàgu dnia) i z tego powodu mogà u∏atwiaç zasypianie. Dzi´ki wp∏ywowi na receptory
5–HT2A (np. amitryptylina) zmniejszajà równie˝ iloÊç wybudzeƒ oraz zwi´kszajà odsetek snu wolnofalowego. Silnie zmniejszajà odsetek snu REM i wyd∏u˝ajà jego latencj´.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ró˝nià si´ od leków trójcyklicznych
wp∏ywem na sen g∏ównie ze wzgl´du na silniejsze dzia∏anie aktywizujàce. Ich dzia∏anie na jakoÊç snu
jest jednak niejednorodne. Wi´kszoÊç z nich pogarsza subiektywnie i obiektywnie jakoÊç snu u pacjentów z depresjà. W wielu badaniach bezsennoÊç wskazywana jest jako cz´ste (5–16%) dzia∏anie
niepo˝àdane leków z tej grupy, zw∏aszcza w poczàtkowym okresie stosowania. Pogorszenie jakoÊci
snu dotyczy zw∏aszcza fluoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Badania polisomnograficzne jednoznacznie potwierdzajà te obserwacje zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów (tabela 4). SSRI
wyd∏u˝ajà zasypianie, skracajà ca∏kowity czas snu (TST) i zwi´kszajà iloÊç wybudzeƒ w ciàgu nocy,
zmniejszajàc efektywnoÊç snu. Leki te „sp∏ycajà” sen: zwi´kszajà odsetek stadium NREM1 (a tak˝e
NREM2) na niekorzyÊç snu g∏´bokiego (NREM3+4), cz´stsze sà równie˝ zmiany stadiów snu. Nieco
mniej pogarszajàcy wp∏yw na efektywnoÊç snu majà fluwoksamina i citalopram.
Równie˝ wenlafaksyna (lek z grupy SNRI), wykazuje podobne niekorzystne dzia∏ania na sen.
Leki serotoninergiczne powodujà supresj´ snu REM. IloÊç epizodów snu REM i jego odsetek sà zmniejszone, latencja wyd∏u˝ona i pod tym wzgl´dem leki te dzia∏ajà podobnie do leków
trójcyklicznych. Nie jest jasne, na ile wp∏yw na architektur´ snu jest zwiàzany ze skutecznoÊcià
przeciwdepresyjnà leków. Dotychczas uwa˝ano, ˝e redukcja snu REM i wyd∏u˝enie jego latencji
jest miarà poprawy klinicznej depresji. Trazodon a szczególnie nefazodon, których wp∏yw na sen
REM ró˝ni si´ od innych leków przeciwdepresyjnych podwa˝ajà t´ opini´. Ponadto wielu pacjentów
w stanie remisji ma nadal zwi´kszony odsetek snu REM, u innych zaÊ wraca on do normy.
Parametry snu u pacjentów
z depresjà
Latencja snu
EfektywnoÊç snu
Ca∏kowity czas snu
Ca∏kowity czas wybudzeƒ
Liczba wybudzeƒ
NREM1
NREM2
NREM3
NREM4
Sen REM
Latencja snu REM
Liczba epizodów snu REM
- znamienny wzrost
leczonych SSRI
leczonych
Trazodonem
N.S.
N.S.
- znamienne zmniejszenie
N.S. - zmiana nieznamienna statystycznie
Tabela 4: W czasie stosowania leków z grupy SSRI architektura snu pacjentów z depresjà nadal si´ pogarsza, podczas
gdy trazodon dzia∏a korzystnie na wi´kszoÊç parametrów snu: porównanie wp∏ywu trazodonu i grupy SSRI na zmiany
architektury snu u pacjentów z depresjà.
Wg Oberndorfera (139), 2000, modyfikacja.
33
Wp∏yw trazodonu na sen
CA¸KOWITY CZAS TRWANIA SNU (MINUTY)
Wp∏yw trazodonu na sen jest odmienny w stosunku do SSRI i leków trójcyklicznych. Wià˝e si´ to z jego dzia∏aniem antagonistycznym wobec receptorów
5–HT2, dzi´ki czemu nie powoduje tak silnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych jak SSRI
zwiàzanych z aktywacjà uk∏adu serotoninergicznego, hamujàc jednoczeÊnie wychwyt zwrotny serotoniny.
Trazodon wp∏ywa na wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu oraz skrócenie okresu zasypiania
(4,34,35,65,143,157) obserwowane ju˝ w pierwszych dniach leczenia.
OKRES KONTROLNY
OKRES POCZÑTKOWY
OKRES KO¡COWY
POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM
Wykres 22: Wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu trwania snu u pacjentów z du˝à depresjà,
zaburzeniami l´kowymi i snu leczonych trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.
CZAS TRWANIA SNU G¸¢BOKIEGO (MINUTY)
Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z depresjà trazodon znaczàco pog∏´bia sen,
wyd∏u˝ajàc sen wolnofalowy NREM3 i NREM4 (33–35,37,38,143,157) oraz zmniejsza iloÊç wybudzeƒ
(33–35,143,157). Odsetek snu NREM1 spada (33,34,38,157), natomiast wp∏yw na sen NREM2
wydaje si´ niesta∏y.
OKRES KONTROLNY
OKRES POCZÑTKOWY
OKRES KO¡COWY
POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM
Wykres 23: Wyd∏u˝enie czasu trwania snu g∏´bokiego (NREM3 i NREM4) u pacjentów z depresjà
w trakcie 28-dniowego leczenia trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.
34
EFEKTYWNOÂå SNU (%)
Trazodon nie wp∏ywa na d∏ugoÊç snu REM (34,35,37,38) lub wp∏ywa umiarkowanie w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, nieznacznie
zmniejszajàc jego iloÊç (33,140). Wyd∏u˝a natomiast latencj´ snu REM (34–36)
i „przenosi” go na drugà po∏ow´ nocy (35) co bardziej odzwierciedla prawid∏owà
struktur´ snu.
Korzystny wp∏yw trazodonu na efektywnoÊç i jakoÊç snu u pacjentów z depresjà lub bezsennoÊcià
psychofizjologicznà jest potwierdzony w wielu badaniach (4,33–35,65,141,143,157). W cz´Êci z nich
(34,35) ju˝ w pierwszych dniach nastàpi∏a poprawa efektywnoÊci snu ze stanu klinicznej bezsennoÊci
do poziomu normy (wykres 24).
Wykres 24: Poprawa efektywnoÊci snu u pacjentów z depresjà w trakcie 5-tygodniowego
leczenia trazodonem. Wg Scharfa (35), 1990.
W badaniu z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym trazodon, amitryptylin´, mianseryn´ i dotiepin´, trazodon w dawce 150mg/dob´ charakteryzowa∏ si´ najlepszà poprawà parametrów snu (65).
W innym badaniu porównawczym z mianserynà oba leki cechowa∏y si´ takà samà skutecznoÊcià
przeciwdepresyjnà i tolerancjà, natomiast poprawa jakoÊci snu nast´powa∏a szybciej w grupie pacjentów stosujàcych trazodon w dawce 150 mg/dob´ (141).
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e skutecznym lekiem w bezsennoÊci towarzyszàcej dystymii, w zakresie
efektywnoÊci snu a tak˝e w redukowaniu objawów l´kowych i objawu „niespokojnych nóg” (restless
legs) (142,143).
W poszczególnych badaniach stosowano trazodon w szerokim przedziale dawek od 50 do 600
mg/dob´, w wi´kszoÊci jednak powy˝ej 150 mg/dob´.
Zastosowanie kliniczne trazodonu w leczeniu bezsennoÊci
Badania nad wp∏ywem trazodonu na sen wskazujà, i˝ lek ten modyfikuje sen w sposób najbardziej zbli˝ony do fizjologicznego (34,35,143 - wykres 21). Jego unikalnà cechà jest zwi´kszanie iloÊci
g∏´bokiego snu wolnofalowego, czego nie powodujà tradycyjne leki nasenne z grupy benzodiazepin
i inne leki wp∏ywajàce na uk∏ad GABA–ergiczny (zopiklon, zolpidem i in.). Wp∏yw ten nie anga˝uje
równie˝ uk∏adu histaminergicznego, dzi´ki czemu nie wyst´puje sedacja cz´sto zwiàzana z tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi, neuroleptykami i lekami antyhistaminowymi stosowanymi sporadycznie jako leki u∏atwiajàce zasypianie.
35
Trazodon mo˝e byç bezpiecznie stosowany u osób starszych, u których przeciwwskazane sà z ró˝nych przyczyn inne leki: benzodiazepiny ze wzgl´du na silny
efekt amnestyczny, kumulacj´ i ryzyko paradoksalnego pobudzenia, leki trójcykliczne ze wzgl´du na interakcje, dzia∏ania antycholinergiczne i kardiotoksyczne
oraz leki antyhistaminowe g∏ównie ze wzgl´du na wywo∏ywanie sedacji w ciàgu
dnia (144).
W leczeniu zaburzeƒ depresyjnych zasadniczym wskazaniem do stosowania trazodonu jest depresja zw∏aszcza o cechach endogennych, przebiegajàca z trudnoÊciami w zasypianiu, sp∏yceniem snu
i bezsennoÊcià drugiej po∏owy nocy, a tak˝e z objawami nasilonego l´ku i niepokoju. Inne wskazania
to: depresja maskowana z dominujàcymi objawami somatycznymi (w tym bezsennoÊcià) oraz dystymia z bezsennoÊcià (145). Trazodon w tego typu zaburzeniach okazuje si´ skuteczny w monoterapii
(stosowany jednorazowo wieczorem lub dwukrotnie w ciàgu dnia z wi´kszà dawkà wieczornà)
(146,147).
U wielu pacjentów wskazaniem do zastosowania trazodonu jest uporczywa bezsennoÊç, b´dàca
cz´sto pozosta∏oÊcià epizodu depresyjnego, który uleg∏ remisji dzi´ki zastosowaniu innego leku
przeciwdepresyjnego. Terapia do∏àczona trazodonem dzia∏a nie tylko stabilizujàco na sen, ale wzmaga dzia∏anie przeciwdepresyjne leku podstawowego.
Równie˝ w bezsennoÊci psychofizjologicznej leki przeciwdepresyjne o dzia∏aniu antagonistycznym
na receptory 5–HT2, a wÊród nich trazodon, okaza∏y si´ lekami skutecznymi.
Wiele leków przeciwdepresyjnych mo˝e zarówno wywo∏ywaç, jak i nasilaç istniejàce wczeÊniej:
bezsennoÊç, niepokój i pobudzenie (SSRI, wenlafaksyna, klomipramina i in.), których nie udaje si´
uniknàç poprzez modyfikacj´ dawkowania. Wystàpienie dzia∏aƒ niepo˝àdanych tego rodzaju cz´sto
sk∏ania do zamiany leku na inny, o odmiennym profilu, podczas gdy w wielu przypadkach terapia
do∏àczona trazodonem (w dawce 50–150 mg wieczorem) wystarcza do ich ustàpienia (148). Równie˝ w leczeniu zaburzeƒ snu wywo∏anych przyjmowaniem bupropionu i fluoksetyny (4) oraz inhibitorów monoaminooksydazy (39,40), trazodon wykazuje skutecznoÊç i dobrà tolerancj´.
Trazodon jest pomocny w redukowaniu bezsennoÊci wtórnej do innych zaburzeƒ, zw∏aszcza
bezsennoÊci z odbicia po odstawieniu benzodiazepin lub alkoholu (126,149).
Dost´pne sà publikacje dowodzàce jego skutecznoÊci w leczeniu bezsennoÊci i koszmarów nocnych wyst´pujàcych w zaburzeniu stresowym pourazowym (151,152) oraz w leczeniu bezsennoÊci
o pod∏o˝u organicznym (153).
Opisano równie˝ skuteczne stosowanie trazodonu w innych zaburzeniach snu takich, jak l´ki
nocne i narkolepsja (154,155).
Podsumowanie
•
Wykazane powy˝ej normalizujàce sen dzia∏anie trazodonu, szybkie wystàpienie poprawy oraz
bezpieczeƒstwo stosowania powodujà, ˝e trazodon jest jednym z najkorzystniej dzia∏ajàcych leków
w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia: bezsennoÊci w chorobach afektywnych, psychofizjologicznej oraz o innym pod∏o˝u (wykres 20).
• Liczne badania opierajàce si´ na polisomnografii wykaza∏y, ˝e trazodon ma okreÊlony i powtarzalny wp∏yw na parametry snu (tabela 4), z czego wynika jego skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo w tej
grupie zaburzeƒ.
• Powy˝sze wnioski pozwalajà stwierdziç, ˝e zastosowanie trazodonu (TRITTICO® CR) jest leczeniem z wyboru w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia.
36
TRAZODON
W ZABURZENIACH
SEKSUALNYCH
Zaburzenia seksualne w depresji
Rosnàcy wachlarz nowych metod farmakoterapii zaburzeƒ seksualnych, zw∏aszcza zaburzeƒ
erekcji, nadaje szczególnego znaczenia kwestii ich w∏aÊciwej diagnostyki. Wiele wskazuje na to, ˝e
cz´stoÊç pierwotnych i wtórnych (w tym jatrogennych) zaburzeƒ seksualnych by∏a dotàd znacznie
niedoszacowana. Na podstawie badaƒ amerykaƒskich ocenia si´ obecnie, ˝e ponad po∏owa (52%)
m´˝czyzn w wieku 40–70 lat cierpi na zaburzenia erekcji lub impotencj´. Znaczàca wi´kszoÊç z nich
(82%) to zaburzenia o lekkim i umiarkowanym nasileniu i stosunkowo krótkim okresie trwania,
prawdopodobnie najlepiej reagujàce na farmakoterapi´ (158).
Spadek zainteresowaƒ seksualnych i ogólnie zaburzenia tej sfery funkcjonowania sà cz´stym objawem wyst´pujàcym w depresji. Zarówno u kobiet jak i u m´˝czyzn odnosiç si´ one mogà praktycznie do wszystkich faz pobudzenia seksualnego. U kobiet ponadto wyst´powaç mogà zwiàzane
z depresjà zaburzenia miesiàczkowania.
