Inhibitor – fakty i mity

Inhibitor – fakty i mity
lek. med. Joanna Zdziarska
Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloƒskiego w Krakowie
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki
Definicja i epidemiologia
Inhibitorem (lub krà˝àcym antykoagulantem) w hemofilii nazywamy alloprzeciwcia∏a, w wi´kszoÊci
klasy IgG4, produkowane u cz´Êci chorych na hemofili´ w reakcji na podawany do˝ylnie czynnik VIII
lub IX, blokujàce jego aktywnoÊç prokoagulacyjnà.
Inhibitory stanowià jedno z najpowa˝niejszych
powik∏aƒ leczenia hemofilii. Znacznie komplikujà
one leczenie substytucyjne, zwi´kszajà koszt terapii
i pogarszajà jakoÊç ˝ycia pacjentów.
Inhibitory powstajà g∏ównie u chorych na ci´˝kà
hemofili´ A. Rzadziej pojawiajà si´ w umiarkowanej
i ∏agodnej hemofilii A oraz u chorych na hemofili´ B.
ZapadalnoÊç w populacji chorych na ci´˝kà
hemofili´ A szacuje si´ na ok. 30%. WÊród chorych
na pozosta∏e postacie hemofilii A nie przekracza
ona 10%, natomiast u chorych na hemofili´ B – 3%.
Wskutek samoistnej eliminacji cz´Êci inhibitorów
oraz skutecznoÊci leczenia eliminujàcego antykoagulant, cz´stoÊç wyst´powania inhibitora w populacji wszystkich chorych na hemofili´ A jest mniejsza
od zapadalnoÊci i wynosi oko∏o 5-7%. W Polsce
liczba chorych z inhibitorem jest wzgl´dnie du˝a
na tle innych krajów Europy (w sierpniu 2009 roku
– 155 osób) z uwagi na zbyt niski wskaênik zaopatrzenia kraju w koncentrat czynnika VIII, który
przez wiele lat uniemo˝liwia∏ podejmowanie prób
eliminacji inhibitora (indukcji tolerancji immunologicznej,
patrz ni˝ej).
Wi´kszoÊç inhibitorów pojawia si´ we wczesnych latach ˝ycia, u tzw. pacjentów uprzednio nieleczonych (ang. PUP, previously untreated patient).
Do wytworzenia inhibitora dochodzi zwykle w ciàgu
pierwszych kilkunastu lub kilkudziesi´ciu dni ekspozycji. Okres najwi´kszego ryzyka obejmuje 20-50
pierwszych dni ekspozycji. Po osiàgni´ciu ∏àcznie
150 dni ekspozycji ryzyko znacznie maleje, lecz
nie znika ca∏kowicie. U pacjentów uprzednio leczonych (ang. PTP, previously treated patient) równie˝
obserwuje si´ przypadki inhibitora, co t∏umaczy si´
wzbudzeniem odpowiedzi immunologicznej na nowy
antygen (np. po zmianie preparatu na inny) lub
na antygen uprzednio tolerowany. Drugi, poza
wczesnym dzieciƒstwem okres zwi´kszonego ryzyka
inhibitora przypada na 50-60 rok ˝ycia.
Inhibitor nie mo˝e powstaç jedynie u tych pacjentów chorych na hemofili´, którym nigdy nie podano
koncentratu czynnika ani ˝adnego innego preparatu
1
Hemostaza Ekspress
zawierajàcego czynnik VIII lub IX (np. osocza Êwie˝o mro˝onego lub krioprecypitatu) – czyli np.
u chorych na ∏agodnà postaç hemofilii A, którzy
mogà byç leczeni wy∏àcznie desmopresynà.
Inhibitory czynnika VIII mogà równie˝ mieç charakter autoprzeciwcia∏ i pojawiaç si´ u osób nieobcià˝onych genetycznie skazà krwotocznà. Patogeneza i leczenie nabytej hemofilii sà odmienne ni˝
w przypadku hemofilii wrodzonej powik∏anej krà˝àcym antykoagulantem i by∏y tematem jednego z poprzednich numerów Hemostaza Ekspress.
