Farmakologiczne leczenie nietrzymania moczu

diabetolog.pl
$LOGOIMAGE
Farmakologiczne leczenie nietrzymania
moczu
W leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu wykorzystuje się przede wszystkim różnego
rodzaju postępowanie zabiegowe. Jednakże od dłuższego czasu trwają badania kliniczne
substancji, które umożliwiłyby leczenie farmakologiczne wysiłkowego nietrzymania moczu.
"Wysiłkowe nietrzymanie moczu"
W leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu wykorzystuje się przede wszystkim różnego rodzaju
postępowanie zabiegowe. Jednakże od dłuższego czasu trwają badania kliniczne substancji, które
umożliwiłyby leczenie farmakologiczne wysiłkowego nietrzymania moczu.
Duloksetyna jest nowym lekiem, który być może zrewolucjonizuje leczenie wysiłkowego
nietrzymania moczu. Substancja ta, poprzez oddziaływanie na układ nerwowy zwiększa napięcie
mięśnia zwieracza, dzięki czemu w cewce moczowej panuje wyższe ciśnienie i nie dochodzi do
wycieku moczu podczas kaszlu. Duloksetyna jest obecnie oceniana w badaniach klinicznych i nie
jest zarejestrowana jako lek w Polsce. U pacjentów z wysiłkowym nietrzymaniem moczu
duloksetyna zmniejsza o 64% częstość występowania incydentów wysiłkowego nietrzymania
moczu.
Te właściwości powodują, że jest to lek potencjalnie użyteczny w przypadku nietrzymania moczu o
małym i średnim natężeniu.
Hormonalna terapia zastępcza jest standardem i powinna być stosowana wszędzie gdzie nie ma
wyraźnych przeciwwskazań. Daje się zauważyć tendencja minimalizowania przeciwwskazań w
stosunku do nowych preparatów. Ustanie czynności jajnika u kobiet po menopauzie prowadzi do
zmniejszenia grubości błony śluzowej pochwy co zwiększa ryzyko jej uszkodzeń i zakażeń.
Estrogeny wpływają na mechanizm trzymania moczu poprzez podwyższenie oporu cewkowego,
podwyższenie progu wrażliwości pęcherza a także wzrost wrażliwości alfa-receptorów mięśniówki
gładkiej cewki moczowej. Uzupełnienie niedoborów hormonów płciowych powoduje poprawę
objawów subiektywnych nietrzymania moczu, parametrów urodynamicznych i ultrasonograficznych.
Najczęściej stosuje się ogólną hormonoterapię w postaci tabletek lub plasterków. Inną formą jest
hormonoterapia miejscowa mająca tę zaletę, że działa na narządy docelowe (pochwa, cewka,
pęcherz) i może być stosowana w przypadkach wątpliwych - gdy hormonoterapia zastępcza ogólna
jest przeciwwskazana. Przy długotrwałej terapii należy pamiętać o podawaniu progestagenów w
drugiej połowie cyklu albo stosować je łącznie z estrogenami w sposób ciągły, tak by nie wywołać
miesiączek. Konieczne są badania mammograficzne lub USG sutków.
Substytucja hormonalna nie powoduje wyleczenia nietrzymania moczu. Niemniej jednak z uwagi na
pozytywny wpływ hormonów estrogenowych na tkankę łączną (przepona moczowo-płciowa, cewka
moczowa) jest stosowana jako leczenie uzupełniające i przygotowanie do operacji z powodu
wysiłkowego nietrzymania moczu.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/4
diabetolog.pl
$LOGOIMAGE
Metaanaliza prób klinicznych z zastosowaniem estrogenoterapii w przypadku wysiłkowego
nietrzymania moczu, wykazała że powodują one subiektywną poprawę u kobiet w wieku
pomenopauzalnym.
Inne badania sugerują, że doustne podawanie estrogenów wpływa na poprawę dolegliwości
związanych z nietrzymaniem moczu typu parcia naglącego, podczas gdy miejscowe-dopochwowe
zmniejsza dolegliwości związane z wysiłkowym nietrzymaniem moczu.
Z pewnością postęp neurourofarmakologii spowoduje pojawienie się nowych substancji,
modulujących czynność dolnych dróg moczowych. Bardzo obiecującą grupą są neuropeptydy, z
uwagi na możliwość tworzenia substancji o selektywnym wobec danego narządu mechanizmie
działania. Neurotoksyny już weszły do praktyki klinicznej i są stosowane w leczeniu pęcherza
nadreaktywnego. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują też na potencjalną użyteczność
modulacji układu purynergicznego (zależnego od ATP).
Niewątpliwie najbliższe lata przyniosą również pierwsze doniesienia o zastosowaniu komórek
macierzystych i terapii genowej.
