docStandardy leczenia bezsenności Polskiego
download 
Reklamacja Transkrypt
Standardy leczenia bezsenności Polskiego
PRACA POGLĄDOWA ISSN 1641–6007 Sen 2006, Tom 6, Supl. A, A1–A10 SEN Standardy leczenia bezsenności Polskiego Towarzystwa Badań nad Snem Guidelines for the treament of insomnia Standards of the Polish Sleep Research Society Waldemar Szelenberger Katedra i Klinika Psychiatryczna Akademii Medycznej w Warszawie t Abstract Guidelines for the treatment of insomnia This paper is the report of Consensus Conference organized by Polish Sleep Research Society in Jurata, 27–29 September 2002 and updated during XI Gdansk Psychiatric Health Care Days, held in Jurata 23–25 September 2005. Based on a review of comprehensive literature, it provides the evidence regarding the efficacy of treatments for chronic insomnia. Insomnia is a common complaint. With all of its associated health issues, insomnia is considered an important public health problem. Recognizing the specific etiology is important. In considering therapeutic options, the priority should be treating the cause of underlying condition. Given evidence that insomnia is often associated with depressive disorders and may be a precursor for new-onset depression, the use of antidepressants for the treatment of insomnia has grown substantially. The extensive treatment of primary insomnia should combine nonpharmacologic methods including stimulus control and/or sleep restriction, and use of hypnotics. Because unimpaired next-day performance is desirable, a rapidly eliminated benzodiazepine agonist is usually appropriate. The drugs of choice for symptomatic treatment of insomnia are for many patients new benzodiazepine-like compounds with lower binding affinity and less side effects. The overall therapeutic approach should be individualized. Adres do korespondencji: Waldemar Szelenberger Katedra i Klinika Psychiatryczna Akademii Medycznej w Warszawie ul. Nowowiejska 27 00–665 Warszawa tel.: (0 22) 825 12 36 faks: (0 22) 825 13 15 e-mail: [email protected] Key words: insomnia, hypnotics, antidepressants, nonpharmacological treatment for primary insomnia t Definicja Zgodnie z definicją ICD-10 bezsenność jest to niedostateczna ilość i/lub jakość snu, która występuje co najmniej 3 razy w tygodniu przez co najmniej miesiąc. Warunkiem rozpoznania jest upośledzone funkcjonowanie za dnia [1]. Na uwagę zasługuje fakt, że o rozpoznaniu bezsenności decyduje subiektywne poczucie pacjenta. rium rozpoznania przewlekłej bezsenności było trwanie objawów od co najmniej roku. t Schorzenia współistniejące Skargi na bezsenność są zazwyczaj bagatelizowane, wiadomo jednak, że istnieje korelacja między owymi skargami a złym zdrowiem fizycznym [7–9] i psychicznym [7, 10–14]. t Rozpowszechnienie t Klasyfikacja W krajach uprzemysłowionych rozpowszechnienie bezsenności jest zbliżone: trudności w zasypianiu i/lub utrzymaniu snu zgłasza 20–30% dorosłej populacji [2]. W Polsce na bezsenność skarży się 24% populacji [3]. Dane powyższe dotyczą wszelkich rodzajów bezsenności, ale bezsenność przewlekłą stwierdza się u około 10% populacji [4–6]. W badaniach Bixlera i wsp. [5] kryte- Najprostsza klasyfikacja bezsenności opiera się na czasie trwania objawów. Zgodnie z ową klasyfikacją rozróżnia się: 1. Bezsenność przygodną, trwającą kilka dni i występującą podczas pracy zmianowej, szybkiego przekraczania stref czasu lub nagłego stresu, np. oczekiwania na zabieg operacyjny. www.sen.viamedica.pl A1 SEN 2006, Tom 6, Supl. A 2. Bezsenność krótkotrwałą, do 3 tygodni, towarzyszącą nagłej chorobie somatycznej lub przewlekłemu stresowi, np. w żałobie. 3. Bezsenność przewlekłą, trwającą powyżej 1 miesiąca [15]. Obraz kliniczny jest zróżnicowany w zależności od czasu trwania objawów: u jednych chorych stwierdza się całodobowe wzmożone czuwanie, np. w bezsenności pierwotnej, ale u innych — z bezsennością przygodną i krótkotrwałą lub bezsennością przewlekłą wtórną do schorzeń internistycznych — może występować za dnia wzmożona senność. t Patogeneza Bezsenność ma różne przyczyny: bezsenność przygodna i krótkotrwała nie jest stanem chorobowym, lecz fizjologiczną reakcją ludzi zdrowych, natomiast bezsenność przewlekła wynika z pierwotnych zaburzeń snu lub jest wtórna do zaburzeń psychicznych, schorzeń somatycznych, działania lub odstawienia substancji psychoaktywnych. Badania epidemiologiczne wykazują, że 14–20% osób w populacji generalnej zgłaszających skargi na bezsenność choruje na dużą depresję [6, 16]. Epizody nawracającej depresji często są poprzedzone na kilka tygodni zaburzeniami snu [17]. U pacjentów zgłaszających się do ośrodków medycyny snu najczęstszym rozpoznaniem są zaburzenia afektywne: przyczyną bezsenności u 35% chorych są zaburzenia psychiczne, połowa z tych przypadków są to zaburzenia afektywne [18]. Jak wynika z badań Buyssego i wsp. [19], najczęstszą kategorią diagnostyczną, rozpoznawaną w pięciu amerykańskich ośrodkach medycyny snu, jest bezsenność wtórna do zaburzeń psychicznych. Podobne są też doświadczenia naszej Poradni Zaburzeń Snu [20]. W materiale zespołu Kalesa wszyscy chorzy z bezsennością przewlekłą mieli co najmniej jedno rozpoznanie w osi I lub II DSM-III, zaburzenia afektywne rozpoznano u 2/3 badanych, spośród zaburzeń afektywnych najczęstsze było rozpoznanie dystymii [7]. Są to wyniki porównywalne do danych Nowella i wsp. [21], a także do danych naszej Poradni [22]. Chorzy z zaburzeniami afektywnymi mogą się zgłaszać do lekarza pierwszego kontaktu lub do ośrodków medycyny snu ze skargami wyłącznie na bezsenność [12, 23], zaprzeczając istnieniu zaburzeń emocjonalnych i przypisując wszystkie inne dolegliwości zaburzeniom snu. W patogenezie bezsenności pierwotnej kluczowym pojęciem jest obecnie nadmierne wzbudzenie. Zidentyfikowano liczne parametry wzbudzenia, z których najważniejszym jest całodobowa aktywacja układu stresu, tj. osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i układu współczulnego [24, 25]. Przewlekła aktywacja układu stresu może być odpowiedzialna za wspomniane powyżej gorsze zdrowie fizyczne i psychiczne chorych z uporczywą bezsennością. A2 Są też dane, że przewlekła bezsenność może być prekursorem depresji. Badania epidemiologiczne świadczą o tym, że prawdopodobieństwo wystąpienia depresji jest większe u osób chorujących na bezsenność [6, 26–28] oraz że u większości chorych z bezsennością można postawić dodatkowe rozpoznanie psychiatryczne, którym najczęściej jest depresja [5, 7, 10–14, 21–22]. Uważa się, że z klinicznego punktu widzenia bezsenność pierwotna i bezsenność w przebiegu depresji stanowią kontinuum [29], ale są też i różnice w obrazie klinicznym obu schorzeń: w bezsenności