Aldosteron - czarny charakter współczesnej kardiologii

lekarzonkolog.pl
Aldosteron - czarny charakter współczesnej
kardiologii
Ostatnie lata przyniosły zmianę sytuacji epidemiologicznej w zakresie rozpoznawanych chorób
układu sercowo-naczyniowego. Maleje znaczenie wrodzonych wad serca, poprawiła się
skuteczność terapii ostrych zespołów wieńcowych i nadciśnienia tętniczego. Coraz poważniejszym
problemem staje się natomiast przewlekła niewydolność serca. Wzrost liczby chorych na
niewydolność serca wiąże się z coraz doskonalszą terapią innych chorób układu
sercowo-naczyniowego, a także z obserwowanym wydłużeniem życia (choroba dotyczy głównie
osób starszych). Częstość występowania niewydolności serca w populacji szacuje się na 0,4%-2%.
Z badań Framingham wynika, że począwszy od 60. roku życia odsetek chorych z niewydolnością
serca podwaja się z każdą dekadą, a w populacji powyżej 80. roku życia wynosi około 10% .
Szacuje się, że w 2050 roku około 35% populacji polskiej osiągnie wiek 60 lat. [1]
Coraz większego znaczenia nabierają zatem badania nad mechanizmami patogenetycznymi
chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności niewydolności serca oraz płynące z tych
badań nowe możliwości terapeutyczne.
Jednym z kluczowych elementów w patogenezie tych chorób jest układ
renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Odgrywa on istotną rolę w zachowaniu homeostazy
wodno-elektrolitowej ustroju, a także w regulacji ciśnienia tętniczego. Jego aktywność zależy w
głównej mierze od działania bodźców wpływających na wydzielanie reniny. Substancja ta
uwalniana jest przez komórki aparatu przykłębuszkowego nerek w odpowiedzi na hiponatremię,
hipowolemię czy pobudzenie układu współczulnego. Do czynników hamujących wydzielanie tego
enzymu zalicza się angiotensynę II, przedsionkowy peptyd natriuretyczny i wazopresynę, a także
hiperwolemię oraz hipernatremię. Renina działając na wytwarzany w wątrobie angiotensynogen
odszczepia angiotensynę I, a ta pod wpływem enzymu konwertującego ulega przekształceniu do
angiotensyny II. Efekty działania angiotensyny II są związane między innymi z bezpośrednim
oddziaływaniem na receptory AT1 i AT2. Związanie angiotensyny II przez receptor AT1 powoduje
skurcz naczyń, w tym także naczyń wieńcowych, wzrost zwrotnego transportu sodu w cewce
bliższej i nasilenie wydalania potasu. Wzmaga się też synteza cytokin prozapalnych i aktywność
fibroblastów. Odmienne działanie związane jest z aktywacją receptora AT2. Obserwuje się
wówczas wazodylatację, obniżenie ciśnienia tętniczego, wzrost syntezy NO i bradykininy, a także
zmniejszenie aktywności proliferacyjnej komórek i włóknienia [2]. Końcowym ogniwem układu RAA
jest aldosteron, hormon o działaniu mineralokortykoidowym, odgrywający kluczową rolę w
gospodarce wodno-elektrolitowej. Produkowany jest przez warstwę kłębkowatą kory nadnerczy, ale
także przez komórki śródbłonka i mięśniówki gładkiej naczyń. Receptory mineralokortykoidowe
znajdują się w komórkach nabłonka cewek nerkowych, okrężnicy, ślinianek, gruczołów potowych i
pęcherza moczowego, a także w obrębie OUN [3]. Opisano również alternatywne szlaki
prowadzące do syntezy aldosteronu, które pozostają poza regulacyjnym wpływem angiotensyny II.
Pewną rolę mogą tu też odgrywać takie bodźce jak endoteliny, ACTH czy bradykinina.