"Pęcherz nadreaktywny"
Zespół pęcherza nadreaktywnego to częstomocz, parcia naglące i nietrzymanie moczu typu parcia
naglącego, występujące oddzielnie lub w połączeniu ze sobą, przy nieobecności lokalnych
czynników patologicznych (np. nowotwór pęcherza, infekcja, przeszkoda podpęcherzowa, kamica,
zaleganie moczu) tłumaczących te objawy.
Pęcherz nadreaktywny jest chorobą przewlekłą, znacznie upośledzającą jakość życia, wymagającą
skutecznego i długotrwałego leczenia farmakologicznego. Nie używane jest już natomiast pojęcie
pęcherz neurogenny. Rozpoznanie niestabilność wypieracza zostało zarezerwowane dla
określenia udowodnionych zmian w czynności wypieracza w trakcie napełniania pęcherza i
oznacza widoczne w badaniu urodynamicznym niepohamowane skurcze pęcherza. Odstępuje się
obecnie od sformułowania hiperrefleksja dla określenia niestabilności o podłożu neurologicznym,
stwierdza się jedynie czy niestabilność występuje na tle znanej choroby neurologicznej.
Etiopatogeneza pęcherza nadreaktywnego nie jest całkowicie jasna. Istnieją teorie mówiące o
zaburzonej równowadze neuronalnej na poziomie zwojów, o utracie hamowania ośrodkowego
czynności skurczowej pęcherza moczowego, a także o wzmożonej impulsacji dośrodkowej
pochodzącej z receptorów czuciowych.
W dolnych drogach moczowych za przewodnictwo nerwowe są odpowiedzialne neurotransmitery,
takie jak neuropeptydy, opioidy, adenozynotrójfosforan czy wreszcie tlenek azotu. Ich rola w
procesie mikcji nie jest jednak do końca poznana.
Tymczasem wiadomo, że za skurcz pęcherza zarówno fizjologiczny, jak i niepohamowany, jest
odpowiedzialna acetylocholina mająca swój punkt uchwytu na receptorach muskarynowych w
pęcherzu moczowym. Receptory muskarynowe obecne w pęcherzu moczowym należą do klasy
M2 oraz M3. Receptory M2 oraz M3 nie są specyficzne dla pęcherza i znajdują się również w
innych narządach, takich jak przewód pokarmowy, ślinianki, serce, mózg.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/4
diabetolog.pl
$LOGOIMAGE
Z uwagi na to, że zablokowanie receptorów muskarynowych hamuje czynność skurczową mięśnia
wypieracza, leki antycholinergiczne stały się "złotym standardem" w leczeniu nadreaktywności
pęcherza moczowego. Leki o działaniu antycholinergicznym znane są już od dawna - ich
standardowym przykładem jest atropina. Jednakże ze względu na wywoływane przez nie działania
uboczne, takie jak: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
zmiany w czynności bioelektrycznej mózgu ich zastosowanie w leczeniu pęcherza nadreaktywnego
było ograniczone.
Oksybutynina była pierwszym lekiem, który zmienił tę sytuację. Substancja znana od lat 60.,
początkowo stosowana była w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego.
Oksybutynina posiada tzw. mieszany mechanizm działania, to znaczy oprócz właściwości
antycholinergicznych wykazuje też działanie miejscowo znieczulające oraz zwiotczające mięśnie
gładkie. Jednakże te dwa ostatnie mechanizmy działania wymagają stężeń oksybutyniny znacznie
wyższych niż te konieczne dla uzyskania działania antycholinergicznego. Oksybutynina wykazuje
pewną selektywność względem receptorów M3 oraz M1, niezależnie od narządu w który się one
znajdują. Skuteczność kliniczna oksybutyniny wynosi około 80%, jednakże aby ją osiągnąć
konieczne są dawki maksymalne. Powodują one znacznie nasilone objawy antycholinergiczne. W
badaniach klinicznych wykazano, że dawka oksybutyniny konieczna dla zahamowania skurczów
wypieracza hamuje również wydzielanie śliny. Właśnie suchość w ustach, obecna u 50%
pacjentów leczonych oksybutyniną jest głównym powodem rezygnacji z przewlekłego leczenia.
Podejmowano próby zmniejszenia tych działań niepożądanych poprzez podawanie oksybutyniny w
formie dopęcherzowych wlewek, tabletek o przedłużonym uwalnianiu, czy wreszcie
transdermalnych systemów uwalniania leku. Badania tych nowych postaci wykazały, że część
działań niepożądanych uległa znacznemu zmniejszeniu (suchość w ustach).
Te problemy spowodowały, że rozpoczęto poszukiwania nowych,
selektywnych leków o działaniu antycholinergicznym.