Najcz´stszym objawem jest spadek libido zwiàzany z niemo˝noÊcià czerpania satysfakcji oraz brak
prawid∏owej reakcji na bodêce seksualne. W rezultacie prowadzi to do unikania kontaktów seksualnych, co negatywnie rzutuje na sytuacj´ rodzinnà i mo˝e doprowadziç do konfliktu ma∏˝eƒskiego.
Tego typu trudnoÊci cz´sto przes∏aniajà pierwotny problem jakim jest depresja.
U m´˝czyzn obni˝enie lub brak libido prowadziç mo˝e do zaburzeƒ erekcji, co jest cz´sto
przyczynà konsultacji endokrynologicznej lub urologicznej. Niejednokrotnie wystàpienie objawów
depresyjnych mylnie uwa˝ane jest za wtórne do zaburzeƒ seksualnych, a odpowiednie leczenie przeciwdepresyjne jest odroczone ze wzgl´du na nadmiernà koncentracj´ lekarza na zg∏aszanych przez
pacjenta objawach seksualnych. W tego typu przypadkach standardowe metody leczenia zaburzeƒ
wzwodu bez odpowiedniego leczenia zaburzeƒ nastroju rzadko sà skuteczne (159).
Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na funkcje seksualne
Cz´sto wyst´pujàce dysfunkcje oraz brak satysfakcji seksualnej zwiàzane ze stosowaniem leków
przeciwdepresyjnych stanowià szczególne wyzwanie dla lekarza, tak˝e ze wzgl´du na fakt, i˝ pacjenci
rzadko zg∏aszajà spontanicznie tego typu dolegliwoÊci. Obni˝one libido i dysfunkcje poszczególnych
faz pobudzenia seksualnego w trakcie prowadzonego leczenia mogà mieç zwiàzek z resztkowymi
objawami depresji lub Êwiadczyç o nawrocie jej objawów. Pewnà rol´ mogà odgrywaç tak˝e choroby
somatyczne, uzale˝nienia, nak∏adajàce si´ pierwotne zaburzenia seksualne lub przyjmowanie innych
leków, poza przeciwdepresyjnymi.
Mechanizm polekowych dysfunkcji seksualnych mo˝e byç z∏o˝ony, ze wzgl´du na fakt, ˝e w kolejne
fazy pobudzenia seksualnego zaanga˝owane sà ró˝ne uk∏ady przekaêników. W przypadku wi´kszoÊci
leków przeciwdepresyjnych g∏ówny mechanizm wynika z poÊredniej lub bezpoÊredniej stymulacji
receptorów 5–HT2A (zw∏aszcza w przypadku leków hamujàcych wychwyt zwrotny serotoniny
z przestrzeni synaptycznej). Prowadzi to do obni˝enia libido, zmniejszenia reaktywnoÊci seksualnej
i zaburzeƒ orgazmu. Negatywny wp∏yw na funkcje seksualne odbywa si´ równie˝ poprzez redukcj´
st´˝enia dopaminy oraz dzia∏anie antycholinergiczne lub nadmiernà sedacj´. Niektóre leki przeciwdepresyjne mogà tak˝e wp∏ywaç na os∏abienie dzia∏ania syntetazy tlenku azotu (NO) (160).
37
Cz´stoÊç wyst´powania zaburzeƒ seksualnych w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi jest szacowana w szerokich granicach od kilku do 80% pacjentów.
Najcz´stsze zaburzenia zwiàzane z terapià to opóêniona ejakulacja oraz brak lub
opóênienie orgazmu. Wp∏yw niektórych leków na funkcje seksualne mo˝e byç
równie˝ zwiàzany z ich sk∏onnoÊcià do kumulowania si´ w czasie d∏ugotrwa∏ego
stosowania.
TLPD – leki trojpierÊcieniowe
Liczne badania wskazujà na to, i˝ zarówno u m´˝czyzn, jak i u kobiet leki te mogà upoÊledzaç
wszystkie fazy cyklu seksualnego. U m´˝czyzn redukujà libido, upoÊledzajà erekcj´ i ejakulacj´,
hamujà orgazm. Na tle ca∏ej grupy najsilniejszy negatywny wp∏yw wywiera klomipramina. U kobiet
zaburzenia orgazmu i spadek libido obserwowano po wszystkich TLPD. Niestety wi´kszoÊç publikacji na ten temat nie ma charakteru systematycznego.
SSRI i SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
W tej grupie leków prawie wszystkie mogà u m´˝czyzn obni˝aç libido oraz upoÊledzaç erekcj´
i ejakulacj´. Niektóre publikacje wskazujà, i˝ obni˝one libido stanowi najcz´Êciej problem w trakcie
leczenia fluoksetynà i citalopramem. Natomiast zaburzenia erekcji powodujà g∏ównie wenlafaksyna
i paroksetyna, rzadziej fluwoksamina i citalopram (wenlafaksyna > paroksetyna > fluoksetyna
> sertralina > fluwoksamina > citalopram) (199). Wi´kszoÊç SSRI mo˝e opóêniaç ejakulacj´ lub
powodowaç anorgazmi´. Brak jest wiarygodnych danych na temat wp∏ywu SSRI na libido u kobiet:
zaburzenia orgazmu mogà wyst´powaç po ka˝dym z leków tej grupy, ponadto po fluoksetynie sporadycznie obserwowano spontaniczne orgazmy.
SARI oraz inne leki przeciwdepresyjne
Trazodon, mirtazapina i mianseryna wydajà si´ nie mieç negatywnego wp∏ywu na funkcje seksualne. Trazodon, g∏ównie ze wzgl´du na wp∏yw na receptory α1, α2 i 5–HT2 mo˝e powodowaç
u m´˝czyzn wzrost libido, wyd∏u˝enie czasu erekcji oraz opóênienie ejakulacji. DoÊç cz´sto dysfunkcje seksualne wyst´pujà po reboksetynie (impotencja).
Farmakoterapia polekowych zaburzeƒ seksualnych
W leczeniu polekowych zaburzeƒ seksualnych post´powanie powinno byç zawsze zindywidualizowane.
Cz´Êç zaburzeƒ seksualnych wywo∏anych lekami przeciwdepresyjnymi mo˝e mieç charakter
samoograniczajàcy, poprzez pojawienie si´ tolerancji wobec tego typu dzia∏ania niepo˝àdanego.
Druga mo˝liwoÊç to redukcja dawki lub okresowa przerwa w przyjmowaniu leku.
Najcz´Êciej konieczna jest zmiana lub do∏àczenie innego leku przeciwdepresyjnego o bezpoÊrednim
dzia∏aniu antagonistycznym na receptory 5–HT2A oraz α2 (trazodon, mirtazapina i inne) lub agonistycznym na receptory dopaminergiczne (bupropion).
Kolejnà mo˝liwoÊcià jest do∏àczenie leku niepsychotropowego ∏agodzàcego objawy dysfunkcji,
jednak wiele z tych leków mo˝e mieç negatywne dzia∏anie na przebieg depresji: johimbina (antagonista rec. α2) – l´kotwórcze, a cyproheptadyna (antagonista rec. 5–HT2A) – nasilajàce inne objawy
depresji.
Wreszcie mo˝liwe jest zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy (PDE5) np. sildenafilu oraz
innych leków (papaweryny, PGE1, fentolaminy), których skutecznoÊç ogranicza si´ jedynie do
zaburzeƒ erekcji (160–162).
38
Zastosowanie trazodonu w leczeniu zaburzeƒ seksualnych
Trazodon nale˝y do leków ∏àczàcych w sobie dzia∏anie hamujàce wychwyt
zwrotny serotoniny i antagonizm wobec receptorów 5–HT2A, co pozbawia go
wielu typowych niepo˝àdanych dzia∏aƒ serotoninergicznych przy zachowanej
jednoczeÊnie skutecznoÊci przeciwdepresyjnej. Nie hamuje przewodnictwa histaminergicznego, dopaminergicznego i cholinergicznego w OUN. Dzi´ki tym cechom jego wp∏yw na libido jest mniejszy,
ni˝ wi´kszoÊci innych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto bezpoÊrednie dzia∏anie antagonistyczne
trazodonu na receptory α1 i α2 jest g∏ównym mechanizmem nasilajàcym erekcj´ (163). Jego wp∏yw
na mechanizm powstawania zaburzeƒ erekcji, zwiàzany z tlenkiem azotu (NO), nie jest jeszcze
dok∏adnie poznany (164).
Pierwsze sugestie na temat mo˝liwoÊci wykorzystania leku w terapii zaburzeƒ wzwodu powsta∏y
w wyniku obserwacji leków o podobnym dzia∏aniu α–adrenergicznym oraz na podstawie doniesieƒ
o przypadkach przed∏u˝ajàcych si´ erekcji podczas leczenia trazodonem.
Badania kontrolowane trazodonu na szerszej populacji w kierunku jego skutecznoÊci w zaburzeniach seksualnych, poprzedzone zosta∏y badaniami in vivo na izolowanej tkance cia∏a jamistego,
badaniami przedklinicznymi na zwierz´tach, jak i otwartymi badaniami kontrolowanymi z udzia∏em
zdrowych ochotników i pacjentów z dysfunkcjami seksualnymi (166). Potwierdzono dodatni wp∏yw
trazodonu na erekcj´, nie tak silny jak papaweryny (wywo∏ujàcej relaksacj´ mi´Êni g∏adkich), ale
zbli˝ony do innych substancji o dzia∏aniu receptorowym (johimbina, prazosyna).
Kurt i wsp. przeprowadzili badanie randomizowane, z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowane
placebo, w którym badali dzia∏anie trazodonu (150 mg), ketanseryny i mianseryny. W trwajàcym
30 dni badaniu udzia∏ wzi´∏o 100 pacjentów w wieku od 23 do 68 lat, u których stwierdzono zaburzenia wzwodu o pod∏o˝u nieorganicznym. Chocia˝ wszystkie 3 testowane leki przejawia∏y dzia∏anie
antyserotoninergiczne, jedynie w przypadku trazodonu dowiedziono wyraênà popraw´ w zakresie
funkcji seksualnych. Odsetek osób, u których zaobserwowano pozytywne skutki leczenia wynosi∏
w przypadku trazodonu 65.2%, ketanseryny – 19.1%, mianseryny – 31.6% a w przypadku placebo
– 13.6% (167).
Podobnà skutecznoÊç (67% vs placebo 39%) odnotowano równie˝ w kontrolowanym badaniu
Aydina i wsp. (41) w grupie 79 pacjentów z nieorganicznymi zaburzeniami wzwodu.
W otwartym badaniu przeprowadzonym przez Lance’a i wsp. prawie 78% ze 127 pacjentów
skar˝àcych si´ na zaburzenia wzwodu odnotowa∏o popraw´; najlepszà skutecznoÊç uzyskano u osób
o wzgl´dnie krótkim okresie trwania zaburzeƒ (poni˝ej 12 mieÊ.) i pozbawionych czynników ryzyka
choroby naczyniowej (5).
W badaniu Montorsiego i wsp. (42), odsetek skutecznoÊci leczenia impotencji psychogennej
trazodonem w po∏àczeniu z johimbinà wyniós∏ oko∏o 71% ze znamiennà przewagà wobec placebo.
Wykonano równie˝ badanie (169) w grupie pacjentów z zaburzeniami organicznymi wzwodu.
Efekt poprawy po 5–tygodniowym leczeniu wystàpi∏ u 68.6% pacjentów leczonych trazodonem
i u 11.4% w grupie placebo.
W zakresie zaburzeƒ libido u kobiet zosta∏o dotychczas przedstawionych wiele opisów przypadków,
jak równie˝ wyniki badania otwartego (170), z udzia∏em 30 kobiet z rozpoznaniem utraty potrzeb seksualnych (I.S.D. - Inhibited Sexual Desire) w wieku od 20 do 40 lat. W ciàgu 4 miesi´cy przyjmowa∏y one
codziennie 100 mg trazodonu. 60% kobiet bioràcych udzia∏ w badaniu zaobserwowa∏o wzrost libido,
podczas gdy pozosta∏e nie zauwa˝y∏y zmiany w zakresie doznaƒ seksualnych. Podobne badanie na 17
pacjentkach wykona∏a dr Hirch otrzymujàc zbli˝one wyniki, jednak dane te wymagajà potwierdzenia
w kolejnych badaniach kontrolowanych.
39
Podczas leczenia trazodonem mo˝e powstaç bolesna, nie ust´pujàca erekcja
czyli priapizm – zjawisko niepo˝àdane, ale na szcz´Êcie bardzo rzadkie. Wyst´puje
jako dzia∏anie uboczne podczas stosowania ró˝nych leków. Dla trazodonu ryzyko wystàpienia waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok. 34.000 (okresowe
raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu
w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko wystàpienia priapizmu, w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.
Trazodon jest lekiem z wyboru w sytuacjach, gdy dotychczas stosowane leczenie przeciwdepresyjne wywo∏uje dysfunkcje seksualne: zarówno w postaci spadku libido, jak i zaburzeƒ erekcji
i orgazmu. Zale˝nie od nasilenia objawów ubocznych trazodon mo˝e byç alternatywà wobec stosowanego leku lub mo˝e byç bezpiecznie i skutecznie do∏àczony do wi´kszoÊci leków o dzia∏aniu
serotoninergicznym.
W przypadku ca∏kowitej zmiany innego leku przeciwdepresyjnego na trazodon, powinien byç
on zastosowany w indywidualnie dostosowanej dawce skutecznej (maksymalnie do 600 mg/d).
W przypadku, gdy jest stosowany jako lek do∏àczony (np. do fluoksetyny), skutecznoÊç zapewnia
zwykle dawka rz´du 150 mg/d (168).
