Duloxetine Mylan, INN-duloxetine

Transkrypt

ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Duloxetine Mylan, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna kapsułka zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda kapsułka zawiera 62,1 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka dojelitowa twarda.
Nieprzezroczyste, niebieskie wieczko i nieprzezroczysty biały korpus, o wielkości około 15,9 mm,
ze złotym nadrukiem „MYLAN” nad „DL 30” na korpusie i wieczku.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.
Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej.
Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych.
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan jest wskazany do stosowania u dorosłych.
Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Duże zaburzenia depresyjne
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być
przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano
bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki
120 mg na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u
których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może
przynieść korzyści.
Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii.
Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka
miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie
duloksetyną, z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie należy rozważyć dalsze
długotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.
Zaburzenia lękowe uogólnione
Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz
na dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku
niewystarczającej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj
stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów.
2
U pacjentów z jednocześnie występującymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie
dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowania
powyżej).
Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano
w badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na
leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy
zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.
Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu
zapobiegania nawrotom.
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg na dobę i mogą być
bezpieczeństwo stosowania dawek większych niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki
120 mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu
wykazuje dużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie
uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść
korzyści.
Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów
z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych
wyników.
Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek
pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność
stosując produkt Duloxetine Mylan u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi
zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki
120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie wolno stosować produktu Duloxetine Mylan u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi
zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie wolno
stosować produktu Duloxetine Mylan u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny
<30 ml/min; patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych
zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8
i 5.1).
3
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń
lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono
w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej
neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych.
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia
leczenia produktem Duloxetine Mylan należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego
w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów
odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia
wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem
wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale
w wolniejszym tempie.
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Duloxetine Mylan z nieselektywnymi,
nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Nie należy stosować produktu Duloxetine Mylan w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub
enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów
powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem Duloxetine Mylan u pacjentów
z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu
nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Epizody manii i napady padaczkowe
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii
w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów
padaczkowych.
Rozszerzenie źrenic (mydriaza)
Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należy
zachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Duloxetine Mylan pacjentom ze zwiększonym
ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania.
Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem
duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,
4
zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego
u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie
ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować
ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji
serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy również zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia
metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi
podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie
produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny
<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek podano w punkcie 4.2.
Zespół serotoninowy
Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanem
potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w
przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków
zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków
przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na
neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,
śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi,
hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub)
objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).
Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływać
na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca
się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Duloxetine Mylan z produktami ziołowymi
zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować
działania niepożądane.
Samobójstwo
Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze).
Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa może
nie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwować
pacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu. Ogólnie, z doświadczenia klinicznego
wynika, że ryzyko popełnienia samobójstw przez pacjentów może się zwiększać we wczesnym okresie
poprawy ich stanu.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt Duloxetine Mylan, mogą być
również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto
zaburzenia te mogą występować jednocześnie z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z
tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki
ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
5
U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których
występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje
zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być
uważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo
z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała
zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki
przeciwdepresyjne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetyną
lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się pod
ścisłą kontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki.
Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznego
zgłaszania do lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowań
samobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu.
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych o podobnym profilu farmakologicznym
(leki przeciwdepresyjne), zanotowano pojedyncze przypadki myśli i zachowań samobójczych
w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowań
samobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej
chwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć.
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat
Produktu leczniczego Duloxetine Mylan nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli
samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej
obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej
placebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie
kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1).
Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci
i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania
(patrz punkt 4.8).
Krwotok
Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica
i krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tym
duloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących leki
przeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe leki
przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością do
krwawień.
Hiponatremia
Podczas stosowania produktu Duloxetine Mylan zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym
przypadki ze zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być
spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
Większość przypadków hiponatremii wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z
zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub z chorobami predysponującymi do
zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje
zwiększone ryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby,
pacjentów odwodnionych lub pacjentów przyjmujących leki moczopędne.
6
Przerwanie leczenia:
Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego
przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłym
przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i u 23% pacjentów
otrzymujących placebo.
Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,
SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu,
a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8.
Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie.
Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istnieją
bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę
produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż
u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej). Z tego powodu
w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie nie
krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt 4.2).
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentów
w podeszłym wieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osób
w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Akatyzja, niepokój psychoruchowy
Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem
niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością
poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.
Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku
tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być
szkodliwe.
Produkty lecznicze zawierające duloksetynę
Duloksetyna jest stosowana pod innymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniu
bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu
zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnego
stosowania więcej niż jednego z tych produktów leczniczych.
Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie
wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach
leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować
ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze, które
mogą powodować uszkodzenia wątroby.
Sacharoza
Twarde kapsułki dojelitowe Duloxetine Mylan zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi
dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu
leczniczego.
7
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,
nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami
monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie co najmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO.
Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć co najmniej 5 dni od odstawienia
produktu Duloxetine Mylan przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Duloxetine Mylan i selektywnych, odwracalnych
inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk
linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych
produktem Duloxetine Mylan (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne
stosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia
duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała
pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t
sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu Duloxetine Mylan w skojarzeniu
z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Z wyjątkiem przypadków
opisanych w niniejszym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego
ze stosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN.
Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Duloxetine
Mylan z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ
nerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe leki
przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu
uspokajającym).
Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół
serotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu
serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Duloxetine Mylan
i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny,
selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid,
produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub
tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).
Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze:
Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę)
nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.
Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po
podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu
CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie
duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej
w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej
aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu Duloxetine Mylan z lekami
metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski indeks
terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).
8
Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują,
że duloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych
badań interakcji in vivo.
Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub
przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego
z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.
International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny
i warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach,
u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie
istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce
R- lub S-warfaryny.
Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę
Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesne
stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, zawierającymi glin i magnez lub
duloksetyny z famotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania
duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.
Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że
u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność
Stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u mężczyzn, natomiast u kobiet skutki były
widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek.
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia
układowego (pole pod krzywą AUC) na duloksetynę był mniejszy niż maksymalna ekspozycja
kliniczna (patrz punkt 5.3).
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko
przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in the
newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego
wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm
działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).
Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków,
których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy
odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę,
trudności w karmieniu, zaburzenia oddychania i drgawki. Większość przypadków obserwowano
w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne
korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały
lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.
9
Karmienie piersią
W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,
że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach
w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki
(patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Duloxetine Mylan w okresie karmienia piersią,
ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Duloxetine Mylan może wystąpić sedacja
i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznych
czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn, w przypadku wystąpienia
sedacji lub zawrotów głowy.
4.8
Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były:
nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednak większość najczęściej
zgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowała
krótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowała w miarę kontynuowania
leczenia.
b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane
podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z depresją, zaburzeniami
lękowymi uogólnionymi i bólem w neuropatii cukrzycowej. W badaniach wzięło udział
9454 pacjentów (5703 otrzymywało duloksetynę i 3751 otrzymywało placebo).
Tabela 1: Objawy niepożądane
Ocena częstości występowania: bardzo często (1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często
(1/1 000 do 1/100), rzadko (1/10 000 do 1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie krtani
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna
Zespół nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie
Hiperglikemia
łaknienia
(zgłaszana głównie
u pacjentów
chorych na
cukrzycę)
10
Odwodnienie
Hiponatremia
Zespół
nieprawidłowego
wydzielania hormonu
antydiuretycznego
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
(SIADH)6
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność
Pobudzenie
Zmniejszenie
libido
Lęk
Zaburzenia
orgazmu
Niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy
Zawroty głowy
Senność
Letarg
Drżenie
Parestezja
Samobójcze
myśli5,7
Zaburzenia snu
Bruksizm
Dezorientacja
Apatia
Zachowania
samobójcze5,7
Stan pobudzenia
maniakalnego
Omamy
Agresja i gniew4
Drgawki kloniczne
mięśni
Akatyzja7
Nerwowość
Zaburzenia uwagi
Zaburzenia smaku
Dyskineza
Zespół
niespokojnych nóg
Pogorszenie
jakości snu
Zespół serotoninowy6
Drgawki1
Niepokój
psychoruchowy6
Objawy
pozapiramidowe6
Rozszerzenie
źrenic
Zaburzenia
widzenia
Jaskra
Zaburzenia oka
Niewyraźne
widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Szumy w uszach1
Zawroty głowy
spowodowane
zaburzeniami
błędnika
Ból ucha
Zaburzenia serca
Kołatanie serca
Tachykardia
Arytmia
nadkomorowa,
głównie migotanie
przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Zwiększenie
ciśnienia
tętniczego krwi3
Nagłe
zaczerwienienie
twarzy
Omdlenia2
Przełom
Nadciśnienie
nadciśnieniowy3,6
3,7
tętnicze
Niedociśnienie
ortostatyczne2
Uczucie zimna
w kończynach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Ziewanie
Ucisk w gardle
Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
11
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Nudności
Suchość w
jamie ustnej
Często
Niezbyt często
Krwotok z przewodu
pokarmowego7
Zapalenie żołądka i
jelit
Odbijanie się ze
zwracaniem treści
żołądkowej lub gazu
Zapalenie błony
śluzowej żołądka
Zaburzenia
połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby3
Zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych
(AlAT, AspAT,
fosfataza
alkaliczna)
Ostre uszkodzenie
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zwiększona
Nocne pocenie
potliwość
Pokrzywka
Wysypka
Kontaktowe
zapalenie skóry
Zimne poty
Wrażliwość na
światło
Zwiększona
tendencja do
powstawania
siniaków
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowoSztywność mięśni
szkieletowy
Drganie mięśni
Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bolesne lub
Zatrzymanie
utrudnione
moczu
oddawanie
Uczucie parcia na
moczu
pęcherz
Oddawanie moczu
Częstomocz
w nocy
Nadmierne
wydzielanie moczu
Zmniejszenie
diurezy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia
Krwotok w obrębie
erekcji
dróg rodnych
Zaparcie
Biegunka
Ból brzucha
Wymioty
Niestrawność
Wzdęcia
12
Rzadko
Zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej
Obecność świeżej krwi
w kale
Nieprzyjemny oddech
Niewydolność wątroby6
Żółtaczka6
Zespół StevensaJohnsona6
Obrzęk
naczynioruchowy6
Szczękościsk
Nieprawidłowy zapach
moczu
Objawy menopauzy
Mlekotok
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Zaburzenia
ejakulacji
Opóźniona
ejakulacja
Zaburzenia
miesiączkowania
Zaburzenia
seksualne
Ból jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Upadki8
Ból w klatce
Zmęczenie
piersiowej7
Złe samopoczucie
Uczucie zimna
Pragnienie
Dreszcze
Zmęczenie
Uczucie gorąca
Zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie
Zwiększenie masy
masy ciała
ciała
Zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej we
krwi
Zwiększenie
stężenia potasu we
krwi
Rzadko
Bardzo
rzadko
Hiperprolaktynemia
Zwiększenie stężenia
cholesterolu we krwi
Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie
leczenia.
