Stwardnienie guzowate

Stwardnienie guzowate
Konspekt spotkania SKN Neurologii Dziecięcej WUM, 10.03.2016
Autorzy: prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak, Monika Słowińska
Stwardnienie guzowate (SG, choroba Bourneville’a, ang. TSC, Tuberous sclerosis complex) jest
dziedziczną autosomalnie dominująco chorobą skórno-nerwową, która charakteryzuje się rozwojem
różnego rodzaju nowotworów, najczęściej łagodnych, w obrębie wielu narządów i układów, w
szczególności w obrębie skóry oraz układu nerwowego.
Epidemiologia:
Częstość występowania SG szacowana jest na około 1:6000 [1-4], choć ze względu występowanie
postaci mozaikowych oraz na często różnorodny obraz kliniczny i stopień zaawansowania zmian,
rzeczywista częstość występowania może być większa [14].
Patogeneza:
Stwardnienie guzowate jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, ale rodzinne
postacie choroby odpowiadają jedynie za 30% przypadków [1]. Pozostałe 70% spowodowane jest
mutacjami de novo, które mogą wystąpić na różnym etapie rozwoju zarodkowego, będąc przyczyną
zmienności i różnorodności fenotypu choroby między pacjentami [1-3,14]. Sporadyczne mutacje
czterokrotnie częściej zachodzą w obrębie genu TSC2, a jego dysfunkcja wiąże się zazwyczaj także z
cięższą manifestacją choroby [1-3].
Stwardnienie guzowate spowodowana jest mutacją w jednym z dwóch genów:
 TSC1, chromosom 9, koduje białko hamartynę
 TSC2, chromosom 16, koduje białko suberynę
Produkty białkowe genów TSC1 oraz TSC2 tworzą integralny kompleks będący regulatorem cyklu
komórkowego i działający jako białko supresorowe dla rozwoju nowotworów. Kompleks hamartynatuberyna reguluje cykl komórkowy przez wpływ na aktywność szlaku kinazy mTOR, który wpływając
na metabolizm oraz syntezę białek reguluje wzrost komórki. Kompleks produktów białkowych
TSC1/TSC2, przez hamujący wpływ na białko Rheb, odgrywającym kluczową rolę w przejściu komórki
ze stadium G0 do G1, hamuje szlak kinazy mTOR, zapobiegając jej nadmiernej aktywacji, a w
konsekwencji wzrostowi i proliferacji komórek. Mutacja w jednym z dwóch genów (TSC1 lub TSC2)
skutkuje dysfunkcją kompleksu hamartyna-tuberyna oraz brakiem hamującego działania na białko
Rheb, a przez to stałą aktywacją szlaku kinazy mTOR i niekontrolowanym wzrostem i proliferacją
komórek.
Zgodnie z teorią dwóch uderzeń Knudsona [1], aby doszło do rozwoju nowotworu musi
nastąpić utrata dwóch kopii genu, tzw. utrata heterozygotyczności. W stwardnieniu guzowatym
mutacja jednej kopii genu jest dziedziczona lub następuje na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego,
druga mutacja jest niezależną mutacją somatyczną . Gdy dojdzie do powstania drugiej mutacji, a więc
do utraty heterozygotyczności, rozwijają się wówczas objawy choroby. Taki mechanizm obecny jest w
wielu zmianach obecnych w stwardnieniu guzowatym, ale występują również guzy (np. gwiaździak
podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy - SEGA), które rozwijają się pomimo braku utraty
heterozygotyczności, co wskazuje na inny mechanizm nowotworzenia np. przez hamujący wpływ
innych białek na prawidłowy kompleks tuberyna-hamartyna [1-3].
1
Objawy:
Choroba ma charakter przewlekły oraz postępujący. Spektrum objawów stwardnienia guzowatego
jest bardzo szerokie i obejmuje objawy ze strony wielu narządów i układów, co może niekiedy
stwarzać trudności diagnostyczne. Fenotyp choroby różni się także znacznie między pacjentami,
nawet w obrębie jednej rodziny [1,14]. W obrazie klinicznym dominuje rozwój łagodnych
nowotworów, hamartoma, w obrębie oczu, mózgu, serca, nerek, płuc, które mogą prowadzić do
zaburzeń w funkcjonowaniu tych narządów.
Skóra:
Rodzaje zmian skórnych w SG są bardzo liczne i występują u zdecydowanej większości pacjentów. Do
objawów dermatologicznych należą:





Znamiona bezbarwne – są to plamy na skórze pozbawione barwnika, a obecność co najmniej
trzech jest jednym z większych kryteriów diagnostycznych SG. Spośród objawów
dermatologicznych jest to najwcześniej rozpoznawalna zmiana, która może być obecna już
przy urodzeniu. Zmiany zlokalizowane są głównie na tułowiu i kończynach.
U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym występują także znamiona bezbarwne typu
„confetti”, zaliczane do kryteriów mniejszych SG. Są to drobne, średnicy 1-2 mm, zmiany
zlokalizowane głównie na powierzchniach wyprostnych dystalnych części kończyn,
występujące zwykle u dorosłych pacjentów [3].
Angiofibroma twarzy – dawniej nazywane adenoma sebaceum. Są to guzki zlokalizowane
symetrycznie na nosie oraz policzkach. Pojawiają się w późniejszym wieku, około 3 – 5 roku
życia [3,12] i mają tendencję do narastania w wieku dojrzewania [3,12]. Ze względu na
bogate unaczynienie stają się bardziej widoczne w wyższych temperaturach oraz w czasie
wysiłku fizycznego. Zmiany te przez swoją lokalizację są widoczne i często mogą być
przyczyną niższej samooceny i odrzucenia przez rówieśników, prowadząc do różnych
problemów natury psychologicznej u młodych pacjentów.
Płaskie włókniaki okolicy czołowej – zmiany początkowo położone są na poziome skóry, lecz z
wiekiem uwypuklają się ponad jej powierzchnię.
Włókniaki około paznokciowe rąk i stóp (guzki Koenena) – zazwyczaj pojawiają się w wieku
dorosłym i są ważnym objawem SG w tej grupie wiekowej. Często mogą być przyczyną
krwawień przy przypadkowym naderwaniu np. w czasie zakładania skarpetek.
Skóra szagrynowa – jeden z najbardziej charakterystycznych objawów SG. Są to ogniska
bliznowatej, uwypuklonej skóry, często z tendencją do grupowania się, które lokalizują się
typowo na plecach w okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Poniżej 5 roku życia występują u około
25% pacjentów, ale częstość ich występowania wzrasta wraz z wiekiem [3].
Układ nerwowy:
Objawy ze strony układu nerwowego wynikają z rozwoju zmian strukturalnych w obrębie
ośrodkowego układu nerwowego [1-4]. Do charakterystycznych zmian strukturalnych w OUN należą:

Guzki korowe – są to różnej wielkości i lokalizacji zmiany w korze mózgu zbudowane z
neuronów oraz komórek glejowych, tworzące skupiska o zaburzonej architekturze, których
obecność jest głównie odpowiedzialna za występowanie napadów padaczkowych u
pacjentów ze stwardnieniem guzowatym, a charakter napadów związany jest z lokalizacją
guzków. Można je wykryć już w życiu płodowym za pomocą badania MRI płodu.
2


Okołokomorowe guzki podwyściółkowe (SEN) – występują u większości chorych. Są to zmiany
dynamiczne, które mogą w około 10% ulegać złośliwej transformacji do guzów SEGA [1-3]
oraz ze względu na lokalizację okołokomorową powodować zaburzenia w przepływie płynu
mózgowo-rdzeniowego, prowadząc do rozwoju wodogłowia i wzrostu ciśnienia
wewnątrzczaszkowego.
Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) – nowotwór o umiarkowanej
złośliwości. Ze względu na swoją lokalizację, często w okolicy otworu Monro, może być
przyczyną wodogłowia. Jego wzrost powoduje wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, dając
charakterystyczne objawy, które jednak często występują w przebiegu SG, niezależnie od
obecności guzów SEGA, co może być przyczyną przeoczenia rozwoju tego nowotworu. Z tego
względu wystąpienie wymiotów, bólów głowy, zmian w zachowaniu dziecka, czy napadów
padaczkowych po okresie ich dobrej kontroli jest wskazaniem do pilnej kontroli
neurologicznej [3].
Powyższe zmiany strukturalne są przyczyną rozwoju klinicznych objawów neurologicznych w SG,
takich jak:
o
o
o
Padaczka – jeden z najczęstszych objawów SG. Rozwija się u około 70 – 80% pacjentów [1-4].
Napady kliniczne rozpoczynają się zazwyczaj w wieku kilku miesięcy i zwykle przyjmują
charakter napadów częściowych złożonych (mogą być bardzo subtelne i przeoczone),
uogólnionych toniczno-klonicznych, mioklonicznych oraz zgięciowych, rozwijających się w
zespół Westa (triada: napady zgięciowe, opóźnienie rozwoju, zapis hipsarytmii w EEG).