Podsumowanie
•
AktywnoÊç seksualna uwarunkowana jest dzia∏aniem neurotransmiterów. Pobudzenie serotoninergicznych, oÊrodkowych zakoƒczeƒ nerwowych mo˝e prowadziç do zmniejszenia aktywnoÊci
dopaminergicznej i wp∏ywaç na os∏abienie libido. W ten sposób mo˝na wyt∏umaczyç najcz´stsze
dzia∏ania niepo˝àdane w zakresie sfery seksualnej, podczas stosowania leków nasilajàcych transmisj´ serotoninergicznà np. SSRI.
•
Dzia∏anie trazodonu opiera si´ na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i jednoczesnym
blokowaniu receptorów 5–HT2, dzi´ki czemu nie dochodzi do wystàpienia wy˝ej wspomnianych
dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Za pozytywne dzia∏anie trazodonu na funkcje seksualne odpowiedzialne
jest jego wyraênie zaznaczone dzia∏anie α–adrenolityczne, powodujàce rozluênienie ∏o˝yska naczyniowego w obr´bie pràcia.
• Powy˝sze w∏asnoÊci farmakologiczne trazodonu sprawiajà, ˝e stanowi on alternatyw´ zarówno
w pierwotnych czynnoÊciowych zaburzeniach wzwodu, jak i w dysfunkcjach seksualnych
zwiàzanych z leczeniem przeciwdepresyjnym, g∏ównie lekami serotoninergicznymi. Charakteryzuje si´ wówczas korzystnym wp∏ywem zarówno na obni˝one libido, jak i zmniejszonà sprawnoÊç
seksualnà. Z tego wzgl´du mo˝e byç stosowany jak lek zamienny lub w terapii dodanej do innych
leków przeciwdepresyjnych.
40
ZASTOSOWANIE
TRAZODONU U PACJENTÓW
GERIATRYCZNYCH
Szacuje si´, ˝e zaburzenia psychiczne u osób starszych (po 65 r.˝.) wyst´pujà u ok. 25% populacji,
co stanowi w Polsce ponad 1,2 mln osób (171). Rozpowszechnienie konkretnych zaburzeƒ psychicznych w tej grupie chorych nie zawsze jest ∏atwe do oceny, g∏ównie ze wzgl´du na niejednorodnoÊç
kategorii diagnostycznych stosowanych w badaniach epidemiologicznych.
Nie istniejà zaburzenia psychiczne specyficzne dla wieku podesz∏ego, natomiast zmieniajà si´
proporcje wyst´powania: cz´stsze sà ot´pienia i zaburzenia depresyjne, natomiast inne zaburzenia
wyst´pujà rzadziej ni˝ w pozosta∏ych grupach wiekowych. Czynnikami szczególnie obcià˝ajàcymi ryzykiem wystàpienia zaburzeƒ psychicznych w tym wieku sà cz´ste przewlek∏e choroby somatyczne:
cukrzyca, choroby uk∏adu krà˝enia, choroby neurologiczne oraz samotnoÊç i izolacja spo∏eczna.
Przeci´tny pacjent w wieku podesz∏ym przyjmuje Êrednio 4 leki na recept´ i 4 leki bez recepty (OTC). Dzia∏ania niepo˝àdane leków oraz interakcje sà istotnym problemem, któremu mo˝na
jednak zaradziç poprzez racjonalnà farmakoterapi´. Osoby po 70 r.˝. siedmiokrotnie cz´Êciej skar˝à
si´ na dzia∏ania niepo˝àdane ni˝ 30–latkowie, zaÊ co szósty starszy pacjent przyjmowany jest do
szpitala z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków. Nie sam wiek jednak warunkuje koniecznoÊç zmian
w dawkowaniu leków, lecz tak˝e wspó∏istniejàce choroby (niewydolnoÊç nerek, wàtroby, choroby
uk∏adu krà˝enia) oraz przyjmowane równolegle leki.
Dobór w∏aÊciwego leku w terapii zaburzeƒ psychicznych wieku podesz∏ego, zale˝y wi´c szczególnie od wiedzy na temat cz´stoÊci wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ryzyka interakcji
z innymi lekami. Idealny lek dla osoby starszej to taki, który oprócz skutecznoÊci charakteryzuje
si´ dobrà tolerancjà, jest bezpieczny, ma prosty tor metaboliczny i rzadko wchodzi w interakcje
z innymi lekami. Dodatkowo powinien posiadaç mo˝liwoÊç prostego dawkowania.
Zaburzenia depresyjne u osób starszych
Depresja u osób starszych, pomimo du˝ego rozpowszechnienia (w zale˝noÊci od autorów
i przyj´tych kryteriów: od kilku do 40% populacji) jest cz´sto zaniedbywana (niektóre dane wskazujà,
˝e poni˝ej 10% chorych otrzymuje leczenie przeciwdepresyjne). Jej oznaki bywajà przypisywane
procesowi starzenia si´, a na pierwszy plan wysuwajà si´ zwykle objawy somatyczne, „maskujàce”
obni˝enie nastroju. Cz´sto równie˝ depresja pojawia si´ w nast´pstwie przewlek∏ej choroby
somatycznej (przewlek∏ej obturacyjnej choroby p∏uc, zawa∏u mi´Ênia sercowego, nowotworów) lub
zaburzenia neurologicznego.
Depresja towarzyszy prawie po∏owie pacjentów z ot´pieniem, zarówno typu alzheimerowskiego
(17–31%), jak i naczyniowego (ok. 25%), a zw∏aszcza w przebiegu choroby Parkinsona (50%) (172).
Coraz cz´stsze sà sugestie, ˝e depresja wieku podesz∏ego u wielu pacjentów mo˝e byç zapowiedzià
choroby organicznej mózgu i ot´pienia, które w pierwszej chwili sà trudno uchwytne. Sugestie te
oparte sà na obserwacji pewnych ró˝nic pomi´dzy depresjà wieku podesz∏ego o wczesnym i póênym
poczàtku; w tej drugiej rzadsze jest obcià˝enie rodzinne chorobami afektywnymi, natomiast cz´stsze
s∏abe wyniki w testach neuropsychologicznych, deficyty s∏uchu, poszerzenie przestrzeni p∏ynowych
mózgu w badaniach obrazowych i wreszcie wi´ksza cz´stoÊç narastania objawów ot´pienia w czasie
d∏ugoletniej obserwacji.
Ponadto niektóre zespo∏y czo∏owe mogà cz´Êciowo przypominaç depresj´, zw∏aszcza gdy w ich
symptomatologii dominuje apatia, spowolnienie, pobudzenie lub zaburzenia koncentracji.
41
Jak wynika z powy˝szego, zacieranie si´ ró˝nic mi´dzy „depresjà” jako objawem i chorobà oraz nak∏adanie si´ ró˝nych jednostek chorobowych mo˝e byç
przyczynà trudnoÊci diagnostycznych w depresji wieku podesz∏ego.
Zastosowanie trazodonu u osób starszych
Decyzja o zastosowaniu trazodonu w grupie pacjentów geriatrycznych wià˝e si´ z jego profilem
klinicznym: przeciwdepresyjnym z silnie zaznaczonym dzia∏aniem uspokajajàco–przeciwl´kowym
i normalizujàcym w zaburzeniach snu (szczególnie cz´sto wyst´pujàcych w wieku podesz∏ym).
W zastosowaniach geriatrycznych stawia go to na wyjàtkowej pozycji, gdy˝ w tej grupie pacjentów
bardzo ograniczone zastosowanie majà benzodiazepiny (g∏ównie ze wzgl´du na ryzyko kumulacji
i reakcje paradoksalnego pobudzenia).
Badania porównujàce skutecznoÊç leków przeciwdepresyjnych w populacji geriatrycznej majà
najcz´Êciej doÊç ograniczony liczebnie charakter. Najcz´Êciej w∏àczani sà do nich pacjenci w dobrym
stanie ogólnym i w wieku poni˝ej 80 lat, a ró˝nice w kryteriach w∏àczenia pacjentów utrudniajà porównanie wyników, niemniej jednak mo˝liwe sà pewne uogólnienia.
W metaanalizie 5 badaƒ z 1994 roku (114), oceniono skutecznoÊç trazodonu w populacji geriatrycznej w porównaniu do 4 innych leków przeciwdepresyjnych: amitryptyliny, imipraminy,
mianseryny i fluoksetyny. We wszystkich badaniach trazodon wykaza∏ równowa˝nà skutecznoÊç
przeciwdepresyjnà z lekami porównywanymi (tabela 5). Charakteryzowa∏ si´ natomiast lepszà lub
porównywalnà tolerancjà, wykazujàc mniej dzia∏aƒ niepo˝àdanych szczególnie w zakresie uk∏adu
autonomicznego i sercowo–naczyniowego (63,174).
Badanie
Liczba
Wiek
pacjentów
Altamura et al. 106
60-83
1989
(63)
Ather et al.
149
>59
1985
(45)
Falk et al.
27
>62
1989
(178)
Gerner et al.
60
60-90
1980
(174)
Skardigli & Jans 87
51-88
1982
(62)
AMI - amitryptylina
IMI - imipramina
TRA - trazodon
MIA - mianseryna
NOM - nomifenzyna (wycofana w 1986)
FLU - fluoksetyna
PLA - placebo
Stosowany
lek
TRA
AMI
MIA
TRA
AMI
Dawki
150
75
60
100-300
50-150
TRA
FLU
TRA
IMI
PLA
TRA
MIA
NOM
Tygodnie Skale oceny SkutecznoÊç
Tolerancja
leczenia
5
HAMD, GDS TRA = AMI = MIA TRA > AMI = MIA
6
HAMD, VAS
TRA = AMI
TRA = AMI
50-400
20-60
6
HAMD, CGI
TRA = FLU
TRA = FLU
100-400
50-200
4
HAMD, HAMA, TRA = IMI > PLA
BDS
202-405
30-60
75-150
4
HAMD, BDS
BDS - Skala Depresji Becka
CGI - Ogólne Wra˝enie Kliniczne
GDS - Geriatryczna Skala Depresji
HAMA - Skala L´ku Hamiltona
HAMD - Skala Depresji Hamiltona
VAS - Wizualna Skala Analogowa
PLA ≥ TRA ≥ IMI
TRA = MIA = NOM MIA ≥ TRA ≥ NOM
= wskazuje równowa˝nà skutecznoÊç
lub tolerancj´
> wskazuje, ˝e pierwszy lek mia∏
znamiennie wi´kszà skutecznoÊç lub
lepszà tolerancj´ (p <0.05)
≥ wskazuje, ˝e pierwszy lek wykaza∏
tendencj´ do lepszej tolerancji
Tabela 5: Porównanie skutecznoÊci i tolerancji trazodonu i innych LPD u starszych pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w randomizowanych badaniach z podwójnie Êlepà próbà. Wg Harii (114), 1994.
42
WSKAèNIK CZ¢STOÂCI UPADKÓW
Wyniki kilku innych badaƒ klinicznych i analiz w lecznictwie otwartym
i zamkni´tym (19,57,175) sà zbie˝ne z przedstawionymi powy˝ej. Trazodon prezentuje w nich równowa˝nà skutecznoÊç w leczeniu depresji wieku
podesz∏ego z lekami przeciwdepresyjnymi z innych grup, jednak zakres i cz´stoÊç
wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà w porównaniu z nimi (zw∏aszcza lekami
I generacji) zdecydowanie mniejsze.
Ponad 2400 mieszkaƒców domów spokojnej staroÊci w wieku Êrednio 82 lat wzi´∏o udzia∏
w wielooÊrodkowym badaniu (177), w którym porównywano leki trójcykliczne (nortryptylin´,
amitryptylin´, doksepin´, imipramin´), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (paroksetyn´, fluoksetyn´, sertralin´) oraz trazodon. Szczególnà uwag´ zwrócono na cz´stoÊç upadków,
które zdarzajà si´ cz´Êciej u ludzi starszych poddawanych leczeniu przeciwdepresyjnemu, ni˝
w przeci´tnej populacji. Badanie wykaza∏o, ˝e pacjenci przyjmujàcy leki trójpierÊcieniowe doznawali dwa razy wi´cej upadków w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali ˝adnych leków
przeciwdepresyjnych. Wraz ze wzrostem dawki zwi´ksza∏a si´ cz´stoÊç upadków, a jednoczesne
podawanie leków kardiologicznych wywiera∏o negatywny wp∏yw w tym zakresie. U pacjentów
przyjmujàcych leki z grupy SSRI, cz´stoÊç upadków by∏a wi´ksza o 80% w porównaniu z grupà nie
otrzymujàcà leczenia przeciwdepresyjnego, równie˝ w tym przypadku wzrost dawek zwiàzany by∏
z cz´stszymi upadkami. Podczas terapii trazodonem wzrost cz´stoÊci upadków w porównaniu
z grupà nie przyjmujàcà leków przeciwdepresyjnych wynosi∏ zaledwie 20%, niezale˝nie od stosowanej dawki dziennej. Okaza∏o si´ równie˝, ˝e dodatkowe leczenie kardiologiczne nie wywiera∏o
wp∏ywu na cz´stoÊç upadków. Wyniki trwajàcego 4 lata badania pokazujà, ˝e trazodon pomimo dzia∏ania α–adrenolitycznego wp∏ywa w mniejszym stopniu ni˝ leki z innych grup na wzrost
cz´stoÊci upadków wÊród starszych pacjentów leczonych przeciwdepresyjnie.
TRAZODON
Wykres 25: Cz´stoÊç upadków w grupie starszych pacjentów (Êrednia wieku 82 lata) leczonych ró˝nymi lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu do grupy pacjentów nie leczonych. Populacja badana - 2428 osób.
Wg Thapy (177), 1998.
Oceniano równie˝ skutecznoÊç trazodonu w farmakoterapii pobudzenia behawioralnego
u pacjentów z ot´pieniem. W badaniu z podwójnie Êlepà próbà trazodon (50–250 mg/d) wykaza∏
porównywalnà skutecznoÊç do haloperidolu i lepszà tolerancj´. Zaobserwowano przewag´ trazodonu w ∏agodzeniu agresji werbalnej i zachowaƒ negatywistycznych, natomiast haloperidolu
w redukcji treÊci o charakterze oskar˝ajàcym oraz pobudzenia ruchowego (6).