pierwotnej obniżony jest przede wszystkim wskaźnik wydajności snu, a w depresji zaburzenia dotyczą także parametrów snu REM, w bezsenności wydzielanie kortyzolu koreluje z całkowitym czasem snu i ilością stadium 1, a w depresji — z parametrami snu REM, ponadto, pozbawienie snu u osób z bezsennością nie daje poprawy, w przeciwieństwie do depresji [30]. Postawiono jednak hipotezę, że podłoże patofizjologiczne jest wspólne dla obu schorzeń i że tak jak i w depresji zwiększona jest w bezsenności pierwotnej aktywność neuronów w jądrze przykomorowym produkujących kortykoliberynę [31]. t Wybór metody leczenia Wskazania do leczenia ustala się zgodnie z przytoczoną powyżej klasyfikacją National Institute of Mental Health [15]. Głównym wskazaniem do objawowego leczenia farmakologicznego jest bezsenność przygodna i krótkotrwała. Celem leczenia bezsenności jest tu przede wszystkim poprawa samopoczucia i sprawności za dnia, a także zapobieganie utrwaleniu się objawów. W bezsenności przygodnej stosuje się leki nasenne przez 1–2 noce, w bezsenności krótkotrwałej zaleca się leki nasenne co 2–3 noce, do 2 tygodni. W bezsenności przewlekłej wtórnej do zaburzeń psychicznych, schorzeń somatycznych, działania lub odstawienia substancji psychoaktywnych konieczne jest leczenie przyczynowe, np. depresji. Bezsenność wtórna mija po właściwym leczeniu choroby podstawowej, ale czasem trzeba rozważyć podanie dodatkowo leków nasennych. Leczenie środkami nasennymi w bezsenności pochodzenia organicznego jest rzadko skuteczne, a przeciwwskazane w chorobach układu oddechowego i bezdechach podczas snu. W uzależnieniu od leków nasennych stopniowe odstawienie leku może spowodować poprawę snu. Bezsenność pierwotna jest wypadkową wielu czynników, a więc leczenie powinno być wielokierunkowe i nie może się ograniczać do zapisania środka nasennego. Lek nasenny powinien być jednak podany w początkowej fazie leczenia, przez okres do 2 tygodni, co 2–3 noce, w celu przerwania błędnego koła: wzbudzenie — bezsenność — niewłaściwe nawyki związane ze snem — bezsenność. Kuracja może być powtarzana po przerwie. Stałe podawanie leków nasennych nie jest wskazane i nie jest też konieczne, gdyż bezsenność przewlekła ma zmienne nasilenie [15, 32]. www.sen.viamedica.pl Waldemar Szelenberger, Standardy leczenia bezsenności t Objawowe leczenie bezsenności Działanie nasenne wywierają leki różnych klas, jak pochodne benzodiazepiny, niektóre leki przeciwdepresyjne, barbiturany, etanol, chloralhydrat, środki przeciwhistaminowe, ale objawowe leczenie bezsenności polega obecnie wyłącznie na podawaniu agonistów receptora benzodiazepinowego, to znaczy pochodnych benzodiazepiny, a także nowych niebenzodiazepinowych leków nasennych, jak zopiklon czy zolpidem lub zaleplon. Należy podkreślić, że skuteczność melatoniny oraz bezpieczeństwo długotrwałego leczenia tym środkiem nie są dostatecznie poznane i zgodnie z opinią World Federation of Sleep Research Societies oraz Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum powszechne stosowanie melatoniny we wszelkich postaciach bezsenności, niezależnie od rozpoznania, jest przedwczesne [33–35]. Wśród licznych przekaźników synaptycznych biorących udział w regulacji snu i czuwania melatonina budzi szczególne zainteresowanie. Jej wpływ na zegar biologiczny jest dobrze udokumentowany, nie ma jednak zgody co do skuteczności egzogennej melatoniny jako leku nasennego. Niepowodzenia badań nad nasennym działaniem melatoniny mogą wypływać z tego, że działanie to zależy od momentu cyklu, w którym środek ten został podany, mogą też być spowodowane krótkim okresem jego półtrwania. Ostatnio przedmiotem badań jest skuteczność syntetycznych agonistów receptorów melatoninowych. Sugeruje się, że ramelteon, agonista receptora MT1, związanego z regulacją snu, i receptora MT2, związanego z regulacją zegara biologicznego, w dawce 8 mg, jest skuteczniejszy niż melatonina [36]. Działanie na MT1 hamuje czynność neuronów jądra skrzyżowania i zmniejsza poziom czuwania [37]. Okres półtrwania ramelteonu wynosi 1–5 godzin, szczyt stężenia występuje po niecałej godzinie [38]. Wykazano skuteczność ramelteonu u osób zdrowych z bezsennością przygodną [39]. Agoniści receptora benzodiazepinowego wywierają działanie nasenne najprawdopodobniej w polu przedwzrokowym, w którym koordynowane są różne funkcje homeostatyczne, natomiast leki przeciwdepresyjne o działaniu antycholinergicznym modulują poziom czuwania na poziomie cholinergicznych neuronów przodomózgowia podstawnego [40]. Wszystkie pochodne benzodiazepiny działają nasennie, anksjolitycznie, przeciwdrgawkowo i amnestycznie, rozluźniają mięśnie i tłumią metabolizm [32]. Różnice dotyczące wymienionych działań są między preparatami niewielkie. Porównywanie poszczególnych preparatów wymagałoby uprzedniego ustalenia dawek równoważnych, np. według danych Bezchlibnyk-Butler i Jeffriesa [41] dawką równoważną dla 5 mg diazepamu jest dziesięciokrotnie mniejsza dawka alprazolamu, pięciokrotnie mniejsza dawka lorazepamu i pięciokrotnie większa dawka chlordiazepoksydu, dane te jednak mogą się SEN Tabela 1. Farmakokinetyka wybranych agonistów receptora benzodiazepinowego (część I) [98] Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Krótko działające (< 6 h) Midazolam Dormicum Zaleplon Selofen Zolpidem Stilnox Zopiklon Imovane O czasie działania pośrednim (6–24 h) Alprazolam Afobam, Xanax Flunitrazepam Rohypnol Lorazepam Lorafen Lormetazepam Noctofer Temazepam Signopam Długo działające (> 24 h) Chlordiazepoksyd Elenium Diazepam Relanium Flurazepam Dalmane Klonazepam Clonazepamum, Rivotril Klorazepat Cloranxen, Tranxene Nitrazepam Nitrazepam Oksazepam Oxazepam nieco różnić według różnych autorów. Działanie miorelaksacyjne, amnestyczne oraz obniżające metabolizm, może nie być działaniem niepożądanym, jeśli weźmiemy pod uwagę fakt, że nadmierne wzbudzenie (poznawcze, a także układu współczulnego) odgrywa istotną rolę w patogenezie bezsenności przewlekłej [42–46]. Są natomiast między preparatami znaczne różnice farmakokinetyczne, to znaczy zachodzące w czasie zmiany stężenia leku w płynach ustrojowych. Zależą one przede wszystkim od tempa metabolizmu [47]. Ze względu na biologiczny okres półtrwania dzielimy agonistów receptora benzodiazepinowego na leki krótko działające (o okresie półtrwania poniżej 6 godz.), o czasie działania pośrednim (o okresie półtrwania 6–24 godz.) i długo działające (o okresie półtrwania powyżej 24 godz.) (tab. 1). Długi okres półtrwania i obecność czynnych metabolitów powoduje, że po odstawieniu leku jego stężenie obniża się wolno. Powtarzanie leku w odstępach czasu krótszych niż czterokrotna wartość jego okresu półtrwania prowadzi do kumulacji, np. okres biologicznego półtrwania metabolitów flurazepamu wynosi średnio około 100 godzin, jeżeli więc będziemy podawali codziennie 30 mg na noc, lek będzie się kumulował i po tygodniu osiągniemy stężenie, któremu towarzyszy stała senność, upośledzenie sprawności i zaburzenia równowagi [48]. Metabolizm leków ulegających reakcjom utleniania, jak diazepam lub nitrazepam, może być zwolniony u osób www.sen.viamedica.pl A3 SEN 2006, Tom 6, Supl. A Tabela 2. Farmakokinetyka wybranych agonistów receptora benzodiazepinowego (część II) [41, 103] Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Alprazolam Afobam, Xanax ++ Chlordiazepoksyd Elenium ++ Diazepam Relanium +++ Flurazepam Dalmane +++ Klonazepam Clonazepamum, Rivotril + Klorazepat Cloranxen, Tranxen +++ Lorazepam Lorafen + Midazolam Dormicum +++ Nitrazepam Nitrazepam + Oksazepam Oxazepam + Temazepam Signopam ++ powyżej 60 rż., natomiast w przypadku leków takich jak oksazepam, lorazepam i temazepam modyfikacje metabolizmu mają znaczenie marginalne, gdyż leki te inaktywowane są na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym, który to proces nie jest na starość zaburzony [47]. Wrażliwość ośrodkowego układu nerwowego na leki nasenne jest u ludzi starszych zwiększona [49], dlatego leki te podaje się osobom w podeszłym wieku w połowie dawki przewidzianej dla młodych dorosłych. Rozpuszczalność w tłuszczach decyduje o tym, jak szybko lek dociera do mózgu i jak szybko ulega dystrybucji w tkance tłuszczowej i w mięśniach (tab. 2). Diazepam, lek o wysokiej rozpuszczalności, podany jeden raz działa szybko i krótko, mimo że ma długi okres półtrwania, natomiast oksazepam, lek wchłaniający się powoli i powoli wnikający do tkanki mózgowej, ma ograniczone zastosowanie jako środek nasenny. Przeciwwskazaniem do podawania benzodiazepin jest ciąża, interakcje z innymi lekami, nadużywanie alkoholu i innych środków uzależniających, prawdopodobieństwo zamachu samobójczego, bezdechy podczas snu oraz nocny niepokój w przebiegu zespołów otępiennych (sundowning). Ostrożności wymaga podawanie zolpidemu i zopiklonu w niewydolności oddechowej i niewydolności wątroby [41]. Objawy niepożądane benzodiazepin są to: nadmierna senność następnego dnia, zwykle spowodowana zbyt dużą dawką, długim okresem półtrwania czy interakcjami z innymi lekami; zaburzenia pamięci i uwagi; bezsenność z odbicia. Zdarza się agresja, chwiejność afektywna, upośledzenie osądu, rozhamowanie seksualne, ataksja, dyzartria, spadki ciśnienia tętniczego, ale po jednorazowym zaordynowaniu leku wymienione objawy niepożądane nie są częste i wynoszą 0,01% przypadków, głównie u osób po 55 roku życia [50]. Pochodne benzodiazepiny wchodzą w interakcje z licznymi lekami, np. erytromycyna, chinolony, kwas A4 Rozpuszczalność w tłuszczach walproinowy, nefazodon, fluoksetyna, fluwoksamina i sertralina powodują wzrost stężenia benzodiazepin, propranolol — wzrost stężenia diazepamu (nie dotyczy to alprazolamu, lorazepamu, oksazepamu). Podawanie pochodnych benzodiazepiny powoduje wzrost stężenia imipraminy i dezypraminy. Łączne zaordynowanie klozapiny i benzodiazepin może spowodować nadmierne uspokojenie, hipotensję, majaczenie, a nawet zatrzymanie oddechu. Zolpidemu nie należy kojarzyć z imipraminą, sertraliną, paroksetyną [41]. Krótki okres półtrwania leku nie eliminuje objawów niepożądanych. Po preparatach benzodiazepinowych o krótkim okresie półtrwania obserwuje się szybką tolerancję, bezsenność z odbicia i zaburzenia pamięci [50–55]. Tolerancja i bezsenność z odbicia zależą od powinowactwa do receptora [56]. Różnice w powinowactwie między poszczególnymi agonistami receptora benzodiazepinowego przedstawiono w tabeli 3. Nagłe odstawienie leków o znacznym powinowactwie, jak alprazolam, flunitrazepam, klonazepam, lorazepam czy midazolam, powoduje nasilone objawy z odbicia, natomiast w przypadku preparatów o niskim powinowactwie, jak temazepam, objawy z odbicia będą mniejsze. Skuteczność powoli eliminowanych pochodnych benzodiazepiny jest względnie długotrwała [57], natomiast benzodiazepiny szybko eliminowane, jak wykazują badania polisomnograficzne, tracą skuteczność po 1–2 tygodniach codziennego podawania [53]. W przypadku zopiklonu lub zaleplonu utraty takiej nie wykazano [58–59]. Nie stwierdzono tolerancji w trakcie przyjmowania przez rok eszopiklonu, nowego niebenzodiazepinowego agonisty receptora benzodiazepinowego, zarejestrowanego w USA w 2004 roku [60], eszopiklon ma jednak okres półtrwania około 6 godzin, więc jego działanie może się utrzymywać w ciągu dnia. Bezsenność z odbicia, czyli nasilenie bezsenności po odstawieniu leku nasennego większe niż przed rozpo- www.sen.viamedica.pl Waldemar Szelenberger, Standardy leczenia bezsenności SEN Tabela 3. Farmakodynamika wybranych agonistów receptora benzodiazepinowego [75] Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Powinowactwo do receptora Alprazolam Afobam, Xanax +++ Chlordiazepoksyd Elenium + Diazepam Relanium ++ Flunitrazepam Rohypnol +++ Flurazepam Dalmane + Klonazepam Clonazepamum, Rivotril +++ Lorazepam Lorafen +++ Midazolam Dormicum +++ Nitrazepam Nitrazepam ++ Oksazepam Oxazepam ++ Temazepam Signopam + Zaleplon Selofen ++ Zolpidem Stilnox + Zopiklon Imovane ++ częciem leczenia farmakologicznego [52, 61–62], nie występuje po lekach o długim okresie półtrwania [63–65], dane co do leków o pośrednim okresie półtrwania są sprzeczne, natomiast dla leków o krótkim okresie półtrwania bezsenność z odbicia jest jednym z ważniejszych działań niepożądanych [61–62]. Jednak leki o krótkim okresie półtrwania mogą się między sobą różnić nasileniem bezsenności z odbicia [66], np. po zolpidemie jest ona łagodna. Pochodne benzodiazepiny o długim okresie półtrwania upośledzają funkcje poznawcze, pamięć deklaratywną, przechodzenie informacji z zasobów pamięci krótkotrwałej do zasobów pamięci długotrwałej i sprawność psychomotoryczną. Czynnościowy rezonans magnetyczny (fMRI, functional magnetic resonance imaging) wykazał po lorazepamie mniejszą aktywację w hipokampach i w korze przedczołowej [67]. Upośledzenie sprawności po lekach nasennych jest przyczyną nieszczęśliwych wypadków oraz wypadków komunikacyjnych [68]. Jednak sam krótki okres półtrwania nie wyklucza upośledzenia czynności poznawczych. Okazało się, że pochodne benzodiazepiny o najkrótszym okresie półtrwania szczególnie uszkadzają pamięć. Midazolam i triazolam, leki o tym samym okresie półtrwania około 2,5 godziny, powodują niepamięć następczą utrzymującą się 24 godziny po podaniu leku w zwykłych dawkach doustnych, amnestyczne działanie benzodiazepin trwa bowiem dłużej niż ich działanie nasenne [69]. Sugerowano, że w miarę powtarzania dawek objawy