Zidentyfikowano także związek EKODE (utlenowana pochodna kwasu linolowego), zawarty w
adipocytach, który stymuluje nadnerczową syntezę aldosteronu. Ten szlak może stanowić istotne
ogniwo łączące otyłość z chorobami układu sercowo-naczyniowego [2]. Omówiony schemat układu
RAA zawiera jedynie najważniejsze jego elementy. W rzeczywistości dochodzi bowiem do syntezy
także innych rodzajów angiotensyn, o nieco odmiennej aktywności biologicznej. Istotna wydaje się
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
lekarzonkolog.pl
też obecność pozaosoczowych układów RAA, zlokalizowanych w obrębie OUN, serca czy w
ścianie naczyń krwionośnych. Angiotensyna II i aldosteron odgrywają również rolę w regulacji
procesów zapalnych i gojenia ran - stymulują produkcję cytokin, aktywują makrofagi oraz
fibroblasty. Poprzez indukcję syntezy PAI-1 i aktywację płytek wpływają także na procesy
krzepnięcia krwi.
Plejotropowemu działaniu aldosteronu i angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy przypisuje
się znaczenie w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. Szczególne znaczenie odgrywa w
tym procesie aldosteron. Nasila aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP-2 i MMP-9) co
prowadzi do gromadzenia kolagenu i odczynowego włóknienia śródmiąższowego. Włóknienie
dotyczy również naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego - opisano wzrost syntezy kolagenu typu
I i typu III oraz aktywację proliferacji kardiofibroblastów. Te i inne procesy odgrywają rolę w
patogenezie nadciśnienia tętniczego, przerostu lewej komory mięśnia serca i miażdżycy [4]. U
chorych z pozawałową niewydolnością serca aldosteron odgrywa kluczową rolę w procesie
remodelingu mięśnia. Aldosteron jest odpowiedzialny także za uszkodzenie śródbłonka i
zmniejszenie aktywności syntazy tlenku azotu (iNOS), z czym wiąże się upośledzona
wazodylatacja zależna od śródbłonka. W konsekwencji opisanych zmian dochodzi do
postępującego włóknienia naczyń, nerek i serca i związanych z tym powikłań [5].
Z uwagi na udowodniony niekorzystny wpływ aldosteronu i angiotensyny II na układ
sercowo-naczyniowy naturalnym jest wykorzystanie elementów tego układu jako punktów uchwytu
terapii farmakologicznej. Aktualnie dostępne są leki będące inhibitorami enzymu konwertującego,
blokery receptorów angiotensyny II oraz aldosteronu. Badania prowadzone z lekami z dwóch
pierwszych grup, które blokują wyższe piętra układu RAA wykazały, że po wstępnym obniżeniu
poziomu aldosteronu w surowicy dochodziło do ponownego wzrostu stężenia tego hormonu.
Wydaje się, że ten efekt ,,ucieczki aldosteronu" jest związany z aktywacją innych niż angiotensyna
II bodźców stymulujących syntezę aldosteronu [6]. W związku z tym szczególnego znaczenia
nabierają badania nad blokerami receptora dla aldosteronu, będącego, jak się wydaje, najbardziej
,,kardiotoksycznym" elementem układu RAA.
W 1999 roku opublikowano wyniki badania RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). W
badaniu poddano obserwacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością krążenia (III-IV wg NYHA). W
grupie pacjentów, którym do standardowej terapii (inhibitor konwertazy, diuretyk pętlowy)
dołączono spironolakton w dawce 12,5-25 mg/d zaobserwowano 30% zmniejszenie śmiertelności
ogólnej, 30% zmniejszenie śmiertelności z powodów kardiologicznych i istotne zmniejszenie
częstości hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności krążenia. Obserwowano jednak
niekorzystne działania spironolaktonu, związane z nieselektywną blokadą receptorów
steroidowych. Były to głównie ginekomastia (10% chorych), zaburzenia miesiączkowania i
impotencja [7]. Interesującą alternatywą dla spironolaktonu wydaje się więc selektywny antagonista
receptorów aldosteronu - eplerenon. Interesujące obserwacje z badań na modelach zwierzęcych
stały się podstawą do przeprowadzenia badań prospektywnych u pacjentów z chorobami układu