43
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e racjonalnà alternatywà wobec nieskutecznoÊci
neuroleptyków u pacjentów z organicznymi zespo∏ami behawioralnymi, bez ewidentnego pod∏o˝a depresyjnego (176).
Korzystny efekt odnotowano w badaniu oceniajàcym przydatnoÊç leków
o dzia∏aniu antagonistycznym wobec receptorów 5–HT2, w tym trazodonu,
jako uzupe∏niajàcych wobec neuroleptyków w przewlek∏ej schizofrenii u osób starszych. Trazodon
(podobnie jak mianseryna) nie wp∏ywa∏ na nasilenie objawów pozytywnych, ale redukowa∏ takie objawy negatywne jak „bladoÊç afektywna” i „alogia”. Ponadto trazodon zmniejsza∏ nasilenie dyskinez
póênych (50).
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e bezpieczny i skuteczny w leczeniu abstynencji benzodiazepinowej
u pacjentów geriatrycznych. ¸agodzi∏ objawy abstynencyjne, a ogólna subiektywna jakoÊç snu po
trazodonie by∏a podobna, jak w grupie przyjmujàcej lormetazepam (149).
Farmakokinetyka i farmakodynamika
trazodonu u osób starszych
Badania oceniajàce farmakokinetyk´ trazodonu nie wykazujà zale˝nej od wieku ró˝nicy w jego
biodost´pnoÊci po podaniu doustnym.
Obj´toÊç dystrybucji jest nieznacznie wi´ksza u kobiet, osób starszych i oty∏ych (111).
Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez hydroksylacj´, oksydacj´ i N–oksydacj´
przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450. Lek jest substratem dla enzymów:
CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.
W wyniku przemian w wàtrobie powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane
nast´pnie z moczem i ˝ó∏cià. Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej
eliminacji trazodonu (t½). Wynika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku,
os∏abienia aktywnoÊci metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179). Efekt anksjolityczno–sedatywny mo˝e byç u osób starszych nieco przed∏u˝ony.
Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjentów geriatrycznych. W badaniach w tej grupie chorych stosowano maksymalnie do 300–400 mg leku
na dob´ i dawkowanie takie wydaje si´ ca∏kowicie bezpieczne w leczeniu przewlek∏ym. Wykazano
równie˝, ˝e dawka dobowa – 150 mg mo˝e byç skuteczna i wystarczajàca (173).
Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu
w populacji pacjentów geriatrycznych
Trazodon charakteryzuje si´ niskà cz´stoÊcià wyst´powania i ∏agodnym profilem dzia∏aƒ
niepo˝àdanych. Nie dzia∏a, lub dzia∏a minimalnie kardiotoksycznie (89–91,174) i antycholinergicznie
(76,174,180–183), w bardzo niewielkim stopniu wp∏ywa na funkcje poznawcze (20 – wykres 27,
83,84,184) i nie wp∏ywa na mas´ cia∏a (174).
44
Wykres 26: Cz´stoÊç wyst´powania antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 379 pacjentów w trakcie
leczenia depresji endogennej: trazodonem, imipraminà lub placebo. Wg Newtona (183), 1981.
Wykres 27: Ocena zdolnoÊci gromadzenia i odtwarzania informacji u zdrowych ochotników (w wieku 60-75 lat) na podstawie testu przypominania s∏ów Bushkego. Trazodon w przeciwieƒstwie do klasycznych leków przeciwdepresyjnych ma
niewielki wp∏yw na funkcje poznawcze, nie wywo∏uje znacznych ubytków w czasie reakcji, nauce i odtwarzaniu informacji
z pami´ci trwa∏ej.
Wg Branconniera (20), 1981.
Trazodon wykazuje du˝e bezpieczeƒstwo w populacji pacjentów geriatrycznych ze wzgl´du na
rzadkie wyst´powanie interakcji lekowych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Ryzyko interakcji farmakokinetycznych jest niewielkie. Interakcje farmakodynamiczne ograniczajà si´
do dzia∏ania synergistycznego z lekami o dzia∏aniu sedatywnym i hipotensyjnym.
Trazodon jest bezpieczny w przypadku przedawkowania, co jest istotne w odniesieniu do pacjentów mogàcych mieç k∏opoty z przestrzeganiem zaleceƒ lekarskich lub z tendencjami samobójczymi
(53,96,185–189).
45
Lek przeciwdeprsyjny
MAOIs
TLPD
maprotylina
trazodon
bupropion
fluoksetyna
sertralina
paroksetyna
wenlafaksyna
ToksycznoÊç
przy przedawkowaniu
wysoka
bardzo wysoka
bardzo wysoka
niska
niska
niska
niska
niska
niska
Tabela 6: Ocena wzgl´dnej toksycznoÊci leków przeciwdepresyjnych przy przedawkowaniu.
Wg Richelsona (53), 1994.
Szczególnie korzystnie w zakresie bezpieczeƒstwa stosowania i skutecznoÊci przedstawia si´
forma trazodonu o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR. W badaniu na 166 pacjentach
w starszym wieku (118) zaobserwowano popraw´ wyników w Skali HAM–D o 10% wi´kszà po zastosowaniu postaci CR, w stosunku do formy konwencjonalnej. Wykazano, ˝e przy podawaniu trazodonu
w postaci CR cz´stoÊç pojawiania si´ sennoÊci (jako dzia∏ania niepo˝àdanego) zmniejsza si´ dwukrotnie (136). Równie˝ stosowanie klasycznego trazodonu wieczorem, w jednej dawce dobowej
redukuje cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych przy zachowanej skutecznoÊci (137,147,150).
Podsumowanie
Z kilku powodów trazodon uznawany jest za lek z wyboru w leczeniu depresji wieku
podesz∏ego:
• Wiele badaƒ w grupie pacjentów geriatrycznych wykaza∏o wysokà skutecznoÊç trazodonu
– równowa˝nà w stosunku do innych grup leków przeciwdepresyjnych.
•
W obrazie depresji u osób starszych, wi´kszà rol´ ni˝ w innych grupach wiekowych odgrywajà
takie objawy, jak bezsennoÊç, l´k, hipochondria, czy myÊlenie obsesyjne, wymagajàce nierzadko stosowania farmakoterapii ∏àczonej. Nale˝y dà˝yç do ograniczania iloÊci leków u pacjentów
geriatrycznych, majàc na uwadze równie˝ preparaty stosowane z powodu schorzeƒ somatycznych.
Redukcja iloÊci leków pociàga za sobà wiele pozytywnych skutków: mniej interakcji, mniej dzia∏aƒ
niepo˝àdanych, uproszczonà procedur´ przyjmowania leków. Leczenie trazodonem pozostaje
w zgodzie z tendencjà do unikania polipragmazji, poniewa˝ poza dzia∏aniem przeciwdepresyjnym,
posiada tak˝e wp∏yw normalizujàcy na zaburzenia snu oraz zmniejsza l´k i pobudzenie i doskonale
sprawdza si´ jako lek wy∏àczny w ró˝nych postaciach zaburzeƒ depresyjnych.
• Kolejnym wa˝nym powodem dla stosowania trazodonu u pacjentów geriatrycznych jest jego dobra
tolerancja i bezpieczeƒstwo stosowania. Trazodon wykazuje niskie ryzyko dzia∏aƒ niepo˝àdanych
wobec uk∏adu sercowo–naczyniowego, bardzo niskie ryzyko zwiàzane z przedawkowaniem, brak
objawów antycholinergicznych (mo˝liwoÊç stosowania w jaskrze i ∏agodnym rozroÊcie stercza),
niewielki wp∏yw na sfer´ poznawczà i brak wp∏ywu na mas´ cia∏a.
• Trazodon posiada postaç o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR, umo˝liwiajàcà wygodne
i bezpieczniejsze ni˝ w postaci klasycznej dawkowanie (raz na dob´).
46
BEZPIECZE¡STWO
STOSOWANIA
Trazodon jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i bezpiecznym w stosowaniu. Dzia∏ania
niepo˝àdane wyst´pujà z niskà cz´stoÊcià i majà ∏agodniejszy przebieg, ni˝ przy stosowaniu innych
leków przeciwdepresyjnych np. TLPD.
Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu wià˝e si´ z:
• niskà cz´stoÊcià wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ich ∏agodnym przebiegiem
• niewyst´powaniem uzale˝nienia i objawów abstynencyjnych
• bardzo niskà toksycznoÊcià przy przedawkowaniu
• niskim ryzykiem wyst´powania interakcji lekowych
• dobrà tolerancjà osiàganà poprzez stosowanie postaci CR leku
(Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) i jednej dawki wieczorem
Dzia∏ania niepo˝àdane zwiàzane ze stosowaniem trazodonu
SennoÊç, zawroty g∏owy, zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe oraz suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej to najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wyst´pujàce przy stosowaniu trazodonu.
Dzia∏ania niepo˝àdane
sennoÊç
zawroty g∏owy
zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe
suchoÊç w ustach
zm´czenie
ból g∏owy
bezsennoÊç
spadek ciÊnienia
zamazane widzenie
nerwowoÊç
pobudzenie
%
9.5
6.1
4.9
4.5
3.1
2.9
1.9
1.5
1.3
1.2
1.1
Tabela 7: Cz´stoÊç wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 3047 pacjentów leczonych trazodonem.
Wg Agnoliego i wsp. (11), 1984.
W innej metaanalizie (114) u 1621 pacjentów leczonych trazodonem najcz´Êciej wyst´pujàcymi
dzia∏aniami niepo˝àdanymi by∏y: sennoÊç (5,6%), zm´czenie (3,1%), zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe
(3%), zawroty g∏owy (2,6%) oraz suchoÊç w ustach (2,5%).
Warto podkreÊliç, ˝e wcià˝ brakuje dostatecznej iloÊci publikacji do metaanalizy okreÊlajàcej
cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu w formie CR w du˝ej populacji. Dost´pne badania kliniczne oraz badania farmakokinetyczne dostarczajà jednak informacji o lepszej tolerancji tej postaci
47
(dotyczà g∏ównie rzadszego wyst´powania sennoÊci i ortostatycznych spadków
ciÊnienia). Zebrane tutaj zestawienia opierajà si´ na badaniach formy konwencjonalnej trazodonu o natychmiastowym uwalnianiu.
Poni˝sza tabela przedstawia najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wybranych
leków przeciwdepresyjnych:
Grupa
lek—w
przeciwdepresyjnych
Profil dzia∏aƒ niepo˝àdanych
Nazwa
mi«dzynarodowa
Stosowane
dawki (mg/d) antycholiner- uspokajajˆce
giczne
ewoineicæreipj—rt ikeL
ewoineic
-æreipor
-etzc ikeL
AMITRYPTYLINA
100-300
DEZIPRAMINA
100-300
DOKSEPINA
100-300
IMIPRAMINA
100-300
KLOMIPRAMINA
100-250
MAPROTYLINA
150-225
CITALOPRAM
20-60
FLUOKSETYNA
10-80
IRSS
FLUWOKSAMINA
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚
❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚
20-60
SERTRALINA
50-200
IRAS
TRAZODON
150-600
IRNS
WENLAFAKSYNA
75-375
❚❚
❚
zaburzajˆce
funkcje
seksualne
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚❚
❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚
❚❚❚
❚❚
100-300
PAROKSETYNA
hipotensyjne
❚❚❚
pobudzajˆce
/zaburzajˆce
sen
❚
❚
❚
❚
❚
❚
❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚
❚❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚❚
❚❚❚
❚❚
❚
❚❚❚❚❚ ❚❚❚❚❚
❚❚
ýo¸ˆdkowojelitowe
❚
❚❚❚
❚❚❚❚
❚❚❚❚❚
❚❚❚
DZIA¸ANIE NIEPO˚ÑDANE
❚ ❚ ❚ ❚ ❚ - bardzo silne
❚ ❚ ❚ ❚ - silne
❚ ❚ ❚ - umiarkowane
❚ ❚ - s∏abe
❚ - bardzo s∏abe
- brak dzia∏ania
Tabela 8: Porównanie profilu dzia∏aƒ niepo˝àdanych g∏ównych leków przecidepresyjnych.
Wg Puzantiana (198), 2002, modyfikacja.
• Dzia∏anie na OUN
Trazodon mo˝e wywo∏ywaç uspokojenie zale˝ne od dawki leku. Nie dzia∏a depresyjnie na
oÊrodek oddechowy w OUN i nie powoduje niewydolnoÊci oddechowej u chorych ze spoczynkowà
hiperkapnià (8,81). Nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów psychotycznych u chorych na schizofreni´. Nale˝y do grupy leków przeciwdepresyjnych
przedstawiajàcych najmniejsze ryzyko wywo∏ania napadów drgawkowych (93).
• Wp∏yw na funkcje poznawcze
Przeprowadzono wiele badaƒ dotyczàcych wp∏ywu trazodonu na funkcje poznawcze u zdrowych
ochotników oraz osób leczonych z powodu depresji. Pierwsze badania (20) dowiod∏y, ˝e trazodon
nie wp∏ywa na funkcje poznawcze potwierdzajàc hipotez´ antycholinergicznà uszkodzenia pami´ci
przez TLPD. Dalsze badania wykaza∏y brak (83,84) lub umiarkowany wp∏yw os∏abiajàcy trazodonu na
funkcje poznawcze oceniane w testach uczenia i pami´ci (86,87).
48
• Wp∏yw na autonomiczny uk∏ad nerwowy
Trazodon mo˝e wywo∏aç suchoÊç w ustach zale˝nà od zablokowania receptorów α1 (jako, ˝e wydzielanie Êliny jest kontrolowane zarówno przez uk∏ad adrenergiczny jak i cholinergiczny). Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu zwiàzanych
z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych
z przyjmowaniem placebo.
Dzi´ki temu trazodon jest lekiem bezpiecznym dla pacjentów z grup ryzyka: starszych, z ∏agodnym rozrostem stercza, czy z jaskrà (z wàskim kàtem przesàczania). Niemniej jednak, jak wczeÊniej
wspomniano u pacjentów w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki leku, w zale˝noÊci od
indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji.
• Wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy
Trazodon u niektórych pacjentów wywo∏uje ortostatyczne spadki ciÊnienia w wyniku zablokowania receptorów α1–adrenergicznych. W przeciwieƒstwie do spadków ciÊnienia wywo∏anych przez
TLPD sà one przejÊciowe i wià˝à si´ z maksymalnym st´˝eniem leku w osoczu (88). Stosowanie
jednej dawki wieczornej trazodonu w postaci o kontrolowanym uwalnianiu (TRITTICO® CR) powoduje, ˝e najwi´ksze ryzyko wystàpienia hipotonii ortostatycznej pojawia si´ w nocy, w okresie
ma∏ej aktywnoÊci pacjentów. U chorych leczonych z powodu nadciÊnienia t´tniczego nale˝y w czasie
stosowania trazodonu zmniejszyç odpowiednio dawki leków hipotensyjnych.
Wy˝ej opisanym spadkom ciÊnienia mo˝e towarzyszyç odruchowa tachykardia. Niemniej trazodon bezpoÊrednio, w dawkach terapeutycznych nie ma wp∏ywu na prac´ serca i nie jest uznawany
za kardiotoksyczny (89-91). Opisano 3 przypadki zaostrzenia istniejàcej wczeÊniej arytmii komorowej w prawdopodobnym zwiàzku z leczeniem trazodonem (92). Mimo, ˝e dzia∏ania takie sà bardzo
rzadkie, u pacjentów z zaburzeniami rytmu i przewodzenia w wywiadzie nale˝y monitorowaç prac´
serca. Nie zaleca si´ równie˝ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego
i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.
• Wp∏yw na funkcje seksualne
Dzi´ki w∏aÊciwoÊciom blokujàcym w stosunku do receptora α1, trazodon wykazuje korzystny
wp∏yw na funkcje seksualne, w szczególnoÊci zaburzenia wzwodu pochodzenia psychogennego. Niemniej, w tym samym mechanizmie mo˝e powstawaç priapizm, czyli bolesna, nie ust´pujàca erekcja.
Jest to zjawisko bardzo rzadkie, wynikajàce z indywidualnych predyspozycji pacjenta. Wyst´puje
jako dzia∏anie niepo˝àdane podczas stosowania ró˝nych leków (oko∏o 70, w tym 10 LPD), w chorobach neurologicznych, uk∏adu krwiotwórczego lub najcz´Êciej samoistnie (50–70% wszystkich przypadków). Dla trazodonu ryzyko wystàpienia priapizmu waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok.
34.000 (okresowe raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu
w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko jego wystàpienia,
w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.
Cz´sto zwiastunem priapizmu jest pojawianie si´ spontanicznych, przed∏u˝ajàcych si´ erekcji.
M´˝czyêni powinni byç uprzedzeni o mo˝liwoÊci wystàpienia takiego dzia∏ania oraz pouczeni
o koniecznoÊci przerwania leczenia i kontaktu z lekarzem. Zaprzestanie przyjmowania trazodonu
w tym okresie zwykle jest wystarczajàce, aby zapobiec rozwini´ciu si´ pe∏no objawowego priapizmu
(58). W przeciwnym razie konieczna jest konsultacja urologa.
49
• Wywo∏anie hipomanii
Jak przy wszystkich lekach przeciwdepresyjnych, tak i po trazodonie obserwowano przypadki hipomanii zarówno w chorobie afektywnej jedno– i dwubiegunowej (94). Niemniej nie ma wystarczajàcej iloÊci danych, ˝eby okreÊliç cz´stoÊç
wyst´powania manii w zwiàzku z leczeniem trazodonem lub innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Uzale˝nienie i objawy abstynencyjne
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzale˝nienia
od leku. Objawy abstynencyjne dla trazodonu sà praktycznie nieznane, jednak zalecane jest jego
ostro˝ne, stopniowe odstawianie.
Przedawkowanie
Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci,
nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki. Wskaênik
ÊmiertelnoÊci po celowym lub przypadkowym przedawkowaniu trazodonu jest minimalny i porównywalny z benzodiazepinami (95,96). ZejÊcia Êmiertelne sà bardzo rzadkie nawet przy du˝ym
przedawkowaniu i zawsze zwiàzane z polipragmazjà. Opisano pe∏ne wyzdrowienie bez nast´pstw po
spo˝yciu od 6 000 do 9 200 mg (97). Najwy˝sze opisane st´˝enia trazodonu w surowicy to 15–19
µg/ml. Dominujàcymi objawami w tych przypadkach by∏y zawroty g∏owy i ataksja (98). Przy przedawkowaniu nale˝y jak najszybciej udzieliç choremu pomocy: we wczesnym okresie opró˝niç ˝o∏àdek
pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów lub wykonanie p∏ukania) a nast´pnie zastosowaç leczenie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. W razie koniecznoÊci stosowaç podtrzymanie
oddychania oraz monitorowaç prac´ serca i ciÊnienie. Wyzdrowienie jest zwykle szybkie i ca∏kowite
przy zastosowaniu typowych metod interwencyjnych. Nie jest znane specyficzne antidotum.
Interakcje farmakologiczne
Interakcje farmakologiczne obejmujàce trazodon sà rzadkie i majà niewielkie znaczenie kliniczne.
W porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi trazodon ma ma∏à mo˝liwoÊç wchodzenia
w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.
Lek
Inh. MAO
TLPD
maprotylina
trazodon
fluoksetyna
sertralina
paroksetyna
wenlafaksyna
Ryzyko in terakcji
FARMAKOKINETYCZNYCH
FARMAKODYNAMICZNYCH
niskie
Êmiertelne z SSRI
Êrednie
Êrednie
Êrednie
Êrednie
niskie
niskie
wysokie
Êmiertelne z inhibitorami MAO
Êrednie/niskie
Êmiertelne z inhibitorami MAO
wysokie
Êmiertelne z inhibitorami MAO
niskie
Êmiertelne z inhibitorami MAO
Tabela 9: Ryzyko interakcji niektórych leków przeciwdepresyjnych. Wg Richelsona (53), 1994.
50
Podanie trazodonu równoczeÊnie z substancjami wp∏ywajàcymi depresyjnie na
OUN np. z alkoholem mo˝e spowodowaç dzia∏anie synergistyczne. U szczurów
obserwuje si´ wyd∏u˝enie czasu snu wywo∏anego barbituranami (1). Stosowanie
trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y
jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania uspokajajàcego. Trazodon mo˝e
nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.
Przeciwdzia∏a w∏aÊciwoÊciom hipotensyjnym klonidyny i α–metyldopy (99). Z drugiej strony trazodon sam mo˝e wywo∏ywaç ortostatyczne spadki ciÊnienia szczególnie w po∏àczeniu z lekami
adrenolitycznymi takimi jak chlorpromazyna (100). Opisano mo˝liwe interakcje farmakokinetyczne
trazodonu z digoksynà (101) i fenytoinà (102) przebiegajàce ze wzrostem st´˝eƒ w surowicy tych
dwóch leków.
Trazodon ∏àczono z fenelzynà (nieodwracalny inhibitor MAO), fluoksetynà oraz litem i nie
obserwowano dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Niemniej nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu
i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu dwóch tygodni od
ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu
trazodonu. Niezmiernie rzadko (103,104) po∏àczenie trazodonu ze Êrodkami serotoninergicznymi
wywo∏uje zespó∏ serotoninowy (na który sk∏ada si´ l´k, niepokój, dr˝enie, poty i wzrost temperatury).
Dobra tolerancja przy zwolnieniu wch∏aniania
Wzrost tolerancji osiàga si´ przez stosowanie postaci CR (formy o kontrolowanym uwalnianiu leku)
(136), w jednej dawce dobowej – wieczorem i przestrzeganie niskich dawek poczàtkowych, stopniowo zwi´kszanych do dawek terapeutycznych. Preparat TRITTICO® wyst´puje w Polsce wy∏àcznie
w postaci CR.
Ârodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania
• Stosowanie u dzieci
Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci tabletek o przed∏u˝onym uwalnianiu u pacjentów poni˝ej 18 lat.
• Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji
Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.
Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki
przewa˝a nad potencjalnym zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych u kobiet ci´˝arnych).
Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych
piersià.
• Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn
Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofizycznà niezb´dnà do wykonywania
czynnoÊci potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e
zaburzaç zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.
51
DAWKOWANIE
TRITTICO® CR
Dawkowanie leku ustala si´ w zale˝noÊci od nasilenia choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu
zdrowia pacjenta. Dzi´ki temu, ˝e tabletki TRITTICO® CR (75 mg i 150 mg) sà trójdzielne, ∏atwe jest
dobranie indywidualnej dawki terapeutycznej.
Leczenie rozpoczyna si´ od ma∏ych dawek, stopniowo powi´kszanych wed∏ug poni˝szego schematu:
Dawka
Obserwowane efekty
1-3 dzieƒ
50 mg wieczorem
(=1/3 tabletki)
Poprawa jakoÊci snu
4-6 dzieƒ
100 mg wieczorem
(=2/3 tabletki)
Ust´powanie objawów l´kowych
7-14 dzieƒ
150 mg wieczorem
(=1 tabletka)
Ust´powanie objawów depresji
od 15 dnia
utrzymanie dawki
lub podwy˝szenie
do 300 mg (=2 tabl.)
Sugerowane dawkowanie
100 mg (=2/3 tabl.) ok. 16.00
+ 200 mg (=1 1/3 tabl.) wieczorem.
Najcz´stsze dawki docelowe w leczeniu depresji to 150–300 mg/dob´.
W ci´˝kich przypadkach w lecznictwie zamkni´tym mo˝na podawaç do 600 mg/dob´, w dwóch
dawkach podzielonych.
W leczeniu ambulatoryjnym nie nale˝y przekraczaç 400 mg/dob´.
U pacjentów geriatrycznych stosuje si´ ten same zasady i schemat dawkowania, ale dawki do dwóch
razy ni˝sze (w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji). Z tego powodu dost´pne sà
tabletki 75 mg. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów w wieku podesz∏ym to 300 mg.
W leczeniu zaburzeƒ erekcji w przebiegu depresji zaleca si´ stosowanie dawek 150–200 mg/dob´.
Leczenie depresji powinno trwaç przynajmniej pó∏ roku.
Podczas odstawiania leku nale˝y stopniowo zmniejszaç stosowanà dawk´.
Tabletki nale˝y po∏ykaç nie rozgryzajàc, popijajàc niewielkà iloÊcià p∏ynu.
Zaleca si´ przyjmowanie dawki dobowej jednorazowo wieczorem lub w 2 dawkach podzielonych:
jeÊli po˝àdany jest efekt sedacji w ciàgu dnia – rano i wieczorem, w przeciwnym razie – po po∏udniu
i wieczorem, przy czym wi´kszà cz´Êç dawki nale˝y przyjmowaç wieczorem.
53
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Silvestrini B, Cioli V, Burberi S et al.: Pharmacological properties of AF 1161, a new psychotropic agent. Int J Neuropharmacol
7:587-599, 1968.
Silvestrini B: Trazodone - a new type of antidepressant: a discussion of pharmacological data and their clinical implications.
In: Typical and Atypical Antidepressants: Molecular Mechanisms. Costa E, Racagni G (eds) Raven Press, New York, 327-340,
1982.
Burke MJ, Preskorn SEE: Short-term treatment of mood disorders with standard antidepressants. In: Bloom FE, Kupfer DJ
(eds) Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Raven Press. New York, 1053-1065, 1995.
Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E et al.: Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Psychiatry 151: 10691072, 1994.
Lance R, Albo M, Costabile RA et al.: Oral trazodone as empirical therapy for erectile dysfunction: a retrospective review.
Urology 46:117, 1995.
Sultzer DL, Gray KF, Gunay I et al.: Double-blind comparison of trazodone and haloperidol in the treatment of agitation in
patients with dementia. Am J Ger Psychiatry 5:60-69, 1997.
Ansseau M, De Roeck J: Trazodone in benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 54:189-191, 1993.
Salazar-Grueso EF, Rosenberg RS, Roos RP: Sleep apnea in olivopontocerebellar degeneration: treatment with trazodone. Ann
Neurol 23, 399-401, 1988.
Decina P, Mukherjee S, Bocola V et al.: Adjunctive trazodone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia. Hosp
Com Psychiatry 45:1220-1223, 1994.
Hudson JI, Pope HG, Keck PE et al.: Treatment of bulimia nervosa with trazodone: short-term response and long-term followup. Clin Neuropharmacol 12(sl):38-46, 1989.
Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A: Trazodone, a review of clinical literature and personal experience. Psychopathology 17,
suppl. 2, 88-103, 1984.
Ventafridda V, Caraceni A, Saita L, Bonezzi C, De Conno F, Guarise G, Ramella G, Silvani V, Tamburini M, Toscani F:
Trazodone for deafferentation pain. Comparison with amitriptyline. Symposium on trazodone - Recent advances in psychiatric
treatment, J. Gerlach, Psychopharmacology 95
Stahl SM: Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1996.
Dubovsky SL et al.: Beyond specificity: effects of serotonin and serotonergic treatments on psychobiological dysfunction.
J Psychosom Res 1995 May; 39(4):429-44.
Marek GJ, McDougle CJ, Price LH et al.: A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism
of antidepressant action. Psychopharmacology 109:2-11,1992.
Sharpley AL, Cowen PJ: Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 37:645-652,
1995.
Scher M, Krieger JN, Juergens S: Trazodone and priapism. Am J Psychiatry 140:1362-1363, 1983.
Smith TM, Suckow RF: Trazodone and m-chlorophenylpiperazine: concentration in brain and receptor activity in regions in the
brain associated with anxiety. Neuropharmacology 24:1067-1071, 1985.
Gershon S: Comparative side effects profile of trazodone and impramine: special reference to the geriatric population.
Psychopathology 17(s2):39-50, 1984.
