Pochodne akrydynowe, sposób ich wytwarzania oraz ich
Transkrypt
Pochodne akrydynowe, sposób ich wytwarzania oraz ich
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) (21) Numer zgłoszenia: 334180 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (22) Data zgłoszenia: 05.07.1999 PL 193386 (13) B1 (11) (51) Int.Cl. 8 C07D 219/02 C07D 219/06 A61K 31/435 Pochodne akrydynowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie (73) Uprawniony z patentu: Grunenthal GmbH,Akwizgran,DE (30) Pierwszeństwo: 06.07.1998,DE,19830105.7 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.01.2000 BUP 02/00 (72) Twórca(y) wynalazku: Claudia Katharina Pütz,Düren,DE Wolfgang Werner Alfred Straßburger,Würselen,DE Oswald Zimmer,Würselen,DE Werner Günter Englberger,Stolberg,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 28.02.2007 WUP 02/07 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 193386 B1 (57) 1. Pochodne akrydynowe o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A, gdy R2 oznacza H, OR12, 2 3 3 albo R i R razem tworzą wiązanie podwójne; R 3 2 oznacza H, albo R i R razem tworzą wiązanie 4 14 15 5 podwójne; R oznacza CH2NR R , R oznacza H, C1-6-alkil; R6 oznacza H, C1-6-alkil; R7 oznacza H; 8 R oznacza H; albo R3 oznacza A, gdy R1 oznacza H, albo R1 i R4 2 razem tworzą wiązanie podwójne; R oznacza H; 4 12 4 1 R oznacza H, OR , albo R i R razem tworzą wiązanie podwójne, albo R4 i R5 razem tworzą 5 5 4 wiązanie podwójne; R oznacza H, albo R i R razem tworzą wiązanie podwójne; R6 oznacza CH2NR14R15; R7 oznacza H; R8 oznacza H; albo R5 oznacza A, gdy R1 oznacza H; R2 oznacza H; R3 oznacza H, albo R3 i R6 razem tworzą wiąza4 6 12 nie podwójne, R oznacza H, R oznacza H, OR albo R6 i R7 razem tworzą wiązanie podwójne; R7 oznacza H albo R7 i R6 razem tworzą wiązanie 8 14 15 podwójne; R oznacza CH2NR R ;………………… 2 PL 193 386 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne akrydynowe i ich farmakologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie. Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie i zaparcie oraz wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatcznych lub incydentalnych, na które cierpią chorzy z nowotworami, są mniej skuteczne. Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne charakterystki podtypów tych receptorów wykazują, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działania (działanie uboczne) niż morfina. Podczas gdy morfina selektywnie wiąże się z tak zwanymi µ-receptorami, endogenne enkefaliny scharakteryzowano jako peptydy δ-receptoroselektywne. Dalsze badania farmakologiczne uczyniły tymczasem prawdopodobnym istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (µ1, µ2, κ1, κ2, κ3, δ1 i δ2). Wiedza o fizjologicznym znaczeniu substancji δ-receptoroselektywnych znacznie rozszerzyła się dzięki odkryciu nie-peptydowego antagonisty o nazwie Naltrindol. I tak tymczasem jest pewne, że δ-agoniści dysponują niezależnym potencjałem przeciwnocycepcyjnym. Obok mnóstwa studiów eksperymentalnych na zwierzętach jest dla tego celu także badanie za pomocą peptydowego agonisty D-alanino2-D-leucyno5-enkefaliny (DADL) u chorych na raka, u których morfina już nie miała żadnego działania przeciwbólowego. W przypadku dootoczkowej dawki wykazywał DADL długo utrzymujący się efekt przeciwbólowy. Poza tym wyraźnie różnią się δ-agoniści od µ-agonistów pod względem swego oddziaływania wzajemnego z „endogennym agonistą opioidowym" - cholecystokininą (CCK). Celem wynalazku jest zatem opracowanie przeciwbólowe czynnych substancji, które wykazywałyby powinowactwo z receptorami δ-opioidowymi. Wymagania te spełnia się za pomocą zgodnych z wynalazkiem pochodnych akrydynowych. Te nowe związki wykazują wyraźne powinowactwo z receptorami δ-opioidowymi. Nowe pochodne akrydynowe oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole są objęte ogólnym wzorem 1 w którym R1 oznacza A, gdy R2 oznacza H, OR12, albo R2 i R3 razem tworzą wiązanie podwójne; R3 oznacza H, albo R3 i R2 razem tworzą wiązanie podwójne; R4 oznacza CH2NR14R15, R5 oznacza H, C1-6-alkil; R6 oznacza H, C1-6-alkil; R7 oznacza H; R8 oznacza H; albo R3 oznacza A, gdy R1 oznacza H, albo R1 i R4 razem tworzą wiązanie podwójne; R2 oznacza H; 4 R oznacza H, OR12, albo R4 i R1 razem tworzą wiązanie podwójne, albo R4 i R5 razem tworzą wiązanie podwójne; R5 oznacza H, albo R5 i R4 razem tworzą wiązanie podwójne; R6 oznacza CH2NR14R15; R7 oznacza H; R8 oznacza H; albo 5 1 2 3 3 6 R oznacza A, gdy R oznacza H; R oznacza H; R oznacza H, albo R i R razem tworzą 4 6 12 6 7 wiązanie podwójne, R oznacza H, R oznacza H, OR albo R i R razem tworzą wiązanie podwój7 7 6 8 14 15 ne; R oznacza H albo R i R razem tworzą wiązanie podwójne; R oznacza CH2NR R ; a A 9 10 oznacza grupę o wzorze 8, R , R jednakowo lub od siebie różnie oznaczają H, OH, C1-6-alkoksyl, 17 18 16 11 Cl, F, CF3, CN, COOH, CONR R , COOR ; R oznacza H, OH, C1-6-alkoksyl, O-C3-7-cykloalkil, O-aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; O-heterocyklil, przy czym "heterocyklil" oznacza 5- lub 6-członowe nasycone lub nienasycone, ewentualnie w dokondensowany układ arylowy wyposażone związki heterocykliczne, które zawierają jeden lub dwa heteroatomy z grupy azotu, tlenu i/lub siarki; R12 oznacza H, C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; COR13; R13 oznacza C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF 