Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Czy stosować dożylnie inhibitor pompy
protonowej przed endoskopią u chorych
z krwawieniem z górnego odcinka przewodu
pokarmowego?
Should we give a PPI IV before endoscopy in patients with upper GI bleeding?
Grigoris I. Leontiadis1, Efstratios Maltezos1, Colin W. Howden2
1
Second Department of Internal Medicine, Democritus University of Thrace Medical School, Alexandroupolis, Grecja
2
Division of Gastroenterology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA
Uzasadnieniem terapii przeciwwydzielniczej w krwawieniu
z górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP) jest niekorzystny wpływ kwasu solnego na powstawanie i stabilność
skrzepu, wykazany w badaniach in vivo u ludzi i zwierząt [1].
W metaanalizie badań z randomizacją przeprowadzonej przez
Cochrane Collaboration wykazano, że u chorych z krwawiącym wrzodem trawiennym leczenie inhibitorem pompy protonowej (IPP) rozpoczynane po endoskopii zmniejszyło ryzyko
nawrotu krwawienia i konieczności leczenia operacyjnego lub
ponownego tamowania endoskopowego, w porównaniu ze stosowaniem antagonisty receptora histaminowego H2 (H2RA)
lub placebo [2]. Zastosowanie IPP po endoskopii zmniejszyło
ponadto śmiertelność wśród chorych z wrzodami mającymi
endoskopowe cechy dużego ryzyka (czynne krwawienie lub widoczne nie­krwawiące naczynie). Gdy ograniczono metaanalizę
do badań przeprowadzonych w Azji, to stwierdzono, że leczenie IPP po endoskopii zmniejszyło śmiertelność niezależnie od
ciężkości zmian widocznych w pierwszej endoskopii [2,3].
Biorąc pod uwagę te dane oraz fakt, że choroba wrzodowa jest główną przyczyną krwawienia z GOPP, nie zaskakuje
to, iż w praktyce klinicznej często rozpoczyna się leczenie IPP
przed endoskopowym potwierdzeniem przyczyny krwawienia
[4]. Owa praktyka stanowi jednak znaczne obciążenie dla aptek szpitalnych, zwłaszcza że uzasadniające ją dane naukowe
nie są mocne. Wytyczne opracowane przez grupę utworzoną
przez przedstawicieli wielu towarzystw naukowych zalecają,
aby u chorych z krwawieniem z GOPP oczekujących na endoskopię zastosować dożylnie IPP w dużej dawce, mimo że tylko
40% ekspertów zgodziło się na takie zalecenie bez żadnych
zastrzeżeń [5].
Adres do korespondencji:
Grigoris I. Leontiadis, MD, PhD, Senior Lecturer in Internal Medicine and Consultant
Gastroenterologist, Second Department of Internal Medicine, Democritus University
of Thrace Medical School, University Hospital of Alexandroupolis, Dragana, Alexandroupolis 68100, Greece, e-mail: [email protected]; [email protected]
Praca wpłynęła: 29.06.2007. Przyjęta do druku: 20.07.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 210-212
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
210
Badanie opublikowane ostatnio przez dr. Jamesa Lau
i wsp. z Hongkongu dostarcza dodatkowych danych na ten
kontrowersyjny temat [6]. Jest to badanie kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, o wysokiej jakości metodologicznej, przeprowadzone przez zespół o światowej renomie
zajmujący się badaniami nad chorobą wrzodową. W badaniu
tym wykazano, że u chorych z krwawieniem z GOPP ciągły
wlew dożylny omeprazolu w dużej dawce znacząco zmniejszył,
w porównaniu z placebo, ciężkość endoskopowych cech krwawienia i potrzebę hemostazy endoskopowej oraz skrócił czas
hospitalizacji. Nie stwierdzono wpływu leczenia na nawrót
krwawienia, przetoczenia krwi, konieczność leczenia operacyjnego i śmiertelność.