niepożądane są mniejsze, wskutek spadku wrażliwości receptora [70], jednak opublikowane ostatnio obserwacje, prowadzone przez 4 lata, wykazały upośledzenie czynności poznawczych u osób w wieku 60–70 lat przyjmujących przewlekle pochodne benzodiazepiny; upośledzenie to było niezależne od wieku, poziomu wy- kształcenia, objawów lęku i/lub depresji, nadużywania alkoholu, nikotyny i leczenia innymi środkami psychotropowymi [71]. W tabeli 4 przedstawiono wyniki 6 doniesień oryginalnych, w których oceniano sprawność psychomotoryczną po lekach nasennych. Nowe niebenzodiazepinowe preparaty nasenne o krótkim okresie półtrwania i niewielkim powinowactwie do receptora mają znacznie mniejszy wpływ na sprawność psychomotoryczną. Jak wynika z tabeli 4, zaleplon może być przyjmowany nawet w środku nocy w przypadku trudności z utrzymaniem snu. Podczas leczenia bezsenności przewlekłej konieczne jest przeciwdziałanie tolerancji, nadużywania i uzależnieniu. Istnieją dwa rodzaje nadużywania leków nasennych: nadużywanie rekreacyjne i nadużywanie pseudoterapeutyczne. Nadużywanie rekreacyjne polega na okresowym przyjmowaniu, przeważnie przez młodych mężczyzn, pentobarbitalu, flunitrazepamu lub diazepamu, w dawkach większych niż terapeutyczne, często w połączeniu z opioidami lub alkoholem, w celu poprawy samopoczucia. Ten typ nadużywania wiąże się z ryzykiem przedawkowania, wypadków, zespołu abstynencyjnego i zaburzeń pamięci. Przykładem nadużywania pseudoterapeutycznego jest np. codzienne przyjmowanie leku nasennego niezgodne z wiedzą medyczną i wbrew zaleceniom lekarza. Problem dotyczy głównie osób w podeszłym wieku. Nadużywanie pseudoterapeutyczne wiąże się z ryzykiem zaburzeń pamięci, wypadków, złamania szyjki stawu biodrowego i zespołu abstynencyjnego [38]. W tabeli 5 podano informacje na temat prawdopodobieństwa nadużywania poszczególnych leków nasennych. Tak więc zaleca się, aby leki nasenne przyjmować w minimalnej dawce, tylko w gorsze dni, i stosować wakacje farmakologiczne, np. w weekendy, lub nawet dłuższe www.sen.viamedica.pl A5 SEN 2006, Tom 6, Supl. A Tabela 4. Wpływ niebenzodiazepinowych leków nasennych na sprawność psychomotoryczną (wg [68]; zmodyfikowano); istotne zmiany w porównaniu z placebo podano wytłuszczonym drukiem Lek/dawka Czas od podania leku [h] 2 3 4 5 8 Zaleplon CFF CFF CFF CFF CTT 10 mg CRT CRT CRT CRT DIV DIV DSST DSST DSST DSST DSST PS PS Zolpidem CFF CFF CFF CFF CTT 10 mg CFF CFF CRT CRT DIV CRT CRT DSST CRT DSST DIV DSST DSST DSST Zopiklon CFF 7,5 mg CRT PS DSST PS Triazolam DIV DIV 0,25 mg DSST DSST CFF — Critical Flicker Fusion, CRT — Choice Reaction Time, CTT — Critical Instability Tracking, DIV — Divided Attention, DSST — Digit Symbol Substitution Test, PS — postural stability Tabela 5. Prawdopodobieństwo nadużywania leków nasennych (wg [38], zmodyfikowano) Lek % maksymalnego prawdopodobieństwa Pentobarbital* 100 Diazepam 67 Flunitrazepam 67 Lorazepam 58 Temazepam 50 Zaleplon 50 Eszopiklon 50 Zopiklon 42 Flurazepam 42 Zolpidem 33 Oksazepam 25 Trazodon 0 Ramelteon 0 * Pentobarbital wymieniony jest w tabeli tylko jako miara dla innych leków przerwy [15]. Taką terapię intermitującą stosowano także w przypadku nowych niebenzodiazepinowych leków nasennych [72]. Zalecany czas kuracji wynosi 2–4 tygodnie [15, 32], ale wielu pacjentów przyjmuje leki nasenne całymi latami. Próbom odstawienia mogą towarzyszyć objawy zespołu abstynencyjnego [57, 73], co powoduje powrót A6 do przyjmowania leku. Nieobecność objawów z odbicia po krótkiej terapii nie wyklucza możliwości wystąpienia objawów abstynencyjnych po długotrwałym stosowaniu. Objawy zespołu abstynencyjnego po pochodnych benzodiazepiny obejmują wzbudzenie wegetatywne (poty, tachykardia), lęk, pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, koszmary senne, zaburzenia uwagi i pamięci, dysforię, bóle mięśniowe, nadwrażliwość na bodźce (wzrokowe, słuchowe, bólowe), anoreksję, nudności, wymioty. Część z tych objawów może być wyrazem niedoczynności układu GABA-ergicznego i nadczynności układu noradrenergicznego i serotoninergicznego. Na ogół benzodiazepinowy zespół abstynencyjny przebiega łagodnie, a napady drgawkowe czy psychoza pojawiają się tylko u osób predysponowanych i przyjmujących powyżej 40 mg diazepamu dziennie lub dawki równoważne innych benzodiazepin. Objawy abstynencyjne występują u 10–30% chorych leczonych benzodiazepinami w dawkach terapeutycznych, ale dłużej niż 6 miesięcy. Nasilenie zespołu jest większe, jeśli dawka leku była wysoka, leczenie trwało długo, lek ma krótki okres półtrwania i został nagle odstawiony. Zespół abstynencyjny przebiega też ciężej u osób z depresją, zaburzeniami lękowymi, zaburzeniami osobowości lub nadużywających innych substancji o działaniu ośrodkowym. Czas wystąpienia objawów i czas ich utrzymywania się zależy od okresu półtrwania leku, po lekach o długim okresie półtrwania objawy abstynencyjne ustępują dopiero po 3–6 tygodniach [74–76]. www.sen.viamedica.pl Waldemar Szelenberger, Standardy leczenia bezsenności Odstawianie benzodiazepin przeprowadza się stopniowo, na ogół zamienia się lek na pochodną o długim okresie półtrwania. Przed odstawieniem trzeba rozstrzygnąć, czy chory cierpi na zaburzenia lękowe lub depresję, podaje się wtedy leki przeciwdepresyjne. Zwykle odstawianie trwa 8–12 tygodni [74, 76–77]. Dotychczasowe doświadczenie wykazuje, że ryzyko bezsenności z odbicia i objawów zespołu abstynencyjnego jest po nowych lekach nasennych, takich jak zolpidem, zopiklon i zaleplon, mniejsze w porównaniu z benzodiazepinami. Na podstawie 25 prac oryginalnych poświęconych ewentualnym objawom związanym z odstawieniem zopiklonu, można powiedzieć, że objawy bezsenności z odbicia lub objawy abstynencyjne są po tym leku minimalne [74]. Próbowano nawet przejściowo przestawiać pacjentów z benzodiazepin na zopiklon, zanim leki nasenne w ogóle zostały odstawione [78]. Publikacje na temat ewentualnych objawów abstynencyjnych po zolpidemie są mniej liczne niż w przypadku zopiklonu, ale wynika z nich, że jeśli takie objawy występują, to są one niewielkie. Także zolpidemu próbowano używać w celu złagodzenia procesu odstawiania benzodiazepin. Minimalne są też objawy abstynencyjne i bezsenność z odbicia po zaleplonie [74]. t Terapia behawioralno-poznawcza Bezsenność jest wypadkową wielu czynników: predysponujących, wyzwalających i utrwalających. Czynnikiem wyzwalającym jest zazwyczaj stres. Czynniki utrwalające to niewłaściwa higiena snu i niewłaściwe strategie zwalczania bezsenności, dlatego w bezsenności przewlekłej proponuje się obecnie metody niefarmakologiczne, takie jak informacja o zasadach higieny snu (unikanie drzemek w ciągu dnia, stała pora udawania się