Miejscowa sterydoterapia w leczeniu chorób

Alergia
Strona 1 z 5
ALERGIA 4/15 2002
prof. dr hab. n. med.
Edward
Zawisza
dr n. med.
Urszula
Samolińska Zawisza
Samodzielna
Pracownia
Profilaktyki Zagrożeń
Środowiskowych
Wydziału Nauki o
Zdrowiu AM w
Warszawie
Kierownik Zakładu
Dr n med.
Bolesław
Samoliński
Lek. med.
Włodzimierz
Krygowski
Z.O.Z. Sanok
Oddział
Laryngologiczny
T E R A P I A
Artykuł sponsorowany przez GlaxoSmithKline
Miejscowa sterydoterapia w leczeniu
chorób alergicznych górnych dróg
oddechowych
Wprowadzenie
Choroby alergiczne charakteryzują się aktywacją limfocytów Th2 u genetycznie
predysponowanych do wystąpienia chorób atopowych osobników. Kontakt
alergenu z komórkami prezentującymi antygen (makrofagi, komórki
dendrytyczne, limfocyty B) prowadzi do różnicowania limfocytów Th0 w kierunku
Th2. Limfocyty Th2 produkują cała gamę cytokin, w tym IL-4 i IL-13, które
indukują komórki plazmatyczne do produkcji IgE. Cząsteczki IgE łącząc się z
mastocytami i bazofilami stwarzają warunki do ich, degranulacji, uwalniania
magazynowanych (histamina) i nowo generowanych (Leukotrieny) mediatorów.
Mediatory te wywołują blokadę nosa, wypływ wodnistej wydzieliny, świąd oraz
kichanie. Faza wczesna reakcji alergicznej (wypływ wodnistej wydzieliny,
kichanie, świąd) jest wynikiem działania histaminy. Natomiast faza późna
(blokada nosa) wynika z napływu do miejsca reakcji alergicznej komórek
zapalnych, głównie eozynofilów. Blokada nosa jest objawem słabo reagującym
na antyhistaminiki i cromony (7).
Jej skuteczne zniesienie jest możliwe poprzez stosowanie miejscowo
kortykosteroidów (3).
Wiele komórek jest miejscem działania sterydów miejscowych (eozynofile,
limfocyty T). Dokładnie nie ustalono, czy kortykosteroidy (KS) podane
bezpośrednio na błonę śluzową działają "płytko", czy też penetrują głęboko,
wpływając na leżące pod nabłonkiem komórki i włókna nerwowe. Działania
kliniczne KS o małej penetracji (flutikazon, mometazon, budezonid) wskazują, że
efekt terapeutyczny wynika z ich lokalnego "powierzchownego" działania.
Łączenie cząsteczki KS z receptorami na komórkach nabłonka błony właściwej,
naczyń krwionośnych, komórek krwi i szpiku kostnego różni się znacznie, w
zależności od tego, czy lek podaje się ogólnie, czy miejscowo.
Niektóre dane wskazują, że ustąpienie kichania i wodnistej wydzieliny jest
znacznie większe, jeżeli sterydy podajemy miejscowo, a nie ogólnie. Wpływ
natomiast na blokadę nosa jest taki sam, niezależnie od tego, czy lek podajemy
ogólnie, czy miejscowo.
Wpływ KS na późną fazę reakcji alergicznej (blokada nosa) wynika z
zahamowania przez nie napływu komórek do nabłonka. Nie jest natomiast jasne,
dlaczego kichanie i wypływ wodnistej wydzieliny, które są typowym obrazem
wczesnej reakcji alergicznej, tak dobrze reagują na KS.
Odzyskanie węchu, które następuje po 5-7 dniach od podania KS, wynika z
łatwiejszego dostępu wdychanego powietrza do części węchowej błony śluzowej
nosa.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPea3k4p9vdv.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 2 z 5
Sterydoterapia miejscowa w leczeniu blokady nosa
Ponad 65% pacjentów z ANN (alergiczny nieżyt nosa) cierpi na blokadę nosa.
Innym charakterystycznym objawem jest utrudniony sen, spowodowany
koniecznością oddychania przez usta, oraz senność dzienna.
Są też dane wskazujące na to, że za senność odpowiedzialny jest Interferon
gama oraz takie cytokiny, jak TNFa i IL-1. Są one wydzielane z komórki tucznej
w czasie jej degranulacji.
