Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie
projektowanie leków
wykład VI
Prof. dr hab. Sławomir Filipek
Grupa BIOmodelowania
Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii
oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III
www.biomodellab.eu
Strategie projektowania leków
Dopasowanie ligandów do miejsca
aktywnego receptora (dokowanie)
znana
Budowa nowych ligandów ab-initio (de-novo)
Dynamika kompleksu receptor-ligand
Struktura
receptora
Budowanie modelu miejsc aktywnych
liganda (farmakofor)
nieznana
Przeszukiwanie baz danych (screening)
1D i 3D QSAR
(pseudoreceptory i pola molekularne)
2
1
Definicja farmakoforu
Farmakofor – trójwymiarowe ułożenie grup chemicznych wspólnych dla
związków aktywnych i niezbędnych dla ich aktywności biologicznej.
3
Pharmacophore-based drug design
Założenie - związki działają według tego samego mechanizmu, tj. (1) wiążą się
z tym samym celem molekularnym i (2) w tym samym miejscu wiążącym.
4
2
Podobieństwo molekularne
związki różne chemicznie – 2D
5
Podobieństwo molekularne
związki różne chemicznie – 3D
6
3
Nakładanie konformacji bioaktywnych
Ważność oddziaływań hydrofobowych i grupy -OH.
Brak nałożenia centralnych pierścieni.
7
Techniki nakładania
Minimum odległości pomiędzy wybranymi parami
atomów (lub minimum kwadratów odległości)
Użycie „dummy atoms” – centroidów.
8
4
Ważność konformacji bioaktywnej
12 kJ/mol  3 kcal/mol
9
Ograniczanie liczby konformacji
Końcowy wynik nakładania
10
5
Podsumowanie nakładania
Struktury 2D molekuł
Analiza konformacyjna
Wybór konformacji o niskiej energii
Systematyczne nakładanie
Dalsza analiza
11
Poszukiwanie konformacji bioaktywnej
GABA - neurotransmiter
agonista receptora GABA
(kanał chlorkowy w synapsie)
Me-GABA – związek wciąż labilny
THIP - agonista receptora GABA
12
6
Nakładanie w przestrzeni właściwości
=R
substrat
Inhibitor – lek
przeciwrakowy
Struktura chemiczna
inhibitora
13
Nakładanie w przestrzeni właściwości
Nakładanie według struktur chemicznych
Rzeczywiste nakładanie
(według struktur krystalicznych)
14
7
Poszukiwanie farmakoforu
Pierwsza hipoteza
Wiele hipotez
15
Poszukiwanie farmakoforu
Więcej związków pozwala zidentyfikować
właściwą hipotezę
Identyfikacja sterycznych „bumps”
w miejscu aktywnym
16
8
Przykład identyfikacji farmakoforu
Agoniści receptora dopaminowego
Farmakofor: fenyloamina w konformacji rozciągniętej
17
Nieprawidłowe użycie informacji strukturalnej
Oba związki są aktywne
Nieprawidłowa konformacja
bioaktywna zw. #2.
Wiązanie podwójne jest płaskie
18
9
Farmakofor pomaga w wyjaśnieniu mechanizmu
działania leków
Podobieństwo do dopaminy
Modulacja układu
dopaminergicznego
19
Różne farmakofory
Różne ustawienie H*
Takie samo ustawienie H*
Oba farmakofory są właściwe
20
10
Pochodne fenylo-imidazolu
Inhibitory bakteryjnego cytochromu P-450
Kamfora – naturalny substrat
21
Nakładanie inhibitorów
Identyczny kształt
Identyczne własności elektrostatyczne
22
11
Nakładanie inhibitorów
substrat
Rzeczywiste nałożenie
(struktury krystaliczne z enzymem)
Grupa
hemowa
Fragment miejsca aktywnego enzymu
23
Rola nieaktywnych molekuł
Możliwość określenia wielkości miejsca aktywnego
24
12
Rola nieaktywnych molekuł
nieaktywny
aktywny
Zmiana
konformacji
liganda
25
Zasada aktywnych analogów
Definiowanie miejsca aktywnego
26
13
Mapowanie receptora
Agoniści receptora nikotynowego
Samo nakładanie nie wyjaśnia różnic w aktywnościach.
Związki mniej aktywne wystają poza miejsce aktywne
27
Dwie generacje farmakoforów
I
II
28
14
Analog design – modyfikacje ligandów
Grupy bioizosteryczne – podobne własności fizykochemiczne
29
Przeszukiwanie baz danych
Podobieństwo kształtów
30
15
Konstrukcja w oparciu o farmakofor
Farmakofor
Dużo efektów ubocznych z powodu
podobieństwa do struktury steroidu
Wynik poszukiwań
31
Ręczne budowanie łącznika do grup
farmakoforowych
32
16
QSAR
33
QSPR
Poszukiwane własności:
rozpuszczalność, biodostępność, stabilność metaboliczna,
przenikalność przez błony komórkowe, toksyczność, …
34
17
Przykłady i typy deskryptorów
35
Deskryptory 1D, 2D i 3D
1D
2D – związane z
topologią (połączeniami
między atomami)
3D – związane z
kształtem cząsteczki
36
18
Równanie Hammetta
Pochodne kwasu
benzoesowego
Ph-COOH
Stała dysocjacji
37
Równanie Hammetta
Brak
odniesienia
do efektu
biologicznego
38
19
Parametr 
Efekt zależny od położenia
podstawnika w pierścieniu
(dodatkowy efekt rezonansowy w położeniu para)
39
Przewidywanie pKa na podstawie
równania Hammetta
40
20
Współczynnik Hanscha – rola hydrofobowości
Efekt istotny przy przekraczaniu błon komórkowych przez lek
41
logP – miara hydrofobowości
42
21
Przykład korelacji z logP
Log(1/C) oznacza efekt biologiczny
43
Definicja deskryptora 
44
22
Zależności liniowe i paraboliczne
Niedostateczna
liczba związków
Wyznaczenie optymalnej
hydrofobowości
45
Parametr steryczny Tafta (ES)
Większe podstawniki dają niższe wartości ES
(reakcja estryfikacji trudniej zachodzi)
46
23
Kroki analizy QSAR
Wybór związków
Wybór deskryptorów
Budowanie modelu QSAR
Walidacja modelu
47
Wybór związków i deskryptorów
48
24
Eliminacja obserwacji odstających (outliers)
Outlier: inny mechanizm działania lub błędna wartość
49
Związek log(1/C)
z potencjałem termodynamicznym
C – efektywne stężenie związku.
Aktywności biologiczne powinny być dokładne i pokrywać 2-3 rzędy wielkości
50
25
Przykład deskryptorów skorelowanych
Masa molekularna (MW) i liczba atomów węgla dla serii alkanów
51
Liczba deskryptorów
Liczba związków większa od liczby deskryptorów 3-5 razy
52
26
Rodzaje regresji
53
Wpływ złożoności równania na predyktywność
Niebieski – zbiór treningowy
Żółty – zbiór testowy
54
27
Przykład użycia QSAR
r – uzyskane współczynniki korelacji
Ocena ważności deskryptorów
Dobre modele: r2 > 0.5 (r > 0.71)
55
Modele nieliniowe
56
28
Metoda kros-walidacji
Podział na N części i traktowanie jednej części (za każdym razem innej)
jako zbioru testowego
57
Ograniczenia metody 1D-QSAR
Niemożność wyjścia poza zakresy deskryptorów dla wyjściowych związków
58
29