na spoczynek i wstawania, unikanie wysiłku fizycznego i umysłowego przed snem, abstynencja od kofeiny, alkoholu i nikotyny), kontrola bodźców, ograniczenie snu, techniki relaksacyjne, sprzężenie zwrotne, terapia poznawcza, chronoterapia, fototerapia. Spośród wymienionych metod najskuteczniejszą techniką jest kontrola bodźców i ograniczenie snu. Leczenie farmakologiczne daje pewny i natychmiastowy skutek, ale nie utrzymuje się po odstawieniu leku. Natomiast efekt terapii behawioralno-poznawczej może być trwały. Metoda kontroli bodźców ma na celu kojarzenie się łóżka (sypialni) wyłącznie ze snem i osłabienie asocjacji z aktywnością, która może zakłócać sen. Bezsenność ma liczne przyczyny, ale niewłaściwe przyzwyczajenia są ważnym czynnikiem utrwalającym zaburzenia snu. Życie wielu chorych z bezsennością toczy się w sypialni, z telewizorem, biblioteką i zapasami żywności w zasięgu ręki, a łóżko jest miejscem, w którym przepracowuje się wydarzenia dnia i układa plany na dzień następny. Wyrobienie nowych, pożądanych nawyków wymaga przestrzegania wymienionych poniżej reguł. SEN 1. Pacjent może się położyć do łóżka tylko wtedy, gdy odczuwa senność. 2. Łóżko służy do snu, a nie do czytania, oglądania telewizji, jedzenia czy deliberacji. Jedynym wyjątkiem od tej reguły jest seks. 3. Jeśli pacjent po położeniu się do łóżka nie może zasnąć w ciągu około 10 minut (orientacyjnie, bez patrzenia na zegarek), powinien wstać, wyjść do innego pomieszczenia, zająć się czymś i wrócić dopiero wtedy, gdy poczuje się senny. 4. Budzik powinien być nastawiony zawsze na tę samą godzinę, niezależnie od tego, ile czasu chory spał w nocy. 5. Należy się powstrzymać od drzemek w ciągu dnia, jeśli jednak nie jest to możliwe, drzemka powinna się odbywać zawsze o tej samej porze i trwać mniej niż godzinę. Przestrzeganie dwu ostatnich reguł pozwala wytworzyć stały rytm snu i czuwania [79]. Metoda ograniczenia snu opiera się na fakcie, że sen jest zjawiskiem regulowanym homeostatycznie: po pozbawieniu lub ograniczeniu snu latencja snu ulega skróceniu, sen pogłębia się, a liczba wybudzeń jest mniejsza następnej nocy. Homeostatyczna regulacja snu jest u chorych z bezsennością nieorganiczną zachowana [80–81]. Na podstawie dzienniczka prowadzonego przez pacjenta ustala się przeciętny czas trwania snu nocnego. Jest to czas, jaki wolno choremu spędzić w łóżku, czas ten nie może być jednak krótszy niż 4,5 godziny. Przeciętny czas trwania snu nocnego u chorych z bezsennością jest zwykle subiektywnie zaniżony, dlatego metoda ta powoduje niedobór snu, a następnie poprawę parametrów snu nocnego. Poprawę tę osiąga się w ciągu 8 tygodni. Wadą ograniczania snu jest senność w ciągu dnia na początku leczenia, nie można więc metody tej stosować u osób, które za dnia muszą wykazywać w pracy nieustanną czujność i należytą uwagę [82–83]. Udokumentowano, że u chorych z bezsennością pierwotną terapia behawioralno-poznawcza poprawia parametry polisomnograficzne: ciągłość i wskaźnik wydajności snu. Całkowity czas snu wydłuża się o około 45 minut. Towarzyszy temu także poczucie lepszej jakości snu. Poprawę taką stwierdza się u 70–80% chorych z bezsennością pierwotną. Poprawa ta utrzymuje się przynajmniej dwa lata. Metodę kontroli bodźców i metodę ograniczenia snu mogą stosować z powodzeniem także lekarze pierwszego kontaktu. Terapię behawioralno-poznawczą i leczenie farmakologiczne można stosować łącznie, w początkowej fazie leczenia wyniki terapii kombinowanej są lepsze niż wyniki leczenia wyłącznie farmakologicznego lub wyłącznie terapii behawioralno-poznawczej [84–86]. t Leki przeciwdepresyjne Sugerowano ostatnio, że celowe byłoby leczenie bezsenności środkami tłumiącymi czynność jądra przykomorowego i aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo- www.sen.viamedica.pl A7 SEN 2006, Tom 6, Supl. A -nadnerczowej [24, 25]. Takie działanie mają środki przeciwdepresyjne, np. tianeptyna [87]. Dotychczas opublikowano tylko 2 prace z podwójnie ślepą próbą na temat działania leków przeciwdepresyjnych w bezsenności: doksepiny [88] i trimipraminy [89]. Wyniki są zachęcające. Rutynowe leczenie bezsenności środkami przeciwdepresyjnymi nie jest uwzględniane w żadnych standardach, ale klinicyści, którzy często mają trudności z różnicowaniem bezsenności pierwotnej z depresją podprogową, coraz częściej stosują leki przeciwdepresyjne w leczeniu bezsenności [90]. Podczas leczenia zaburzeń afektywnych z nasiloną bezsennością trzeba się skupić raczej na leczeniu zaburzeń psychicznych, w standardowych dawkach, a nie na bezsenności, gdyż w miarę jak ustępują zaburzenia psychiczne, ustępuje także bezsenność. Chociaż zużycie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zmniejsza się na korzyść leków hamujących selektywnie wychwyt serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor) i innych nowszych leków, leki trójpierścieniowe mogą być skuteczne u osób, u których nie uzyskano poprawy po nowszych lekach. Większość leków trójpierścieniowych ma działanie sedatywne i może być skuteczna w przypadku depresji z nasiloną bezsennością. Są to kolejno o coraz mniejszym działaniu sedatywnym: amitryptylina, doksepina, imipramina, nortryptylina. Natomiast klomipramina, dezypramina i protryptylina mają działanie aktywizujące [23]. SSRI i wenlafaksyna mogą nasilać bezsenność [91–94], natomiast mirtazapina łagodzi bezsenność i poprawia polisomnograficzne parametry snu [95]. Mianseryna działa sedatywnie i wydłuża całkowity czas snu [96]. Bezsenność towarzysząca leczeniu środkami przeciwdepresyjnymi o działaniu aktywizującym lub nieustępująca po leczeniu innymi środkami przeciwdepresyjnymi wymaga włączenia dodatkowych leków. Można łączyć z lekami przeciwdepresyjnymi leki nasenne, takie jak pochodne benzodiazepiny lub niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego, ale zdaniem Thase’a [95] dodatkowe włączenie leków nasennych pogarsza współpracę ze strony pacjenta, trzeba też pamiętać o wymienionych powyżej interakcjach. Jeśli bezsenność (albo nadmierna senność) nie ustępuje w toku leczenia depresji, należy rozważyć współistnienie pierwotnych zaburzeń snu, takich jak narkolepsja lub zespół bezdechów. Pacjenci z narkolepsją i bezdechami częściej chorują także i na depresję [97], a ponadto wszystkim tym schorzeniom towarzyszy niesatysfakcjonujący sen nocny oraz zmęczenie i upośledzone funkcjonowanie za dnia, które mogą być traktowane jako objawy depresji. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i SSRI zaostrzają objawy zespołu niespokojnych nóg oraz okresowych ruchów kończyn i mogą w ten sposób nasilić bezsenność u niektórych pacjentów [98]. Opisano także przypadki parasomnii snu REM po lekach przeciwdepresyjnych [99]. Chorzy z depresją agitowaną lub manią i skrajnie nasiloną bezsennością wymagają początkowo dodatkowego podania pochodnych benzodiazepiny lub neuroleptyku o działaniu sedatywnym, jeśli współistnieją objawy psychotyczne. Rezultatów można się spodziewać po 3 tygodniach. Dodatkowe leczenie środkami przeciwdepresyjnymi może być wskazane u chorych z objawami depresji wtórnej do innych schorzeń, takich jak przewlekłe schorzenia internistyczne albo inne zaburzenia psychiczne. t Inne metody leczenia Odrębnego postępowania wymaga nocny niepokój w przebiegu zespołów otępiennych (sundowning). Ostatnio zaleca się w nocnym niepokoju podawanie neuroleptyków nowej generacji: olanzapiny w dawce jednorazowej 2,5–5 mg, kwetiapiny w dawce 25–100 mg lub risperidonu w dawce 1–4 mg [100]. Gabapentin, nowy lek przeciwpadaczkowy i stabilizator nastroju, zwiększa ilość snu wolnofalowego i zmniejsza ilość stadium 1 oraz liczbę wybudzeń. Lek ten może być stosowany w leczeniu bezsenności, zwłaszcza w przebiegu zespołu niespokojnych nóg [100–103]. t Podsumowanie Głównym wskazaniem do objawowego leczenia farmakologicznego jest bezsenność przygodna i krótkotrwała. W bezsenności przewlekłej leczenie powinno być zindywidualizowane, w zależności od rozpoznania, i nie może się ograniczać do automatycznego zapisania środka nasennego. Mniejsze objawy niepożądane nowych niebenzodiazepinowych agonistów receptora benzodiazepinowego, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon, a zwłaszcza mniejszy wpływ na sprawność psychomotoryczną, czynią z nich leki z wyboru u wielu pacjentów. t Streszczenie Standardy leczenia bezsenności Artykuł jest podsumowaniem konferencji zorganizowanej 27–29.09.2002 roku w Juracie przez Polskie Towarzystwo Badań nad Snem, zaktualizowanym podczas IX Gdańskich Dni Lecznictwa Psychiatrycznego, które odbyły się w Juracie 23–25.09.2005 r. Przedstawiono w nim przegląd aktualnego piśmiennictwa na temat skuteczności współczesnych metod leczenia bezsenności przewlekłej. Znaczne rozpowszechnienie i towarzyszące inne schorzenia, zarówno somatyczne, jak i psychiczne powodują, że bezsenność jest poważnym problemem społecznym. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest zdiagnozowanie przyczy- A8 www.sen.viamedica.pl Waldemar Szelenberger, Standardy leczenia bezsenności SEN ny zaburzeń snu. Ze względu na fakt, że najczęstszą przyczyną bezsenności jest bezsenność wtórna do zaburzeń depresyjnych, jako składnik zespołu depresyjnego lub prekursor depresji, coraz częściej w leczeniu bezsenności stosuje się leki przeciwdepresyjne. Leczenie bezsenności pierwotnej powinno obejmować metody niefarmakologiczne, jak kontrola bodźców i/lub ograniczenie snu, oraz leczenie farmakologiczne środkami nasennymi. W celu uniknięcia nadmiernej senności i upośledzenia sprawności psychicznej następnego dnia zaleca się stosowanie agonistów receptora benzodiazepinowego o krótkim okresie półtrwania. Dla wielu chorych lekami z wyboru są niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego, o mniejszym powinowactwie do receptora i mniejszych objawach niepożądanych. W każdym przypadku leczenie powinno być zindywidualizowane i dostosowane do potrzeb chorego. Słowa kluczowe: bezsenność, leki nasenne, leki przeciwdepresyjne, niefarmakologiczne metody leczenia bezsenności t Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych, rewizja dziesiąta. Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne „Vesalius”, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Kraków-Warszawa 2000. Costa e Silva J.A., Chase M., Sartorius N., Roth T. Special Report from a symposium held by the World Health Organization and the World Federation of Sleep Research Societies: An overview of insomnias and related disorders — recognition, epidemiology, and rational management. Sleep 1996; 19: 412–416. Szelenberger W., Skalski M. Epidemiologia zaburzeń snu w Polsce. Doniesienie wstępne. W: Nowicki Z., Szelenberger W. red. Zaburzenia snu. Diagnostyka i leczenie. Wybrane zagadnienia. Biblioteka Psychiatrii Polskiej, Kraków 1999; 57–63. Ancoli-Israel S., Roth T. Characteristics of insomnia in the United States: results of the 1991 National Sleep Foundation Survey. I. Sleep 1999; 22 (supl. 2): S347–S353. Bixler E.O., Vgontzas A.N., Lin H.M., Vela-Bueno A., Kales A. Insomnia in central Pennsylvania. J. Psychosom. Res. 2002; 53: 589–592. Ford D.E., Kamerow D.B. Epidemiologic study of sleep disturbance and psychiatric disorders: An opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: 1479–1484. Kales A., Kales J.D. Evaluation and Treatment of Insomnia. Oxford University Press, New York 1984. Katz D.A., McHorney C.A. Clinical correlates of insomnia in patients with chronic illness. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 1099–1107. Wingard D.L., Berkman L.F. Mortality risk associated with sleeping patterns among adults. Sleep 1983; 6: 102–107. Ohayon M. Epidemiological study on insomnia in the general population. Sleep 1996; 19 (supl.): S7–S15. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 9–15. Ohayon M.M., Caulet M., Lemoine P. Comorbidity of mental and insomnia disorders in the general population. Compr. Psychiatry 1998; 39: 185–197. Soldatos C.R. Insomnia in relation to depression and anxiety epidemiologic considerations. J. Psychosom. Res. 1994; 38 (supl. 1): 3–8. Tan T.L., Kales J.D., Kales A., Soldatos C.R., Bixler E.O. Biopsychobehavioral correlates of insomnia. IV. Diagnosis based on DSM-III. Am. J. Psychiatry 1984; 141: 357–362. National Institute of Mental Health. Consensus Development Conference: Drugs and insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984; 251: 2410–2414. Mellinger G.D., Balter M.B., Uhlenhuth E.H. Insomnia and its treatment. prevalence and correlates. Arch. Gen. Psychiatry 1985; 42: 225–232. Perlis M.L., Giles D.E., Buysse D.J., Tu X., Kupfer D.J. Self-reported sleep disturbances as a prodromal symptom in recurrent depression. J. Affect. Disord. 1997; 42: 209–212. Coleman R.M., Roffwarg H.P., Kennedy S.J. i wsp. Sleep-wake disorders based on polysomnographic diagnosis. A national cooperative study. JAMA 1982; 247: 997–1003. Buysse D.J., Reynolds C.F., Kupfer D.J. i wsp. Clinical diagnoses in 216 insomnia patients using the International Classification of Sleep Disorders (ICSD), DSM-IV and ICD-10 categories: A report from the APA/NIMH DSMIV Field Trial. Sleep 1994; 17: 630–637. Skalski M., Szelenberger W. The frequency of DSM-IV disorders diagnoses in Warsaw Sleep Disorders Clinic. J. Sleep Res. 2000; 9 (supl. 1): 176. Nowell P.D., Buysse D.J., Reynolds C.F. i wsp. Clinical factors contributing to the differential diagnosis of primary insomnia and insomnia related to mental disorders. Am. J. Psychiatry 1997; 154: 1412–1416. Szelenberger W., Niemcewicz S., Skalski M. Bezsenność: aktualny stan wiedzy. W: Szelenberger W. red. Bezsenność. Fundacja Wspierania Rozwoju Kliniki Psychiatrycznej Akademii Medycznej w Warszawie, Warszawa 2000; 7–64. 