MorphiDex® (połączenie siarczanu morfiny z bromowodorkiem

MorphiDex® (połączenie siarczanu
morfiny z bromowodorkiem
dekstrometorfanu) w leczeniu
bólu przewlekłego – w trzech
wieloośrodkowych badaniach
z randomizacją i z grupą
kontrolną, prowadzonych metodą
podwójnie ślepej próby, nie
wykazano lepszego działania
przeciwbólowego ani zmniejszonej
tolerancji
P R A C E
O R Y G I N A L N E
MorphiDex® (morphine sulfate/dextromethorphan hydrobromide
combination) in the treatment of chronic pain: Three multicenter,
randomized, double-blind, controlled clinical trials fail to demonstrate
enhanced opioid analgesia or reduction in tolerance
Pain 2005; 115: 284–295
Bradley S. Galer, David Lee, Tina Ma, Barbara Nagle, Thomas G. Schlagheck
Endo Pharmaceuticals, Inc., Clinical Development, 100 Endo Blvd., Chadds Ford, PA 19317, USA
Abstract: While many pre-clinical and clinical studies have suggested that the addition of N-methyl-D-aspartate
(NMDA) receptor antagonists, such as dextromethorphan (DM), to opioid analgesics, such as morphine (MS), may
enhance the analgesic effects and prevent the tolerance that may result from chronic opioid administration, others
have not. The potential for reduced doses, enhanced opioid analgesia, and decreased analgesic tolerance associated
with the MS/DM combination were evaluated in a series of three large, randomized, double-blind, parallel group,
Ból 2005, Tom 6, Nr 4
23
phase 3, multicenter trials each of 3 months duration in patients with chronic, non-malignant, non-neuropathic pain.
To evaluate these unique endpoints, novel study designs were employed. In Study A, patients received fixed doses
of MS or MS/DM, based on the stable dose of MS/DM attained during a Run-in period; changes from baseline in
average daily pain intensity were compared. In Studies B and C, patients self-titrated doses of MS or MS/DM, based
on stable doses of MS or other opioids attained during Run-in periods, to maintain pain relief; percentage changes
from baseline in MS (or MS-equivalent) doses were compared. No statistically significant differences between
treatment groups in any primary or secondary efficacy variables were demonstrated in any trial. These results suggest
that adding the NMDA antagonist, dextromethorphan, to opioids does not add any clinical benefit.
Key words: Morphine; Dextromethorphan; N-methyl-D-aspartate receptor antagonist; Opioid tolerance
Streszczenie: W wielu przedklinicznych i klinicznych badaniach wskazywano, że dodatek antagonisty receptora
N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), takiego jak dekstrometorfan (DM), do leku opioidowego, takiego jak
morfina (MS), może zwiększyć działanie przeciwbólowe i zapobiec tolerancji, która może wynikać z przewlekłego
stosowania opioidów. W innych badaniach tego nie potwierdzono. Możliwość zmniejszania dawki leku,
zwiększania przeciwbólowego działania opioidu i zmniejszania tolerancji na działanie przeciwbólowe, związana
z połączeniem MS/DM była oceniona w trzech dużych wieloośrodkowych badaniach fazy 3 z randomizacją,
w układzie równoległym, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.
Każde z badań trwało 3 miesiące i było prowadzone u pacjentów z innym niż neuropatyczny bólem przewlekłym
niezwiązanym z chorobą nowotworową. Aby ocenić wspomniane wyjątkowe punkty końcowe, wykorzystano
nowatorskie protokoły badawcze. W badaniu A pacjenci otrzymywali ustalone dawki MS lub MS/DM w oparciu
o stabilną dawkę MS/DM osiągniętą w fazie wprowadzania leku; porównywano zmiany średniego nasilenia bólu
w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniach B i C pacjenci samodzielnie zwiększali dawki MS lub MS/DM,
w oparciu o stabilne dawki MS lub innych opioidów, ustalone podczas fazy wprowadzania leku, tak aby utrzymać
ulgę w bólu; porównano wyrażone w procentach zmiany dawek MS (lub jej równoważnika) w odniesieniu do
wartości wyjściowych. W żadnym z badań nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami leczenia
w zakresie żadnej głównej ani drugorzędnej miary skuteczności. Wyniki wskazują, że dodanie antagonisty receptora
NMDA, dekstrometorfanu, do opioidu nie daje dodatkowej klinicznej korzyści.
Słowa klucze: Morfina; Dekstrometorfan; Antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu; Tolerancja na działanie
opioidu
P R A C E
O R Y G I N A L N E
WSTĘP
W badaniach przedklinicznych wskazywano, że dodanie antagonistów receptora N-metylo-D-asparaginianu
(NMDA) do przeciwbólowego leku opioidowego może
zwiększyć działanie przeciwbólowe i zapobiec występowaniu tolerancji, która może wiązać się z przewlekłym podawaniem opioidu [Grass i wsp., 1996; Mao i wsp., 1996]. Zaproponowano mechanizmy oparte na receptorach NMDA,
które tłumaczyłyby te spostrzeżenia [Mao i wsp., 1995;
Price i wsp., 2000]. Wskazuje to, że połączenie opioidów
z antagonistami NMDA pozwoliłoby na stosowanie mniejszych dawek opioidów. Wyniki badań z zakresu farmakologii klinicznej wskazywały ponadto, że antagonista NMDA,
dekstrometorfan (DM) nie nasila działania wywołującego
euforię, zależność fizyczną lub depresję oddychania związane z morfiną, co sugeruje brak zwiększania potencjału
uzależniającego [Jansinski, 2000].
W oparciu o wspomniane dane przedkliniczne, zapoczątkowano opracowywanie platformy dla preparatu złożonego, łączącego siarczan morfiny (MS) z DM w stosunku
1:1 (MorphiDex® [MS/DM]). Połączenie to zbadano uprzed-
24
nio w kilku próbach klinicznych. W badaniu dotyczącym
zastosowania jednej dawki preparatu w leczeniu ostrego
bólu, ulga w bólu związana z zastosowaniem MS/DM była
większa niż po użyciu równoważnej dawki samej morfiny [Caruso, 2000]. W badaniu z randomizacją w układzie
naprzemiennym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby, podczas dwóch dwutygodniowych okresów leczenia pacjenci z bólem przewlekłym zwiększali samodzielnie
dawki morfiny lub MS/DM aby uzyskać zadowalającą kontrolę bólu. Preparat MS/DM dawał zadowalającą kontrolę
bólu przy dawce morfiny stanowiącej połowę dawki morfiny stosowanej jako pojedynczy lek [Katz, 2000]. Podobne
wyniki uzyskano w badaniu z randomizacją, w układzie
równoległym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby, w którym pacjenci z bólem przewlekłym samodzielnie dobierali dawki MS/DM lub morfiny tak, aby osiągnąć
zadowalającą kontrolę bólu w okresie leczenia wynoszącego 4 tygodnie [Katz, 2000]. Ponadto chorzy otrzymujący
morfinę zwiększali średnie dawki dobowe leku o znacznie
więcej niż pacjenci leczeni MS/DM aby utrzymać „zadowalającą ulgę w bólu” [Katz, 2000]. W prowadzonym metodą
otwartą badaniu MS/DM, w którym pacjenci z bólem prze-