Diagnostyka i rodzaje inhibitora
Dla wykrycia/potwierdzenia obecnoÊci inhibitora
czynnika VIII/IX (zarówno we wrodzonej jak i nabytej hemofilii) stosuje si´ test korekcji osoczem prawid∏owym, oparty na pomiarze aPTT po godzinnej
inkubacji w temp. 37 °C zmieszanych w proporcji
1:1 osocza pacjenta z osoczem zdrowym. Jest to test
jakoÊciowy. Miano inhibitora ocenia si´ natomiast
metodà Bethesda, którà zgodnie z zaleceniami Êwiatowymi i polskimi, nale˝y wykonywaç w modyfikacji
Nijmegen, zmniejszajàcej liczb´ wyników fa∏szywie
dodatnich dzi´ki stabilizacji pH w uk∏adzie testowym. Uzyskany wynik wyra˝ony jest w jednostkach
Bethesda (jB), przy czym 1 jB oznacza takà iloÊç
przeciwcia∏, która w badanej mieszaninie zoboj´tnia
po dwugodzinnej inkubacji w temp. 37 °C po∏ow´
aktywnoÊci czynnika VIII/IX. Krew do badania pobiera si´, w miar´ mo˝liwoÊci, z zachowaniem odst´pu
od ostatniej podanej dawki koncentratu czynnika
(zwykle 72 godziny). Kilka lat temu we wszystkich
oÊrodkach referencyjnych leczenia hemofilii w Polsce
zosta∏ wprowadzony test Bethesda, co znacznie u∏atwi∏o wykrywanie inhibitora i monitorowanie miana.
Czu∏à metodà wykrywania inhibitora jest równie˝
pomiar parametrów farmakokinetycznych po
wstrzykni´ciu koncentratu czynnika: odzysku (in vivo
recovery) oraz czasu pó∏trwania czynnika VIII/IX.
Wi´kszoÊç inhibitorów w hemofilii stanowià tzw. inhibitory silne, których maksymalne miano przekracza 5 jB. Inhibitory
o ma∏ym mianie (utrzymujàcym si´ poni˝ej
5 jB) stanowià zwykle mniejszy problem kliniczny i znacznie cz´Êciej ni˝ silne inhibitory
samoistnie zanikajà.
2
Numer 10, 2009
Druga klasyfikacja hemofilii powik∏anej inhibitorem
opiera si´ na ocenie odpowiedzi immunologicznej
organizmu pacjenta na podawany czynnik: w przypadku pacjentów silnie reagujàcych na antygen
po podaniu czynnika miano inhibitora gwa∏townie
roÊnie, a nast´pnie pod warunkiem braku ekspozycji
na czynnik VIII/IX, stopniowo opada. Mo˝e wówczas osiàgnàç bardzo niski poziom lub zmniejszyç si´
do zera, co nie oznacza jednak samoistnej eliminacji inhibitora. W takiej sytuacji klinicznej podanie
koncentratu czynnika VIII/IX spowoduje gwa∏towny
wzrost miana inhibitora w ciàgu kliku dni – zjawisko to nazwane zosta∏o odpowiedzià anamnestycznà.
U chorych nale˝àcych do grupy s∏abo reagujàcych
na antygen miano inhibitora nie zmienia si´ w istotnym stopniu po podaniu czynnika.
Cz´Êç inhibitorów w hemofilii stanowià tzw. inhibitory nieneutralizujàce, niewykrywalne w teÊcie
Bethesda. Powodujà one skrócenie czasu pó∏trwania
czynnika w osoczu i zmniejszenie jego odzysku
po podaniu do˝ylnym. Ich epidemiologia oraz znaczenie kliniczne pozostajà niejasne.
Obraz kliniczny
Powstaniu inhibitora nie towarzyszà ˝adne
uchwytne objawy kliniczne. Wyjàtek stanowi
hemofilia B, w której wytworzeniu inhibitora mogà
niekiedy towarzyszyç objawy anafilaksji. Dlatego
zaleca si´, aby pierwsze 20 podaƒ czynnika IX
u dziecka chorego na hemofili´ B zawsze wykonywaç w warunkach szpitalnych.
Pojawienie si´ inhibitora nie wp∏ywa na obraz kliniczny ci´˝kiej hemofilii, w szczególnoÊci na cz´stoÊç i lokalizacj´ krwawieƒ. W ∏agodnej hemofilii
mo˝e dojÊç do pogorszenia naturalnego przebiegu
choroby (pojawienia si´ samoistnych krwawieƒ)
oraz zmniejszenia aktywnoÊci czynnika VIII/IX
w osoczu.