23. Benca R.M. Mood disorders. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 1140–1157. 24. Vgontzas A.N., Tsigos C., Bixler E.O. i wsp. Chronic insomnia and activity of the stress system: A preliminary study. J. Psychosom. Res. 1998; 45: 21–31. 25. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Lin H.M. i wsp. Chronic insomnia is associated with nyctohemeral activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis: clinical implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3787–3794. 26. Breslau N., Roth T., Rosenthal L., Andreski P. Sleep disturbances and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol. Psychiatry 1996; 39: 411–418. 27. Chang P.P., Ford D.E., Mead L.A., Cooper-Patrick L., Klag M.J. Insomnia in young men and subsequent depression. The Johns Hopkins precursor study. Am. J. Epidemiol. 1997; 146: 105–114. 28. Eaton W.W., Badawi M., Melton B. Prodromes and precursors: epidemiologic data for primary prevention of disorder with slow onset. Am. J. Psychiatry 1995; 152: 967–972. 29. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Vela-Bueno A., Kales A. Insomnia: does it exist independently of psychopathology? How similar or different is its pathophysiology from the underlying mental disorder? J. Sleep Res. 1998b; 7 (supl. 2): 293. 30. Vgontzas A.N. The diagnosis and treatment of chronic insomnia in adults. Sleep 2005; 28: 1047–1048. 31. Richardson G.S., Roth T. Future directions in the management of insomnia. J. Clin. Psychiatry 2001; 62 (supl. 10): 39–45. 32. Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. Drugs 1994; 48: 25–40. 33. Arendt J., Czeisler C., Dawson D. i wsp. In what circumstances is melatonin a useful sleep therapy? Consensus statement, WFSRS Focus Group, Dresden, November 1999. J. Sleep Res. 2000; 9: 397–398. 34. Langer S., Mendelson W., Richardson G. Symptomatic treatment of insomnia. Sleep 1999; 22 (supl. 3): S437–S450. 35. Roth T., Hajak G., Ustun TB. Consensus for the pharmacological management of insomnia in the new millennium. Int. J. Clin. Pract. 2001; 55: 42–52. 36. Erman M.K. Therapeutic options in the treatment of insomnia. J. Clin. Psychiatry 2005; 66 (supl. 9): 18–23. 37. Zee P.C. Sleep promoting role of melatonin receptor agonists. Sleep 2005; 28: 300–301. 38. Griffiths R.R., Johnson M.W. Relative abuse reliability of hypnotic drugs: A conceptual framework and algorithm for differnitating among compounds. J. Clin. Psychiatry 2005; 66 (supl.): 31–41. 39. Roth T., Stubbs C., Walsh J.K. Ramelteon (TK-375), a selective MT1/MT2-receptor agonist, reduces latency to persistent sleep in a model of transient insomnia related to a novel sleep environment. Sleep 2005; 28: 303–307. 40. Mendelson W.B. Hypnotics: Basic mechanisms and pharmacology. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 407–413. 41. Bezchlibnyk-Butler K., Jeffries J.J. Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, wydanie IX. Hogrefe & Huber Publishers, Seattle 1999. 42. Bonnet M.H., Arand D.L. 24-hour metabolic rate in insomniacs and matched normal sleepers. Sleep 1995; 18: 581–588. 43. Bonnet M.H., Arand D.L. Physiological activation in patients with sleep state misperception. Psychosom. Med. 1997; 59: 533–540. 44. Bonnet M.H., Arand D.L. The use of lorazepam TID for chronic insomnia. Int. Clin. Psychopharmacol. 1999; 14: 81–89. 45. Freedman R.R., Sattler H. Physiological and psychological factors in sleep onset insomnia. J. Abnorm. Psychol. 1982; 91: 380–389. 46. Perlis M.L., Giles D.E., Mendelson W.B., Bootzin R.R. Psychophysiological insomnia: the behavioural model and a neurocognitive perspective. J. Sleep Res. 1997; 6: 179–188. 47. Greenblatt D.J. Pharmacology of benzodiazepine hypnotics. J. Clin. Psychiatry 1992; 53 (supl. 6): 7–13. www.sen.viamedica.pl A9 SEN 2006, Tom 6, Supl. A 48. Hishikawa Y. Appropriate use of benzodiazepines in insomnia: Clinical update. J. Clin. Psychiatry 1991; 52 (supl. 7): 10–13. 49. Castleden C.M., George C.F., Marcer D., Hallett C. Increased sensitivity to nitrazepam in old age. Br. Med. J. 1977; 1: 10–12. 50. Mendelson W.B., Thompson C., Franko T. Adverse reactions to sedative/hypnotics: three years’ experience. Sleep 1996; 19: 702–706. 51. Bixler E.O., Kales A., Manfredi R.L., Vgontzas A., Tyson K.L., Kales J.D. Next-day memory impairment with triazolam use. Lancet 1991; 337: 827– –831. 52. Kales A., Soldatos C.R., Bixler E.O., Kales J.D. Rebound insomnia and rebound anxiety: a review. Pharmacology 1983a: 26: 121–137. 53. Kales A., Soldatos C.R., Bixler E.O., Goff P.J., Vela-Bueno A. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983b; 26: 138–149. 54. Roehrs T., Vogel G., Roth T. Rebound insomnia: its determinants and significance. Am. J. Med. 1990; 88: 39S–42S. 55. Scharf M.B., Fletcher K., Graham J.P. Comparative amnestic effects of benzodiazepine hypnotic agents. J. Clin. Psychiatry 1988; 49: 134–137. 56. Hutchinson M.A., Smith P.F., Darlington C.L. The behavioural and neuronal effects of the chronic administration of benzodiazepine anxiolytic and hypnotic drugs. Progr. Neurobiol. 1996; 49: 73–97. 57. Adam K., Adamson L., Brezinova V., Hunter W., Oswald I. Nitrazepam: lastingly effective but trouble on withdrawal. Br. Med. J. 1976; 1: 1558– –1560. 58. Jovanovic U.J., Dreyfus J.F. Polygraphical sleep recordings in insomniac patients under zopiclone or nitrazepam. Pharmacology 1983; 27 (supl. 2): 136–145. 59. Walsh J.K., Vogel G.W., Scharf M. i wsp. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med. 2000; 1: 41–49. 60. Roth T., Walsh J.K., Krystal A., Wessel T., Roehrs T.A. An evalution of the efficacy and safety of eszopiklone over 12 months in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med. 2005; 6: 487–495. 61. Kales A., Scharf M.B., Kales J.D. Rebound insomnia: a new clinical syndrome. Science 1978; 201: 1039–1041. 62. Kales A., Scharf M.B., Kales J.D., Soldatos C.R. Rebound insomnia: a potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines. JAMA 1979; 241: 1692–1695. 63. Bliwise D., Seidel W., Greenblatt D.J., Dement W. Nighttime and daytime efficacy of flurazepam and oxazepam in chronic insomnia. Am. J. Psychiatry 1984; 141: 191–195. 64. Kales A., Allen C., Scharf M.B., Kales J.D. Hypnotic drugs and their effectiveness: all-night EEG studies of insomniac subjects. Arch. Gen. Psychiatry 1970a; 23: 226–232. 