3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; R14, R15 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; C3-7-cykloalkil; R16 oznacza C1-6-alkil, aryl; przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, hetero- PL 193 386 B1 3 cyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; R17, R18 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; i symbol X jest równy N, gdy symbol Y jest równy C, albo symbol X jest równy C, gdy symbol Y jest równy N. Korzystnymi są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R14 i R15 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil, a R1-R13, R16-R18, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, a R1-R10, R12-R18, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo R1 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil, a R2-R10, R12, R13, R16-R18, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo R3 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil, a R1, R2, R4-R10, R12, R13, R16-R18, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo R5 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil, a R1-R4, R6-R10, R12, R13, R16-R18, X i Y mają wyżej podane znaczenie. Do dalszych korzystnych związków zaliczają się: chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1, 2, 3, 4-tetrahydroakrydynolu-3; chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1; chlorowodorek rac-trans-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-3, 4-dihydroakrydynenu-1 ; chlorowodorek rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-cis-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-cis-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu; [3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2-dihydroakrydynylo-3]-fenol; rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-3)]-fenol; chlorowodorek rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-1)]-fenolu; chlorowodorek rac-cis-[2-dwumetylaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-1; chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)-fenolu. Określenie "C1-6-alkil" oznacza w ramach niniejszego wynalazku prostołańcuchowe lub rozgałęzione węglowodory o 1-6 atomach węgla. Przykładowo należy wspomnieć metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butan, II-rz.-butyl, III-rz.-butyl, neopentyl i n-heksan. Określenie "C1-6-alkoksyl" oznacza w ramach niniejszego wynalazku prostołańcuchowe lub rozgałęzione węglowodory o 1-6 atomach węgla, takie jak wyżej zdefinowano, które są związane poprzez atom tlenu. Określenie "C3-7-cykloalkil" oznacza w ramach niniejszego wynalazku nasycone cykliczne węglowodory o 3-7 atomach węgla. Przykładowo należy tu wspomnieć cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl. Określenie "aryl" oznacza w ramach niniejszego wynalazku niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawione fenyle. Określenie to może też oznaczać naftyl. 4 PL 193 386 B1 Określenie "heterocyklil" oznacza w ramach niniejszego wynalazku 5- lub 6-członowe nasycone lub nienasycone, ewentualnie w dokondensowany układ arylowy wyposażone związki heterocykliczne, które zawierają jeden lub dwa heteroatomy ze zbioru obejmującego azot, tlen i/lub siarkę. Jako nasycone pierścienie heterocykliczne można przykładowo wskazać pirolidynę, piran, tiolan, piperydynę lub tetrahydrofuran. W zbiorze nienasyconych pierścieni heterocyklicznych należałoby wyszczególnić furan, tiofen, pirol, pirydynę, pirymidynę, chinolinę, izochinolinę, ftalazynę lub chinazolinę. Związki te stosuje się jako środki przeciwbólowe i, całkiem ogólnie, we wszystkich stanach patologicznych, które zwyczajnie można było traktować receptorami δ-opioidowymi. Sposób wytwarzania pochodnych akrydynowych o ogólnym wzorze 1, przy czym wykluczone są pochodne, w których R1 stanowi A, R2 stanowi H, OR12 albo R2 i R3 razem tworzą podwójne wiązanie, R3 stanowi H albo R3 i R2 razem tworzą podwójne wiązanie, R4 stanowi CH2NR14R15, R5 i R6 stanowią C1-6-alkil, R7 i R8 stanowią H, a rodniki R11, R12, R14 i R15 mają takie samo znaczenie jak wyżej podano, polega według wynalazku na tym, że pochodne cykloheksanu o ogólnym wzorze 2, 3 lub 4, w których R19, R20 i R21 niezależnie od siebie stanowią H, C1-6-alkoksyl, O-C3-7-cykloalkil, O-aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl albo O-heterocyklil, przy czym "heterocyklil" oznacza 5- lub 6-członowe nasycone lub nienasycone, ewentualnie w dokondensowany układ arylowy wyposażone związki heterocykliczne, które zawierają jeden lub dwa heteroatomy z grupy azotu, tlenu i/lub siarki a R14 i R15 mają takie samo znaczenie jak wyżej podano, poddaje się reakcji z podstawionymi 2-aminobenzaldehydami. Reakcje te przeprowadza się w środowisku octanu etylu lub C1-4-alkanolu w obecności kwasu ze zbioru obejmującego korzystnie kwas solny, kwas fosforowy lub kwas siarkowy, w temperaturze 20-80°C. Eliminację trzeciorzędowej grupy-OH i/lub rozszczepienie ugrupowania eteru metylowego w otrzymanych produktach cyklizacji przeprowadza się drogą reakcji tych produktów z kwasem ze zbioru obejmującego korzystnie kwas mrówkowy, kwas octowy, układ kwas bromowodorowy/kwas octowy lodowaty, kwas bromowodorowy lub układ kwas metanosulfonowy/metionina, w temperaturze 15-80°C. Wprowadzenie rodnika R12 o znaczeniu innym niż atom wodoru udaje się na drodze reakcji odpowiednich produktów cyklizacji z odnośnymi halogenkami alkilu bądź arylu, albo z odnośnymi chlor kami kwasowymi w obecności zasady, takiej jak przykładowo III-rz.