Nawet niewielkie zmiany w drożności nosa w czasie snu mogą wywołać epizody
bezdechu, chrapania i budzenia się. Senność dzienna może być przedstawiana
przez pacjentów jako zmęczenie. Występują także trudności w nauce.
Często występuje też OSA (Obstructive Sleep Apnea). W czasie fazy wdechowej
cyklu nosowego wymagany jest zwiększony wysiłek, aby powietrze mogło dostać
się do płuc. Wywołuje to negatywne ciśnienie w drogach oddechowych, które
prowadzi do zwężenia przewodów nosowych; występuje blokada nosa i
konieczność budzenia się - sen staje się przerywany. Zwiększa się ciśnienie
skurczowe o 4 mmHg i częstość uderzeń serca o ponad 4 uderzenia na minutę
(11).
Odpowiednią terapią likwidującą te objawy jest terapia udrażniająca nos.
Najlepszymi lekami udrażniającymi nos są sterydy wziewne - skutecznie
udrażniają one nos, nie wywołując objawów ubocznych. Przeciwzapalny wpływ
sterydów polega na zmniejszeniu liczby komórek tucznych, limfocytów Th2 i
eozynofilów. Zmniejszenie blokady nosa prowadzi do poprawy jakości snu oraz
ustąpienia uczucia zmęczenia w ciągu dnia.
Sterydoterapia miejscowa a polipy nosa
U pacjenta z polipami nosa obserwuje się w popłuczynach nosa zwiększoną
ilość eozynofilów, neutrofilów oraz IL-5.
Eozynofilia jest głównym cytologicznym objawem polipów nosa. Badania
histologiczne wykazały, że u ponad 90% pacjentów z polipami nosa występują
eozynofile. Uważa się, że polipy są wówczas w stanie aktywnym i że dominuje
faza wzrostowa. IL-5 jest interleukiną, która umożliwia różnicowanie eozynofilów
i ich aktywację, działa też jako silny chemoatraktant. Ekspresja IL-5 mRNA jest
wyraźnie zwiększona w tkankach polipa w porównaniu z niezajętą procesem
chorobowym małżowiną nosową (1).
Podawanie sterydów donosowych prowadzi do spadku poziomu IL-5 oraz ilości
eozynofilów w popłuczynach nosa. Natomiast inne prozapalne cytokiny, takie jak
TNF-a, IL-8 i IL-1b są niezmienione pod wpływem glukokortykosteroidów (8).
Zabieg chirurgiczny usunięcia polipów prowadzi do spadku ilości eozynofilów i
IL-5 oraz podnosi poziomy IL-8, IL-1b i IL-10.
Przerost migdałka gardłowego
Przerost migdałka III u dzieci objawia się m. in.: chrapaniem, blokadą nosa,
stałym oddychaniem przez usta, "nosującym" głosem, trudnościami w
zasypianiu, dzienną sennością. Hipertrofia migdałków jest często przyczyną OSA
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPea3k4p9vdv.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 3 z 5
(Obstructive Sleep Apnea) i CRS (Cardiorespiratory Syndrom). Przerost
migdałka gardłowego może być odpowiedzialny za Chronic sinusitis i Chronic
otitis media (11).
Adenoidectomia jest radykalną terapią, jednak powoduje szereg objawów
ubocznych (krwawienia pooperacyjne u 0,5% pacjentów, odrosty tkanki
migdałowej). Skuteczną alternatywą jest sterydoterapia miejscowa, polegająca
na podawaniu donosowym sterydów wziewnych.
Leczenie prowadzone przez wiele tygodni lub miesięcy skutecznie zmniejsza
masę migdałków i udrażnia nos.
W badaniach przeprowadzonych przez 8 tygodni w podwójnej ślepej,
skrzyżowanej próbie obejmującej 17 dzieci w wieku od 5 do 11 lat wykazano
dużą skuteczność beclometazonu w redukcji blokady nosa. Lek podawano przy
odchyleniu głowy pacjenta do tyłu.
Po 8-tygodniowym kursie leczenia jeszcze w 16. tygodniu obserwowano
poprawę drożności nosa.
W innych badaniach, przeprowadzonych w próbie otwartej, podawano donosowo
beclometazon przez 24 tygodnie. Uzyskano 82% redukcję blokady nosa.
Znacznie zmniejszyła się także ilość sinusitis maxillaris i otitis media.