ObecnoÊç inhibitora nale˝y podejrzewaç zawsze
w przypadku nieskutecznoÊci leczenia standardowymi dawkami koncentratu czynnika VIII/IX, jak
równie˝ w razie stwierdzenia zbyt ma∏ego odzysku
czynnika VIII/IX w osoczu lub skróconego okresu
pó∏trwania (np. w trakcie monitorowania aktywnoÊci czynnika w okresie oko∏ooperacyjnym).
Hemostaza Ekspress
Numer 10, 2009
Czynniki ryzyka
Badania przesiewowe
Na ryzyko powstania inhibitora majà wp∏yw zarówno czynniki genetyczne, jak i Êrodowiskowe.
Do czynników genetycznych zalicza si´ typ hemofilii, rodzaj mutacji w obr´bie genu czynnika (du˝e
delecje, inwersje), ras´ innà ni˝ bia∏a, polimorfizmy
niektórych genów oraz obecnoÊç inhibitora
u krewnych chorych na hemofili´. Do Êrodowiskowych czynników ryzyka zalicza si´ wiek pacjenta
przy pierwszym podaniu koncentratu czynnika (poni˝ej 6 miesi´cy), obecnoÊç dodatkowych bodêców
stymulujàcych uk∏ad immunologiczny na poczàtku
leczenia substytucyjnego (infekcja, krwawienie,
szczepienie, zabieg operacyjny), intensywnoÊç
leczenia (wielkoÊç dawki, czas trwania leczenia).
Trwajà badania nad znaczeniem innych potencjalnych czynników ryzyka rozwoju inhibitora (rodzaj
koncentratu, zawartoÊç czynnika von Willebranda
w preparacie, technologii produkcji), w szczególnoÊci nad immunogennoÊcià koncentratów osoczopochodnych i rekombinowanych.
Na poczàtku leczenia substytucyjnego test w kierunku inhibitora nale˝y wykonywaç cz´sto (wed∏ug
polskich zaleceƒ leczenia hemofilii: co 10 dni ekspozycji lub co 3 miesiàce, a˝ do osiàgni´cia 50 dni
ekspozycji). W póêniejszym okresie czasu badanie
nale˝y wykonywaç co 3 miesiàce, a po osiàgni´ciu
150 dni ekspozycji – co 6 lub 12 miesi´cy. Zazwyczaj
w praktyce klinicznej doros∏ym chorym na hemofili´ zaleca si´ wykonywanie badaƒ przesiewowych
w kierunku inhibitora co roku, jednak u pacjentów
z grupy zwi´kszonego ryzyka warto wykonywaç je
cz´Êciej (zwykle co 6 miesi´cy).
W ostatnich latach udowodniono,
˝e wczesne leczenie profilaktyczne zmniejsza
ryzyko wytworzenia inhibitora, co dodatkowo przemawia za szerokim stosowaniem
profilaktyki pierwotnej w ci´˝kiej hemofilii.
Udzia∏ poszczególnych czynników ryzyka w patogenezie inhibitorów oraz mo˝liwoÊci ich modyfikacji pozostajà przedmiotem toczàcych si´ analiz.
Ostatnie obserwacje sugerujà, ˝e istotne znaczenie
w patogenezie inhibitora mo˝e mieç obecnoÊç
okreÊlonych bodêców stymulujàcych uk∏ad immunologiczny (ang. danger signals) w momencie
ekspozycji na czynnik, zw∏aszcza u pacjentów
uprzednio nieleczonych. Teoria ta mo˝e t∏umaczyç,
dlaczego nie wszyscy chorzy na ci´˝kà hemofili´
z rozleg∏ymi mutacjami, które uniemo˝liwiajà produkcj´ endogennego czynnika VIII/IX (czyli ci,
których uk∏ad immunologiczny, wed∏ug tradycyjnej
koncepcji jego dzia∏ania, powinien rozpoznaç podawany czynnik jako obcy) wytwarzajà inhibitor.
Wst´pne badania wykazujà, ˝e unikanie takich
bodêców jak aktywne krwawienie, zabieg operacyjny, uraz czy szczepienie w krytycznym pod wzgl´dem ryzyka wytworzenia inhibitora okresie ˝ycia
(pierwsze 20 dni ekspozycji) mo˝e znaczàco
to ryzyko zmniejszyç.
