Podłoże genetyczne a indywidualna reakcja na anestetyk u

Oliwia Zakerska-Banaszak
Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu,
Centrum NanoBioMedyczne w Poznaniu
Stypendystka projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych
za strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
Podłoże genetyczne a indywidualna reakcja na anestetyk u
pacjentów znieczulanych propofolem i sewofluranem – nowatorskie
badania z użyciem technologii nowoczesnego sekwencjonowania.
Podjęty przeze mnie temat badań w pracy doktorskiej stanowi próbę rozwiązania
jednego z podstawowych problemów współczesnej medycyny – optymalizację znieczulenia
ogólnego, co oznacza przede wszystkim minimalizację skutków ubocznych w wyniku
stosowania anestetyków. Zapewnienie bezpieczeństwa pacjentom, poddawanym operacjom
wiąże się z analizą ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych i powikłań, wynikających ze
stosowania środków anestetycznych. Farmakogenomika, jako jedna z ważniejszych dziś
dziedzin nauki, dąży do optymalnego dopasowania terapii lekowej z profilem genetycznym
pacjenta. Jej istotność potwierdza fakt, iż tylko u 30-70% pacjentów leczenie lekami przynosi
pożądany efekt. W anestezjologii reakcja organizmu na określone środki anestetyczne
powinna być przewidywalna dla każdego pacjenta, a sposób znieczulenia optymalny i
spersonalizowany. Stosowane dziś anestetyki, dożylny - propofol oraz wziewny - sewofluran,
należą do najbezpieczniejszych środków nowej generacji, jednakże odnotowuje się
występowanie objawów niepożądanych oraz różną efektywność ich działania u określonych
pacjentów. Do najczęstszych (5-23%) skutków ubocznych należą: spadek ciśnienia
tętniczego krwi, spadek akcji serca, bezdech, drżenie mięśni, zaburzenia widzenia,
halucynacje, mdłości, uszkodzenie komórek wątroby, a także występujący rzadziej,
aczkolwiek obarczony wysoką śmiertelnością, zespół popropofolowy. Za podstawę tych
zjawisk uważa się najczęściej defekt genetyczny szlaku metabolicznego danego środka
anestetycznego.
Dotychczasowe
dane
literaturowe
nie
prezentują
jednoznacznego
stanowiska wobec poszczególnych polimorfizmów badanych genów w reakcji na te środki.
Wyniki badań międzynarodowych wskazują na pewne określone zmiany genetyczne, które
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
zmniejszają, zwiększają lub blokują aktywność głównych enzymów zaangażowanych w
metabolizm propofolu i sewofluranu. W populacji polskiej nie przeprowadzono dotychczas
badań podejmujących próbę znalezienia wariantów genetycznych determinujących tempo
metabolizmu anestetyków, a w efekcie końcowym, optymalizację dawki dla określonego
profilu genetycznego pacjenta, co jednocześnie nadaje charakter nowatorski tej tematyce
badawczej. Celem mojej pracy doktorskiej jest określenie czynników genetycznych, które
mogłyby być prognostyczne dla reakcji pacjenta na stosowane powszechnie środki
anestetyczne i kluczowe dla planowania optymalnego znieczulenia.
Przeprowadzane
badania
umożliwią,
za
pomocą
nowoczesnej
technologii
wysokoprzepustowego sekwencjonowania, w pierwszym etapie molekularną charakterystykę
wariantów genów zaangażowanych w metabolizm i działanie sewofluranu - GSTP1, GSTA1,
CYP2E1 oraz propofolu – UGT1A9, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2A6, SULT1A1,
NQO1, GABRA1, ABCB1, ALB w populacji polskiej, a dokładnie - w zebranej grupie
pacjentów z regionu Wielkopolski. Charakterystyka ta posłuży do przedstawienia rozkładu
częstości występowania określonych mutacji i polimorfizmów, uznanych za kluczowe w
badaniach. Dla pacjentów poddawanych znieczuleniu gromadzone są szczegółowe dane
kliniczne, w tym działania niepożądane. W przypadku znieczulania sewofluranem
przeprowadzane są analizy biochemiczne, które wskazują na stan wątroby pacjentów na
podstawie poziomu enzymu GST w surowicy. W przypadku propofolu przeprowadzana jest
analiza farmakokinetyczna oraz farmakodynamiczna. Badania te nie zostały do tej pory
wcześniej przeprowadzone w Polsce, stąd mają charakter pionierski dla naszej populacji.
Zestawienie danych molekularnych z wynikami analiz biochemicznych pozwoli w drugim
etapie na wstępne określenie ewentualnego toksycznego wpływu sewofluranu w obecności
określonych zmian w genomie. W przypadku znieczulania propofolem, badane będzie
podłoże genetyczne zmienności parametrów kinetycznych i dynamicznych metabolizmu
propofolu, co pozwoli wytyczyć genetyczne uwarunkowanie różnych profili tempa jego
metabolizmu w Wielkopolsce.
Poza pionierskim charakterem badań, co jest niezwykłą szansą poszerzenia wiedzy w tej
dziedzinie dla rozwoju regionu Wielkopolski, istotnym aspektem jest również zastosowanie
najnowszej technologii sekwencjonowania DNA w niniejszym projekcie. Wart podkreślenia
jest także jego charakter praktyczny. Wyniki badań z pewnością pozwoliłyby poprawić jakość
życia pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu, poprzez dopasowanie dawek
anestetyków do profilu genetycznego. Zatem jest to szansa na zwiększenie skuteczności i
bezpieczeństwa anestezji, w tym zmniejszenie śmiertelności. Rezultaty tych badań mogłyby
w praktyce posłużyć do opracowania testu molekularno-genetycznego umożliwiającego
prognozowanie przebiegu anestezji, co zapewniłoby Wielkopolsce ogromny sukces. Aspekt
praktyczny
rozwinie
współpracę
ośrodka
naukowego
z
sektorem
przedsiębiorców
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
Wielkopolski. Ważnym elementem dla rozwoju Wielkopolski jest również współpraca
międzynarodowa. W niniejszym projekcie realizowana jest kooperacja z prestiżowym
ośrodkiem naukowym - Max Delbrueck Center w Berlinie w zakresie technologii
sekwencjonowania. Gwarantuje to zarówno podnoszenie kwalifikacji naukowców z regionu
Wielkopolski, jak i umacnianie pozycji w Europie jako ośrodka naukowego.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego