Rak gruczołu krokowego
Transkrypt
Rak gruczołu krokowego
Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje? Elżbieta Senkus-Konefka Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny Gdzie jesteśmy??? http://eco.iarc.fr/EUCAN Dokąd zmierzamy??? http://eco.iarc.fr/EUCAN Dokąd zmierzamy??? http://eco.iarc.fr/EUCAN już teraz rak stercza jest najczęstszą przyczyną chorobowości nowotworowej w Polsce… Co się zmieniło w Polsce? zachorowalność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1980-2010 umieralność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1965-2010 Krajowy Rejestr Nowotworów Czy mamy powody do zadowolenia??? 242 222 202 182 162 142 122 102 82 62 zgony na raka stercza na 100.000 mieszkańców zachorowaniana raka stercza na 100.000 mieszkańców 262 41 36 31 26 21 Zachorowalność i umieralność w USA w latach 1970-2007 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Badania przesiewowe aby zapobiec 1 zgonowi z powodu raka stercza trzeba: - poddać badaniom przesiewowym 781 mężczyzn - wykryć (i leczyć) dodatkowo 27 raków stercza Schröder, Lancet 2014 Ann Intern Med. 2012 Screening raka stercza w USA Li, J Am Board Fam Med 2015 Skutki??? wczesny rak stercza zgony z powodu raka stercza rozsiany rak stercza Gulati, Cancer 2014 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Co się zmieniło??? prostatektomia aktywna obserwacja hormonoterapia (bez leczenia miejscowego) niskie ryzyko pośrednie ryzyko wysokie ryzyko Cooperberg, JAMA 2015 Aktywna obserwacja – czego możemy się spodziewać? czas do rozpoczęcia leczenia przeżycie specyficzne dla raka stercza 993 chorych z grup niskiego i pośredniego ryzyka Klotz, JCO 2015 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Chemioterapia w „hormonowrażliwym” raku stercza STAMPEDE CHAARTED James, ASCO 2015, Sweeney, ASCO 2014 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010 Blokowanie syntezy androgenów Pregnenolon Kortykosteron Deoksykortykosteron CYP17: 17α-hydroksylaza 17OH-Pregnenolon Abirateron 11-deoksykortyzol CYP17: C17,20-lyaza Aldosteron Kortyzol Abirateron Testosteron DHEA x3 Androstenedion < 2 ng/dL Estradiol Attard, JCO 2008 COU-AA-302 – czas przeżycia Ryan, ESMO 2014 COU-AA-302 – czas do ChT czas do chemioterapii Rathkopf, Eur Urol 2014 COU-AA-301 – czas przeżycia HR = 0.646, P < 0.0001 100 Abiraterone acetate: 14.8 months (95%CI: 14.1, 15.4) Survival (%) 80 60 40 Placebo: 10.9 months (95%CI: 10.2, 12.0) 20 0 0 100 200 300 400 500 600 700 Days from Randomization De Bono, NEJM 2011 Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010 Enzalutamid: blokowanie receptora androgenowego T 1 T hamuje wiązanie androgenów z AR Enzalutamid AR 2 hamuje translokację AR do jądra cytoplazma jądro komórkowe 3 hamuje wiązanie AR z DNA AR Tran, Science 2009; Watson, Proc Natl Acad Sci USA 2010 PREVAIL – czas przeżycia 100 HR=0.706, p<0.0001 czas przeżycia (%) 80 Placebo Enzalutamid 60 40 prognozowana mediana OS: • enzalutamid: 32.4 m-ce • placebo: 30.2 m-cy 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 miesiące 24 27 30 33 36 Beer, ASCO-GU 2014 PREVAIL – czas do ChT 100 HR=0.35, p<0.0001 nie leczeni ChT (%) 80 Enzalutamid: 28.0 m-cy 60 40 Placebo: 10.8 m-cy 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 miesiące 24 27 30 33 36 Beer, ASCO-GU 2014 Czy enzaltamid jest lepszy od bikalutamidu??? Czy enzaltamid jest lepszy od bikalutamidu??? AFFIRM – czas przeżycia HR: 0.631, p < .001 100 90 Enzalutamid: 18.4 m-ca Survival (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo: 13.6 m-ca 0 3 6 9 12 15 18 Czas przeżycia (m-ce) 21 24 Scher, NEJM 2012 Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010 Warianty splicingu AR AR-V7 splice variant Abirateron (n=31) Enzalutamid (n=31) Antonarakis, NEJM 2014 AR-V7 splice variant Antonarakis, ESMO 2014 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? osteoblasty wydzielają RANK-ligand komórki nowotworowe wydzielają substancje pobudzające wydzielanie RANK-ligand przez osteoblasty denosumab X RANK-ligand pobudza osteoklasty nadmierna resorpcja kości X XX X X XX XX bisfosfoniany resorpcja kości uwalnia czynniki wzrostu pobudzające wzrost nowotworu Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? brak objawów objawy leki modyfikujące metabolizm kostny brak objawów czas przeżycia na podst. B. Tombal objawy Wydłużenie czasu do wystąpienia powikłań kostnych Saad, JNCI 2004, Fizazi, Lancet 2011 A może są jeszcze inne przyczyny??? czas do progresji w zależności od użycia statyn Harshman, JAMA Oncol. 2015 Jakie są źródła tego postępu??? • badania przesiewowe??? • optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? • nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak „hormonowrażliwy” o rak „oporny na kastrację” • postęp w leczeniu wspomagającym??? Dziękuję za uwagę [email protected] 501 011 202