Dodatkowo test w kierunku inhibitora nale˝y
wykonaç przed ka˝dym zabiegiem chirurgicznym
oraz w przypadku klinicznie uzasadnionego podejrzenia obecnoÊci antykoagulantu. Warto przy tym
zauwa˝yç, ˝e obowiàzek monitorowania aktywnoÊci
czynnika VIII/IX w okresie oko∏ooperacyjnym ma
na celu nie tylko zapewnienie w∏aÊciwego zabezpieczenia pacjenta przed krwawieniami, ale równie˝
wczesne wykrycie ewentualnej obecnoÊci inhibitora.
W ∏agodnej hemofilii test w kierunku
inhibitora nale˝y wykonywaç po ka˝dym
intensywnym leczeniu koncentratem czynnika (np. po d∏ugotrwa∏ym leczeniu krwawienia
lub po zabiegu chirurgicznym).
U pacjentów z hemofilià powik∏anà inhibitorem
cz´stoÊç oznaczeƒ miana inhibitora jest wi´ksza.
W przypadku inhibitora o ma∏ym mianie, który
mo˝e w ciàgu kilku miesi´cy samoistnie ustàpiç,
zwykle miano kontroluje si´ doÊç cz´sto, niekiedy
nawet co 1-2 miesiàce. Je˝eli pacjent mo˝e byç
leczony koncentratem czynnika VIII/IX w zwi´kszonych dawkach, kontrole miana oraz cz´ste oceny
odpowiedzi na leczenie s∏u˝à równie˝ ew. weryfikacji dawek czynnika lub jego zmianie na preparat
omijajàcy. U chorych z silnym inhibitorem, którzy
sà leczeni w razie krwawienia preparatami omijajàcymi, miano inhibitora nale˝y oznaczaç co 3 miesiàce po to, aby w razie powa˝nego lub groênego
dla ˝ycia krwawienia móc na podstawie aktualnego
miana oceniç, czy mo˝na doraênie zastosowaç
koncentrat czynnika VIII/IX. W czasie wywo∏ywania
immunotolerancji, miano inhibitora bada si´
zwykle co 4 tygodnie.
3
Hemostaza Ekspress
Leczenie krwawieƒ w hemofilii
powik∏anej inhibitorem
W przesz∏oÊci powstanie inhibitora praktycznie
uniemo˝liwia∏o choremu na hemofili´ normalne
funkcjonowanie i szybko skazywa∏o takiego pacjenta na kalectwo. W porównaniu do chorych bez inhibitora, jakoÊç ˝ycia drastycznie spada∏a, chorzy
nierzadko musieli rezygnowaç z ˝ycia zawodowego
i nara˝eni byli na wielokrotnie wi´ksze ryzyko
groênych krwawieƒ i zgonu. Od czasu opracowania
skutecznych metod leczenia krwawieƒ u chorych
z inhibitorem sytuacja ta na szcz´Êcie uleg∏a zmianie. Chorzy muszà zaakceptowaç pewne trudnoÊci
wià˝àce si´ z diagnostykà i leczeniem inhibitora,
jednak w wi´kszoÊci przypadków mogà nadal prowadziç aktywny tryb ˝ycia – pod warunkiem
dost´pnoÊci odpowiedniej iloÊci leków.
Leczenie krwawieƒ w obecnoÊci istotnego
klinicznie inhibitora umo˝liwiajà tzw. preparaty
omijajàce inhibitor, promujàce hemostaz´ z pomini´ciem wewnàtrzpochodnej drogi krzepni´cia.
W przesz∏oÊci stosowano w tym celu równie˝ wieprzowy czynnik VIII. Na Êwiecie dost´pne sà obecnie dwa preparaty omijajàce: rekombinowany
aktywny czynnik VII (NovoSeven®) oraz koncentrat
aktywnych czynników zespo∏u protrombiny
(FEIBA). Ró˝nià si´ one pod wieloma wzgl´dami:
m.in. mechanizmem dzia∏ania, technikà produkcji,
stopniem oczyszczenia i czasem dzia∏ania. Dawkowanie powinno byç zgodne z zaleceniami producenta. Dokonujàc wyboru preparatu, poza wzgl´dami obiektywnymi zwiàzanymi z ich w∏aÊciwoÊciami
(np. czasem pó∏trwania, ryzykiem przeniesienia
czynników zakaênych itp) nale˝y braç równie˝ pod
uwag´ preferencje samego pacjenta, który mo˝e
we w∏asnym, subiektywnym odczuciu lepiej reagowaç na jeden z nich.
