czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Szalecki M. i inni: Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
Vol. 10/2011 Nr 2(35)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
Resistin in Children with Type 1 Diabetes Mellitus. The Influence of Kind of Insulin
Therapy
Mieczysław Szalecki, 3Ewa Pańkowska, 1Daniel Witkowski, 1Małgorzata Wysocka-Mincewicz, 4Tomasz Klupa,
Roman Janas
1,2
5
Klinika Endokrynologii i Diabetologii IP-CZD, Warszawa; 2Wydział Nauk o Zdrowiu UJK, Kielce; 3Klinika Pediatrii IMiD, Warszawa;
Klinika Chorób Metabolicznych CMUJ, Kraków; 5Zakład Radioimmunologii IP-CZD, Warszawa
1
4
Adres do korespondencji:
Mieczysław Szalecki, Klinika Endokrynologii i Diabetologii IP-CZD, 04-730 Warszawa, Aleja Dzieci Polskich 20,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowa: rezystyna, cukrzyca typu 1, insulinoterapia, dzieci
Key words: resistin, diabetes mellitus type 1, insulin therapy, children
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. Tkanka tłuszczowa jako organ endokrynny wydziela wiele hormonów zwanych adipocytokinami. Rezystyna ma
szczególne działanie jako hormon prozapalny oraz indukujący insulinooporność przez co wpływa na homeostazę gospodarki lipidowej i węglowodanowej, co ma wyjątkowe znaczenie u chorych z cukrzycą typu 1. Cel pracy. Ocena stężenia rezystyny w surowicy krwi dzieci z cukrzycą typu 1 i jej korelacji z podstawowymi parametrami antropometrycznymi, wyrównaniem metabolicznym oraz ocena wpływu stosowanej metody leczenia. Materiał i metody. Grupę badaną
stanowiło 67 dzieci (34 dziewczynki i 33 chłopców) chorych na cukrzycę typu 1. Wszystkie dzieci były w okresie przedpokwitaniowym (T ≤ 2), a ich wiek wynosił od 3,71 do 14,81 lat (średnia ± SD: 10,33 ± 2,21 lat). Czas trwania choroby
wynosił od 1,83 do 9,00 lat (średnia ± SD: 3,96 ± 1,57 lat), a wiek zachorowania wahał się od 1,84 do 10,81 lat (średnia
± SD: 6,37 ± 2,61 lat). Dzieci z poważnymi chorobami współistniejącymi oraz powikłaniami cukrzycy były wykluczone
z badanej grupy. Badane dzieci podzielono na grupy w zależności od stosowanej metody insulinoterapii, która nie była
zmieniana w okresie co najmniej ostatnich 6 miesięcy. 22 dzieci było leczonych konwencjonalną insulinoterapią, 21 intensywną insulinoterapią a 24 przy użyciu indywidualnych pomp insulinowych. Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych
dzieci (8 dziewcząt i 7 chłopców) w wieku od 6,25 do 12,21 lat (średnia ± SD: 10,10 ± 1,84), u których krew pobierano przy okazji rutynowych badań kontrolnych. Wyniki. Stężenia rezystyny w grupie badanej wahały się od 1,30 ng/ml
do 20,20 ng/ml (średnia ± SD: 10,16 ± 3,41 ng/ml) i były w sposób nieistotny wyższe od wykazanego w grupie kontrolnej: od 2,30 ng/ml do 16,70 ng/ml (średnia ± SD: 9,95 ± 3,36 ng/ml) (p > 0,05). Najwyższe stężenia leptyny stwierdzono
u dzieci leczonych intensywną insulinoterapią, niższe w podgrupie leczonej ciągłym podskórnym wlewem insuliny,
a najniższe w podgrupie leczonej konwencjonalnie. Wnioski. Stężenia rezystyny były w sposób nieistotnie wyższe
u dzieci z cukrzycą typu 1, nie zależały od rodzaju stosowanej insulinoterapii i nie korelowały z parametrami antropometrycznymi, dawką insuliny i wyrównaniem metabolicznym. Endokrynol. Ped. 10/2011;2(35):33-42.
33
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 10/2011;2(35):33-42
Introduction. Adipose tissue as an endocrine organ secrete many hormones called adipocytokines. One of them
– resistin presents proinflammatory and anti-insulin action causing insulin resistance and influence on lipid and
carbohydrates metabolism. The aim of the study. To asses resistin levels in children with IDDM and to analyzed
correlation with anthropometric parameters, metabolic control and the influence of the kind of insulin therapy.
Material and methods. 67 patients (34 girls and 33 boys, aged from 3,71 to 14,81 years, mean ± SD: 10,33 ± 2,21) and
15 age matched healthy children (8 girls, 7 boys) were included into the study. All children were prepubertal (T < 2),
suffering for IDDM for more than two years, without any coexisting diseases. All patients were divided into groups
according to the kind of therapy. 22 were treated with conventional insulin therapy, 21 with multiple insulin injection
and 24 with continuous subcutaneous insulin infusion. There were no statistically significant differentials between
groups as to the metabolic control, age, weight, height and BMI. Results. Resistin levels in study group range from
1,30 ng/ml to 20,20 ng/ml (mean ± SD: 10,16 ± 3,41 ng/ml) and were higher than in control group: from 2,30 ng/ml
to 16,70 ng/ml (mean ± SD: 9,95 ± 3,36 ng/ml). The highest resistin levels were observed in pumps group, lover in
conventional insulin therapy group and the lowest in multiple insulin injection group. Conclusions. Resistin levels
were not significant higher in IDDM children, did not correlate with anthropometrics parameters and did not depend
on the kind of insulin therapy, insulin dose and metabolic control. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;2(35):33-42.