-butanolan potasowy lub wodorek sodowy, w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid. Synteza cykloheksanonu o wzorze 2, w którym R14 i R15 stanowią grupę metylową, jest już opisana w DE-A 195 47 766. Cykloheksanony o wzorze 2, w którym R14 i R15 mają inne znaczenie niż grupa metylowa i ponadto mają wyżej podane znaczenia, można wytwarzać na drodze reakcji monoetylenowego ketalu cykloheksanodionu-1,4 z solami imoniowymi o wzorze 5, następnej reakcji tak otrzymanych zasad Mannich'a ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 6, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgI lub Li, 22 11 a R ma znaczenie podane dla R , i następnego rozszczepienia zabezpieczającej grupy ketalowej za pomocą kwasu, przykładowo kwasu solnego. Reakcję zasad Mannich'a ze związkiem Grignard'a o wzorze 6, w którym Z stanowi MgCl, MgBr lub Mgl, albo ze związkiem litoorganicznym o wzorze 6, można przeprowadzić w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego, i/lub tetrahydrofuranu w temperaturze od -70°C do 60°C. Reakcję ze związkiem Grignard'a o wzorze 6 można prowadzić z dodatkiem lub bez dodatku współprowadzonego odczynnika, korzystnie 1,2-dwubromoetanu. Związki litoorganiczne o wzorze 6, w którym Z oznacza Cl, Br lub I, można otrzymywać na drodze reakcji przykładowo z roztworem n-butylolit/heksan dzięki wymianie chlorowiec-lit. Rozszczepienie ugrupowania eteru metylowego w tak otrzymanych pochodnych cykloheksanu przeprowadza się drogą reakcji tych związków z kwasem, przykładowo z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, układem kwas bromowodorowy/kwas octowy lodowaty, kwasem bromowodorowym, układem kwas metanosulfonowy/metionina w temperaturze 15-80°C. Pochodne cykloheksanu o wzorze 3 można wytwarzać drogą reakcji zasady Mannich'a o wzorze 7, w którym R14 i R15 mają takie samo znaczenie jak podane wyżej, ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 6, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R22 ma znaczenie według R11. Reakcję zasady Mannich'a o wzorze 7 ze związkiem Grignard'a o wzorze 6, w którym Z oznacza MgCl, MgBr lub MgJ, albo ze związkiem litoorganicznym o wzorze 6, można przeprowadzać PL 193 386 B1 5 w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego, i/lub tetrahydrofuranu w temperaturze od -70°C do 60°C. Reakcja ze związkiem Grignard'a o wzorze 6 może następować z dodatkiem lub bez dodatku współprowadzonego odczynnika, korzystnie 1,2-dwubromoetanu. Związki litoorganiczne o wzorze 6, w którym Z oznacza Cl, Br lub J, można otrzymywać na drodze reakcji przykładowo z roztworem n-butylolit/heksan dzięki wymianie chlorowiec-lit. Rozszczepienie ugrupowania eteru metylowego w tak otrzymanych pochodnych cykloheksanu przeprowadza się drogą reakcji tych związków z kwasem, przykładowo z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, układem kwas bromowodorowy/kwas octowy lodowaty, kwasem bromowodorowym, układem kwas metanosulfonowy/metionina w temperaturze 15-80°C. Zasady Mannich'a o wzorze 7, w którym R14 i R15 stanowią grupę metylową, są już opisane w DE-A 195 25 137. Zasady Mannich'a o wzorze 7, w którym R14 i R15 mają inne znaczenie niż grupa metyIowa, można wytwarzać na drodze reakcji 3,3-dwumetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanonu-8 z solami imoniowymi o wzorze 5. Cykloheksanony o wzorze 4 otrzymuje się na drodze reakcji pochodnych cykloheksanu o wzorze 3 z kwasami, przykładowo z kwasem solnym, kwasem mrówkowym, kwasem octowym. Następne uwodornienie tak otrzymanych produktów za pomocą katalitycznie zaktywowanego wodoru, przy czym jako katalizator służą platyna lub pallad zaabsorbowane na materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny, prowadzi do związków o wzorze 4. Uwodornianie to przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak octan etylowy lub C1-4-alkanol, pod ciśnieniem 0,01-1 MPa w temperaturze 20-80°C. Rozszczepienie grupy eteru metylowego w związkach o wzorze 4 zachodzi na drodze reakcji z kwasem bromowodorowym, układem kwas bromowodorowy/kwas octowy lodowaty w temperaturze 20-80°C. Pochodne akrydynowe o ogólnym wzorze 1, w którym R1 stanowi A, R2 stanowi H, OR12 bądź 2 3 R i R stanowią część podwójnego wiązania, R3 stanowi H bądź R3 i R2 stanowią część podwójnego wiązania, R4 stanowi grupę CH2NR14R15, R5 i R6 stanowi C1-6-alkil, R7 i R8 stanowi H, przy czym rodniki R11, R12, R14 i R15 mają takie samo znaczenie jak podano wyżej, można wytwarzać korzystnie na drodze reakcji pochodnych 3,3-dwualkilo-3,4-dihydro-2H-akrydynonu-1 [porównaj W. Borsche i współpracownicy, Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160, (1924)] z chlorkami imoniowymi o wzorze 5 w temperaturze 20-80°C w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo acetonitrylu. Otrzymane w wyniku zasady Mannich'a poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 6 w środowisku alifatycznego eteru, np. eteru etylowego, i/lub tetrahydrofuranu w temperaturze od -70°C do +60°C. Eliminację trzeciorzędowej grupy-OH i/lub rozszczepienie grupy eteru metylowego w tak otrzymanych produktach można przeprowadzić za pomocą kwasu, np. kwasu mrówkowego, kwasu octowego, układu kwas bromowodorowy/kwas octowy lodowaty, kwasu bromowodorowego, układu kwas metanosulfonowy/metionina w temperaturze 20-100°C. Drogą