Zasadniczo obserwacje te są zgodne z wynikami metaanalizy 5 badań z randomizacją opublikowanej przez Cochrane
Collaboration w 2006 roku [7]. W tym czasie znane były dopiero wstępne wyniki badania Lau i wsp. Metaanaliza nie wykazała, aby zastosowanie przed endoskopią IPP, w porównaniu
z H2RA lub placebo, wpływało na klinicznie istotne punkty
końcowe, takie jak śmiertelność, nawrót krwawienia, konieczność leczenia operacyjnego lub hemostazy endoskopowej. Wyniki metaanalizy różniły się od wyników badania Lau i wsp.
tylko tym, że nie stwierdzono wpływu leczenia na konieczność
hemostazy endoskopowej. W metaanalizie wykazano ponadto,
że stosowanie IPP przed endoskopią znacząco zmniejszyło odsetek chorych z endoskopowymi oznakami świeżego krwawienia (widoczne krwawienie, widoczne niekrwawiące naczynie
lub przylegający skrzep) podczas pierwszej endoskopii; odsetki
te wynosiły łącznie 37,2% w grupie IPP oraz 46,5% w grupie
kontrolnej (OR: 0,67; 95% CI: 0,54–0,84). Chociaż nie należy
się spodziewać aktualizacji metaanalizy wcześniej niż w 2008
roku, to uważne przyjrzenie się wykresom drzewkowym sugeruje, że główne wyniki nie powinny ulec istotnej zmianie po
dołączeniu ostatecznych wyników badania Lau i wsp. Warto
zauważyć, że w badaniu Lau i wsp. [6], jako jedynym spośród
objętych tą metaanalizą, stosowano IPP dożylnie w dużej
dawce.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Jakie jest znaczenie kliniczne wyników bada­nia ostatnio
przeprowadzonego w Hongkongu? Z jednej strony nie udało
się w nim wykazać, że stosowanie IPP przed endoskopią u chorych z krwawieniem z GOPP wpływa na śmiertelność lub ryzyko nawrotu krwawienia – najważniejsze kliniczne punkty
końcowe [6]. Można jednak na to spojrzeć z drugiej strony
– Lau i wsp. udowodnili, że dożylne podanie omeprazolu przed
endoskopią znacząco zmniejszyło ryzyko konieczności tamowania krwawienia podczas pierwszej endoskopii [6]. Sam ten
fakt może uzasadniać empiryczne stosowanie IPP przed endoskopią u chorych z krwawieniem z GOPP, nawet bez dowodów
korzystnego wpływu na śmiertelność i nawrót krwawienia.
Ponadto trzeba przyznać, że wykrycie istotnego wpływu takiego leczenia na śmiertelność lub nawrót krwawienia byłoby
niezmiernie trudne; jakikolwiek wpływ jest bowiem maskowany przez dużą skuteczność leczenia (hemostaza endoskopowa i wlew omeprazolu w dużej dawce) stosowanego w obu
grupach rano następnego dnia po przyjęciu do szpitala (czas od
rozpoczęcia wlewu do wykonania endoskopii wynosił tylko 15
godzin). Wielkość próby w tym badaniu oszacowano a priori
pod kątem głównego punktu końcowego, czyli konieczności
leczenia endoskopowego. Byłoby trudno przeprowadzić badanie z randomizacją mające wykazać wpływ stosowania IPP
przed endoskopią na śmiertelność, ponieważ wymagałoby to
kilkutysięcznej populacji chorych.
Zmniejszenie konieczności leczenia endoskopowego może
się przełożyć na poprawę efektywności kosztów. I rzeczywiście, jeszcze przed opublikowaniem badania Lau i wsp. badania efektywności kosztów sugerowały, że zastosowanie IPP
w krwawieniu z GOPP przed endoskopią jest opłacalne w Stanach Zjednoczonych [8], Kanadzie [9] i Wielkiej Brytanii.