Branconnier RJ, Cole JO: Effects of acute administration of trazodone and amitriptyline on cognition, cardiovascular function
and salivation in the normal geriatric subject. J Clin Psychopharmacology 1:82-88, 1981.
Garattini S, De Gaetano G, Samanin R et al.: Effects of trazodone on serotonin in the brain and platelets of the rat. Biochem
Pharmacol 25:13-16, 1976.
Stefanini E, Fadda F, Medda L et al.: Selective inhibition of serotonin uptake by trazodone, a new antidepressant agent. LifeSci
18:1459-1466, 1976.
Frazer A: Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacology 17(2s):2-18, 1997.
Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E et al.: Effects of trazodone and fluoxetine in the treatment of major depression:
therapeutic pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions through formation of m-chlorophenylpiperazine. J Clin
Psychopharmacology 17:358-364, 1997.
Blier P, de Montigny C, Chaput Y: Modifications of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the
therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacology 7(2s):24-35, 1987.
Palazzo G: Chemistry of trazodone. Cur Ther Res 15:745-748, 1973.
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ et al.: Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their
metabolite. J Pharmacol Exp Ther 283:1305-1322, 1997.
Leysen JE, De Chaffoy, De Courcelles D, De Clerk F et al.: Serotonin-S2 receptor binding sites and functional correlates.
Neuropharmacology 23:1493-1501, 1984.
Clements-]ewery S, Robson PA, Chidley EJ: Biochemical investigation into the mode of action of trazodone. Neuropharmacology
19:1165-1173,1980.
Friedman E, Cooper TB, DallobA: Effects of chronic antidepressant treatments on serotonin receptor activity in mice. EurJ
Pharmacol 86:69-76, 1983.
Sulser F: Mode of action of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry 44:14-20, 1983.
Riblet EA, Taylor DP: Pharmacology and neurochemistry of trazodone. J Clin Psychopharmacology l(s): 17-22, 1981.
55
33.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
56
Montgomery I, Oswald I, Morgan K et al.: Trazodone enhances sleep in subjective quality but not in
objective duration. Br J Clin Pharmacol 16:139-144, 1983.
34. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M: Effects of trazodone on the sleep of
depressed subjects - A polygraphic study. Symposium on trazodone - Recent advances in psychiatric
treatment, Gerlach J Psychopharmacology 95 (suppl.), S37-S43, 1988.
35. Scharf MB, Sachais BA: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J Clin Psychiatry 51/9 (Suppl.), 13-17, 1990.
Van Bemmel AL, Havermans RG, van Diest R: Effects of trazodone on EEC sleep and clinical state in major depression. Psychopharmacology 107:569-574, 1992.
Ware JC, Pittard JT: Increased deep sleep after trazodone use: a double blind placebo-controlled study in healthy adults.; J Clin
Psychiatry 51 (s) 18-22, 1990.
Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H et al.: Effects of trazodone hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy
subjects. Psychiatry Clin Neurosci 52:439-443, 1998.
Jacobsen FM: Low-dose trazodone as a hypnotic in patients treated with MAOI’s and other psychotropics: a pilot study. J Clin
Psychiatry 51:298-302, 1990.
Nierenberg AA, Keck PE Jr: Management of monoamine oxidase inhibitor-associated insomnia with trazodone. J Clin Psychopharmacology 9:42-45, 1989.
Aydin S, Obadas O, Ercan M et al.: Efficacy of testosterone, trazodone and hypnotic suggestion in the treatment of non-organic
male sexual dysfunction. Br J Urol 77:256, 1996.
Montorsi F, Strambi EF, Guazzoni G et al.: Effect of yohimbine-trazodone on psychogenic impotence: a randomized a doubleblind, placebo controlled trial. Urology 44:732, 1995.
Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK: Trazodone: a new antidepressant. Life Sci 28, 2449-2458, 1981.
Carney PA, Healy D, Leonard BE: A double-blind study to compare trazodone with amitriptyline in depressed patients.
The role of trazodone in antidepressant therapy: safety and clinical efficacy. Psychapathology 17, suppl. 2, 37-38, 1984.
Ather SA, Ankier SI, Middleton RSW: A double-blind evaluation of trazodone in the treatment of depression in the elderly.
Br J Clin Pract 39 / 5, 192-199, 1985.
Ivanets NN, IgoninAE, Savchenko LM: Trazodone in chronic alcoholism. In: Depression and the role of trazodone in antidepressant therapy, 105-108, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.
Santos O, Rodrigues AM: O emprego de trazodone no tratamento auxiliar de pacientes farmaco-dependentes e alcoolatras.
Folha Med 75, 597-602, 1977.
Janiri 1, Hadjichristos A, Buonanno R et al.: Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol
Alcoholism 33:362-365, 1998.
Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F et al.: Trazodone and valproate in patients discontinuing long term benzodiazepine
therapy: effects on withdrawal symptoms and taper outcome. Psychopharmacology 141:1-5, 1999.
Hayashi T, Yokota N, Takahashi T et al.: Benefits of trazodone and mianserin for patients with late life chronic schizophrenia
and tardive dyskinesia: an add-on, double blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 12:199-205, 1997.
Singh AN, Saxena B, Nelson HE: A controlled study of trazodone in chronic schizophrenic patients with pronounced depressive symptomatology. Cur Ther Research 23:485-499, 1978.
Loeb C, Roccatagliata G: Clinical evaluation of the effect of trazodone on involuntary movements. In: Depression and the role
of trazodone in antidepressant therapy, 124-130, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.
Richelson E: Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc 69: 1069-1081, 1994.
Fimiani C, Mundo P: Trittico nelle discinesie tardive da neurolettici. Convivia Med. 3, 186-190, 1982.
Papini M, Martinetti MG, Pasquinelli A, Milani Comparetti A, Gidoni EA, Fantini ME: Primi risultati di una ricerca sull’uso del
trazodone nel trattamento delle discinesie. Riv Neurobiol 27, 591-596, 1981.
Rubino R, Provera P, Gilardengo P, Penza MT: Il trazodone nei movimenti involontari patologici. Riv Neurol 54, 52-73, 1984.
Gerner RH: Geriatric depression and treatment with trazodone. Psychopathology 20(sl):82-91, 1987.
Lader M: Recent experience with trazodone. Psychopathology 20(sl):39-47, 1987.
Schatzberg AF: Trazodone: a 5-year review of antidepressant efficacy. Psychopathology 20(sl):48-56, 1987.
Mann J, Georgotas A, Newton R, Gershon S: A controlled study of Trazodone, Imipramine, and Placebo in outpatients with
endogenous depression. J ClinPsychopharmacol 1, 75-80, 1981.
Bennie EH, Khan MC, Tyrer SP, Siddiqui U, Ankier SI: Comparison of trazodone and mianserin in depressive illness. Current
Medical Research and Opinion 9/4, 253-258, 1984.
Scardigli G, Jans G: Comparative double-blind study on efficacy and side-effects of trazodone, nomifensine, mianserin in elderlypatients. Adv Biochem Psychopharmacol. 32, 229-236, 1982.
Altamura AC, Mauri MC, Rudas N et al.: Clinical activity and tolerability of trazodone, mianserin and amitriptyline in elderly
subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clin Neuropharmacol 12(sl):25-33, 1989.
Beaumont G, Gringras M, Ankier SI: Trazodone and mianserin in general practice. The role of trazodone in antidepressant
therapy: safety and clinical efficacy. Psychopatology 17, suppl. 2, 24-29, 1984.
Blacker R, Shanks NJ, Chapman N et al.: The drug treatment of depression in general practice: a comparison of nocte administration of trazodone with mianserin, dothiepin and amitriptyline. Psychopharmacology 95(s): 18-24, 1988.
Aprile F, Dionisio A, De Gregorio M: Etoperidone, maprotiline and trazodone for the therapy of severe depressive conditions
requiring hospital admission - A standard controlled study - Acta Ther 9, 353-366, 1983.
Robinson DS, Corcella J, Feighner JP, Pohl R, Kelwala S, Mann JJ, Chien CP, Gerner RH: A comparison of trazodone, amoxapine and maprotiline in the treatment of endogenous depression: results of a multicenter study. Curr. Ther. Res. 35, 549-560,
1984.
Perry PP, Garvey MJ, Kelly MW et al.: A comparative trial of fluoxetine versus trazodone in outpatients wit major depression.
J Clin Psychiatry 50:290-294, 1989.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG et al.: Comparison of bupropion and trazodone for the
treatment of major depression. J Clin Psychopharmacology 14:170-179, 1994.
Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA et al.: Fluoxetine versus trazodone: efficacy and activating sedating
effects. J Clin Psychiatry 52:294-299,1991.
Debus JR, Rush A, Himmel C et al.: Fluoxetine versus trazodone in the treatment of outpatients with
major depression. J Clin Psychiatry 49:422-426, 1988.
Tsutsui S: A clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor
in the treatment of depression and depressive state; A double-blind, group comparison study of sertraline HC1 vs. trazodone
HC1. Jpn J Neuropsychopharmacol 19, 549-568, 1997.
Namiki M et al.: A clinical phase III Study of SME3110 (Fluvoxamine Maleate) in Depressed Patients at the Department of
Internal Medicine. A Double-blind, Comparative Study with Trazodone Hydrochloride. Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Therapeutics and Medicines) vol.12, no.4, pp. 651-677, 1996.
Cunningham EA, Borison RE, Carman JS et al.: A comparison of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J Clin
Psychopharmacology 14:99-106, 1994.
Cusack B, Nelson A, Richelson E: Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.
Psychopharmacology 114:559-565, 1994.
Fabre LF, Feighner JP: Long-term therapy for depression with trazodone. J Clin Psychiatry 44, 17-21, 1983.
Wheatley D: Evaluation of trazodone in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 20:74-83, 1976.
Moon CA, Chapman JP, Healey JC, Hannington JA: The treatment of mixed affective disorders in general practice: a comparison of trazodone and dothiepin. Curr Med Res Opin; 12(1):34-42, 1990.
Rickels K, Downing R, Schweizer E et al.: Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo controlled comparison with imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry 50:884-895, 1993.
Fabre LF Jr: United States Experience and Perspective with Trazodone. Clinical Neuropharmacology Vol. 12, Suppl. 1, pp. S11S17, 1989.
Gunnella G: Trazodone’s effects on patients with partial or total ventilatory insufficiency. Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:
167-172,1974.
Patten SB et al.: The comparative efficacy of trazodone and imipramine in the treatment of depression. Can Med Assoc J
146(7):1179-1182, 1992.
Rush CR, Madakasira S, Haves Ca et al.: Trazodone and triazolam: acute subject-rated and performance-impairing effects in
healthy volunteers. Psychopharmacology 131:9-18, 1997.
Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, Kelly MW: A comparison of the effect of fluoxetine and trazodone on the cognitive functioning
of depressed outpatients. J Affective Disorders 18, 275-280, 1990.
Kent JM, Coplan JD, Gorman JM: Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol
Psychiatry 44:812– 824, 1998.
Rush CR, Baker RW, Wrigth K: Acute behavioral effects and abuse potential of trazodone, zolpidem and triazolam in humans.
Psychopharmacology 144:220-233, 1999.
Sakulsripong M, Curran HV, Lader M: Does tolerance develop to the sedative and amnestic effects of antidepressants. Eur J
Phychopharmacol 40:43-48, 1991.
Glassman AH: The new antidepressant drugs and their cardiovascular effects. Psychopharmacol Bull 2:72-79, 1984.
Hayes RL, Gerner RH, Fairbanks L et al.: EGG findings in geriatric depressives given trazodone, placebo or imipramine. J Clin
Psychiatry 44:180-183, 1983.
Himmelhoch JM, Schechtman K, Auchenback R: The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients.
Psychopathology 17, suppl. 2, 51-63, 1984.
Van der Merwe TJ, Silverstone T, Ankier SI: Electrophysiological and haemodynamic changes with trazodone, amitriptyline and
placebo in depressed outpatients. Curr Med Res Opin 9:339-352, 1984.
Janowski D, Curtis G, Zisook S et al.: Ventricular arrhythmias possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry 140:796-797,
1983.
Pisani F et al.: Effects of Psychotropic Drugs on Seizure Threshold Drug Safety 25(2):91-110, 2002.
Warren M, Bick PA: Two case reports of trazodone-induced mania. Am J Psychiatry 141,1103-1104,1984.
De Jonghe F, Swinkles JA: The safety of antidepressants. Drugs 43(s2):40-47. 1992.
Crome P: The toxicity of drugs used for suicide. Acta Psychiat Scand 371(s):33-37, 1993.
Ayd FJ: Which antidepressant to choose - part II. The overdose factor. Psychiatr Ann 14:212-214, 1984.
Hayes PE, Kristoff CA: Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharm 5:471-480, 1986.
Van Zweiten PA: Inhibition of the central hypotensive effects of clonidine by trazodone, a novel antidepressant. Pharmacology
15:331-336, 1977.
Asayesh K: Combination of trazodone and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect. Can J Psychiatry 31:857,
1986.
Rauch PK, Jenike MA: Digoxin toxicity possibly precipitated by trazodone. Psychosomatics 25, 334-335, 1984.
Dorn JM: A case of phenytoin toxicity possibly precipitated by trazodone. J Clin Psychiatry 47:89-90, 1986.
Nisijima K: A case of serotonin syndrome induced by concomitant treatment with low dose trazodone and amitriptyline and
lithium. Int Clin Psychopharmacol 11:289-290, 1996.
Reeves RR, Bullen JA: Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose trazodone. Psychosomatics 36:159-160,
1995.
Feighner JP: Trazodone, a triazolopyridine derivative, in primary depressive disorder. J Clin Psychiatry, 41(7):250-255, 1980.
Goldberg HL, Finnerty RJ: Trazodone in the treatment of neurotic depression. J Clin Psychiatry, 41(12Pt 1):430-434, 1980.
Thase MA and Rush AJ: Treatment - Resistant Depression - The Fourth Generation of Progress. Bloom & Kupfer, Raven Press,
New York, 1081, 1995.
57
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
58
108. Phillips KA: The assessment and treatment of refractory depression. J Clin Psychitary, 55, (2) suppl.,
20-26, 1994.