3
Patrz punkt 4.4.
4
Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia
lub po zakończeniu leczenia.
5
Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce
po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).
6
Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań
klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu
do obrotu.
7
Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.
8
Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).
1
2
c. Opis wybranych działań niepożądanych
Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów
odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia
(w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu
(w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój,
nudności i (lub) wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna
potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika.
Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lub
umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywać
13
się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego,
kiedy kontynuacja leczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynę
u pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotne statystycznie
zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną. Zarówno
u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był
stały. W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie poziomu
HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost
wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie
zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych
duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne
zmniejszenie tych parametrów.
Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego
u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT,
PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.
d. Dzieci i młodzież
Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241
pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonych
duloksetyną w badaniach klinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniu
duloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.
Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych do
grupy otrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciała
średnio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kg
u 353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającym
od czterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ich
przewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danych demograficznych
dobranych pod względem wieku i płci rówieśników.
W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowano
mniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do
11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V*.
4.9
Przedawkowanie
Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu
z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka
przypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po
przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe
przedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi)
to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.
Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należy
rozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola
14
temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie
czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego
i wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo po
przyjęciu produktu lub u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węgla aktywnego może być
pomocne w celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest
mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21
Mechanizm działania
Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo
hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów
histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna zależnie od
dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych
obszarach mózgu u zwierząt.
Rezultat działania farmakodynamicznego
Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach przedklinicznych
z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym oraz
zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się,
że mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępujących
szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Duże zaburzenia depresyjne: Duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział
3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteria
dużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę,
wykazano w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłym
pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skuteczność
duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu
randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.
W badaniach podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego
zaburzenia depresyjnego.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D)
(w tym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większa
u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których
osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie
pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynie
u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych
występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).
W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na
12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem
duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej
duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy.
W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano
statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego
punktu końcowego - zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął do
15
wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego
prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych
duloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów
z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące
wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych
losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej
badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do
120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą
objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1%
pacjentów otrzymujących placebo.
Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat)
z depresją były szczególnie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicę
w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę
w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów
w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Jednakże, dane
dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są
ograniczone i dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.
Zaburzenia lękowe uogólnione: Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo
w pięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów
z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane,
kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobiegania
nawrotom.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą
punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie
statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba
pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie
pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano
porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali
HAM-A.
6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali
przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez
kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do
120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod
względem zapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość
występowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących
duloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę
u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano
w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów
w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących
placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na
dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych
obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące
stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego
zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.
16
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii
cukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkach
podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania
objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej
występował od co najmniej 6 miesięcy. Z tych badań wyłączono pacjentów, u których spełnione
zostały kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny badanych
parametrów był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych
w 11-punktowej skali Likerta i zapisywanych codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.
W obu badaniach stwierdzono istotne zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w
dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi
placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia.
Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi badany produkt leczniczy nie
były istotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych
duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenie
nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedzi
klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu ze zgłoszeniami
pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali
senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących
placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60%
przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie
nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczenia
było mało prawdopodobne.
W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskano
odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenie
nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonano wykorzystując
odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin, będące częścią
skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.
Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe
badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami
depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą
z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której
następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany z punktu
początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang.
Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg)
i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.
Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów
przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.
Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych
(duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego
36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy
otrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy
otrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od
narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta
rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującej
placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę wykazywał zachowania samobójcze podczas
przyjmowania duloksetyny.
17
Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej
próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.
Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej
placebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne
dawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek
(maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie
większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą
właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety
Rating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI
1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie
stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia
działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej
placebo w okresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni
z grupy otrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej
fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia
leczenia. Nie ustalono wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie
wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).
Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu
w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych (stosowanie u dzieci
i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym
stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie
sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%),
częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.
Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu
6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym
wynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6
do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie są
znaczące klinicznie.
Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się
zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie
wpływa na wiązanie duloksetyny z białkami.
Metabolizm: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane
głównie w moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych
metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego
z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity
duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano
szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność
enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest
większe.
Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu
dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu
doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).
18
Szczególne populacje
Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet
pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu
u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają
w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.
Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłym
wieku (65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około
25% u kobiet w podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniać
dostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie
wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone
dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji
Child-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi,
pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy
dłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym
nasileniu. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub
ciężką niewydolnością wątroby.
Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią
będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a stężenie
w stanie stacjonarnym w mleku matki stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi.
Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce
40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.
Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na
dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została
określona z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań.
Przewidziane na podstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci
i młodzieży w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych
u dorosłych pacjentów.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działania
rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów obserwowano w wątrobie
wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany
mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymujących
duloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych była
zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za
skutek indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na
myszach dla człowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę)
przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy
ciała, zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa,
i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej
ekspozycji klinicznej (AUC). W badaniu embriotoksyczności u królików, obserwowano większą
częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego
w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).