Istnieją jednak pewne zastrzeżenia co do możliwości uogólnienia wyników badania przeprowadzonego w Hongkongu na
populację chorych w Europie. Wykazano, że stosowanie IPP
u chorych z krwawiącym wrzodem trawiennym jest skuteczniejsze w badaniach prowadzonych w Azji niż w badaniach
europejskich i północnoamerykańskich. Ten fakt można tłumaczyć mniejszą masą komórek okładzinowych oraz większą
częstością zakażenia H. pylori i genetycznie uwarunkowanego
zwolnionego metabolizmu IPP wśród Azjatów [3].
Co więcej – wyniki badania z Hongkongu nie muszą mieć
bezpośredniego przełożenia na rejony geograficzne o mniejszym odsetku chorych z krwawiącym wrzodem trawiennym
wśród wszystkich osób z krwawieniem z GOPP. Wrzód trawienny jest przyczyną krwawienia z GOPP u 60% chorych
w Hongkongu [6], natomiast względna częstość krwawień
z wrzodów trawiennych w Europie i Ameryce Północnej może
być mniejsza. Jest to ważna uwaga, ponieważ korzyści dotyczące konieczności leczenia endoskopowego zaobserwowane
w badaniu Lau i wsp. były ograniczone do chorych, u których
źródłem krwawienia był wrzód trawienny; zgodnie z oczekiwaniami u chorych z krwawieniem o innej przyczynie nie stwierdzono różnic pod względem konieczności hemostazy endoskopowej. W 2 badaniach z randomizacją przeprowadzonych
w Wielkiej Brytanii, w których oceniano stosowanie IPP przed
endoskopią, odsetek chorych, u których źródłem krwawienia
z GOPP był wrzód trawienny, wynosił tylko 43% [11,12].
W odniesieniu do Polski warto wspomnieć o badaniu
Wallnera i wsp. z Lublina, opublikowanym w 1996 roku [13].
W badaniu tym stwierdzono, że u chorych z krwawieniem
z GOPP omeprazol podawany dożylnie miał przewagę nad
ranitydyną i.v. Wykluczając chorych z niewydolnością wątroby, Wallner i wsp. uzyskali duży odsetek chorych z krwawiącym wrzodem trawiennym (75%). Wybrano jednak dość
subiektywny punkt końcowy, a mianowicie czas do ustąpienia
objawów klinicznych czynnego krwawienia z GOPP, potwierdzonego endoskopowo. Biorąc pod uwagę to, że badania nie
prowadzono metodą ślepej próby oraz że nie zdefiniowano dokładnie objawów czynnego krwawienia z GOPP, ocena głównego punktu końcowego mogła podlegać błędowi systematycznemu. Najwyraźniej nie wykonywano zabiegów hemostazy endoskopowej; może to wyjaśniać dość długi czas konieczny do ustania krwawienia (śr. 3,2 dnia w grupie omeprazolu
i 6 dni w grupie ranitydyny) [13].
Niewątpliwie potrzeba więcej badań z randomizacją o wysokiej jakości, aby wiarygodnie ocenić skuteczność dożylnego stosowania IPP w dużej dawce u chorych z krwawieniem
z GOPP w Europie. Potrzebne są też badania efektywności
kosztów w systemach opieki zdrowotnej w poszczególnych
krajach.
Tymczasem na podstawie aktualnie dostępnych danych
można postawić pytanie: czy powinniśmy stosować dożylnie
omeprazol (albo inny IPP) przed endoskopią u chorych z krwawieniem z GOPP? Odpowiedź brzmi „raczej tak”, chociaż nie
ma na to mocnych dowodów. Do czasu ogłoszenia nowych
uzgodnionych wytycznych wydaje się rozsądne, aby u chorych
z objawami krwawienia z GOPP w oczekiwaniu na endoskopię
rozpoczynać dożylne leczenie IPP w dużej dawce. Można to
uznać za interwencję związaną z małym ryzykiem, która może
przynieść pewne korzyści. Trzeba jednak pokreślić, że stosowanie IPP nie zastąpi niezwłocznego uzupełniania wolemii
poprzez przetaczanie płynów oraz endoskopii diagnostycznej,
a w razie potrzeby także terapeutycznej. Po endoskopii stosowanie IPP należy kontynuować tylko u tych chorych, u których przyczyną krwawienia okazała się choroba wrzodowa.