Wstęp
Rezystyna, odkryta w roku 2001, jest polipeptydem o masie cząsteczkowej 12 kDa, należącym
do unikatowej rodziny białek bogatych w cysteinę
– RELM (family of cysteine-rich resistin-like molecules). Obecność białek tej rodziny odkryto najpierw w strefach objętych stanem zapalnym – stąd
inna nazwa rezystyny FIZZ3 (inflammatory zone family) [1]. Wstępne badania, zwłaszcza na zwierzętach, sugerują, że rezystyna (od resistance to insulin) odgrywa znaczący wpływ na działanie insuliny,
łącząc zjawiska otyłości, przewlekły stan zapalny
i insulinooporność [2]. Dodanie rekombinowanej
rezystyny do hodowli adipocytów in vitro zmniejsza stymulowany przez insulinę wychwyt glukozy, podczas gdy dodanie przeciwciał przeciw rezystynie znosi ten efekt [1, 2]. Również u gryzoni
podanie rezystyny in vivo wywoływało insulinooporność, a jej immunoneutralizacja – efekt przeciwny. Poziom rezystyny w surowicy zależał wprost
proporcjonalnie od masy tkanki tłuszczowej, spadał
w czasie głodzenia (odwrotnie niż adiponektyna)
i wracał do normy po wznowieniu karmienia. Wydaje się, że głównym punktem działania rezystyny
jest wątroba – przede wszystkim przez wpływ na
zmniejszenie ekspresji enzymów związanych z glukoneogenezą i przez wzrost aktywności aktywowanej AMP kinazy białkowej lub przez modyfikację
działania insuliny na hepatocyty [3–8].
Rezystyna u zwierząt wydzielana jest głównie
w trzewnej tkance tłuszczowej – w adipocytach od
momentu ich różnicowania z preadipocytów, hamując adipogenezę – sprzężenie zwrotne regulacji adipogenezy [5–7]. Jednak wyniki badań na ludziach
nie pokrywają się z badaniami na zwierzętach.
34
Ekspresja rezystyny jest wprawdzie 15 razy wyższa
w tkance tłuszczowej trzewnej niż w podskórnej,
ale głównie w hodowli preadipocytów, a nie dojrzałych adipocytów oraz w komórkach podścieliska tkanki tłuszczowej, zrębu naczyń krwionośnych
i monocytach krwi obwodowej [3, 6–11]. Według
Kunnari u ludzi głównym miejscem produkcji rezystyny są komórki zapalne – przede wszystkim
makrofagi [12].
Adipocyty tkanki tłuszczowej trzewnej są u ludzi źródłem jedynie 12% rezystyny [3, 8, 13]. Jednak także u ludzi wzrost masy tkanki tłuszczowej
trzewnej powoduje wzrost ilości tkanki łącznej
podścieliska i naczyń krwionośnych oraz komórek
morfotycznych krwi, a zwłaszcza makrofagów, których skupiska są głównym miejscem produkcji rezystyny. Natomiast spadek masy ciała zmniejsza
nacieki makrofagów, obniżając syntezę niektórych
adipocytokin, w tym rezystyny [13, 14].
Wykazano korelację pomiędzy stężeniem rezystyny a leukocytozą i CRP zarówno u kobiet, jak
i u mężczyzn [7, 12]. Zdaniem Kunnari czynniki
infekcyjne najsilniej determinują stężenie rezystyny, co z kolei wzmaga ekspresję cząstek adhezyjnych i działa aterogennie [12]. Według Trujilio rezystyna nie jest zatem w pełni adipocytokiną, lecz
cytokiną produkowaną przez komórki immunologiczne w tkance tłuszczowej [9]. Podanie rezystyny
w warunkach klamry euglikemicznej hiperinsulinowej wywołuje insulinooporność w wątrobie, ale nie
obwodowo. W opinii Trujilio rezystyna równoważy wpływ adiponektyny na wątrobę [9]. Większość
badaczy nie potwierdziła również u ludzi korelacji
pomiędzy stężeniem rezystyny a masą ciała, masą
tkanki tłuszczowej i insulinoopornością. Ponadto stwierdzono występowanie rezystyny w postaci
Szalecki M. i inni: Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
różnych izoform: dimerów, trimerów, a w połączeniu z białkami również heksametrów [7, 9].
Oligomeryzacja, zdaniem Gerbera, wydłuża
znacznie czas półtrwania takich form i umożliwia
uwalnianie aktywnych izoform [15]. W ostatnim
okresie pojawiły się jednak nowe doniesienia, mówiące o istotnej roli rezystyny w zaburzeniach metabolicznych. Wydaje się, że istnieje także inny, centralny mechanizm działania rezystyny. Po jej podaniu
do trzeciej komory mózgu obserwowano wzmożoną wątrobową syntezę glukozy, niezależnie od stężenia hormonów regulujących stężenie glukozy,
oraz wzmożoną ekspresję TNF-alfa, interleukiny 6
i SOCS-3 w wątrobie [16].