Sterydoterapia miejscowa a leki antyhistaminowe
Zarówno leki antyhistaminowe, jak i sterydoterapia miejscowa są skuteczne w
leczeniu sezonowego i całorocznego nieżytu nosa. Ale ostatnia metaanaliza 21
badań wykazała, że w sezonowym alergicznym nieżycie nosa przebiegającym z
blokadą nosa lokalnie stosowane sterydy są dużo skuteczniejsze od leków
antyhistaminowych.
Pacjenci znacznie lepiej czuli się w czasie stosowania budesonidu niż
cetyryzyny. W grupie leczonych lokalną sterydoterapią pacjenci dla złagodzenia
objawów chorobowych zażywali znacznie mniej leków. Ilość wolnych od objawów
dni była w tej grupie znacznie mniejsza. Po przerwaniu leczenia w grupie
leczonej cetyryzyną objawy chorobowe powróciły natychmiast. Natomiast w
grupie leczonej budesonidem ustąpienie objawów utrzymywało się jeszcze przez
szereg tygodni, a nawet miesięcy.
Mechanizm działania
Przeciwzapalne działanie sterydów jest związane z pobudzeniem receptorów
komórkowych, prowadzącym do transkrypcyjnej aktywacji umożliwiającej
ekspresję określonego genu. Efekt działania sterydów zależy wobec tego od
zdolności do łączenia się z receptorem oraz możliwości uruchamiania przez te
leki procesów transkrypcyjnych (2, 3, 6).
Zdolność wiązania się glukokortykoidu z rekombinowanym receptorem
sterydowym rGR (rekombinat glucocorticoid receptor) była mierzona w
kompetencyjnym teście z ekstraktem komórkowym (wholle - cell extrcts).
Najwięcej zdolności do wiązania wykazał Mometazon, a następnie w kolejności
fluticason, budesonid i tramcinolon.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPea3k4p9vdv.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 4 z 5
W badaniu tym dexametazon był traktowany jako pozytywna kontrola, a
progesteron jako kontrola negatywna.
Stosowane preparaty
Fluticason (Flixonase, Flonase) posiada silne działanie przeciwzapalne,
wyraźnie też kurczy naczynia krwionośne. Zastosowany miejscowo, ma bardzo
słabe działanie supresyjne na oś przysadkowo-nadnerczową.
Należy pouczyć pacjenta, aby lek stosował na boczną ścianę nosa. Zapobiega to
wpływowi na przegrodę nosa (perforacja!) oraz przedostawaniu się leku na tylną
ścianę gardła. Lek podaje się po dwie dawki do każdego otworu nosowego na
dobę.
Ze względu na szczególnie korzystną budowę "noska", przez który podaje się lek
("fluticason" (Flixonase)) terapia tym lekiem zmniejsza też objawy ze strony
spojówek. Odpowiednio podany fluticason zostaje wprowadzony do kanalika
nosowo-łzowego, działając wyraźnie korzystnie w alergicznym zapaleniu
spojówek.
U dzieci od 4 roku życia stosujemy po 1 dawce (50 mcg/dawkę) do każdego
otworu nosowego (4, 6, 9, 12).
Mometason (Nasonex) jest silnie działającym sterydem miejscowym o znikomej
biodostępności. Przed użyciem należy nacisnąć pompkę 10 razy, aż ukaże się w
"nosku" lek.
Należy pouczyć pacjenta o skierowaniu "noska" na boczną ścianę nosa. Dawka
dla dorosłych to dwukrotne użycie na każdy otwór nosowy jeden raz dziennie.
Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem leku u dzieci poniżej 12 roku
życia.
Budesonid (Buderhin, Rhinocort, Tafen) - silny lek przeciwzapalny. Dawkowanie
po 2 dawki do każdego otworu nosowego 2 razy dziennie (50,64 mcg/dawkę)
Beclomathason - Vancenase - jest najstarszym, klasycznym środkiem
miejscowo działającym. Został wszechstronnie zbadany. Silnie wpływa na
zmniejszenie komórek zapalnych w popłuczynach nosa. Szybko poprawia
drożność nosa. Podaje się po 2 dawki do każdego otworu nosowego 3 razy
dziennie (42 mcg/dawkę).
Po osiągnięciu poprawy ustala się najmniejszą działającą dawkę, zwykle 2 razy
dziennie po 1 "pstryku" do każdego otworu nosowego.
U dzieci lek powinien być stosowany bardzo ostrożnie (zahamowanie wzrostu).