109. Richards HH et al.: A Double-Blind Study of Trazodone and Mianserin in the Treatment of
Depression in General Practise. The Journal of International Medical Research, 10(3), 147-156,
1982.
110. Caccia S, Fong MH, Garattini S et al.: Plasma concentration of trazodone and m-chlorophenylpiperazine in man after single dose of trazodone. J Pharm Pharmacol 34:605-606, 1982.
Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES et al.: Trazodone kinetics: effect of age, gender and obesity. J Clin Pharmacol Ther,
42:193-200, 1987.
Rotzinger S, Fang J, Baker GB: Trazodone is metabolised to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources. Drug
Met Dis 26:572-575, 1998.
Nilsen OG, Dale O: Single dose pharmacokinetics of trazodone in healthy subjects. Pharmacol Toxicol 71:150-153, 1992.
Haria M, Fitton A, McTavish D: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic
potential in other disorders. Drugs Aging, 4:331-355, 1994.
Lawlor BA, Radcliffe J et al.: Plasma levels of m-chlorophenylpiperazine following single oral dose administration of m-chlorophenylpiperazine and trazodone in human volunteers. Biol Psychiatry, 41(6):756-757, 1997.
Mihara K et al.: Relationship between plasma concentrations of trazodone and its active metabolite, m-chlorophenylpiperazine,
and its clinical effect in depressed patients. Ther Drug Monit, 24(4):563-566, 2002.
El-Awar M, Freedman M, Seeman P: Response of tardive dyskinesia and L-Dopa-induced dyskinesia to antidepressants. Can J
Neurol Sci 14:629-631, 1987.
Bayer AJ et al.: A comparative study of conventional and controlled-release formulations of Trazodone in elderly depressed
patients. Clin Neuropharmacology Vol 12, suppl 1, 1989.
Kim SW: Trazodone in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a case report. J Clin Psychopharmacology 7:278-279,
1987.
Al-Yassiri MM et al.: A double blind comparison of the efficacy and safety of trazodone and imipramine in endogenous
depression. Journal of Affective Disorders 5(4):333-40, 1983.
Lydiard RB: Obsessive-compulsive disorder successfully treated with trazodone. Psychosomatics 27:858-859, 1986.
Prasad AJ: Obsessive-compulsive disorder and trazodone. Am ] Psychiatry 141:612-613, 1984.
Thase ME: Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. The Journal of Clinical Psychiatry 60 Suppl 17:
28-31; discussion 46-8, 1999.
Nierenberg AA et al.: Possible trazodone potentiation of fluoxetine: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry 53(3):83-5,
1992.
Katkov YA et al.: Antidepressants suppress bulbectomy-induced augmentation of voluntary alcohol consumption in C57B1/6j
but not in DBA/2j mice. Physiology & Behavior 56(3):501-9, 1994.
Roccatagliata G et al.: Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone. International Pharmacopsychiatry 15(2):10510, 1980.
Feighner JP et al.: Maintenance Antidepressant Therapy: A Double–Blind Comparison of Trazodone and Imipramine. J Clin
Psychopharmacol 1(6,Suppl):35-38S, 1981.
Casacalenda N et al.: Pharmacologic treatments effective in both generalized anxiety disorder and major depressive disorder:
clinical and theoretical implications. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie 43(7):722-30, 1998.
Mavissakalian M et al.: Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. The American Journal
of Psychiatry 144(6):785-7, 1987.
Silvestrini B: The paradoxical stress response: a possible common basis for depression and other conditions. The Journal of
Clinical Psychiatry 51 Suppl:6-8, 1990.
Singareddy RK et al.: Sleep in posttraumatic stress disorder. Annals of Clinical Psychiatry: Official Journal of the American
Academy of Clinical Psychiatrists 14(3):183-90, 2002.
De Wit S et al.: Efficacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of HIV-positive subjects with adjustment
disorders: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(5):223-32, 1999.
Razavi D et al.: Comparative study of the efficacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of adjustment
disorders in cancer patients: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(6):264-72, 1999.
Jackson CW et al.: Pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder. Southern Medical Journal 87(3):310-21,
1994.
Baxter LR et al.: Trazodone treatment response in obsessive-compulsive disorder correlated with shifts in glucose metabolism
in the caudate nuclei. Psychopathology 20 Suppl 1:114-22, 1987.
Monteleone P, Delrio G: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a controlled release formulation of trazodone versus the conventional formulation in healthy volunteers. Ital J Neurol Sci 14:443-449, 1993.
Mungavin JM, Ankier SI: Comparison of two dosage regimens of trazodone in the treatment of depression. Clin Trials J 20:
181-188, 1983.
Klieser E et al.: Experimental examination of trazodone. Clinical Neuropharmacology 12 Suppl 1:S18-24, 1989.
Oberndorfer S, Saletu-Zyhlarz G and Saletu B: Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on objective and subjective
sleep quality. Neuropsychobiology 42(2):69-81, 2000.
Ware JC, Rose FV and McBrayer RH: The acute effects of nefazodone, trazodone and buspirone on sleep and sleep-related
penile tumescence in normal subjects. Sleep 17(6):544-50, 1994.
Moon CA and Davey A: The efficacy and residual effects of trazodone (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of
depressed general practice patients. Psychopharmacology 95 Suppl:S7-13, 1988.
Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls
and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 44(3):139-49, 2001.
143. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep
and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry 26(2): 249-60, 2002.
144. Jones D et al.: Sleep and depression. Psychopathology 20 Suppl 1:20-31, 1987.
145. Parrino L et al.: Clinical and polysomnographic effects of trazodone CR in chronic insomnia
associated with dysthymia. Psychopharmacology 116(4): 389-95, 1994.
146. Davey A: A comparison of two oral dosage regimens of 150 mg trazodone in the treatment of
depression in general practice. Psychopharmacology 95 Suppl: S25-30, 1988.
147. Wheatley D: Trazodone: alternative dose regimens and sleep. Pharmatherapeutica 3(9): 607-12, 1984.
148. Zajecka JM: Clinical issues in long-term treatment with antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry 61 Suppl 2:20-5,
2000.
149. Petrovic M et al.: A programme for short-term withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate
and effect on subjective sleep quality. International Journal of Geriatric Psychiatry 14(9):754-60, 1999.
150. Brooks D et al.: Trazodone: a comparison of single nighttime and divided daily dosage regimens. Psychopharmacology 84:1-4,
1984.
151. Warner MD, Dorn MR and Peabody CA: Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or
nightmares. Pharmacopsychiatry 34(4):128-31, 2001.
152. Hertzberg MA et al.: Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. Journal of
Clinical Psychopharmacology 16(4):294-8, 1996.
153. Fedoroff JP and Robinson RG: Tricyclic antidepressants in the treatment of poststroke depression. The Journal of Clinical
Psychiatry 50 Suppl:18-23; discussion 24-6, 1989.
154. Sandyk R: Efficacy of trazodone in narcolepsy. European Neurology 24(5):335-7, 1985.
155. Balon R: Sleep terror disorder and insomnia treated with trazodone: a case report. Annals of Clinical Psychiatry: Official Journal
of the American Academy of Clinical Psychiatrists 6(3):161-3, 1994.
156. Sateia MJ et al.: Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 23(2):243-308, 2000.
157. Muratorio A et al.: Polygraphic study of the all-night sleep pattern in neurotic and depressed patients treated with trazodone.
Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:182-189,1974.
158. Feldman HA et al.: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. The
Journal of Urology 151(1): 54-61, 1994.
159. Akiskal HS: Mood disorders: clinical features, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, BJ Sadock and VA
Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.
160. Rosen RC, Lane RM and Menza M: Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. Journal of Clinical Psychopharmacology
19(1):67-85, 1999.
161. Vitezic D, Pelcic JM: Erectile dysfunction: oral pharmacotherapy options. International Journal of Clinical Pharmacology and
Therapeutics 40(9):393-403, 2002.
162. Becker AJ et al.: Pharmakologische Therapie der erektilen Dysfunktion. Der Urologe. Ausg. A, 37(5):503-8, 1998.
163. Krege S et al.: Affinity of trazodone for human penile α1- and α2- adrenoceptors. Bju International 85(7):959-61, 2000.
164. Maura G et al.: Serotonin inhibition of the NMDA receptor/nitric oxide/cyclic GMP pathway in human neocortex slices: involvement of 5-HT(2C) and 5-HT(1A) receptors. British Journal of Pharmacology 130(8):1853-8, 2000.
165. Warner MD et al.: Trazodone and priapism. The Journal of Clinical Psychiatry 48(6):244-5, 1987.
166. Azadzoi KM et al.: Effects of intracavernosal trazodone hydrochloride: animal and human studies. The Journal of Urology
144(5):1277-82, 1990.
167. Kurt U et al.: The efficacy of anti-serotoninergic agents in the treatment of erectile dysfunction. The Journal of Urology 152(2
Pt 1):407-9, 1994.
168. Michael A, O’Donnell EA: Fluoxetine-induced sexual dysfunction reversed by trazodone. Canadian Journal of Psychiatry. Revue
Canadienne de Psychiatrie 45(9):847-8, 2000.
169. Chiang PH et al.: The role of trazodone in the treatment of erectile dysfunction. Kaohsiung J Med Sci 10:287-294, 1994.
170. Tordjman G: Treatment of inhibition of sexual desire in woman by trazodone. Contraception fertilite sexualite Vol.14:935-939,
1986.
171. Regier DA et al.: One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment
Area sites. Archives of General Psychiatry 45(11):977-86, 1988.
172. Alexopoulos GS: Psychiatric disorders of late life: mood disorders, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of
Psychiatry, BJ Sadock and VA Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.
173. Mukherjee PK, Davey A: Differential dosing of trazodone in elderly depressed patients: a study to investigate optimal dosing.
The Journal of International Medical Research 14(5):279-84, 1986.
174. Gerner R et al.: Treatment of geriatric depression with trazodone, imipramine and placebo. A double-blind study. J Clin
Psychiatry 41:216-220, 1980.
175. Flint AJ: Choosing appropriate antidepressant therapy in the elderly. A risk-benefit assessment of available agents. Drugs &
Aging 13(4):269-80, 1998.
176. Simpson DM, Foster D: Improvement in organically disturbed behavior with trazodone treatment. The Journal of Clinical
Psychiatry 47(4):191-3, 1986.
177. Thapa PB et al.: Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents: a comparison study of tricyclics antidepressants with SSRI and Trazodone. The New England Journal of Medicine 13 Vol.339:875-882, 1998.
178. Falk WE et al.: Fluoxetine versus trazodone in depressed geriatric patients. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology
2:208-214, 1989.
179. Bayer AJ, Pathy MS, Ankier SI: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of trazodone in the elderly. British
Journal of Clinical Pharmacology 16(4):371-6, 1983.
59
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
60
180. Richelson E: Pharmacology of antidepressants in use in the United States. The Journal of Clinical
Psychiatry 43: 4-11, 1982.
181. Gershon S, Newton R: Lack of anticholinergic side effects with a new antidepressant - trazodone.
The Journal of Clinical Psychiatry 41:100-104, 1980.
182. Gershon S, Newton R et al.: Evaluation of trazodone in the treatment of endogenous depression.
Results of a multicenter double-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology 1/6:39s-44s,
1981.
Newton R: The side effect profile of trazodone in comparison to an active control and placebo. Journal of Clinical
Psychopharmacology 1/6:89s-93s, 1981.
Moskowitz H et al.: Cognitive performance in geriatric subjects after acute treatment with antidepressants. Neuropsychobiology
15,suppl.1:38-43, 1986.
Henry JA, Ali CJ: Trazodone overdosage: experience from a poisons information service. Hum. Toxicol. 2:353-356, 1983.
Henry JA, Ali CJ: Acute trazodone poisoning: clinical signs in plasma concentrations. Psychopathology 17,suppl.2:77-81, 1984.
Lesar T et al.: Trazodone overdosage. Ann. Emerg. Med. 12:221-223, 1983.
Lippman S et al.: A trazodone overdose. Am J Psychiat 139: 1373, 1982.
Hassan E et al.: Toxicity and elimination of trazodone after overdosage. Clin Pharmacol 4:97-100, 1985.
Klein DF, Fink M: Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry 119:432-438, 1962.
Friedman MJ: Current and future drug treatment for posttraumatic stress disorder patients. Psychiatric Annals 28:462-468,
1998.
Charney DS et al.: Drug treatment of panic disorder: The comparative efficacy of imipramine, alprazolam and trazodone. J Clin
Psychiatry 47:580-586, 1986.
Gale C: „Clinical Review”.Extracts from Clinical Evidence: Anxiety Disorder. BMJ 321:1204-1207, 2000.
Kapczinski F et al.: The use of antidepressants for generalized anxiety disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 2, 2002.
Pigott TA et al.: A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin
Psychopharmacology 12(3):156-162, 1992.
Liebowitz NR, El-Mallakh RS: Trazodone for the treatment of anxiety symptoms in substance abusers. J Clin Psychopharmacol
9:449-451, 1989.
Lebert F et al.: Behavioral Effecs of Trazadone in Alzheimer’s Disease. J Clin Psychiatry 55:536-538, 1994.
Puzantian T, Stimmel G: Review of Psychotropic Drugs. CNS News Special Edition. December 2002.
Montejo AL et al.: Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of
1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. Journal of Clinical Psychiatry 62 Suppl 3: 10-21, 2001.
Eland IA et al.: Incidence of priapism in the general population. Urology 57:970-972, 2001.
CHARAKTERYSTYKA
PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA HANDLOWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TRITTICO® CR
2. SK¸AD JAKOÂCIOWY I ILOÂCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna tabletka o przed∏u˝onym uwalnianiu zawiera:
Trazodoni hydrochloridum (chlorowodorek trazodonu) 75 mg lub 150 mg.