Zdaniem Muse to właśnie centralne działanie rezystyny jest przyczyną hiperglikemii u pacjentów
z cukrzycą typu drugiego [16]. Natomiast według
Dycka rezystyna i TNF-alfa modulując działanie insuliny, poprzez wpływ na jej postreceptorowy przekaz sygnału, wpływają na zmniejszenie oksydacji
kwasów tłuszczowych w mięśniach i odkładanie się
w nich tkanki tłuszczowej [17].
Polimorfizm genu RETN, kodującego rezystynę, jest odpowiedzialny za metaboliczny fenotyp
u chorych z otyłością i jadłowstrętem psychicznym
[11, 19]. Polimorfizm (SNP – single nucleotid polymorphism) tego genu koreluje z BMI, wskaźnikiem
WHR, insulinoopornością i skalą punktową zespołu metabolicznego [11, 19]. Hiperezystynemia jest
uważana za jedną z przyczyn ciążowej insulinooporności i cukrzycy ciężarnych [20, 21]. W badaniach
na zwierzętach wykazano obecność rezystyny w komórkach wysp trzustki i gorszą odpowiedź na glukozę po podaniu rezystyny w doświadczalnie wywołanej cukrzycy typu 2 [23]. Rezystyna ma również
wpływ na masę urodzeniową – wykazano dodatnią
korelację tych paramerów [21, 23]. Nowe teorie dotyczące możliwej roli rezystyny w procesach regulacji, proliferacji i różnicowania komórek – w tym
hamowania dojrzewania adipocytów – jak również
udziału w przewlekłych stanach zapalnych związanych z otyłością u ludzi wymagają jednak dalszych
badań i potwierdzenia w badaniach laboratoryjnych
i klinicznych [3, 4, 11]. Reasumując: rola rezystyny,
początkowo przedstawianej jako hormon działający
antagonistycznie w stosunku do adiponektyny u ludzi, nie została do końca wyjaśniona.
Cel pracy
Celem pracy była ocena stężenia rezystyny w surowicy krwi dzieci z cukrzycą typu 1 i jej korelacji
z podstawowymi parametrami antropometrycznymi
i wyrównaniem metabolicznym oraz ocena wpływu
stosowanej metody leczenia.
Materiał i metoda
Grupę badaną stanowiło 67 dzieci (34 dziewczynki i 33 chłopców) chorych na cukrzycę typu 1,
będących pacjentami Poradni Diabetologicznych
przy: WSSD w Kielcach, IP-CZD w Warszawie
i Szpitalu Pediatrycznym UM w Warszawie.
Wszystkie dzieci były w okresie przedpokwitaniowym lub co najwyżej w fazie 2 pokwitania według
Tannera (T ≤ 2), zważywszy na to, że proces pokwitania i pokwitaniowy skok wzrostowy w istotny sposób wpływają na stężenie badanych parametrów, a ich wiek wynosił od 3,7 do 14,8 lat (średnia
± SD: 10,3 ± 2,2 lat). Czas trwania choroby wynosił
od 1,8 do 9,0 lat (średnia ± SD: 4,0 ± 1,6 lat), a wiek
zachorowania wahał się od 1,8 do 10,8 lat (średnia
± SD: 6,4 ± 2,6 lat). Dzieci z poważnymi chorobami współistniejącymi (celiakia, niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia wzrastania
i/lub dojrzewania) oraz powikłaniami cukrzycy (retinopatia, nefropatia, neuropatia) były wykluczone
z badanej grupy.
Badaną grupę podzielono na podgrupy w zależności od stosowanej metody leczenia, która nie była
zmieniana w okresie co najmniej ostatnich sześciu
miesięcy. 22 dzieci było leczonych konwencjonalną
insulinoterapią (dwa razy dziennie insulina krótko
działającą i o działaniu przedłużonym), 21– intensywną insulinoterapią (trzy razy dziennie insulina
krótko działająca i raz o działaniu przedłużonym),
a 24 – ciągłym podskórnym wlewem insuliny przy
użyciu indywidualnych pomp insulinowych z użyciem szybko działającego analogu insuliny. Wszyscy pacjenci byli leczeni insulinami humanizowanymi i/lub szybkodziałającymi analogami insuliny,
nie stosowano analogów długodziałających – bezszczytowych. Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych dzieci (8 dziewcząt i 7 chłopców) w wieku
od 6,25 do 12,21 lat (średnia ± SD: 10,10 ± 1,84),
u których krew pobierano przy okazji rutynowych
badań kontrolnych.
Do analiz statystycznych użyto następujących
parametrów antropometrycznych: wysokość ciała,
masa ciała i BMI. Pomiar wysokości i masy ciała
wykonywano w godzinach rannych, na czczo,
w bieliźnie dziennej, używając wagi lekarskiej
i stadiometru typu Harpenter. Pomiary wykonywano trzykrotnie i uzyskane wartości uśredniano.
35
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 10/2011;2(35):33-42
Wysokość ciała określano z dokładnością do 0,1 cm,
a masę ciała do 100 g. Wskaźnik masy ciała – BMI
(Body Mass Index) obliczano korzystając z wzoru:
BMI = masa ciała (kg)/wysokość ciała (m)2.
Stopień zaawansowania pokwitania określano
według Tannera i Whitehousa, oceniając wielkość
jąder i moszny u chłopców, a piersi u dziewcząt
oraz rozwój owłosienia łonowego u obu płci. Dzieci
o stopniu pokwitania T > 2 nie były włączane do
badania.