Napady są bardzo liczne i w wielu przypadkach prowadzą do rozwoju padaczki lekoopornej i
zespołu Lennoxa-Gastauta. Częste napady padaczkowe zaburzają również prawidłowe
funkcjonowanie i rozwój mózgu dziecka, będąc przyczyną opóźnienia rozwoju. Wystąpienie
napadów klinicznych jest poprzedzone okresem napadów subklinicznych, w których nie
obserwuje się jawnych klinicznie napadów, ale obecne są już nieprawidłowości w zapisie EEG.
Wczesne wprowadzenie leczenia przeciwpadaczkowego, już na etapie zmian subklinicznych,
zmniejsza częstość napadów u dzieci oraz odsetek lekoopornej padaczki oraz poprawia ich
rozwój psychoruchowy [8]. Badania te stały się również punktem wyjścia dla nowej koncepcji
leczenia padaczki, aby nie tylko skutecznie leczyć napady, lecz dążyć również do zapobiegania
ich rozwojowi już na etapie wystąpienia pierwszych procesów i zmian leżących u podstaw
tzw. epileptogenezy [6,8]. Stwardnienie guzowate, ze względu na duży odsetek pacjentów,
którzy rozwijają padaczkę, jest obecnie wykorzystywane jako model padaczki do badań w
ramach międzynarodowego, wieloośrodkowego projektu EPISTOP, koordynowanego w
Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, który ma na celu poznanie mechanizmów
epileptogenezy oraz odkrycie i zdefiniowanie obiektywnych markerów klinicznych,
elektroencefalograficznych, biochemicznych, genetycznych, których oznaczenie i wykrycie
pozwalałoby na rozpoznanie toczącego się procesu epileptogenezy u pacjentów i na tej
podstawie objęcie ich opieką oraz leczeniem, mającym na celu zahamowanie tego procesu i
niedopuszczenie do rozwoju padaczki (www.epistop.eu).
Opóźnienie rozwoju – występuje u około połowy pacjentów i waha się od lekkiego po ciężkie.
Jednakże u dzieci rozwijających się prawidłowo mogą również występować pewne zaburzenia
poznawcze związane z obecnością i lokalizacją guzków korowych [1-4].
Zaburzenia zachowania, autyzm
3
Objawy kardiologiczne:
Obecnie najwcześniejszym możliwym do wykrycia objawem SG są guzy serca - rhabdomyoma, które
za pomocą badania echokardiograficznego płodu można uwidocznić już od 20 - 22 tygodnia ciąży [3].
Szczególnie obecność mnogich guzów serca powinna nasuwać podejrzenie SG. Ich wykrycie
umożliwia wykonanie, jeszcze w czasie ciąży, rezonansu magnetycznego mózgu dziecka, co w
przeciwieństwie do badania w wieku postnatalnym nie wymaga znieczulenia ogólnego, i postawienie
rozpoznania stwardnienia guzowatego jeszcze przed urodzeniem dziecka oraz skierowanie matki do
ośrodka o odpowiednim poziomie referencyjności.
Większość guzów serca jest niemych klinicznie z tendencją do zmniejszania się oraz zaniku z
wraz wiekiem, ale w niektórych przypadkach lokalizacja zmian może powodować zaburzenia rytmu
serca lub zaburzenia przepływu krwi w sercu, prowadząc nawet do śmierci płodu lub konieczności
interwencji kardiochirurgicznej w życiu postnatalnym.
Objawy nerkowe:
 Angiomyolipoma – łagodne, zwykle bezobjawowe i obustronne guzy, nieco częściej
występujące u kobiet [1-3]. Niekiedy mogą być przyczyną krwiomoczu i dolegliwości
bólowych. Pomimo łagodnego charakteru wymagają okresowych kontroli ze względu na
możliwość rozwoju w ich obrębie raka jasnokomórkowego nerki [3].
 Mnogie torbiele nerek
Objawy okulistyczne:
 Hamartoma siatkówki – zwykle bezobjawowe zmiany, choć w przypadku lokalizacji w okolicy
plamki żółtej mogą być przyczyną pogorszenia ostrości widzenia.
Objawy płucne:
Jednym z dużych kryteriów diagnostycznych SG jest lymphangioleiomiotatoza płuc (LAM), która
występuje zazwyczaj u młodych kobiet i prowadzi do powstawania torbieli w płucach, będąc
przyczyną odmy samoistnej, bólu w klatce piersiowej, krwioplucia, duszności [1-3].