sercowo-naczyniowego. W badaniu EPHESUS (Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Hart
Failure Efficacy and Survival Study) oceniano korzyści płynące z dołączenia eplerenonu do
standardowej farmakoterapii (ACEI, antagonista receptora AT1, B-adrenolityk, diuretyk, statyna) u
chorych z dysfunkcją lewej komory po zawale serca. Analiza objęła ponad 6600 pacjentów z
ocenianą w badaniu echograficznym frakcją wyrzutową poniżej 40% oraz klinicznymi cechami
niewydolności serca. Lek włączono w dawce 25-50mg/d. W szesnastomiesięcznym okresie
obserwacji w grupie leczonej eplerenonem wykazano 15% spadek śmiertelności całkowitej i 13%
spadek zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonów i hospitalizacji związanych z przyczynami
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
lekarzonkolog.pl
sercowo-naczyniowymi (zaostrzenie niewydolności serca, ostry zawał serca, komorowe zaburzenia
rytmu, udar mózgu). Jednocześnie nie obserwowano działań niepożądanych, typowych dla
nieselektywnej blokady receptorów aldosteronu [5]. Kardioprotekcyjne działanie eplerenonu wydaje
się wynikać zarówno z poprawy funkcji śródbłonka, ograniczenia włóknienia i przebudowy mięśnia
serca po zawale czy wpływu na hemostazę. Analizowano także wpływ terapii eplerenonem w
odniesieniu do wyników leczenia standardowymi lekami stosowanymi w terapii chorób układu
sercowo-naczyniowego. Oceniano między innymi skuteczność eplerenonu w terapii nadciśnienia
tętniczego i przerostu lewej komory, który wydaje się być niezależnym czynnikiem ryzyka
wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego. W badaniu analizowano trzy grupy pacjentów, z
których jedna otrzymywała eplerenon w dawce 200mg/d, druga enalapril w dawce 40mg/d, trzecia enalapril 10mg/d łącznie z eplerenonem 200mg/d. Po 9 miesiącach obserwacji oceniano masę
lewej komory serca w badaniu MR, analizowano również ciśnienie tętnicze krwi, aktywność układu
RAA i albuminurię. Wykazano, że najskuteczniejszą terapią w zakresie kontroli ciśnienia i redukcji
masy lewej komory serca była terapia skojarzona (enalapril plus eplerenon). W badaniu tym nie
oceniano wpływu terapii na chorobowość czy umieralność, a jedynie na wymienione wcześniej
parametry. Inne analizy pozwalają jednak stwierdzić, że ciśnienie tętnicze krwi czy przerost lewej
komory w istotny sposób wpływają na wystąpienie epizodów sercowo-naczyniowych - dalsze
badania pozwolą określić optymalne dawki leków w terapii skojarzonej [8]. Innym badaniem
porównującym eplerenon z klasycznym lekiem hipotensyjnym była analiza 24-tygodniowej terapii
amlodypiną i omawianym antagonistą receptora aldosteronu w populacji pacjentów po 50 r.ż.
Skuteczność obu leków oceniono jako porównywalną w zakresie redukcji ciśnienia skurczowego i
ciśnienia tętna, natomiast amlodypina okazała się skuteczniejsza, jeżeli chodzi o redukcję ciśnienia
rozkurczowego. W analizowanej grupie pacjentów eplerenon istotniej redukował poziom
mikroalbuminurii [9].
Ostatnie lata przyniosły szereg dowodów na istotną rolę układu RAA w patogenezie nadciśnienia
tętniczego, miażdżycy czy przewlekłej niewydolności serca. Elementy tego układu stanowią
interesujący cel terapii. Pojawiają się również nowe możliwości terapeutyczne. Najnowszym lekiem
działającym na układ RAA jest eplerenon - selektywny inhibitor receptora aldosteronu.
Przedstawiony pokrótce przegląd piśmiennictwa wskazuje na istotne korzyści, jakie z terapii tym
lekiem mogą odnieść pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Należy jednak
pamiętać o potencjalnych działaniach niepożądanych leczenia, w szczególności o ryzyku
wystąpienia hiperkaliemii.
Przeprowadzone badania potwierdziły zarówno hipotensyjne jak i ,,kardioprotekcyjne" działania
eplerenonu oraz jego szczególnie korzystną rolę u chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory
oraz u chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą niewydolnością serca.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3