Piśmiennictwo
1. Green FJ, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH. Effects of acid and pepsin on blood
coagulation and platelet aggregation. A possible contributor to prolonged gastro
duodenal mucosal haemorrhage. Gastroenterology. 1978; 74: 38-43.
2. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden C: Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer
bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials.
Mayo Clin Proc, 2007; 82: 286-296.
3. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: enhanced efficacy of proton-pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding in Asia
– a post hoc analysis from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther,
2005; 21: 1055-1061.
4. Kaplan GG, Bates D, McDonald D, Panaccione R, Romagnuolo J. Inappropriate use
of intravenous pantoprazole: extent of the problem and successful solutions. Clin.
Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 1207-1214.
5. Barkun AN, Bardou M, Marshall JK. Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus
Conference Group: Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med. 2003; 169: 843-857.
Czy stosować dożylnie inhibitor pompy protonowej przed endoskopią...
211
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
6. Lau JY, Leung WK, Wu JC, et al. Omeprazole before endoscopy in patients with
gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2007; 356: 1631-1640.
7. Dorward S, Sreedharan A, Leontiadis GI. et al. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding. Cochrane
Database Syst Rev. 2006; 4: CD005415.
8. Gagnon YM, Levy AR, Eloubeidi MA. Cost implications of administering intravenous
proton pump inhibitors to all patients presenting to the emergency department with
peptic ulcer bleeding. Value Health. 2003; 6: 457-465.
9. Enns RA, Gagnon YM, Rioux KP, Levy AR. Cost-effectiveness in Canada of intravenous proton pump inhibitors for all patients presenting with acute upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 225-233.
10. Leontiadis GI, Sreedharan A, Dorward S. et al. Clinical- and cost-effectiveness of
proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Health Technol
Assess 2007 (in press).
11. Daneshmand TK, Hawkey CJ, Langman MJ. et al. Omerpazole versus placebo for
acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double blind controlled trial.
BMJ. 1992; 304: 143-147.
12. Hawkey GM, Cole AT, McIntyre AS, Long RG, Hawkey CJ. Drug Treatments in upper
gastrointestinal bleeding: value of endoscopic findings as surrogate end points. Gut.
2001; 49: 372-379.
13. Wallner G, Ciechanski A, Wesolowski M. et al. Treatment of acute upper gastrointestinal bleeding with intravenous omeprazole or ranitidine. Eur J Cli Res. 1996; 8:
235-243.
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Lau JY, Leung WK, Wu JC, et al. Omeprazole before endoscopy in patients with
gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2007; 356: 1631-1640
W tym badaniu z randomizacją przeprowadzonym u 631 chorych z krwawieniem z górnego odcinka przewodu
pokarmowego stosowanie przed pierwszym badaniem endoskopowym omeprazolu i.v. (bolus 80 mg, następnie
wlew 8 mg/h) zmniejszyło, w porównaniu z placebo, potrzebę (częstość) endoskopowego tamowania krwawienia
zarówno w całej badanej populacji (RRR: 33%, 95% CI: 10–49; NNT: 11, 95% CI: 7–38), jak i w podgrupie chorych
z wrzodem trawiennym (RRR: 39%, 95% CI: 16–56; NNT: 9, 95% CI: 6–29) oraz było związane ze skróceniem czasu
hospitalizacji. Ponadto u chorych z wrzodem trawiennym, którzy otrzymali omeprazol, rzadziej stwierdzano
w endoskopii czynne krwawienie, a częściej białe dno owrzodzenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic między
badanymi grupami pod względem częstości nawrotów krwawienia i konieczności wykonania pilnego badania
endoskopowego. U chorych z wrzodem trawiennym podawanie omeprazolu przed badaniem endoskopowym nie
zmniejszyło częstości interwencji chirurgicznej w trybie pilnym.
Opracowała: dr med. Małgorzata Bała
212
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)