W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli nie
zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed19
i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa,
W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działania
neurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję
enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki
45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do
tego, jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono
jako 20 mg/kg mc./dobę.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Granulki cukrowe (sacharoza, skrobia kukurydziana)
Hypromeloza
Makrogol
Krospowidon
Talk
Sacharoza
Hypromelozy ftalan
Dietylu ftalan
Otoczka kapsułki
Błękit brylantowy (E133)
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelatyna
Tusz złoty
Tusz złoty zawiera
Szelak
Glikol propylenowy
Stężony roztwór amoniaku
Żelaza tlenek żółty (E172)
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata
Tylko butelki:
Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 90 dni.
20
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z PVC/PCTFE/Aluminium w opakowaniu zawierającym 7, 28 lub 98 kapsułek dojelitowych
twardych.
Blister perforowany z PVC/PCTFE/Aluminium, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu
zawierającym 7 x 1, 28 x 1 lub 30 x 1 kapsułek dojelitowych twardych.
Butelka HDPE z środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 30, 100, 250 lub 500 kapsułek
dojelitowych twardych
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Wielka Brytania
8.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/15/1010/001
EU/1/15/1010/002
EU/1/15/1010/003
EU/1/15/1010/004
EU/1/15/1010/005
EU/1/15/1010/006
EU/1/15/1010/007
EU/1/15/1010/008
EU/1/15/1010/009
EU/1/15/1010/010
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
21
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
22
1.
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna kapsułka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda kapsułka zawiera 124,2 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka dojelitowa twarda.
Nieprzezroczyste, niebieskie wieczko i nieprzezroczysty żółty korpus, o wielkości około 21,7 mm,
ze białym nadrukiem „MYLAN” nad „DL 60” na korpusie i wieczku.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.
Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej.
Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych.
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan jest wskazany do stosowania u dorosłych.
Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Duże zaburzenia depresyjne
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być
bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg
na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u których
nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść
korzyści.
Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii.
Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka
miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie
duloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie należy rozważyć dalsze
długotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.
Zaburzenia lękowe uogólnione
Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz
na dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku
23
niewystarczającej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj
stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów.
U pacjentów z jednocześnie występującymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie
dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowania
powyżej).
Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano
w badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na
leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy
zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.
Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu
zapobiegania nawrotom.
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg na dobę i mogą być
bezpieczeństwo stosowania dawek większych niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki
120 mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu
wykazuje dużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie
uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść
korzyści.
Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów
z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych
wyników.
Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek
pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność
stosując produkt Duloxetine Mylan u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi
zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki
120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie wolno stosować produktu Duloxetine Mylan u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi
zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie wolno
stosować produktu Duloxetine Mylan u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny
<30 ml/min; patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych
zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8
i 5.1).
24
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń
lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono
w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej
neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych.
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia
leczenia produktem Duloxetine Mylan należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego
w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów
odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia
wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem
wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale
w wolniejszym tempie.
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Duloxetine Mylan z nieselektywnymi,
nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Nie należy stosować produktu Duloxetine Mylan w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub
enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów
powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem Duloxetine Mylan u pacjentów
z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu
nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Epizody manii i napady padaczkowe
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii
w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów
padaczkowych.
Rozszerzenie źrenic (mydriaza)
Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należy
zachować ostrożność zalecając produkt leczniczy Duloxetine Mylan pacjentom ze zwiększonym
ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania.
Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
U niektórych pacjentów stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem
duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,
25
zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego
u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie
ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować
ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji
serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy również zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia
metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi
podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie
produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny
<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek podano w punkcie 4.2.
Zespół serotoninowy
Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanem
potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w
przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków
zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków
przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na
neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,
śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi,
hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub)
objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).
Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływać
na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca
się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Duloxetine Mylan z produktami ziołowymi
zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować
działania niepożądane.
Samobójstwo
Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze).
Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa może
nie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwować
pacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu.
Ogólnie, z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko popełnienia samobójstw przez pacjentów
może się zwiększać we wczesnym okresie poprawy ich stanu.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt Duloxetine Mylan, mogą być
również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto
zaburzenia te mogą występować jednocześnie z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z
tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki
ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
26
U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których
występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje
zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być
uważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo
z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała
zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki
przeciwdepresyjne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetyną
lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się pod
ścisłą kontrolą lekarza, głównie w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki.
Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznego
zgłaszania do lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowań
samobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu.
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych o podobnym profilu farmakologicznym
(leki przeciwdepresyjne), zanotowano pojedyncze przypadki myśli i zachowań samobójczych
w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia. Czynniki ryzyka zachowań
samobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej
chwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć.
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat
Produktu leczniczego Duloxetine Mylan nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli
samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej
obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej
placebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie
kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1).
Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci
i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania
(patrz punkt 4.8).
Krwotok
Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica
i krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tym
duloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących leki
przeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe leki
przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością do
krwawień.
Hiponatremia
Podczas stosowania produktu Duloxetine Mylan zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym
przypadki ze zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być
spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
Większość przypadków hiponatremii wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z
zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub z chorobami predysponującymi do
zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje
zwiększone ryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby,
pacjentów odwodnionych lub pacjentów przyjmujących leki moczopędne.
27
Przerwanie leczenia:
Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego
przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłym
przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i u 23% pacjentów
otrzymujących placebo.
Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,
SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu,
a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8.
Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie.
Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istnieją
bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę
produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż
u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej). Z tego powodu
w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie nie
krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt 4.2).
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentów
w podeszłym wieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osób
Akatyzja, niepokój psychoruchowy
Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem
niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością
poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.
Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku
tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być
szkodliwe.
Produkty lecznicze zawierające duloksetynę
Duloksetyna jest stosowana pod innymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniu
bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu
zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnego
stosowania więcej niż jednego z tych produktów leczniczych.
Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie
wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach
leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować
ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze, które
mogą powodować uszkodzenia wątroby.
Sacharoza
Twarde kapsułki dojelitowe Duloxetine Mylan zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi
dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu
leczniczego.
28
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,
nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami
monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie co najmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO.
Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć co najmniej 5 dni od odstawienia
produktu Duloxetine Mylan przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Duloxetine Mylan i selektywnych, odwracalnych
inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk
linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych
produktem Duloxetine Mylan (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne
stosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia
duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała
pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t
sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu Duloxetine Mylan w skojarzeniu
z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Z wyjątkiem przypadków
opisanych w niniejszym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego
ze stosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN.
Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Duloxetine
Mylan z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ
nerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe leki
przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu
uspokajającym).
Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół
serotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu
serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Duloxetine Mylan
i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny,
selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid,
produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub
tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).
Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze:
Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę)
nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.
Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po
podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu
CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie
duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej
w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej
aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu Duloxetine Mylan z lekami
metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski indeks
terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).
29
Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują,
że duloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych
badań interakcji in vivo.
Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub
przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego
z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.
International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny
i warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach,
u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie
istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce
R- lub S-warfaryny.
Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę
Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesne
stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy,zawierającymi glin i magnez lub
duloksetyny z famotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania
duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.
Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że u
osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność
Stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u mężczyzn, natomiast u kobiet skutki były
widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek.
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia
układowego (pole pod krzywą AUC) na duloksetynę był mniejszy niż maksymalna ekspozycja
kliniczna (patrz punkt 5.3).
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko
przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in the
newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego
wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm
działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).
Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków,
których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy
odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę,
trudności w karmieniu, zaburzenia oddychania i drgawki. Większość przypadków obserwowano
w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.
Produkt leczniczy Duloxetine Mylan można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne
korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały
lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.
30
Karmienie piersią
W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,
że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach
w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki
(patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Duloxetine Mylan w okresie karmienia piersią,
ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Duloxetine Mylan może wystąpić sedacja
i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznych
czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn, w przypadku wystąpienia
sedacji lub zawrotów głowy.
4.8
Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były:
nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednak większość najczęściej
zgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowała
krótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowała w miarę kontynuowania
leczenia.
b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane
podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z depresją, zaburzeniami
lękowymi uogólnionymi i bólem w neuropatii cukrzycowej. W badaniach wzięło udział
9454 pacjentów (5703 otrzymywało duloksetynę i 3751 otrzymywało placebo).
Tabela 1: Objawy niepożądane
Ocena częstości występowania: bardzo często (1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często
(1/1 000 do 1/100), rzadko (1/10 000 do 1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie krtani
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna
Zespół nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie
Hiperglikemia
łaknienia
(zgłaszana głównie
u pacjentów
chorych na
cukrzycę)
31
Odwodnienie
Hiponatremia
Zespół
nieprawidłowego
wydzielania hormonu
antydiuretycznego
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
(SIADH)6
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność
Pobudzenie
Zmniejszenie
libido
Lęk
Zaburzenia
orgazmu
Niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy
Zawroty głowy
Senność
Letarg
Drżenie
Parestezja
Samobójcze
myśli5,7
Zaburzenia snu
Bruksizm
Dezorientacja
Apatia
Zachowania
samobójcze5,7
Stan pobudzenia
maniakalnego
Omamy
Agresja i gniew4
Drgawki kloniczne
mięśni
Akatyzja7
Nerwowość
Zaburzenia uwagi
Zaburzenia smaku
Dyskineza
Zespół
niespokojnych nóg
Pogorszenie
jakości snu
Zespół serotoninowy6
Drgawki1
Niepokój
psychoruchowy6
Objawy
pozapiramidowe6
Rozszerzenie
źrenic
Zaburzenia
widzenia
Jaskra
Zaburzenia oka
Niewyraźne
widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Szumy w uszach1
Zawroty głowy
spowodowane
zaburzeniami
błędnika
Ból ucha
Zaburzenia serca
Kołatanie serca
Tachykardia
Arytmia
nadkomorowa,
głównie migotanie
przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Zwiększenie
ciśnienia
tętniczego krwi3
Nagłe
zaczerwienienie
twarzy
Omdlenia2
Przełom
Nadciśnienie
nadciśnieniowy3,6
3,7
tętnicze
Niedociśnienie
ortostatyczne2
Uczucie zimna
w kończynach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Ziewanie
Ucisk w gardle
Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
32
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Nudności
Suchość w
jamie ustnej
Często
Niezbyt często
Krwotok z przewodu
pokarmowego7
Zapalenie żołądka i
jelit
Odbijanie się ze
zwracaniem treści
żołądkowej lub gazu
Zapalenie błony
śluzowej żołądka
Zaburzenia
połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby3
Zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych
(AlAT, AspAT,
fosfataza
alkaliczna)
Ostre uszkodzenie
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zwiększona
Nocne pocenie
potliwość
Pokrzywka
Wysypka
Kontaktowe
zapalenie skóry
Zimne poty
Wrażliwość na
światło
Zwiększona
tendencja do
powstawania
siniaków
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowoSztywność mięśni
szkieletowy
Drganie mięśni
Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bolesne lub
Zatrzymanie
utrudnione
moczu
oddawanie
Uczucie parcia na
moczu
pęcherz
Oddawanie moczu
Częstomocz
w nocy
Nadmierne
wydzielanie moczu
Zmniejszenie
diurezy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia
Krwotok w obrębie
erekcji
dróg rodnych
Zaparcie
Biegunka
Ból brzucha
Wymioty
Niestrawność
Wzdęcia
33
Rzadko
Zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej
Obecność świeżej krwi
w kale
Nieprzyjemny oddech
Niewydolność wątroby6
Żółtaczka6
Zespół StevensaJohnsona6
Obrzęk
naczynioruchowy6
Szczękościsk
Nieprawidłowy zapach
moczu
Objawy menopauzy
Mlekotok
Bardzo
rzadko
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Zaburzenia
ejakulacji
Opóźniona
ejakulacja
Zaburzenia
miesiączkowania
Zaburzenia
seksualne
Ból jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Upadki8
Ból w klatce
Zmęczenie
piersiowej7
Złe samopoczucie
Uczucie zimna
Pragnienie
Dreszcze
Zmęczenie
Uczucie gorąca
Zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie
Zwiększenie masy
masy ciała
ciała
Zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej we
krwi
Zwiększenie
stężenia potasu we
krwi
Rzadko
Bardzo
rzadko
Hiperprolaktynemia
Zwiększenie stężenia
cholesterolu we krwi
Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie
leczenia.