3. POSTAå FARMACEUTYCZNA
Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu
4. SZCZEGÓ¸OWE DANE KLINICZNE
4.1.Wskazania
Stany depresyjne o ró˝nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Tabletki preparatu Trittico® CR sà podzielne na trzy cz´Êci, co u∏atwia indywidualne dobranie dawki leku w zale˝noÊci od nasilenia
choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
Zwykle podaje si´ 150 do 300 mg/ dob´ w jednej lub dwóch dawkach podzielonych.
W ci´˝kich przypadkach podaje si´ 300 do 600 mg/ dob´ w dwóch dawkach podzielonych, natomiast w l˝ejszych wystarcza podawanie leku raz na dob´, wieczorem, w dawce 75 do150 mg.
Zaleca si´ rozpoczàç leczenie od podania wieczornej dawki. W razie potrzeby dawk´ leku mo˝na stopniowo zwi´kszaç. Lek nale˝y
przyjmowaç po posi∏ku a leczenie powinno trwaç co najmniej miesiàc.
Pacjentom w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki, w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji. Zaleca si´
w tych przypadkach rozpoczynaç leczenie od najmniejszych dawek leku.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwra˝liwoÊç na substancj´ czynnà lub inne sk∏adniki preparatu.
4.4. Ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania
Nie zaleca si´ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.
Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç stosujàc preparat u pacjentów z chorobami serca, w szczególnoÊci z: zaburzeniami przewodnictwa,
blokiem przedsionkowo–komorowym ka˝dego stopnia i po przebytym zawale mi´Ênia sercowego.
Ostro˝noÊç równie˝ nale˝y zachowaç stosujàc lek u pacjentów z chorobami wàtroby i nerek.
Wystàpienie bolesnego, d∏ugotrwa∏ego i nieprawid∏owego wzwodu pràcia (priapizm) jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku.
W zwiàzku z dzia∏aniem α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e zmniejszaç obwodowy opór naczyniowy, a u osób szczególnie wra˝liwych
mo˝e spowodowaç wystàpienie hipotonii i ortostatycznych spadków ciÊnienia t´tniczego. Dlatego te˝, u pacjentów leczonych z powodu nadciÊnienia t´tniczego, nale˝y w czasie stosowania trazodonu odpowiednio zmniejszyç dawki leków hipotensyjnych.
W przypadku pojawienia si´, w trakcie leczenia trazodonem, goràczki, bólu gard∏a lub innych objawów infekcji, nale˝y skontrolowaç
iloÊç leukocytów we krwi obwodowej ze wzgl´du na mo˝liwoÊç wystàpienia leukopenii.
Stosowanie u dzieci.
Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci tabletek o przed∏u˝onym uwalnianiu
u pacjentów poni˝ej 18 lat.
4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.
Trazodon podawany jednoczeÊnie z pochodnymi fenotiazyny mo˝e powodowaç nasilenie dzia∏ania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie trazodonu wraz z guanetydynà, prazosynà, hydralazynà lub pochodnymi fenotiazyny zwi´ksza ryzyko wystàpienia zaburzeƒ
erekcji.
Istniejà doniesienia o zwi´kszeniu st´˝enia digoksyny i fenytoiny w surowicy krwi u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie trazodon.
Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie alkoholu, barbituranów oraz innych leków dzia∏ajàcych hamujàco na OUN.
Nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu
dwóch tygodni od ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu trazodonu.
Donoszono o wahaniach czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie warfaryn´ i trazodon. Stosowanie
trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania
uspokajajàcego.
4.6. Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji
Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.
Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki przewa˝a nad potencjalnym
zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych u kobiet ci´˝arnych).
Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych piersià
61
4.7. Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn
Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofizycznà niezb´dnà do wykonywania czynnoÊci
potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e zaburzaç
zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.
4.8. Dzia∏ania niepo˝àdane
Najcz´Êciej obserwowano: sennoÊç i zm´czenie, bóle i zawroty g∏owy, os∏abienie, nudnoÊci, suchoÊç b∏on
Êluzowych jamy ustnej.
Sporadycznie zg∏aszane dolegliwoÊci to: bezsennoÊç, brak apetytu, wymioty, zaparcia lub biegunka, leukopenia o niewielkim nasileniu,
hipotonia (spowodowana niewielkim dzia∏aniem α–adrenolitycznym), zmniejszenie koncentracji, splàtanie, wysypka skórna oraz zespó∏ serotoninergiczny zw∏aszcza podczas stosowania trazodonu w skojarzeniu z innymi lekami psychotropowymi.
W rzadkich przypadkach opisywano: zaburzenia rytmu serca (tachykardia, bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa (np. bloki
A–V), zmiany morfologii krwi (leukocytopenia, trombocytopenia i niedokrwistoÊç) oraz zaburzenia czynnoÊci wàtroby (˝ó∏taczka,
uszkodzenie komórek wàtrobowych). Podobnie jak inne leki o dzia∏aniu α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e w rzadkich przypadkach spowodowaç wystàpienie priapizmu. W razie wystàpienia takich dzia∏aƒ niepo˝àdanych nale˝y natychmiast przerwaç leczenie
trazodonem.
Donoszono o pojedynczych przypadkach wystàpienia: delirium, manii, psychozy paranoidalnej z omamami, drgawek kloniczno–tonicznych, jednak ich zwiàzek przyczynowy z podawaniem trazodonu nie zosta∏ jednoznacznie ustalony.
Trazodon nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów psychotycznych u chorych na schizofreni´.
Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych z przyjmowaniem placebo.
4.9. Przedawkowanie
Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci, nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on
Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki lub zmiany w EKG.
W przypadku przedawkowania nale˝y najszybciej jak to mo˝liwe opró˝niç ˝o∏àdek pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów
lub wykonanie p∏ukania ˝o∏àdka) i nast´pnie zastosowaç leczenie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. Nie jest znane
specyficzne antidotum.
5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE
Kod ATC: N06AX05
5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne
Trazodon jest lekiem o dzia∏aniu przeciwdepresyjnym z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Trazodon zmniejsza zahamowanie psychomotoryczne, wp∏ywa korzystnie na popraw´ nastroju, a tak˝e dzia∏a anksjolitycznie i przywraca fizjologiczny
rytm snu. Trazodon wp∏ywa na przewodnictwo serotoninergiczne w mózgu; hamuje specyficznie synaptyczny wychwyt zwrotny
serotoniny (wykazuje du˝e powinowactwo do receptorów typu 5HT2, dzia∏ajàc na nie antagonistycznie oraz pobudza receptory
5HT1a). Ponadto wywiera pewne dzia∏anie α–adrenolityczne, poprzez blokowanie receptorów α1–adrenergicznych. Trazodon jest
praktycznie pozbawiony powinowactwa do receptorów muskarynowych i dopaminergicznych.
Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym
st´˝enie leku w osoczu utrzymuje si´ w granicach st´˝eƒ terapeutycznych (Tmax) – w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami
farmaceutycznymi trazodonu – umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.
5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg preparatu Trittico® CR maksymalne st´˝enie leku w osoczu (Cmax) wynoszàce oko∏o 0,7 µg/ ml
jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach przy wartoÊci AUC wynoszàcej oko∏o 8 µg/ ml /h. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg preparatu Trittico® CR, Cmax wynoszàce oko∏o 1,2 µg/ ml jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach od podania. Okres pó∏trwania leku wynosi
oko∏o 12 godzin, a wartoÊç AUC oko∏o 18 µg/ ml/ h.
Trazodon wydala si´ g∏ównie z moczem, w wi´kszoÊci w postaci metabolitów.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie
ToksycznoÊç ostra: WartoÊç LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosi∏a u myszy 610 mg/ kg masy cia∏a, u szczura 486 mg/ kg
masy cia∏a a u królika 560 mg/ kg masy cia∏a. Po podaniu du˝ych dawek leku obserwowano takie dzia∏ania, jak dzia∏anie sedatywne,
nadmierne wydzielanie Êliny, opadanie powiek i drgawki kloniczne.
Dzia∏anie toksyczne powtarzanych dawek: Badania dotyczàce toksycznoÊci podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach a badania nad toksycznoÊcià przewlek∏à na szczurach, psach i ma∏pach. Lek podawano doustnie: szczurom
w dawkach od 15 do 450 mg/ kg mc. na dob´, królikom w dawkach od 15 do 100 mg/ kg mc. na dob´, psom w dawkach od 3 do 100
mg/ kg mc. na dob´ oraz ma∏pom w dawkach od 20 do 80 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na szczurach stwierdzono wyst´powanie
przerostu komórek wàtrobowych oraz g∏adkiej siateczki endoplazmatycznej, czego nast´pstwem by∏o powi´kszenie wàtroby.
Dzia∏anie to jest nast´pstwem nasilenia si´ procesów metabolicznych i nie mo˝e byç interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
Ponadto, dawki Êmiertelne powodowa∏y dzia∏ania obserwowane tak˝e w badaniach nad toksycznoÊcià ostrà. Maksymalna dawka,
po której nie obserwowano ˝adnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych (No Observed Adverse Effect Level = NOEL), wynosi∏a 30 mg/ kg mc.
na dob´. W badaniach na królikach obserwowano jedynie dzia∏anie hamujàce na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy ze wzgl´dnà wartoÊcià
NOEL 50 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasila∏y si´ po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartoÊç NOEL wynosi∏a 10 mg/ kg mc. na dob´.
U ma∏p dzia∏anie toksyczne leku by∏o mniej zaznaczone ni˝ u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikajàce z profilu farmakodynamicznego leku. WartoÊç NOEL wynosi∏a 20 mg/ kg mc. na dob´.
Dzia∏anie toksyczne na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu. Niekorzystny wp∏yw na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu obserwowano po dawce
300 mg/ kg mc. na dob´. Badania dotyczàce dzia∏ania teratogennego leku, przeprowadzone na szczurach, wykaza∏y zwi´kszenie
liczby zgonów p∏odów po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (300 – 450 mg/ kg mc. na dob´). W bada-
62
niach na królikach, zwi´kszenie liczby zgonów p∏odów i rzadkie przypadki wad rozwojowych obserwowano po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (210 – 450 mg/ kg mc. na dob´).
Brak bezpoÊredniego dzia∏ania toksycznego na p∏ód potwierdzono w badaniach na szczurach, które
wykaza∏y, ˝e trazodon przenika przez barier´ ∏o˝yskowà w minimalnym stopniu. W tkankach p∏odów
oraz w p∏ynie owodniowym stwierdzono jedynie nieistotne st´˝enia leku. Badania przeprowadzone
w okresie przed porodem i po porodzie, na szczurach, wykaza∏y zmniejszenie masy cia∏a noworodków po
dawkach powy˝ej 30 mg/ kg mc. na dob´.
Dzia∏anie mutagenne: testy in vitro dotyczàce mutagennoÊci (na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomików chiƒskich,
mysich komórkach ch∏oniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/ IU oraz na ludzkich limfocytach) oraz
testy in vivo dotyczàce mutagennoÊci (test mikrojàderkowy na komórkach myszy oraz analiza metafazy chromosomowej u szczura)
nie wykaza∏y ˝adnego dzia∏ania mutagennego leku.
Potencjalne dzia∏anie karcynogenne: badania przeprowadzone na myszach i na szczurach nie wykaza∏y ˝adnego potencjalnego
ryzyka powstawania guzów.
W∏aÊciwoÊci antygenowe. Wykazano, ˝e trazodon nie ma w∏aÊciwoÊci antygenowych.
Dzia∏anie toksyczne na serce. Wp∏yw trazodonu na uk∏ad sercowo–naczyniowy badano na szczurach, Êwinkach morskich, kotach
i psach. Lek prawie w ogóle nie wykazywa∏ dzia∏ania kardiotoksycznego – nie stwierdzono ˝adnych zaburzeƒ zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu w dawkach, które nie powodujà hipotonii.
Wp∏yw na czynnoÊç gruczo∏ów dokrewnych. Po wstrzykni´ciu pojedynczych dawek 20 mg trazodonu na kg mc. dootrzewnowo
samicom szczura stwierdzono niewielkie zwi´kszenie st´˝enia prolaktyny. Dzia∏anie to ust´powa∏o przy d∏ugotrwa∏ym podawaniu
leku z pokarmami.
Uzale˝nienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania
uzale˝nienia od leku.
6. SZCZEGÓ¸OWE DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Sk∏ad i wykaz substancji pomocniczych
Trittico® CR, 75 mg:
Sacharoza
42 mg
wosk Carnauba
12 mg
poliwinylopirolidon
12 mg
stearynian magnezu
3 mg
Trittico® CR, 150 mg:
Sacharoza
84 mg
wosk Carnauba
24 mg
poliwinylopirolidon
24 mg
stearynian magnezu
6 mg
6.2 NiezgodnoÊci
Nie sà znane
6.3 Okres trwa∏oÊci
3 lata
6.4 Przechowywanie
W temperaturze pokojowej tj. od 15ºC do 25ºC.
6.5 Rodzaj i zawartoÊç pojemnika
Trittico® CR, 75 mg:
Opakowanie bezpoÊrednie:
blister Al/ PVC zawierajàcy 30 tabletek.
Opakowanie zewn´trzne:
kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister
(30 tabletek w opakowaniu)
Trittico® CR, 150 mg:
Opakowanie bezpoÊrednie:
blister Al/ PVC zawierajàcy 20 tabletek
Opakowanie zewn´trzne:
kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister po 20 tabletek
(20 tabletek w opakowaniu)
6.6 Instrukcja dotyczàca u˝ytkowania leku
zatwierdzona
7. Wytwórca posiadajàcy Êwiadectwo rejestracji
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF S.p.A.
Viale Amelia 70
00181 Rzym, W∏ochy.
Informacja naukowa
Medagro International ul. PodleÊna 83, 05–552 ¸azy k. Warszawy
8. Nr Êwiadectwa rejestracji
9186, 9187
9. Data pierwszego wpisu do rejestru
21.01.2002
10. Data sporzàdzenia tekstu Charakterystyki produktu leczniczego
3.10.2001
63
...dla Ciebie te˝
zaÊwieci s∏oƒce
30 tabletek - 75 mg
20 tabletek - 150 mg