Zapotrzebowanie na insulinę oceniano jak średnią wartość liczby jednostek insuliny wstrzykiwanej przez pacjenta w ciągu tygodnia poprzedzającego dzień badania. Dawkę insuliny przeliczano
na jednostkę masy ciała na dobę (IU/kg/dobę),
bez podziału na rodzaj stosowanej insuliny. Krew
do analiz pobierano rano w godzinach pomiędzy 7.30 a 8.30, na czczo, w warunkach szpitalnych. Dzieci w momencie pobierania próbek nie
miały ostrych chorób infekcyjnych i nie przyjmowały dodatkowych leków. W przypadku dzieci
chorych na cukrzycę krew pobierano w warunkach około normoglikemii (80–110 mg%) po nocy
bez epizodów hipo- i hiperglikemii, przed podaniem porannej dawki insuliny. U pacjentów leczonych z użyciem indywidualnych pomp insulinowych
pompy zatrzymywano na 15 minut przed pobraniem krwi. Poziom hemoglobiny glikowanej Hb
A1c oceniano metodą wymiany jonowej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC)
do automatycznego i dokładnego rozdziału hemoglobiny przy użyciu aparatu BIO RAD Variant,
zgodnie z instrukcją producenta.
Stężenie rezystyny w surowicy oceniano metodą
ELISA z użyciem komercyjnego zestawu firmy
Phoenix Pharmaceuticals Inc. (Belmont CA, USA),
o czułości 1,59 ng/ml, intra-assay CV = 6,7%,
a inter-assay CV = 8,8%.
Charakterystykę grupy badanej i grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 1. Jak z niej wynika, grupy badana i kontrolna nie różniły się w sposób istotny co do badanych cech (p > 0,05). Dzieci
w grupie badanej były starsze, a co za tym idzie
wyższe i o większej masie ciała, choć BMI było
wyższe w grupie kontrolnej. Charakterystykę grupy
badanej z podziałem na podgrupy w zależności od
stosowanej metody leczenia przedstawiono w tabeli 2. Pacjenci z poszczególnych podgrup grupy badanej również nie różnili się w sposób istotny co do
badanych cech (p > 0,05). Dzieci w podgrupie leczonej intensywną insulinoterapią były najstarsze,
najwyższe, najcięższe, o najwyższym BMI i najdłuższym czasie trwania choroby, mimo najpóźniejszego wieku zachorowania na cukrzycę oraz
miały najgorsze wyrównanie metaboliczne. Dzieci
w podgrupach leczonych konwencjonalną insulinoterapią i z użyciem indywidualnych pomp insulinowych nie różniły się co do wszystkich ocenianych
cech. Dzieci w podgrupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią miały najwyższą dawkę insuliny
Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej i grupy kontrolnej
Table 1. Characteristics of study group and control group
Badana cecha średnia ± SD (zakres)
Mean values ± SD
Wiek (lata) Age (years)
Grupa badana n (Ch/Dz) – 67 (33/34)
Study group
Grupa kontrolna n (Ch/Dz) – 15 (7/8)
Control group
10,33 ± 2,21
(3,71–14,81)
140,49 ± 12,82
(94,60–165,00)
138,21 ± 11,71 (117–154,60)
Masa ciała (kg) Body mass
35,63 ± 9,62
(17,24–70,60)
34,38 ± 7,62 (23,00–48,80)
BMI (kg/m2)
17,56 ± 2,01
(14,18–23,12)
17,75 ± 1,95 (14,73–21,00)
Wiek zachorowania (lata)
Age at the beginning of diabetes (years)
6,37 ± 2,61
(1,84–10,81)
Czas trwania choroby (lata)
Duration of illness (years)
3,96 ± 1,57
(1,84–9,00)
Wyrównanie metaboliczne (HbA1c)
Metabolic control (HbA1c)
8,02 ± 1,1
(6,62–10,20)
Dawka insuliny (IU/kg) Insulin dose
0,78 ± 0,29
(0,40–1,8)
Wzrost (cm) Height
p > 0,05 dla wszystkich parametrów (for all parameters), Ch – chłopcy (boys); Dz – dziewczęta (girls)
36
10,10 ± 1,84
(6,25–12,21)
Szalecki M. i inni: Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
Tabela 2. Charakterystyka grupy badanej z podziałem na podgrupy w zależności od stosowanej metody insulinoterapii
Table 2. Characteristics of study group divited into subgroups according to the type of insulin therapy
Grupa badana n (Ch/Dz) – 67 (33/34) Study group
Badana cecha
średnia ± SD
(zakres)
Mean values ± SD
Wiek (lata) Age (years)
Wzrost (cm) Height
Grupa leczona z użyciem
indywidualnych pomp
insulinowych (Group treated
with insulin pumps)
n (Ch/Dz) – 24 (11/13)
Grupa leczona intensywną
insulinoterapią
(Group treated with
intensive insulin therapy)
n (Ch/ Dz) – 21 (11/10)
Grupa leczona konwencjonalną
insulinoterapią
(Group treated with
conventional insulin therapy)
n (Ch/Dz) – 22 (11/11)
9,76 ± 2,52
11,48 ± 1,76 (8,91–14,81)
10,02 ± 2,25 (5,18–14,00)
(3,71–13,44)
140,12 ± 16,59 (94,60–165,00) 146,31 ± 6,51 (134–161)
139,38 ± 13,08 (110–163)
Masa ciała (kg)
Body mass
34,20 ± 10,30 (19,50–54,00)
40,05 ± 8,67 (30,00–70,60)
33,54 ± 8,67 (17,60–52,30)
BMI (kg/m2)
17,44 ± 2,30 (14,20–23,12)
18,32 ± 1,80 (14,98–22,66)
17,01 ± 1,76 (14,50–22,10)
Wiek zachorowania
(lata)
Age at the beginning
of diabetes (years)
5,91 ± 2,97
(1,84–10,8)
7,01 ± 1,94 (2,50–10,00)
6,25 ± 2,67 (2,83–10,8)
Czas trwania choroby
(lata) Duration of
illness (years)
3,82 ± 1,83
(1,84–8,26)
4,22 ± 1,58 (2,33–9,00)
3,78 ± 1,20 (1,83–5,33)
Wyrównanie
metaboliczne (HbA1c)
Metabolic control
(HbA1c)
7,81 ± 1,1
(6,2–10,1)
8,35 ± 1,56 (6,62–10,20)
7,88 ± 0,69 (7,00–9,70)
Dawka insuliny (IU/kg)
Insulin dose
0,77 ± 0,14
0,76 ± 0,15 (0,52–1,03)
0,81 ± 0,41 (0,48–1,8)
(0,40–1,1)
p > 0,05 dla wszystkich parametrów (for all parameters)
w przeliczeniu na kilogram masy ciała, ale wszystkie podgrupy nie różniły się istotnie dawką insuliny, wyrównaniem metabolicznym i pozostałymi
ocenianymi cechami.