uwodorniania alifatycznego wiązania podwójnego w tych produktach za pomocą katalitycznie zaktywowanego wodoru, przy czym jako katalizator służą platyna lub pallad zaabsorbowane na materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny, otrzymuje się 1 2 3 4 zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym R oznacza A, R oznacza H, R oznacza H, R 5 6 7 8 oznacza grupę (CH2)N(CH3)2, R oznacza CH3, R oznacza CH3, R i R oznaczają H. Reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy, octan etylowy lub C1-4-alkanol, pod ciśnieniem 0,01-1 MPa w temperaturze 20-80°C. 12 Wprowadzenie rodnika R o znaczeniu innym niż atom wodoru udaje się na drodze reakcji odpowiednich produktów cyklizacji z odnośnymi halogenkami alkilu bądź arylu, albo z odnośnymi chlorkami kwasowymi w obecności zasady, takiej jak przykładowo III-rz.-butanolan potasowy lub wodorek sodowy, w środowisku organicznego rozpuszczalnika, korzystnie dwumetyloformamidu. Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem pochodnych akrydynowych o ogólnym wzorze 1 jako substancji czynnej w środku leczniczym, korzystnie w środku przeciwbólowym. Związki o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter dwuizopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Dla wytworzenia chlorowodorków szczególnie odpowiednim jest trójmetylochlorosilan w roztworze zawierającym wodę. Badania wiązaniowe δ-receptorów opioidowych: badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1 do δ-receptorów opioidowych przeprowadzono na PL 193 386 B1 6 homogenatach błony mózgowej (homogenat mózgu szczurzego bez móżdżka i rdzenia przedłużonego z męskich osobników szczurów-Wistar). W tym celu każdorazowo świeżo wypreparowany mózg szczurzy homogenizowano w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) w warunkach chłodzenia lodem i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 49050 m/s2. Po dekantacji i odrzuceniu supernatanta, ponownym rozprowadzeniu i homogenizowaniu osadu błonowego w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) odwirowano następnie homogenat w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 196200 m/s2. Ten etap przemywania powtórzono ponownie. Następnie ten supernatant zdekantowano, a osad błonowy homogenizowano w 50 mmol/l chłodnego Tris-HCl, 20% gliceryny (wagowo/objętościowych), 0,01% środka Bacitracin (wagowo/objętościowych)(pH=7,4) i w objętościowo równych częściach zamrażano aż do testowania. W celu testowania wiązania się receptorów rozmrażano części objętościowo równe i w stosunku 1:10 rozcieńczano środkiem buforowym testu wiązaniowego. W teście wiązaniowym stosowano jako bufor 50 mmol/l Tris-HCl, 5 mmol/l MgCl2 (pH=7,4) uzupełnionych przez 0,1% (wagowo/objętościowy) bydlęcej albuminy surowiczej oraz stosowano jako ligand radioaktywny 1 nmol/l substancji [3H]-2-D-Ala-Deltorphin II. Udział niecharakterystycznego wiązania określano w obecności 10 µmol/l środka o nazwie Naloxon. Do dalszych szarż dodawano zgodne z wynalazkiem związki w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego wiązania charakterystycznego. Każdorazowo po trzy szarże inkubowano w ciągu 90 minut w temperaturze 37°C i następnie za pomocą filtracji przez filtr z włókna szklanego (GF/B) zbierano w celu określenia radioaktywnego liganda związanego z homogenatem błonowym. Krążki filtra z włókna szklanego suszono i ich radioaktywność mierzono w liczniku-β po dodaniu materiału scyntylacyjnego. Powinowactwo związków według wynalazku do δ-receptorów opioidowych obliczono jako IC50 za pomocą nieliniowej regresji zgodnie z prawem działania mas. Według równania Cheng-Prussoff'a z wartości IC50 obliczono wartości Ki. Wartości Ki podano jako wartości średnie ± odchyłki standartowe z 3 wzajemnie niezależnych prób. Tabela Związek Wiązanie δ-receptora opioidowego Ki (nM/l) chlorowodorek[1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy 133 nM ± 15 nM chlorowodorek rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy 127 nM ± 12 nM chlorowodorek[3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu 3,84 nM ± 1,59 nM chlorowodorek rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-1)]-fenolu 4,17 nM ± 0,99 nM chlorowodorek rac-cis-[2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-1 60,2 nM ± 14,2 nM chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)-fenolu 29,0 nM ± 3,4 nM Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, przy czym wydajności wytworzonych związków nie są zoptymalizowane, a wszystkie temperatury są niekorygowane. Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt. Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt. Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia, a wyrażenie eter oznacza eter etylowy. O ile nie podano inaczej, stosowano eter naftowy o temperaturze wrzenia 50-70°C. PL 193 386 B1 7 P r z y k ł a d I. Chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 i chlorowodorek rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-3 4,8 g rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanonu i 6,0 g 2-aminobenzaldehydu w postaci chlorowodorku rozpuszcza się w atmosferze azotu w 200 ml metanolu w temperaturze 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80°C i w tej temperaturze zadaje ją za pomocą 20 ml 1N kwasu solnego. Po upływie 48 godzin roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C, zadaje za pomocą 200 ml octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i mieszaninę tę zatęża się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol o stosunku 4/1 jako eluenta. Pierwsza frakcja zawiera 1,2 g rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-1 jako zasady o postaci amorficznej, beżowo zabarwionej substancji stałej. W celu wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza się tę substancję stałą w warunkach ogrzewania w 50 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 1,0 g chlorowodorku rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-3 (32% wydajności teoretycznej) w postaci białych kryształów; temperatura topnienia (tt.) 175-180°C. Druga frakcja dostarcza 2,0 g rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 jako zasady o postaci amorficznej, beżowo zabarwionej substancji stałej. Drogą reakcji tej substancji stałej z równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody w 200 ml acetonu otrzymuje się 1,9 g (61,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 w postaci białych kryształów (tt. 181-183°C). P r z y k ł a d II. Chlorowodorek rac-trans-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2, 3,4-tetrahydroakrydynolu-2 i chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 Stosując cykloheksanony: rac-trans-[3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanon i rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-hydroksyfenylo)]-cykloheksanon zamiast rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanonu w przykładzie I i postępując analogicznie do przykładu I otrzymuje się: chlorowodorek rac-trans-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 o tt. 186-190°C; chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 o tt. > 250°C. Związku analogicznego do chlorowodorku rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-3 nie otrzymuje się w obu przypadkach. P r z y k ł a d III. Chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 i chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 3,65 g rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2 jako zasady zadaje się w temperaturze pokojowej za pomocą 20 ml kwasu metanosulfonowego i 2,2 g metioniny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze 20°C, roztwór zatęża się pod próżnią do sucha; substancję stałą rozpuszcza się w wodzie, roztwór ten przykrywa się warstwą octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem węglanu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 200 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol o stosunku 6/1 jako eluenta. Pierwsza frakcja zawiera 0,3 g [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 jako zasady. W celu wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza się amorficzną substancję stałą w 50 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 0,3 g (7,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 w postaci beżowo zabarwionej, krystalicznej substancji stałej o tt. 195-197°C. Druga frakcja dostarcza 2,2 g [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 8 PL 193 386 B1 jako zasady, którą na drodze reakcji z równomolową ilością układu trójmetylochlorosilan/woda przeprowadza się w 2,1 g (57,5% wydajności teoretycznej) związku tytułowego, tj. chlorowodorku [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1 o tt. 200-204°C. P r z y k ł a d IV. Chlorowodorek [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy Etap 1: rac-cis-[9-dwumetyloaminometylo-8-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanol-8 36 g wiórków magnezowych w warunkach mieszania i przepuszczania bezwodnego azotu przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie do całości w temperaturze 60°C wkrapla się 280 g m-bromoanizolu, rozpuszczonego w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania bromoanizolu mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny. Następnie w temperaturze 15-20°C rozpuszcza się 244 g 9-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanonu-8 w 1000 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do całości. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy w warunkach chłodzenia w lodzie i chłodząc w lodzie zadaje się za pomocą 1000 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość zadaje się tak długo eterem naftowym, aż wykrystalizuje związek tytułowy. Otrzymuje się 150 g (41% wydajności teoretycznej) rac-cis-[9-dwumetyloaminometylo-8-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanolu-8 w postaci białych kryształów o tt. 91-93°C. Etap 2: Chlorowodorek [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy 18 g produktu z etapu 1 rozpuszcza się w atmosferze azotu w 200 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 7,7 g 2-aminobenzaldehydu w postaci chlorowodorku, po czym ogrzewa do temperatury 80°C. Po dodaniu 100 ml 1N kwasu solnego miesza się roztwór reakcyjny w ciągu 8 dni w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 200 ml octanu etylowego i alkalizuje w warunkach chłodzenia w lodzie stężonym roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią do sucha. Pozostałość eluuje się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol o stosunku 4/1. Pierwsza frakcja zawiera 5,4 g [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo)]-dwumetyloaminy jako zasady w postaci beżowo zabarwionych kryształów. W celu wytworzenia chlorowodorku substancję stałą w warunkach ogrzewania rozpuszcza się w 200 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 5,2 g (26,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. 