Eksperci w dziedzinie leczenia hemofilii sà zgodni
co do tego, i˝ w ka˝dej placówce przechowujàcej
i dystrybuujàcej czynniki krzepni´cia muszà byç
dost´pne preparaty omijajàce w iloÊciach wystarczajàcych do zaspokojenia potrzeb pacjentów
mieszkajàcych w danym regionie kraju. Zalecenie
to uwzgl´dnia fakt, i˝ u niektórych pacjentów
pierwszy lub drugi z wymienionych leków jest skuteczniejszy. Co wi´cej, w niektórych sytuacjach
zale˝noÊç ta mo˝e u tego samego pacjenta zmieniç si´
4
Numer 10, 2009
z biegiem czasu na korzyÊç drugiego preparatu.
Zdarzajà si´ równie˝ przypadki, kiedy stosuje si´
oba leki jednoczeÊnie (tzw. terapia sekwencyjna).
Trwa∏a eradykacja inhibitora
Usuni´cie inhibitora mo˝na uzyskaç podajàc
regularnie, zazwyczaj codziennie, du˝e dawki czynnika (si´gajàce nawet 100-200 j/kg/d). Prowadzi to
u cz´Êci chorych do uzyskania stanu tolerancji
immunologicznej (immunotolerancji) wobec podawanego do˝ylnie czynnika. Osiàga si´ to zwykle
po kilku lub kilkunastu miesiàcach ciàg∏ego leczenia
(niekiedy nawet po kilku latach). Prób´ wywo∏ania
immunotolerancji nale˝y podjàç jak najwczeÊniej
po wykryciu inhibitora, poniewa˝ z biegiem czasu
szanse na jej skutecznoÊç malejà, rosnà te˝ koszty
procedury z uwagi na wi´ksze zu˝ycie czynnika,
spowodowane wzrostem masy cia∏a pacjenta.
Celem procedury odczulajàcej jest
umo˝liwienie ponownego leczenia koncentratem czynnika VIII/IX i poprawa jego parametrów farmakokinetycznych w osoczu.
Stan immunotolerancji definiuje si´ (w przypadku
hemofilii A) jako zwi´kszenie czasu pó∏trwania
czynnika VIII w osoczu do ≥ 6 godzin i jego odzysku in vivo do ≥ 66% wartoÊci prawid∏owej. Niekiedy sukces jest cz´Êciowy: udaje si´ zmniejszyç miano inhibitora do wartoÊci stale ni˝szych ni˝ 5 jB
(wyeliminowaç odpowiedê anamnestycznà),
co umo˝liwia leczenie krwawieƒ koncentratem
czynnika VIII/IX w zwi´kszonych dawkach. Immunotolerancj´ uwa˝a si´ za nieskutecznà, je˝eli po 33
miesiàcach nie udaje si´ osiàgnàç nawet cz´Êciowej
odpowiedzi. Nale˝y równie˝ rozwa˝yç jej przerwanie, je˝eli po wst´pnym, naturalnym wzroÊcie miana inhibitora nie spada ono co najmniej o 20%
w ciàgu ka˝dych kolejnych 6 miesi´cy (liczàc
od czwartego miesiàca od rozpocz´cia procedury).
Zwykle nie stosuje si´ immunotolerancji w przypadku inhibitora o ma∏ym mianie, choç niekiedy podejmuje si´ takà prób´ u dzieci (je˝eli inhibitor
nie zaniknie samoistnie po 6 miesiàcach). W przypadku du˝ego miana inhibitora, dobre rokowanie
dotyczy immunotolerancji u tych pacjentów, u których miano antykoagulantu bezpoÊrednio przed
rozpocz´ciem opisywanej procedury jest mniejsze
Hemostaza Ekspress
ni˝ 10 jB, maksymalne historyczne miano nie przekracza 200 jB, a od rozpoznania inhibitora min´∏o
mniej ni˝ 5 lat. W tej grupie osób immutolerancj´
udaje si´ uzyskaç w ponad 80% przypadków (w hemofilii A). Uwa˝a si´, ˝e w przypadku niekorzystnych czynników ryzyka, dawki czynnika w protokole
wywo∏ywania immunotolerancji powinny byç wi´ksze (bliskie 200 j/kg/d lub nawet wi´ksze).
Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczàcych
dawkowania koncentratu czynnika w celu wywo∏ania immunotolerancji.