Wszystkie analizy wykonywano w Zakładzie Radioimmunologii IP-CZD w Warszawie. Zakup odczynników sfinansowano w całości z grantu KBN
378/P05/2002/23. Na wykonanie badań uzyskano
zgodę Komisji Bioetycznej IP-CZD w Warszawie.
Statystyka. Uzyskane wyniki przedstawiono
jako wartości średnie z odchyleniem standardowym (SD), wartość minimalną i maksymalną (min.
i max.). Analizy statystycznej dokonano przy użyciu programu Statistica 6.0. Rozkłady wszystkich
badanych parametrów zbadano testem Kołmogorowa–Smirnowa celem zbadania normalności rozkładu. Parametry o rozkładzie normalnym sprawdzano
analizą korelacji Pearsona, natomiast pozostałe parametry analizą korelacji Spearman Rank R. Przy
istotnych korelacjach obliczano równanie regresji.
Do obliczania istotności różnic średnich pomiędzy dwiema grupami użyto testu t-Studenta dla
parametrów o rozkładach normalnych. Przy braku rozkładów normalnych używano testu U Manna–Whitneya dla dwóch grup niezależnych. Dla
porównania istotności różnic średnich pomiędzy
trzema lub więcej grupami o rozkładzie normalnym
i jednorodności wariancji użyto jednoczynnikowej
analizy wariancji ANOVA. Jednorodność wariancji sprawdzano testem Levena. Przy braku rozkładu normalnego lub jednorodności wariancji zastosowano test H Kruskala–Wallisa. We wszystkich
testach jako poziom istotności przyjęto p < 0,05.
Wyniki
Stężenia rezystyny w grupie badanej wahały się
od 1,30 do 20,20 ng/ml (średnia ± SD: 10,16 ± 3,41
ng/ml) i były w sposób nieistotny wyższe od wykazanych w grupie kontrolnej: od 2,30 do 16,60 ng/ml
37
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 10/2011;2(35):33-42
Tabela 3. Stężenia rezystyny w grupie badanej i w grupie kontrolnej
Table 3. Resistin levels in study group and control group
Podgrupy grupy badanej
Subgroups of study group
Badany parametr
Examined
parameter
Grupa
Grupa
kontrolna
badana
Control group Study group
n = 15
n = 67
X ± SD
Rezystyna
Resistin (ng/ml)
9,95 ± 3,36
Podgrupa
leczona pompami
insulinowymi
Group treated with
insulin pumps n = 24
X ± SD
10,16 ± 3,41
X ± SD
9,95 ± 3,26
Podgrupa leczona
intensywną
insulinoterapią
Group treated with
intensive insulin
therapy n = 21
X ± SD
10,89 ± 3,35
Podgrupa leczona konwencjonalną insulinoterapią
Group treated with
conventional insulin
therapy n = 22
X ± SD
9,75 ± 3,65
p > 0,05 dla wszystkich parametrów (for all parameters)
(średnia ± SD: 9,95 ± 3,36 ng/ml) (p > 0,05). Najwyższe stężenia rezystyny stwierdzono u dzieci leczonych intensywną insulinoterapią: od 1,30 do
16,70 ng/ml (średnia ± SD: 10,89 ± 3,35 ng/ml),
niższe w podgrupie leczonej ciągłym podskórnym
wlewem insuliny: od 3,10 do 15,90 ng/ml (średnia
± SD: 9,93 ± 3,26 ng/ml), a najniższe w podgrupie
leczonej konwencjonalnie: od 3,50 do 20,00 ng/ml
(średnia ± SD: 9,75 ± 3,65 ng/ml). Stężenia rezystyny w dwóch spośród trzech podgrup były niższe niż
w grupie kontrolnej, jednak również bez statystycznej istotności pomiędzy podgrupami i w stosunku
do grupy kontrolnej (p > 0,05).
W grupie kontrolnej nie stwierdzono żadnych
korelacji rezystyny (p > 0,05). W grupie badanej
oraz w jej podgrupach również nie obserwowano
korelacji rezystyny (p > 0,05).