Diagnostyka:
Diagnoza stwardnienia guzowatego oparta jest przede wszystkim na obrazie klinicznym. Dla
potwierdzenia zmian oraz postawienia diagnozy pomocne może być wykonanie badań
diagnostycznych, takich jak: MRI mózgu, echo serca, badanie MRI lub usg brzucha, EEG, konsultacja
okulistyczna i kardiologiczna. W postaciach rodzinnych ważną rolę odgrywa także badanie
podmiotowe i przedmiotowe rodziców oraz, coraz częściej dostępne, badanie genetyczne.
Przez wiele lat diagnoza SG oparta była na tzw. triadzie Vogta: padaczka, upośledzenie
umysłowe, zmiany skórne na twarzy tzw. znamię Pringle’a [3]. W 1998 roku opracowano kryteria
diagnostyczne biorące pod uwagę kilkanaście różnych objawów. W obecnie obowiązujących
kryteriach diagnostycznych stwardnienia guzowatego z 2013 roku [11], wprowadzono również, jako
osobne kryterium wystarczające do postawienia rozpoznania, występowanie patogennej mutacji w
genie TSC1 lub TSC2. Obecnie za pomocą badań genetycznych można wykryć patogenną mutację u 85
– 95% pacjentów [14], a zatem pozytywny wynik badania genetycznego potwierdza chorobę, lecz
ujemny jej nie wyklucza.
4
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego [14].
Diagnoza pewna: 2 duże kryteria lub 1 duże i co najmniej 2 małe lub obecność patogennej mutacji
niezależnie od występujących zmian klinicznych
Diagnoza prawdopodobna: 1 duże kryterium lub co najmniej 2 małe
Kryteria duże
Angiofibroma >=3 lub płaskie włókniaki okolicy człowej
Znamiona bezbarwne >=3
Skóra szagrynowa
Guzki korowe mózgu
Guzki podwyściółkowe mózgu (SEN)
Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA)
Hamartoma siatkówki
Rhabdomyoma serca
Limfangioleiomiomatoza
Angiomyolipoma nerek
Kryteria małe
Ubytki (dołki) w szkliwie
Włókniaki jamy ustnej
Hamartoma w lokalizacji pozanerkowej
Zmiany achromatyczne w siatkówce
Zmiany skórne typu confetti (mnogie, drobne zmiany bielacze)
Mnogie torbiele nerek
Kryteria genetyczne
Obecność patogennej mutacji w genie TSC1 lub TSC2
Tabela 2. Objawy, które mogą być obecne u dziecka do 2 rż. Na podstawie Curatolo P., Bombardieri
R., Jozwiak S., Tuberous sclerosis [12]
Objawy obecne u dzieci do 2 roku życia
Znamiona bezbarwne
Hamartoma siatkówki
Guzki korowe mózgu
Guzki podwyściółkowe mózgu (SEN)
Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA)
Rhabdomyoma serca
Mnogie tobriele nerek
Zmiany achromatyczne w siatkówce
5
Leczenie:
Obecnie nie istnieje przyczynowe leczenie stwardnienia guzowatego. Ze względu na
multidyscyplinarny charakter choroby, pacjentów z SG należy objąć wielospecjalistyczną opieką oraz
zapewnić okresowe kontrolne badania neurologiczne, okulistyczne, kardiologiczne.
W momencie rozpoznania należy przeprowadzić badania diagnostyczne oceniające zajęcie oraz
funkcję narządów najczęściej zajętych w przebiegu choroby. W tym celu wskazane jest wykonanie:
 MRI głowy
 Badania EEG
 Badania echokardiograficznego serca
 MRI/usg jamy brzusznej
 Badania okulistycznego
Dalsze monitorowanie pacjentów oraz leczenie zależy od pierwotnie występujących zmian.
Wobec najnowszych doniesień i badań należy dążyć do jak najwcześniejszego leczenia
napadów padaczkowych, przy wystąpieniu zmian w zapisie EEG, już na poziomie napadów
subklinicznych, co poprawia rokowanie pacjentów [6,8]. Z tego względu wskazane jest wykonywanie
seryjnych badań EEG, w szczególności u niemowląt, ponieważ większość napadów w SG ujawnia się
do 1 roku życia [3]. Należy dobrać lek zgodnie z morfologią napadów. Lekiem pierwszego wyboru w
często występujących napadach zgięciowych i zespole Westa jest wigabatryna oraz w drugim
wyborze ACTH. W przypadku występowania opornych na leczenie napadów możliwe jest za pomocą
m.in. badania PET, dyfuzyjnego MRI, zlokalizowanie epileptogennych guzków korowych, a następnie
ich neurochirurgiczne usunięcie [3].