201-204°C. Jako drugą frakcję otrzymuje się 4,4 g [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy jako zasady w postaci beżowo zabarwionej, amorficznej substancji stałej. W celu utworzenia chlorowodorku rozpuszcza się tę substancję stałą w warunkach ogrzewania w 200 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 4,2 g (22,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. 195-198°C. P r z y k ł a d V. Chlorowodorek [3-(2-dwumetyloamino-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu 5,4 g [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy jako zasady zadaje się w temperaturze pokojowej za pomocą 40 ml kwasu metanosulfonowego i 5,4 g metioniny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 dni w temperaturze 20°C i zatęża pod próżnią do sucha. Substancję stałą rozpuszcza się w wodzie, roztwór przykrywa się warstwą octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem węglanu sodowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 200 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią do sucha. Otrzymuje się 2,4 g [3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu jako zasady. Po rozpuszczeniu żółto zabarwionej, amorficznej substancji stałej w warunkach ogrzewania w acetonie i po zadaniu równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody otrzymuje się w wyniku 2,3 g chlorowodorku [3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu (48% wydajności teoretycznej) w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. powyżej 250°C. PL 193 386 B1 9 P r z y k ł a d VI. [3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2-dihydroakrydynylo-3)]-fenol Stosując: [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminę zamiast [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i postępując analogicznie do przykładu V otrzymuje się: [3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2-dihydroakrydynylo-3]-fenol o tt. 202-206°C. P r z y k ł a d VII. Chlorowodorek rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy Etap 1: [4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksen-2-on 56 g produktu z etapu 1 przykładu IV rozpuszcza się w 370 ml tetrahydrofuranu w warunkach mieszania w atmosferze azotu. Mieszaninę 150 ml stężonego kwasu solnego i 150 ml wody wkrapla się do całości w warunkach chłodzenia w lodzie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej, rozcieńcza za pomocą 200 ml octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Olej, otrzymany jako pozostałość, rozpuszcza się w 200 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 38,3 g chlorowodorku [4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)-cykloheksen-2-onu w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów. W celu uwolnienia zasady substancję stałą w warunkach chłodzenia w lodzie rozpuszcza się w wodzie, przykrywa warstwą octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem węglanu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego i suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymuje się 36 g (88,7% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci żółto zabarwionego oleju. Etap 2: rac-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanon 28,5 g produktu z etapu 1 rozpuszcza się w 250 ml absolutnego metanolu. W warunkach mieszania i przepuszczania bezwodnego azotu dodaje się 2,8 g katalizatora palladowego (10%-owego) na nośniku węglowym. Następnie uwodornia się w ciągu 5 godzin pod ciśnieniem 0,02 MPa w temperaturze 20°C. Po sączeniu odparowuje się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol/eter dwuizopropylowy o stosunku 4/1/5 jako eluenta. Jako pierwszą frakcję otrzymuje się 7,2 g (25,4% wydajności teoretycznej) rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanonu w postaci oleju. Druga frakcja dostarcza 7,4 g (26% wydajności teoretycznej) rac-trans-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanonu również w postaci oleju. Etap 3: Chlorowodorek rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy 2,6 g rac-trans-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 100 ml etanolu w warunkach mieszania i przepuszczania bezwodnego azotu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 3,2 g chlorowodorku 2-aminobenzaldehydu i ogrzewa do temperatury 80°C. W tej temperaturze dodaje się 11 ml 1N kwasu solnego i miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 dni w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 100 ml octanu etylowego i alkalizuje stężonym roztworem wodorotlenku sodowego w warunkach chłodzenia w lodzie. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego, a połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol o stosunku 4/1. Pierwsza frakcja produktu zawiera 2,1 g rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy jako zasady w postaci beżowo zabarwionych kryształów, które za pomocą równomolowej ilości układu trójmetylochlorosilan/woda przeprowadza się w 2 g (52,6% wydajności teoretycznej) związku tytułowego, tj. chlorowodorku rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. 184-187°C. Druga frakcja zawiera 0,4 g rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy jako zasady. W celu utworzenia chlorowodorku substancję stałą rozpuszcza się w warunkach ogrzewania w 50 ml acetonu i zadaje równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 0,4 g 10 PL 193 386 B1 (10,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. 