Dyskusja
Stwierdzony w badaniach własnych brak istotnej różnicy stężeń rezystyny u dzieci chorujących na
cukrzycę typu 1 w stosunku do grupy kontrolnej jest
zgodny z obserwacjami Celiego, który również u dzieci z cukrzycą typu 1 nie zaobserwował istotnych różnic [24]. W cytowanej pracy stężenie rezystyny było
jednak niższe niż w grupie kontrolnej, a w badaniach
własnych wyższe [24]. W podziale na podgrupy wartości stężeń rezystyny były nieistotnie wyższe od grupy
kontrolnej jedynie w podgrupie leczonej intensywną
insulinoterapią, a niższe w konwencjonalnej i pompowej, co sugeruje możliwy wpływ stosowanej metody
leczenia przy podobnej dawce insuliny i podobnym
wyrównaniu metabolicznym.
W swojej pracy Celi wyższe wartości rezystyny
stwierdził u dzieci w okresie pokwitania w grupie
38
kontrolnej w stosunku do okresu przedpokwitaniowego; w grupie dzieci chorych nie stwierdzono takiej różnicy [24].
W badaniach na chorych dorosłych Shalev
stwierdził podwyższony poziom rezystyny u niewielkiej grupy 6 chorych z cukrzycą typu 1, obniżający się po transplantacji wysp trzustki, natomiast
Fehmann nie zaobserwował różnicy stężeń pomiędzy zdrowymi i chorymi zarówno z cukrzycą typu 1,
jak i typu 2 [25, 26].
W badaniach własnych nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniem rezystyny a parametrami antropometrycznymi (wzrost, masa ciała, BMI)
zarówno w grupie badanej, jak i w grupie kontrolnej. W grupie badanej nie było również korelacji
z wiekiem zachorowania, czasem trwania choroby, wyrównaniem metabolicznym i dawką insuliny (p > 0,05).
Również brak korelacji z parametrami antropometrycznymi, czasem trwania choroby, wiekiem
zachorowania i wyrównaniem metabolicznym jest
zgodny z większością doniesień z piśmiennictwa.
Celi nie stwierdził takiej korelacji z BMI, dawką insuliny, insulinemią na czczo i wyrównaniem
metabolicznym [24]. Silha i współpracownicy nie
stwierdzili różnicy w stężeniach rezystyny pomiędzy otyłymi i szczupłymi dorosłymi, obserwując
wyższe stężenia u kobiet [27].
Martos-Moreno i współpracownicy u zdrowych
dzieci nie wykazali korelacji stężenia rezystyny
z płcią, BMI i pokwitaniem – jedynie w V fazie pokwitania stężenia rezystyny były wyższe, szczególnie u dziewcząt. Nie stwierdzono także korelacji
z poziomem hormonów płciowych (testosteron,
estradiol), a jedynie dodatnią korelację ze współczynnikiem leptyna/rozpuszczalna forma receptora
Szalecki M. i inni: Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
leptyny dla całej badanej grupy, a po uwzględnieniu
płci – tylko u dziewcząt. Zdaniem autorów może to
świadczyć o powiązaniu poziomu rezystyny z zawartością tłuszczu u dziewcząt z zaawansowanym
pokwitaniem [28]. Wyniki badań własnych nie potwierdzają tych danych, jednak zarówno grupa badana, jak i kontrolna obejmowały dzieci z co najwyżej rozpoczynającym się pokwitaniem.
Gerber i współpracownicy, badając dużą grupę
zdrowych dzieci szczupłych i otyłych stwierdzili istotnie wyższe stężenia rezystyny u dziewcząt
w obu grupach oraz dodatnią korelację z wiekiem,
stadium pokwitania i stężeniem testosteronu i estradiolu, a brak korelacji z insulinowrażliwością i insulinoopornością [15]. Garcia i współpracownicy
nie zaobserwowali zmian stężenia rezystyny z wiekiem u dużej grupy dorosłych, nie stwierdzili również wpływu płci, natomiast wykazali dodatnią korelację rezystyny z BMI u mężczyzn oraz palaczy,
co zdaniem autorów może świadczyć o roli rezystyny w insulinooporności [29]. W badaniach własnych nie uwzględniono czynnika pokwitania i płci,
ponieważ ich wpływ zaznacza się dopiero w końcowych stadiach procesu pokwitania.
Nawet dane dotyczące zachowania się stężenia
rezystyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 są sprzeczne. Youn stwierdził podwyższone poziomy rezystyny u chorych z cukrzycą typu 2 bez korelacji z BMI,
WHR, insulinoopornością, ciśnieniem skurczowym
i rozkurczowym i poziomem cholesterolu całkowitego. Jedynym czynnikiem wpływającym w tej pracy
na stężenie rezystyny była glikemia na czczo [30].
Mojiminiyi zaobserwował korelację rezystyny
u licznej grupy dorosłych chorych z cukrzycą typu 2
z: BMI, WHR, insulinemią na czczo, insulinoopornością, leukocytozą, CRP, leptyną. Natomiast wartość HBA1c nie korelowała z rezystyną [31].
Lee i współpracownicy nie stwierdzili różnic
w stężeniach rezystyny u młodzieży i dorosłych
niezależnie od stopnia otyłości, obecności lub braku insulinooporności i cukrzycy typu 2, bez korelacji z BMI, WHR, masą tłuszczową ciała, insulinoopornością, stężeniem lipidów i leptyny [32].