65. Kales A., Kales J.D., Scharf M.B., Tan T.L. Hypnotics and altered sleepdream patterns. II. All-night EEG studies of chloral hydrate, flurazepam, and methaqualone. Arch. Gen. Psychiatry 1970b; 23: 219–225. 66. Lobo B.L., Greene W.L. Zolpidem: distinct from triazolam? Ann. Pharmacother. 1997; 31; 625–632. 67. Sperling R., Greve D., Dale A. i wsp. Functional MRI detection of pharmacologically induced memory impairment. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002; 99: 455–460. 68. O’Hanlon J.F. Residual effects on memory and psychomotor performance of zaleplon and other hypnotic drugs. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 38–44. 69. Pomara N., Deptula D., Medel M., Block R.J., Greenblatt D.J. Effects of diazepam on recall memory: relationship to aging, dose, and duration of treatment. Psychopharmacol. Bull. 1989; 25: 144–148. 70. Hindmarch I., Ott H. Sleep, benzodiazepines and performance: Issues and comments. W: Hindmarch I., Ott H., Roth T. red. Sleep, Benzodiazepines and Performance. Experimental Methodologies and Research Prospects. Springer-Verlag, Berlin 1984; 194–202. 71. Paterniti S., Dufouil C., Alperovitch A. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the epidemiology of vascular aging study. J. Clin. Psychopharmacol. 2002; 22: 285–293. 72. Hajak G., Cluydts R., Declerck A., Estivill SE., Middleton A., Sonka K. i wsp. Continuous versus non-nightly use of zolpidem in chronic insomnia: results of a large-scale, double-blind, randomized, outpatient study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002a; 17: 9–17. 73. Lader M. Anxiety or depression during withdrawal of hypnotic treatments. J. Psychosom. Res. 1994; 38 (supl.): 113–123. 74. Lader M.H. Managing dependence and withdrawal with newer hypnotic medications in the treatment of insomnia. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 33–37. 75. Shiloh R., Nutt D., Weizman A. Essentials in Clinical Pharmacotherapy. Martin Dunitz Ltd., London 2001. 76. Schweitzer E., Rickels K. Benzodiazepine dependence and withdrawal: a review of the syndrome and its clinical management. Acta Psychiatr. Scand. 1998; 98 (supl. 393): 95–101. 77. Gillin J.C., Drummond S.P.A. Medication and substance abuse. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 1176–1195. A10 78. Shapiro C.M., MacFarlane J.G., MacLean A.W. Alleviating sleep-related discontinuance symptoms associated with benzodiazepine withdrawal: a new approach. J. Psychosom. Res. 1993; 37 (supl. 1): 55–57. 79. Bootzin R., Epstein D., Wood J.M. Stimulus control instructions. W: Hauri P.J. red. Case Studies in Insomnia. Plenum Medical Book Co., New York 1991; 19–28. 80. Benoit O., Aguirre A. Homeostatic and circadian aspects of sleep regulation in young poor sleepers. Neurophysiol. Clin. 1996; 26: 40–50. 81. Besset A., Villemin E., Tafti M., Billiard M. Homeostatic process and sleep spindles in patients with sleep-maintenance insomnia: effect of partial (21 h) sleep deprivation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1998; 107: 122–132. 82. Glovinsky P.B., Spielman A.J. Sleep restriction therapy. W: Hauri P.J. red. Case Studies in Insomnia. Plenum Medical Book Co., New York 1991; 49–63. 83. Spielman A.J., Saskin P., Thorpy M.J. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10: 45–56. 84. Hajak G., Bandelow B., Zulley J., Pittrow D. „As needed” pharmacotherapy combined with stimulus control treatment in chronic insomnia — assessment of a novel intervention strategy in a primary care setting. Ann. Clin. Psychiatry 2002b; 14: 1–7. 85. Hauri P.J. Psychological and psychiatric issues in the etiopathogenesis of insomnia. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 17–20. 86. Morin C.M. Contributions of cognitive-behavioral approaches to the clinical management of insomnia. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 21–26. 87. Wagstaff A.N., Ormrod D., Spencer C.M. Tianeptine. A review of its use in depressive disorders. CNS Drugs 2001; 15: 231–259. 88. Hajak G., Rodenbeck A., Voderholzer U. i wsp. Doxepin in the treatment of primary insomnia — a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J. Clin. Psychiatry 2001; 62: 453–463. 89. Riemann D., Voderholzer U., Cohrs S. i wsp. Trimipramine in primary insomnia: Results of a polysomnographic double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 165–174. 90. Walsh J.K., Schweitzer P.K. Ten-years trends in the pharmacological treatment of insomnia. Sleep 1999; 22: 371–372. 91. Gillin J.C., Rapaport M., Erman M.K., Winokur A., Albala B.J. A comparison of nefazodone and fluoxetine on mood and on objective, subjective, and clinician-rated measures of sleep in depressed patients: a double-blind, 8-week clinical trial. J. Clin. Psychiatry 1997; 58: 185–192. 92. Hendrickse W.A., Roffwarg H.P., Grannemann B.D. i wsp. The effects of fluoxetine on the polysomnogram of depressed outpatients: A pilot study. Neuropsychopharmacology 1994; 10: 85–91. 93. Luthringer R., Toussaint M., Schaltenbrand N. i wsp. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the effects of orally administered venlafaxine on sleep in inpatients with major depression. Psychopharmacol. Bull. 1996; 32: 637–646. 94. Rush A.J., Armitage R., Gillin J.C. i wsp. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol. Psychiatry 1998; 44: 3–14. 95. Thase M.E. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J. Clin. Psychiatry 1999; 60 (supl. 17): 28–31. 96. Schweitzer P.K. Drugs that disturb sleep and wakefulness. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 441–461. 97. Roth B., Nevsimalova S. Depression in narcolepsy and hypersomnia. Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1975; 116: 291–300. 98. Montplaisir J., Nicolas A., Godbout R., Walters A. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 742–752. 99. Mahowald M.W., Schenck C.H. REM sleep parasomnias. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 724– –741. 100. Bliwise D.L. Dementia. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. III. W.B. Saunders Co., Philadelphia 2000; 1058–1071. 101. Garcia-Borreguero D., Larrosa O., de la Llave Y., Verger K., Masramon X., Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573–1579. 102. Sammaritano M.R., Sherwin A.L. Effect of anticonvulsants on sleep. W: Bazil C.W., Malow B.A., Sammaritano M.R. red. Sleep and Epilepsy: The Clinical Spectrum. Elsevier Science B.V., Amsterdam 2002; 187–194. 103. Nicholson A.N. Hypnotics: Clinical pharmacology and therapeutics. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and Practice of Sleep Medicine, wyd. II. W.B. Saunders Co., Philadelphia 1994; 355–363. www.sen.viamedica.pl