Nadzór nad immunotolerancjà powinien sprawowaç oÊrodek referencyjny, posiadajàcy odpowiednie doÊwiadczenie w jej prowadzeniu. Przy podejmowaniu decyzji o rozpocz´ciu immunotolerancji
bardzo istotne znaczenie ma ocena, czy pacjent b´dzie stosowa∏ si´ do zaleceƒ i podawa∏ czynnik odpowiednio cz´sto i we w∏aÊciwych dawkach. Równie˝ bardzo istotna jest w∏aÊciwa edukacja w zakresie obs∏ugi portu u dzieci (którym zosta∏ on wszczepiony), poniewa˝ tak cz´ste u˝ywanie dojÊcia
do˝ylnego zwi´ksza ryzyko infekcji.
W przypadku niepowodzenia wywo∏ania immunotolerancji czasem podejmuje si´ drugà prób´,
zmieniajàc preparat na inny, zwi´kszajàc jego dawk´ lub dodajàc lek immunosupresyjny (np. rytuksymab). Po zakoƒczonej, skutecznej immunotolerancji pacjent powinien rozpoczàç profilaktyczne podawanie czynnika i kontynuowaç je do koƒca ˝ycia
(co najmniej przez 6-12 kolejnych miesi´cy). Celem
takiego post´powania jest powstrzymanie nawrotu
inhibitora.
W hemofilii B immunotolerancj´ wywo∏uje si´
rzadko z powodu ryzyka anafilaksji oraz zespo∏u
nerczycowego, jak równie˝ znacznie mniejszych
szans powodzenia ni˝ w przypadku hemofilii A.
W piÊmiennictwie dost´pnych jest bardzo ma∏o danych na temat wywo∏ywania immunotolerancji
w hemofilii B i w ∏agodnej hemofilii A.
Inhibitor – dodatkowe problemy
SkutecznoÊç preparatów omijajàcych mo˝e byç,
nawet przy prawid∏owym stosowaniu, mniejsza ni˝
skutecznoÊç czynnika VIII/IX u chorych bez inhibitora. Z tego wzgl´du artropatia u chorych z inhibitorem zwykle post´puje szybciej ni˝ u pozosta∏ych.
Numer 10, 2009
Ogromne znaczenie w leczeniu krwawieƒ u pacjentów z hemofilià powik∏anà inhibitorem ma odpowiednio wczesne podanie
preparatu, które jest mo˝liwe tylko w ramach leczenia domowego i po odpowiednim
przeszkoleniu pacjenta i jego rodziny.
Artropatia u chorych z inhibitorem post´puje
szybciej równie˝ z innego powodu: majà oni znacznie mniejszy dost´p do leczenia profilaktycznego.
Profilaktyka sta∏a, dost´pna obecnie dla wszystkich
dzieci chorych na hemofili´ w Polsce, oraz profilaktyka okresowa, przys∏ugujàca doros∏ym, sà niemo˝liwe w przypadku obecnoÊci inhibitora z powodu
zbyt ma∏ych iloÊci dost´pnych leków. Ogromny post´p, jaki dokona∏ si´ w ostatnich latach w Polsce
w zakresie leczenia hemofilii, objà∏ jednak równie˝
grup´ chorych z inhibitorem: bardziej dost´pna sta∏a si´ immunotolerancja u dzieci, dajàca szans´
trwa∏ego usuni´cia inhibitora. W przysz∏oÊci nale˝y
spodziewaç si´, ˝e równie˝ doroÊli pacjenci b´dà
rutynowo poddawani imunotolerancji, a ci chorzy,
u których nie uda si´ jej osiàgnàç, uzyskajà mo˝liwoÊç stosowania leczenia profilaktycznego preparatami omijajàcymi.
Preparaty omijajàce inhibitor podaje si´ cz´Êciej
ni˝ koncentrat czynnika VIII/IX, co stanowi dodatkowà ucià˝liwoÊç. Ocena skutecznoÊci leczenia
(np. podczas operacji) jest utrudniona i opiera si´
jedynie na parametrach klinicznych, poniewa˝
nie ma mo˝liwoÊci monitorowania aktywnoÊci
preparatów omijajàcych we krwi, tak jak w przypadku hemofilii niepowik∏anej inhibitorem. Trwajà
badania nad zastosowaniem w tym celu globalnych
testów oceniajàcych hemostaz´, np. tromboelastometrii.