Tolterodyna była pierwszym lekiem z grupy kompetycyjnych antagonistów receptorów
muskarynowych. Tolterodyna wykazuje selektywność wobec receptorów muskarynowych w
pęcherzu w warunkach. Ponadto stężenia tolterodyny konieczne dla 75% zahamowania czynności
skurczowej pęcherza są znacznie niższe niż te konieczne dla zahamowania wydzielania śliny. Z
tego powodu tolterodyna, przy porównywalnej do oksybutyniny skuteczności klinicznej, jest lepiej
tolerowana w trakcie długotrwałej terapii.
Tolterodyna, z uwagi na swoją mniejszą lipofilność nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego,
co ogranicza efekty uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia widzenia,
zmiany w EEG), które występują stosunkowo często po oksybutyninie.
Wykazano ponadto, że tolterodynę można bezpiecznie stosować u mężczyzn z łagodnym
rozrostem stercza i nadreaktywnością wypieracza.
Leczenie preparatami antycholinergicznymi jest leczeniem objawowym, nie przyczynowym.
Przyczynowe leczenie zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych może będzie możliwe dzięki
neurotoksynom.
Zgodnie z teorią wzmożonej impulsacji dośrodkowej, za powstanie nadreaktywności pęcherza
może być odpowiedzialna patologiczna droga czuciowa. W badaniach na zwierzętach wykazano,
że uraz rdzenia powoduje uaktywnienie się tzw. niemych włókien C-reaktywnych, zawierających
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/4
diabetolog.pl
$LOGOIMAGE
substancję-P oraz peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP). Włókna te przewodzą nowe
podprogowe bodźdzce czuciowe i są odpowiedzialne za powstanie nowego odruchu mikcji.
Selektywną toksyną wobec włókien C jest resiniferatoksyna (żywica z rośliny z rodziny
Euphorbiacea). Resiniferatoksyna wywiera działanie uszkadzające włókna C-reaktywne za
pośrednictwem tzw. receptora waniloidowego. Po podaniu w formie wlewki dopęcherzowej
dochodzi do selektywnej neurolizy włókien C. Przerwany zostaje patologiczny łuk odruchowy i
najprawdopodobniej odtworzona prawidłowa droga czucia.
W badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z nadreaktywnością pęcherza
moczowego, oporną na klasyczne leczenie antycholinergiczne, skuteczność resiniferatoksyny
wynosiła 46%. Efekt działania neurotoksyny, po jednokrotnym podaniu dopęcherzowym wynosił 7
miesięcy.
Toksyna botulinowa. Podana do mięśnia w formie wstrzyknięcia wywołuje tzw. denerwację
chemiczną-uszkodzeniu ulega zarówno płytka nerwowo-mięśniowa, jak i cały akson. Toksyna
botulinowa jest stosowana do odnerwiania pęcherza moczowego. Można przy jej podaniu (przy
zastosowaniu maksymalnej dawki) osiągnąć całkowite porażenie mięśnia wypieracza (arefleksję)
lub też tylko osłabienie skurczu wypieracza. Możliwość częściowego porażania wypieracza (mikcja
w tym przypadku odbywa się nadal dzięki zachowanej czynności skurczowej pęcherza) została
wykorzystana do leczenia nadreaktywności. Po podaniu toksyny botulinowej do mięśnia
wypieracza obserwowane jest prawie natychmiastowe ustąpienie objawów pęcherza
nadreaktywnego, a w kontrolnych badaniach urodynamicznych brak jest niepohamowanych
skurczów wypieracza. Skuteczność toksyny botulinowej w leczeniu nadreaktywności pęcherza
moczowego wynosi 81%, a efekt jej działania utrzymuje się nawet do 1 roku.
Dane kliniczne odnośnie resiniferatoksyny oraz toksyny botulinowej wydają się sugerować, że
przynajmniej w odniesieniu do części przypadków pęcherza nadreaktywnego istotną rolę
odgrywają zaburzenia lokalnego przewodnictwa nerwowego (zarówno dośrodkowego, jak i
odśrodkowego).
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są stosowane w zaburzeniach oddawania moczu i
moczeniu nocnym już od dawna. Istniał pogląd, że ich działanie na dolne drogi moczowe jest
wywierane poprzez wpływ na fazę REM snu, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie się
incydentów mimowolnego moczenia.
Ich główne działanie spowodowane jest jednakże silnymi właściwościami antycholinergicznymi.
Nieselektywne blokowanie receptorów muskarynowych w ośrodkowym i obwodowym układzie
nerwowym nie jest jedynym działaniem tych leków. Na obwodzie blokują one ponadto zwrotny
wychwyt noradrenaliny i serotoniny, a także działają antyhistaminowo oraz zmniejszają wrażliwość
receptorów ?2 i ? na stymulację adrenergiczną. To działanie powoduje, że trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne oprócz hamowania skurczów pęcherza powodują wzrost napięcia mięśnia
zwieracza zewnętrznego cewki moczowe.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/4