167-170°C. P r z y k ł a d VIII. Chlorowodorek rac-cis-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek rac-cis-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2, 3, 4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy Stosując: rac-cis-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminę zamiast rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w przykładzie VII i postępując analogicznie do przykładu VII otrzymuje się: chlorowodorek rac-cis-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy o tt. 118-120°C; chlorowodorek rac-cis-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy o tt. 210-213°C. P r z y k ł a d IX. Chlorowodorek rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-1)]-fenolu 1 g rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy jako zasady zadaje się w temperaturze pokojowej za pomocą 8 ml kwasu metanosulfonowego i 1 g metioniny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 dni w temperaturze 20°C, po czym zatęża pod próżnią do sucha. Substancję stałą rozpuszcza się w wodzie, przykrywa roztwór warstwą octanu etylowego i alkalizuje nasyconym roztworem węglanu sodowego. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 200 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią do sucha. Otrzymuje się 0,5 g rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2)]-fenolu jako zasady. Po rozpuszczeniu w acetonie w warunkach ogrzewania tej żółto zabarwionej, amorficznej substancji stałej i po zadaniu równomolową ilością trójmetylochlorosilanu i wody otrzymuje się 0,5 g (52% wydajności teoretycznej) chlorowodorku rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-1)]-fenolu w postaci jasno żółto zabarwionych kryształów o tt. 240°C. P r z y k ł a d X. rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-3)]-fenol Stosując: rac-trans-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminę zamiast rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy w przykładzie IX i postępując analogicznie do przykładu IX otrzymuje się: rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-3)]-fenol. P r z y k ł a d XI. Chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu Etap 1: 2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydro-2H-akrydynon-1 Roztwór 2,25 g 3,3-dwumetylo-3,4-dihydro-2H-akrydynonu-1 [W. Borsche i współpracownicy, Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160 (1942)] w 12 ml bezwodnego acetonitrylu zadaje się za pomocą 0,95 g chlorku N,N-dwumetylometylenoimoniowego oraz jednej kropli chlorku acetylu i miesza w ciągu 3 dni w temperaturze 20°C. Całość zadaje się za pomocą 30 ml destylowanej wody i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę wodną alkalizuje się dodatkiem stałego węglanu potasowego (pH~9) i trzykrotnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża pod próżnią do sucha. Jako pozostałość otrzymuje się 0,92 g (32% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci lekko żółto zabarwionego oleju. Etap 2: rac-cis-[2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynol-1 Roztwór 0,75 g 3-bromoanizolu w 12 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze -50°C w warunkach mieszania i przepuszczania bezwodnego azotu zadaje się kroplami za pomocą 2,5 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 30 minut i do całości kroplami dodaje się roztwór 0,85 g produktu z etapu 1 w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 2 godzin reakcji w temperaturze -50°C rozkłada się za pomocą 10%-owego kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę w kwasie solnym alkalizuje się węglanem potasowym i dwukrotnie ekstrahuje się dwuchlorometanem. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol o sto- PL 193 386 B1 11 sunku 9/1 jako eluenta. Otrzymuje się 0,47 g (40% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci lepkiej masy. Etap 3: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)-fenolu Mieszaninę 0,39 g produktu z etapu 2, 2 ml kwasu metanosulfonowego i 0,227 g metioniny miesza się w ciągu 9 dni w temperaturze 20°C, po czym nadal w ciągu 10 dni w temperaturze 40°C. Następnie rozkłada się lodem, alkalizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i w daleko idącej mierze odparowuje się pod próżnią. Substancję stałą, wytrąconą po zadaniu pozostałości n-heksanem, oddziela się i suszy pod próżnią (wydajność: 0,26 g). Tę substancję stałą rozpuszcza się w warunkach ogrzewania w mieszaninie 12 ml acetonu i 3,5 ml tetrahydrofuranu i przeprowadza w chlorowodorek za pomocą równomolowej ilości trójmetylochlorosilanu i wody. Otrzymuje się 0,175 g (44,3% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci kryształów, które w temperaturze 240°C topnieją z rozkładem. Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodne akrydynowe o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A, gdy R2 oznacza H, OR , albo R2 i R3 razem tworzą wiązanie podwójne; R3 oznacza H, albo R3 i R2 razem tworzą wiązanie podwójne; R4 oznacza CH2NR14R15, R5 oznacza H, C1-6-alkil; R6 oznacza H, C1-6-alkil; R7 oznacza H; R8 oznacza H; albo R3 oznacza A, gdy R1 oznacza H, albo R1 i R4 razem tworzą wiązanie podwójne; R2 oznacza H; 4 R oznacza H, OR12, albo R4 i R1 razem tworzą wiązanie podwójne, albo R4 i R5 razem tworzą wiązanie podwójne; R5 oznacza H, albo R5 i R4 razem tworzą wiązanie podwójne; R6 oznacza CH2NR14R15; R7 oznacza H; R8 oznacza H; albo R5 oznacza A, gdy R1 oznacza H; R2 oznacza H; R3 oznacza H, albo R3 i R6 razem tworzą wiązanie podwójne, R4 oznacza H, R6 oznacza H, OR12 albo R6 i R7 razem tworzą wiązanie podwójne; R7 oznacza H albo R7 i R6 razem tworzą wiązanie podwójne; R8 oznacza CH2NR14R15; a A oznacza grupę o wzorze 8, R9, R10 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają H, OH, C1-6-alkoksyl, Cl, F, CF3, CN, COOH, CONR17R18, COOR16; R11 oznacza H, OH, C1-6-alkoksyl, O-C3-7-cykloalkil, O-aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; O-heterocyklil, przy czym "heterocyklil" oznacza 5- lub 6-członowe nasycone lub nienasycone, ewentualnie w dokondensowany układ arylowy wyposażone związki heterocykliczne, które zawierają jeden lub dwa hetero12 atomy z grupy azotu, tlenu i/lub siarki; R oznacza H, C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-713 13 -cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl/ COR ; R oznacza C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; R14, R15 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; C3-7-cykloalkil; R16 oznacza C1-6-alkil, aryl; przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; R17, R18 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil, aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; i symbol X jest równy N, gdy symbol Y jest równy C, albo symbol X jest równy C, gdy symbol Y jest równy N albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R14 i R15 jednakowo lub od siebie różnie oznaczają C1-6-alkil. 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl. 12 12 PL 193 386 B1 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil. 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil. 6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R5 oznacza A, R11 oznacza OH lub C1-6-alkoksyl, R14 i R15 niezależnie od siebie oznaczają C1-6-alkil. 7. Związki według zastrz. 1, wybrane ze zbioru obejmującego chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek rac-cis-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-3; chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1; chlorowodorek rac-trans-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek rac-cis-[3-dwumetyloaminometylo-2-(3-hydroksyfenylo)]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-2; chlorowodorek [1-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-dwumetyloaminometylo-2-(3-metoksyfenylo)]-3,4-dihydroakrydynenu-1; chlorowodorek rac-trans-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-cis-[1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-trans- [3-(3-metoksyfenylo-)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek rac-cis-[3-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-2-metylo]-dwumetyloaminy; chlorowodorek [3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)]-fenolu; [3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2-dihydroakrydynylo-3]-fenol; rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-3)]-fenol; chlorowodorek rac-trans-[3-(2-dwumetyloaminometylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynylo-1)]-fenolu; chlorowodorek rac-cis-[2-dwumetylaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)]-3,3-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-1; chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-3,4-dihydroakrydynylo-1)-fenolu. 8. Sposób wytwarzania pochodnych akrydynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R10 mają znaczenia podane w zastrz. 1, przy czym wykluczone są pochodne, w których rodniki mają takie zna1 2 12 2 3 3 czenia, że R stanowi A, R stanowi H, OR albo R i R razem tworzą podwójne wiązanie, R stanowi 3 2 4 14 15 5 6 H albo R i R razem tworzą podwójne wiązanie, R stanowi CH2NR R , R i R stanowią C1-6-alkil, 7 8 R i R stanowią H, 11 12 14 15 a rodniki R , R , R i R mają takie samo znaczenie jak w zastrz. 1, znamienny tym, że po19 20 21 chodne cykloheksanu o ogólnym wzorze 2, 3 lub 4, w których R , R i R niezależnie od siebie stanowią H, C1-6-alkoksyl, O-C3-7-cykloalkil, O-aryl, przy czym "aryl" oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie przez OH, F, Cl, CF3, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkilen, heterocyklil lub fenyl podstawiony fenyl lub naftyl; lub O-heterocyklil, przy czym "heterocyklil" oznacza 5lub 6-członowe nasycone lub nienasycone, ewentualnie w dokondensowany układ arylowy wyposażone związki heterocykliczne, które zawierają jeden lub dwa heteroatomy z grupy azotu, tlenu i/lub siarki; a R14 i R15 mają takie samo znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z podstawionymi 2-aminobenzaldehydami w obecności kwasu w środowisku rozpuszczalnika ze zbioru obejmującego octan etylowy lub C1-4-alkanol i w otrzymanych produktach cyklizacji przeprowadza się eliminację trzeciorzędowych grup-OH i/lub rozszczepienie ugrupowań eteru metylowego drogą reakcji tych produktów z kwasem, prowadzącej do pochodnych akrydynowych o ogólnym wzorze 1. 9. Zastosowanie pochodnych akrydynowych o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 jako substancji czynnej w środku leczniczym. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek przeciwbólowy. PL 193 386 B1 Rysunki 13 14 PL 193 386 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.