48-godzinna głodówka i podanie leptyny nie zmieniły stężenia rezystyny [32].
Yuan i współpracownicy nie wykazali korelacji
stężenia rezystyny i insulinowrażliwości w warunkach klamry euglikemicznej u pacjentów z otyłością, cukrzycą typu 1 i 2 oraz w grupie kontrolnej
[33]. Degawa odnotował podwyższone poziomy rezystyny u dorosłych z otyłością i korelację z BMI,
jednak bez korelacji z insulinoopornością [34].
Kunnari i współpracownicy stwierdzili korelację stężenia rezystyny z leukocytozą, WHR, CRP,
HbA1c, leptyną, IGFBP-1 (dodatnią) oraz cholesterolem całkowitym i frakcją LDL, rozkurczowym
ciśnieniem krwi i grubością ściany dużych tętnic
(ujemną). Jednak po adjustacji do płci rezystyna
korelowała jedynie z CRP i leukocytozą u kobiet
(u których stężenie było wyższe), a leukocytozą,
CRP i IGFBP-1 u mężczyzn [12]. Zdaniem autorów rezystyna stanowi zapalny łącznik pomiędzy
prozapalnymi cytokinami podnoszącymi jej ekspresję, jak IL-1 i 6 oraz TNF-alfa, a systemem somatomedyn [12].
Według Lazar mimo różnego pochodzenia
(u gryzoni głównie tkanka tłuszczowa trzewna,
u ludzi głównie makrofagi) rezystyna stanowi łącznik pomiędzy chorobami zapalnymi i metabolicznymi, a hiperrezystynemia jest biomarkerem chorób zarówno zapalnych, jak i metabolicznych [34].
Wyniki badań Muse i współpracowników wskazują na współdziałanie rezystyny i TNF-alfa w wątrobowej insulinooporności wywołanej podaniem
rezystyny do CSN, powodujące wzmożoną ekspresję TNF-alfa i SOCS-3 w hepatocytach [16].
Rezystyna nawet w stężeniach fizjologicznych
działa synergistycznie z wysokimi stężeniami glikemii, zwiększając ekspresję głównych molekuł adhezyjnych w ścianie śródbłonka: P-selektyny i fraktalkiny [35].
Takata uważa, że hyperrezystnemia ma istotne
znaczenie w patogenezie nadciśnienia tętniczego,
a także innych chorób układu naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2 [36]. Vendrell stwierdził
w swoich badaniach korelację pomiędzy stężeniem
rezystyny a rozpuszczalną formą receptora TNF-alfa
(sTNFR1) zarówno u otyłych, jak i skrajnie otyłych
dorosłych, obserwując równocześnie podwyższone
stężenia rezystyny w obu grupach i spadek stężenia
rezystyny, jak i sTNFR1 po chiurgicznym zmniejszeniu otyłości w grupie skrajnie otyłych. Zdaniem
autora świadczy to o roli sTNFR1 w regulacji systemu adipocytokin niezależnie od osi leptyny i rezystyny [37].
Wnioski
1. U dzieci z cukrzycą typu 1 stężenie rezystyny
nie różniło się istotnie od wykazanego w grupie
kontrolnej.
2. Nie obserwowano wpływu rodzaju stosowanej
w leczeniu cukrzycy insulinoterapii na stężenie
rezystyny.
39
Praca oryginalna
3. Nie stwierdzono korelacji stężenia rezystyny z czasem trwania cukrzycy, wiekiem zachorowania, dawką insuliny i wyrównaniem
Endokrynol. Ped., 10/2011;2(35):33-42
metabolicznym oraz podstawowymi parametrami
antropometrycznymi.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
40
Banerjee R.R., Lazar M.A.: Resistin: molecular history and prognosis. J. Mol. Med., 2003:81, 218-226.
Steppan C.M., Balley S.T., Bhat S., Brown E.J. et al.: The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 2001:409, 307-312.
Scherer P.E.: Adipose Tissue. From Lipid Storage Compartment to Endocrine Organ. Diabetes, 2006:55, 1537-1545.
Rajala M.W., Obici S., Scherer P.E., Rosetti L.A. et al.: Dispose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule selectively impair insulin action on glucose production. J. Clin. Invest., 2003:111, 225-230.
Banerjee R.R., Rangwala S.M., Shapiro J.S., Rich A.S. et al.: Regulation of fasted blood glucose by resistin. Science, 2004:303,
1195-1187.
Pittas A.G., Nandini A., Greenberg J.A. et al.: Adipocytokines and Insulin Resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(2), 447452.
Stefkova A.: Resistin and Visfatin: Regulators of Insulin Sensivity, Inflammation and Immunity. Endocrine Regulations, 2010:44,
25-36.
Gharibeh M.Y., Al. Tawallbeh G.M., Abboud M.M. et al.: Correlation of plasma resistin with obesity and insulin resistance in type 2
diabetic patients. Diabetes Metabol, 2010:36(6), 443-449.
Trujillo M.E., Scherer P.E.: Adipose Tissue-Derived Factors: Impact on Health and Disease. Endocrine. Rev., 2006.
McTernan C.L., McTernan P.G., Harte A.L., Levick P.L. et al.: Resistin, central Obesity, and Type 2 Diabetes. Lancet, 2002:359(9300):
46-47.