Ze względu na patogenezę choroby i zaburzenia szlaku kinazy mTOR możliwe jest także
stosowanie leków będących inhibitorami kinazy mTOR (sirolimus, everolimus). Leki te znalazły
zastosowanie w leczeniu m.in. guzów SEGA [5,7,13], a bezpieczeństwo ich stosowania u
najmłodszych dzieci, poniżej 3 roku życia, zostało również potwierdzone w badaniu EXIST-1 [7]. W
2013 roku Kotulska K. i wsp.[9] opublikowali opis przypadku sióstr będących monozygotycznymi
bliźniaczkami, o takim samym fenotypie choroby, z których jedna była leczona za pomocą
everolimusu w ramach badania klinicznego EXIST-1, z powodu obecności guza SEGA, druga zaś nie
została zakwalifikowana do leczenia z powodu braku wcześniejszych badań neuroobrazowych i
udokumentowanej progresji zmian, koniecznych do włączenia w protokół badania klinicznego EXIST-1
[7,9]. Kontrolne badania przeprowadzone po dwóch latach leczenia ujawniły progresję oraz rozwój
kolejnych objawów SG, m.in. AML, u nieleczonej siostry oraz zmniejszenie istniejących objawów oraz
brak wystąpienia nowych u siostry leczonej everolimusem. Obserwacja ta wskazuje na możliwość
prewencji zmian w przebiegu SG przy zastosowaniu inhibitorów mTOR.
Ważną rolę odgrywają także badania genetyczne oraz poradnictwo genetyczne,
umożliwiające przekazanie informacji o ryzyku wystąpienia stwardnienia guzowatego u kolejnego
dziecka. Ryzyko przekazania choroby dziecku przez rodzica chorego na SG wynosi 50%.
Prawdopodobieństwo ponownego wystąpienia choroby u kolejnego dziecka w postaciach
sporadycznych jest mniejsze i wynosi około 2%, z uwagi na możliwość mozaikowatości gonad [3].
Należy jednak pamiętać, że dodatni wynik badania genetycznego potwierdza chorobę, natomiast
ujemny całkowicie jej nie wyklucza [14].
W poniższych tabelach przedstawiono zestawienie objawów klinicznych wraz z leczeniem
oraz zalecane badania kontrolne [3].
6
Tabela 3. Objawy kliniczne stwardnienia guzowatego wraz z leczeniem. Domańska-Pakieła D.,
Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. [3]
Tabela 4. Badania diagnostyczne i kontrolne w stwardnieniu guzowatym. Domańska-Pakieła D.,
Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. [3]
7
Piśmiennictwo:
1. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S., Tuberous sclerosis, Lancet 2008; 372: 657–68
2. Curatolo P., Maria BL.: Tuberous sclerosis. Handbook of Clinical Neurology, Pediatric
Neurology, Vol. 111, Elsevier 2013, 323-31.
3. Domańska-Pakieła D., Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce
i leczeniu. Neurologia dziecięcja, vo l . 17 /2008, n r 33, 11-22.
4. Franz D., Thomas CW.: Tuberous sclerosis. Medscape Drugs & Diseases. Updated: Oct 14,
2015
5. Goyer I., Dahdah N., Major P.: Use of mTOR Inhibitor Everolimus in Three Neonates for
Treatment of Tumors Associated With Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Neurol 2015; 52:
450-453
6. Jóźwiak S., Kotulska K.: Is epileptogenesis a key to treatment of childhood epileptic
encephalopathies? Journal of Epileptology ,2015, 23.
7. Jóźwiak S., et al. Safety of Everolimus in Patients Younger than 3 Years of Age: Results from
EXIST-1, a Randomized, Controlled Clinical Trial. J Pediatr 2016.
8. Jóźwiak S. et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy
severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur. J.
Paediatr. Neurol., 2011, 15: 424–431.
9. Kotulska K. et al.: Possible Prevention of Tuberous SclerosisComplex Lesions. Pediatrics Vol.
132, No. 1, 2013, 239-42
10. Little H. et el.: Common Neurocutaneous Syndromes. Pediatric Annals, Vol. 44, No. 11, 2015,
496-504.
11. Northrup H, Krueger DA, on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex
Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations
of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol
2013; 49:243–254.
12. Samueli S. et al.: Tuberous Sclerosis Complex: new criteria for diagnostic work-up and
management. Wien Klin Wochenschr (2015) 127:619–630
13. Tiberio D. et al.: Regression of a Cardiac Rhabdomyoma in a Patient Receiving Everolimus,
Pediatrics Vol. 127, No. 5, 2011, 1335-37.
14. Tyburczy M. et al. Mosaic and Intronic Mutations in TSC1/TSC2 Explain the Majority of TSC
Patients with No Mutation Identified by Conventional Testing. PLoS Genet 2015, 11(11).
8