Szczególnym problemem w czasie indukcji immunotolerancji staje si´ koniecznoÊç bardzo cz´stych
wk∏uç do ˝y∏y, cz´stszych ni˝ w czasie profilaktyki.
Dzieciom zakwalifikowanym do wywo∏ywania immunotolerancji zwykle wszczepia si´ w os∏onie
preparatów omijajàcych porty, których obecnoÊç
niesie ze sobà ryzyko zaka˝eƒ i powik∏aƒ zakrzepowych. Infekcje (w tym infekcje dojÊcia centralnego)
w trakcie wywo∏ywania immunotolerancji zmniejszajà szans´ jej powodzenia.
5
Hemostaza Ekspress
Podsumowanie
Opieka nad pacjentem z hemofilià powik∏anà inhibitorem, zw∏aszcza w okresie oko∏ooperacyjnym,
jest trudna i wymaga du˝ego doÊwiadczenia.
Wymaga równie˝ sta∏ego dost´pu do specjalistycznego laboratorium oraz zapasów preparatów
omijajàcych inhibitor. Z tych powodów polskie
i Êwiatowe wytyczne zalecajà, aby planowe operacje chirurgiczne by∏y przeprowadzane wy∏àcznie
w referencyjnych oÊrodkach leczenia hemofilii,
dysponujàcych odpowiednim zapleczem.
Numer 10, 2009
Ka˝dy przypadek wytworzenia inhibitora u chorego na hemofili´ powinien byç zg∏aszany do narodowego rejestru skaz krwotocznych, prowadzonego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii
w Warszawie. Centralna rejestracja przypadków
inhibitora oraz sta∏e uaktualnianie bazy danych
jest niezwykle wa˝ne, poniewa˝ umo˝liwia ocen´
zapotrzebowania na preparaty omijajàce w skali
ca∏ego kraju oraz planowanie ich zakupów
i dystrybucji. Dotyczy to równie˝ planowania
zu˝ycia koncentratu czynnika VIII na wywo∏ywanie
immunotolerancji.
INHIBITOR – FAKTY I MITY
NIEPRAWDA
PRAWDA
Inhibitory powstajà wy∏àcznie u dzieci.
Wczesne wykrycie inhibitora chroni przed
powik∏aniami krwotocznymi i zwi´ksza szans´
na skutecznà immunotolerancj´.
Rzadsze podawanie czynnika (leczenie na ˝àdanie) chroni przed inhibitorem.
Inhibitor skazuje na szybkie, nieuchronne kalectwo.
U wi´kszoÊci pacjentów mo˝na podjàç prób´
trwa∏ego usuni´cia inhibitora (wywo∏ania immunotolerancji).
Spadek miana do zera u pacjenta z silnym inhibitorem, oznacza, ˝e inhibitor zanik∏.
WczeÊnie rozpocz´ta profilaktyka chroni
przed powstaniem inhibitora.
Wywo∏ywanie immunotolerancji zawsze jest
skuteczne.
Krwawienie
w
hemofilii
powik∏anej
inhibitorem mo˝na kontrolowaç przy pomocy
preparatu omijajàcego inhibitor.
PiÊmiennictwo:
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A,
Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia
post´powania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru
czynników krzepni´cia. Cz´Êç I: Zasady post´powania w hemofilii
A i B. Acta Haematol Pol. 2008;39(3):537-564
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A,
Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia
post´powania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru
czynników krzepni´cia. Cz´Êç II: Zasady post´powania w hemofilii
A i B powik∏anej inhibitorem. Acta Haematol Pol. 2008;39(3):565-579
Lee CA, Berntorp EE, Hoots WK, Textbook of Hemophilia.
Blackwell Publishing, Oxford 2005
6
Gouw SC, van der Bom JG, Marijke van den Berg H. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated
patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood. 2007 Jun
1;109(11):4648-54.
Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, ¸´towska M, Mital A,
Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Therapeutic properties
and safety of recombinant factor VIII and factor IX. Pol Arch Med
Wewn. 2009; 119 (6): 403-409
Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, Chehadeh H, Reipert B, Auerswald G. New early prophylaxis regimen that avoids immunological
danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia.
2009 Oct 29. [Epub ahead of print]
Hemostaza Ekspress
Numer 10, 2009
N7 06/12/09
Notatki
Wydrukowano za zgodà autora.
Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów.
Wydanie sponsorowane z grantu naukowego