Menzaghi C., Trischitta V.: Genetics of serum resistin: a paradigm of population-specific regulation. Diabetologia, 2010:53, 226228.
Kunnari A., Ukkola O., Paivansalo M., Kesaniemi A. et al.: High Plasma Resistin Levels with Enhanced highly Sensitive C-Reactive
Protein and Leukocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(7), 2755-2760.
Fain J.N.: Release of interleukin and other inflammatory cytokines by human adipose tissue in enhanced in obesity and primarily due
to the nonfat cells. Vitam. Horm., 2006:74, 443-477.
Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J. et al.: Recent advances in relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw., 2006:17(1), 4-12.
Gerber M., Boetnner A., Seidel B., Lammert J. et al.: Serum Resistin Levels of Obese and Lean Children and Adolescents: Biochemical Analysis and Clinical Relevance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90(8), 4503-4509.
Muse E.D., Lam T.K., Scherer P.E., Rosetti L. et al.: Hypothalamic resistin induces hepatic insulin resistance. J. Clin. Invest., 2007:
117(6), 1670-1678.
Dyck D.J., Haigenhauser G.J., Bruce C.R. et al.: The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acidmetabolism and
insulin sensitivity. Acta. Physiol., 2006:186(1), 5-16.
Krizova J., Dolinkova M., Lacinova Z. et al.: Adiponectin and resistin gene polymorphism in patients with anorexia nervosa and
obesity and the influence on metabolic syndrome. Physiol. Res., 2007:26, 145-152.
Manzaghi C., Coco A., Salvanimi L. et al.: Heritability of serum resistin and its genetic correlation with insulin resistance-related
features in non-diabetic Caucasian. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91, 2792-2795.
Palek E., Boranyj E., Melczer Z. et al. : Elevated acetylated (biologically active) ghrelin and resistin levels associate with pregnancyinduced weight gain and insulin resistance. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007:76(3), 351-357.
Wang J., Shang L.X., Dong X. et al.: Relationship of adiponectin and resistin levels in umbilical serum, maternal serum and placenta
with neonatal weight. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol., 2010:50(5), 432-438.
Adeghate E., Hameed R.: The effect of resistin on the metabolic parameters of an animal model of type 2 diabetes. Horm. Res.,
2007:68(S1), 99.
Gohlke B., Bartmann P., Fimmers R. et al.: A fetal Adiponectin and Resistin in correlation with birth Weight Difference in monozygotic
Twins with Discordant Growth. Horm. Res., 2008:69(1), 37-44.
Celi F., Bini V., Papi F. et al.: Circulating adipocytokines in non-diabetic and Type 1 diabetic children: relationship to insulin therapy,
glycaemic control and pubertal development. Diabet. Med., 2006:23(6), 660-665.
Shalev A., Patterson N.B., Hirshberg B. et al.: Resistin serum levels in type 1 diabetes pre and post islet transplantation. Metabolism,
2004:53, 403-404.
Fehmann H.C., Heyn J.: Plasma Resistin Levels in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and in Healthy Controls. Horm
Metab Res., 2002:34, 671-673.
Silha J.V., Krsek M., Skrha J.V., Sucharda P.: Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations
with insulin resistance. Eur. J. Endocrinol., 2003:149(4), 331-335.
Szalecki M. i inni: Rola rezystyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii
[28] Martos-Moreno G.A., Barrios V., Argente J.: Normative data for adiponectin, resistin, interleukin 6, and leptin/receptor ratio in a healthy Spanish pediatric population: relationship with sex steroids. Eur. Journal of Endocrinology, 2006:155(3), 429-434.
[29] Garcia N.V.: Distribution and determinants od adiponectin, resistin and ghrelin in a randomly selected healthy population. Clin. Endocrinol., 2005:63, 329-335.
[30] Youn B.S., Yu K.Y., Park H.J.: Plasma Resistin Concentrations Measured by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Using a Newly
Developed Monoclonal Antibody Are Elevated in Indyviduals with Type 2 Diabetes J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2004:89(1), 150156.
[31]. Mojiminiyj O.A., Abdella N.A.: Associations of resistin with inflammation and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2007:67(2), 215-225.
[32] Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N., Kontogianni M.: Circulating Resistin Levels Are Not Associated with Obesity or Insulin Resistance in Humans and Are Not Regulated by Fasting or Leptin Administration: Cross-sectional Studies in Normal, Insulin-resistant,
and Diabetic Subject. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2003:88(10), 4848-4856.
[33] Yuan T., Zhao WG., Sun Q. et al.: Association between four adipokines and insulin sensitivity in patient with obesity, type 1 or type 2
diabetes mellitus, and in general Cinese population. Chin. Med. J. (Engl)., 2010:123(15), 2018-2022.
[34] Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., Watson W.: Serum Resistin (FIZZ3) Protein Is Increased in Obese Humans. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2003:88(11), 5452-5455.
[35] Lazar M.A.: Resistin and obesity: associated metabolic diseases. Horm. Res., 2007:39, 710-716.
[36] Manduteanu I., Pirvulescu M., Gan A.M. et al.: Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression
and monocyte adhesion in human endothelial cells. Biochemical and Biophysical Research Communications., 2010:391, 14431448.
[37] Takata Y., Osama H., Kurata M. et al.: Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes. Hypertension., 2008:52, 534-539.
[38] Vendrell J., Broch M., Villarrasa A. et al.: Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. Obes. Res., 2004:12(6), 962-971.
41