Podobnie też, z rozwagą należy go stosować u kobiet ciężarnych oraz
karmiących.
Przeciwwskazania
Leków sterydowych nie wolno stosować w przypadku udokumentowanej alergii
na składniki preparatu oraz gdy mamy do czynienia z infekcja wirusową,
grzybiczą lub bakteryjną skóry przedsionka nosa.
Szczególnie ostrożnie należy stosować lek w okresach pooperacyjnych w
tkankach nosa, w rhinitis atrophica i acute sinusitis. Bezwzględnym
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPea3k4p9vdv.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 5 z 5
przeciwwskazaniem jest perforacja przegrody nosa.
Przewlekłe stosowanie w dużych dawkach może nasilić wchłanianie ogólne leku,
prowadząc do wystąpienia zespołu Cushinga, supresji osi przysadkowonadnerczowej: hyperglycemii i glycosurii (1, 3, 5, 8).
Piśmiennictwo
1. Gazis A. G., Homer J. J., Henson D. B., Page S. R., Jones N. S., The effect of six weeks topical nasal
betamethasone drops on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and bone turnover In patients with nasal
polyposis. Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. Volume 24, Issue 6, Page 495, Dec 1999. 2. Ghaffar,
Christodoulopoulos, Lamkhioued, Wright, Ihaku, Nakamura, Frankiel, Hamid. In vivo expression of signal
transducer and activator of transcription factor 6 (STAT6) in nasal mucosa from atopic allergic rhinitis: effect of
topical corticosteroids. Clinical & Experimental Allergy, Volume 30, Issue 1, Page 86, Jan 2000. 3. Haye R.,
Gomez E. G. A multicentre study to assess long-term use of fluticasone propionate aqueous nasal spray in
comparison with becloethasone dipropionate aqueous nasal spray in the treatment of perennial rhinitis.
Rhinology, 1993; 31: 169-74. 4. Hogger P., Rohdewald P., Binding kinetics of fluticasone propionate to the
human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602. 5. Jacobson, Juliusson, Lowhagen, Balder, Kay,
Durham, Effect of topical corticosteroids on seasonal increases in epithelial eosinophils and mast cells in
allergic rhinitis: a comparison of nasal brush and biopsy methods. Clinical & Experimental Allergy, Volume 29,
Issue 10, Page 1347, Oct 1999. 6. Johnson M., Development of fluticasone propionate and comparison with
other inhaled corticosteroids. J Allergy Clin. Immunol. 1998; 101 (Suppl): S434-9. 7. International Rhinitis
Management Working Group. Interational consensus report on the diagnosis and management of rhinitis.
Allergy 1994; 49 (29 Suppl): 1-34. 8. Penttila, Poulsen, Hollingworth, Holmstrom, Dose-related efficacy and
tolerability of fluticasone propionate nasal drops 400g once daily and twice daily in the treatment of bilateral
nasal polyposis: a placebo-controlled randomized study in adult patients. Clinical & Experimental Allergy,
Volume 30, Issue 1, Page 94, Jan. 2000. 9. Ratner P. H., Paull B. R., Findlay S. R., Hampel F. Jr, Martin B.,
Kral K. M. et al., Fluticasone propionate given once daily is as effective for seasonal allergic rhinitis as
beclomethasone dipropionate given twice daily. J Allergy Clin. Immunol. 1992; 90: 285-91. 10. Rhine J., Early
treatment of perennial rhinitis with budesonide or cetirizine and its effect on Long - term outcome. J. Allergy.
Clin. Immunol. 1992; 90: 285-91. 11. Shmidt W. Lowe A. Oral oppliances for the treatment of shoring and OSA.
Sleep. 1995; 18: 501-10. 12. Scadding GK, Lund VJ, Jacques LA, Richards DH. A placebo controlled study of
fliticasone propionate aqueous nasal spray and beclomethasone dipropionate in perennial rhinits: efficacy in
allergic and non - allergic perennial rhinitis. Clin Exp Allergy 1995; 25: 737-43. 13. Physicians Desk Reference
53rd ed. Motrale (NJ Medical Economics 1999. p. 591-3.
Topical corticosteroids in the treatment of allergic diseases
Topical nasal sprays (beclomethasone, fluticasone, tramcinolone) can relieve symptoms.
Steroids sprays take a few days to work. When reach an effective level they decrease
symptoms without causing drowsiness.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPea3k4p9vdv.htm
2003-12-02