3
Patrz punkt 4.4.
4
Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia
lub po zakończeniu leczenia.
5
Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce
po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).
6
Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań
klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu
do obrotu.
7
Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.
8
Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).
1
2
c. Opis wybranych działań niepożądanych
Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów
odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia
(w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu
(w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój,
nudności i (lub) wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna
potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika.
Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lub
umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywać
34
się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego,
kiedy kontynuacja leczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowano duloksetynę
u pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotne statystycznie
zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną. Zarówno
u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był
stały. W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększenie poziomu
HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost
wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie
zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych
duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznaczne
zmniejszenie tych parametrów.
Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego
u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT,
PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.
d. Dzieci i młodzież
Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241
pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonych
duloksetyną w badaniach klinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniu
duloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.
Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych do
grupy otrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciała
średnio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kg
u 353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającym
od czterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ich
przewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danych demograficznych
dobranych pod względem wieku i płci rówieśników.
W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowano
mniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do
11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V*.
4.9
Przedawkowanie
Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu
z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka
przypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po
przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe
przedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi)
to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.
35
Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należy
rozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola
temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie
czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego
i wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo po
przyjęciu produktu lub u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węgla aktywnego może być
pomocne w celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucji duloksetyny jest duża, dlatego jest
mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21
Mechanizm działania
Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo
hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów
histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna zależnie od
dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych
obszarach mózgu u zwierząt.
Rezultat działania farmakodynamicznego
Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach przedklinicznych
z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym oraz
zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się,
że mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępujących
szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Duże zaburzenia depresyjne: Duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział
3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteria
dużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę,
wykazano w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłym
pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skuteczność
duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu
randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.
W badaniach podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego
zaburzenia depresyjnego.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D)
(w tym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większa
u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których
osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie
pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynie
u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych
występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).
12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem
duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej
duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy.
W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano
36
statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego
punktu końcowego - zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął do
wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego
prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych
duloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów
z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące
wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych
losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej
badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do
120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą
objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1%
pacjentów otrzymujących placebo.
Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat)
z depresją były szczególnie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicę
w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę
w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów
w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Jednakże, dane
dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są
ograniczone i dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.
Zaburzenia lękowe uogólnione: Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo
w pięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów
z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane,
kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobiegania
nawrotom.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą
punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie
statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba
pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie
pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano
porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali
HAM-A.
6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali
przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez
kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do
120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod
względem zapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość
występowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących
duloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę
u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano
w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów
w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących
placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na
dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych
obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące
37
stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego
zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii
cukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkach
podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania
objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej
występował od co najmniej 6 miesięcy. Z tych badań wyłączono pacjentów, u których spełnione
zostały kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny badanych
parametrów był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych
w 11-punktowej skali Likerta i zapisywanych codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.
W obu badaniach stwierdzono istotne zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w
dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi
placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia.
Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi badany produkt leczniczy nie
były istotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych
duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenie
nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedzi
klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu ze zgłoszeniami
pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali
senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących
placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60%
przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie
nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczenia
było mało prawdopodobne.
W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskano
odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenie
nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonano wykorzystując
odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin, będące częścią
skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.
Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe
badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami
depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą
z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której
następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany z punktu
początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang.
Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg)
i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.
Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów
przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.
Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych
(duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego
36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy
otrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy
otrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od
narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta
rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującej
placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę wykazywał zachowania samobójcze podczas
przyjmowania duloksetyny.
38
Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej
próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.
Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej
placebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne
dawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek
(maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie
większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą
właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety
Rating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI
1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie
stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia
działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej
placebo w okresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni
z grupy otrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej
fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia
leczenia. Nie ustalono wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie
wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).
Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu
w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych (stosowanie u dzieci
i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym
stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie
sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%),
częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.
Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu
6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym
wynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6
do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie są
znaczące klinicznie.
Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się
zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie
wpływa na wiązanie duloksetyny z białkami.
Metabolizm: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane
głównie w moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych
metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego
z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity
duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano
szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność
enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest
większe.
Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu
dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu
doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).
39
Szczególne populacje
Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet
pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu
u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają
w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.
Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłym
wieku (65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około
25% u kobiet w podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniać
dostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w
podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie
wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone
dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym
zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji
Child-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi,
pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy
dłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym
nasileniu. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub
ciężką niewydolnością wątroby.
Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią
będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a stężenie
w stanie stacjonarnym w mleku matki stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi.
Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce
40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.
Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na
dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została
określona z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań.
Przewidziane na podstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i
młodzieży w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u
dorosłych pacjentów.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działania
rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów obserwowano w wątrobie
wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany
mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymujących
duloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych była
zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za
skutek indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na
myszach dla człowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę)
przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy
ciała, zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa,
i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej
ekspozycji klinicznej (AUC). W badaniu embriotoksyczności u królików, obserwowano większą
częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego
W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli nie
zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed40
i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa,
W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działania
neurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję
enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki
45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do
tego, jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono
jako 20 mg/kg mc./dobę.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Granulki cukrowe (sacharoza, skrobia kukurydziana)
Hypromeloza
Makrogol
Krospowidon
Talk
Sacharoza
Hypromelozy ftalan
Dietylu ftalan
Otoczka kapsułki
Błękit brylantowy (E133)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelatyna
Tusz biały
Tusz biały zawiera
Szelak
Glikol propylenowy
Sodu wodorotlenek
Powidon
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata
Tylko butelki:
Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 90 dni.
41
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z PVC/PCTFE/Aluminium w opakowaniu zawierającym 28, 84 lub 98 kapsułek dojelitowych
twardych.
Blister perforowany z PVC/PCTFE/Aluminium, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu
zawierającym 28 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 kapsułek dojelitowych twardych.
Butelka HDPE z środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 30, 100, 250 lub 500 kapsułek
dojelitowych twardych
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Wielka Brytania
8.
EU/1/15/1010/011
EU/1/15/1010/012
EU/1/15/1010/013
EU/1/15/1010/014
EU/1/15/1010/015
EU/1/15/1010/016
EU/1/15/1010/017
EU/1/15/1010/018
EU/1/15/1010/019
EU/1/15/1010/020
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
42
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
43
ANEKS II
A.
WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE
SERII
B.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE
ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
C.
INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE
DOPUSZCZENIA DO OBROTU
D.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE
BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA
PRODUKTU LECZNICZEGO
44
A.
WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii
McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin
Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road
Dublin 13
Irlandia
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom
2900
Węgry
Mylan BV
Dieselweg 25
3752 LB Bunschoten
Holandia
Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za
zwolnienie danej serii produktu leczniczego.
B.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany na receptę.
C.
INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania
Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania tych produktów
zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych, o którym mowa w art.
107c ust.7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej
dotyczącej leków.
D.
WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO
STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad
bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2
dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.
Uaktualniony RMP należy przedstawiać:
 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych
informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku
45
uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samym
czasie.
46
ANEKS III
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
47
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
48
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO TEKTUROWE NA BLISTRY ZAWIERAJĄCE KAPSUŁKI DOJELITOWE
TWARDE 30 mg
1.
Duloksetyna
2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda kapsułka zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).
3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera sacharozę.
Szczegółowe informacje, patrz załączona ulotka.
4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułki dojelitowe, twarde
7 kapsułek dojelitowych, twardych
7 x 1 kapsułek dojelitowych, twardych
5.
SPOSÓB I DROGA PODANIA
Podanie doustne.
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
49
Termin ważności (EXP):
9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Generics [UK] Limited,
Station Close,
Potters Bar,
Hertfordshire,
EN6 1TL,
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/001
EU/1/15/1010/002
EU/1/15/1010/003
EU/1/15/1010/004
EU/1/15/1010/005
EU/1/15/1010/006
13.
NUMER SERII
Numerr serii (Lot)
14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Duloxetine Mylan 30 mg
50
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH
FOLIOWYCH
BLISTER
1.
Duloksetyna
2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Generics [UK] Ltd.
3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP:
4.
NUMER SERII
Lot:
5.
INNE
51
PUDEŁKO TEKTUROWE NA BUTELKĘ ZAWIERAJĄCĄ KAPSUŁKI DOJELITOWE
TWARDE 30 mg
1.
Duloksetyna
2.
3.
Zawiera sacharozę.
4.
5.
Podanie doustne.
6.
7.
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
52
Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 3 miesięcy.
Data otwarcia: …………
9.
10.
WŁAŚCIWE
11.
Station Close,
Potters Bar,
Hertfordshire,
EN6 1TL,
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/007
EU/1/15/1010/008
EU/1/15/1010/009
EU/1/15/1010/010
13.
NUMER SERII
Numer serii (Lot)
14.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
53
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
ETYKIETA NA BUTELKĘ ZAWIERAJĄCĄ KAPSUŁKI DOJELITOWE TWARDE 30 mg
1.
Duloksetyna
2.
3.
Zawiera sacharozę.
4.
Kapsułki dojelitowe twarde
5.
Podanie doustne.
6.
7.
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP:
54
9.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
WŁAŚCIWE
11.
Station Close,
Potters Bar,
Hertfordshire,
EN6 1TL,
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/007
EU/1/15/1010/008
EU/1/15/1010/009
EU/1/15/1010/010
13.
NUMER SERII
Lot:
14.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
55
PUDEŁKO TEKTUROWE NA BLISTRY ZAWIERAJĄCE KAPSUŁKI DOJELITOWE
TWARDE 60 mg
1.
Duloksetyna
2.
Każda kapsułka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku)
3.
Zawiera sacharozę.
4.
5.
Podanie doustne.
6.
7.
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
56
Termin ważności:
9.
10.
WŁAŚCIWE
11.
Station Close, Potters Bar
Hertfordshire, EN6 1TL
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/011
EU/1/15/1010/012
EU/1/15/1010/013
EU/1/15/1010/014
EU/1/15/1010/015
EU/1/15/1010/016
13.
NUMER SERII
Numer serii (Lot):
14.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
57
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH
FOLIOWYCH
BLISTER
1.
Duloksetyna
2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Generics [UK] Ltd.
3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP:
4.
NUMER SERII
Lot:
5.
INNE
58
PUDEŁKO TEKTUROWE NA BUTELKĘ HDPE ZAWIERAJĄCĄ KAPSUŁKI
DOJELITOWE TWARDE 60 mg
1.
Duloksetyna
2.
3.
Zawiera sacharozę.
4.
5.
Podanie doustne.
6.
7.
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
59
Data otwarcia: …………
9.
10.
WŁAŚCIWE
11.
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/017
EU/1/15/1010/018
EU/1/15/1010/019
EU/1/15/1010/020
13.
NUMER SERII
Numer serii (Lot):
14.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
60
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
ETYKIETA NA BUTELKĘ ZAWIERAJĄCĄ KAPSUŁKI DOJELITOWE TWARDE 60 mg
1.
Duloksetyna
2.
3.
Zawiera sacharozę.
4.
5.
Podanie doustne.
6.
7.
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP:
9.
61
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
WŁAŚCIWE
11.
Wielka Brytania
12.
EU/1/15/1010/017
EU/1/15/1010/018
EU/1/15/1010/019
EU/1/15/1010/020
13.
NUMER SERII
Numerr serii (Lot):
14.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
62
B. ULOTKA DLA PACJENTA
63
Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika
Duloksetyna (w postaci chlorowodorku)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1.
Co to jest lek Duloxetine Mylan i w jakim celu się go stosuje
2.
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Duloxetine Mylan
3.
Jak stosować lek Duloxetine Mylan
4.
Możliwe działania niepożądane
5.
Jak przechowywać lek Duloxetine Mylan
6.
Zawartość opakowania i inne informacje
1.
Co to jest lek Duloxetine Mylan i w jakim celu się go stosuje
Duloxetine Mylan zawiera substancję czynną duloksetynę. Duloxetine Mylan zwiększa stężenie
serotoniny i noradrenaliny w układzie nerwowym.
Lek Duloxetine Mylan wskazany jest u dorosłych w leczeniu:
 depresji,
 zaburzeń lękowych uogólnionych (przewlekłe uczucie lęku lub nerwowość),
 bólu w neuropatii cukrzycowej (opisywanego zwykle jako palący, przeszywający, kłujący, rwący
lub ból porównywany do porażenia prądem. W określonej części ciała może nastąpić utrata
czucia, lub mogą wystąpić odczucia dotyku, ciepła lub chłodu, a nacisk może wywoływać ból).
U większości osób z depresją lub lękiem lek Duloxetine Mylan zaczyna działać w ciągu dwóch
tygodni od rozpoczęcia leczenia, jednak może to potrwać od 2 do 4 tygodni zanim nastąpi poprawa.
Jeśli po upływie tego czasu nie nastąpiła poprawa należy zwrócić się do lekarza. Nawet jeżeli nastąpi
poprawa stanu pacjenta, lekarz może zalecić kontynuowanie przyjmowania leku Duloxetine Mylan,
aby zapobiec nawrotowi depresji lub lęku.
U osób z bólem w neuropatii cukrzycowej poprawa stanu może nastąpić po kilku tygodniach. Należy
zwrócić się do lekarza, jeśli poprawa nie nastąpiła po upływie 2 miesięcy.
2.
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Duloxetine Mylan
Kiedy nie stosować leku Duloxetine Mylan
jeśli pacjent ma uczulenie na duloksetynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby,
jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek,
64
-
jeśli pacjent przyjmuje lub w ciągu ostatnich 14 dni przyjmował inny lek, będący inhibitorem
monoaminooksydazy (IMAO) (patrz „Lek Duloxetine Mylan a inne leki”),
jeśli pacjent przyjmuje fluwoksaminę, która jest przeważnie stosowana w leczeniu depresji,
cyprofloksacynę lub enoksacynę, leki, które są stosowane w leczeniu niektórych zakażeń,
jeśli pacjent przyjmuje inne leki zawierające duloksetynę (patrz „Lek Duloxetine Mylan a inne
leki”).
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi lub choroba
serca. Lekarz zdecyduje, czy pacjent powinien przyjmować lek Duloxetine Mylan.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Poniżej wymieniono kilka przyczyn, z powodu których nie można zastosować leku Duloxetine Mylan
u pacjenta. Pacjent przed przyjęciem leku Duloxetine Mylan powinien poinformować lekarza, jeżeli
występuje którykolwiek z poniższych przypadków:
przyjmowanie innych leków przeciwdepresyjnych (patrz „Lek Duloxetine Mylan a inne leki”)
przyjmowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum
perforatum)
choroba nerek
występowanie w przeszłości napadów padaczkowych
występowanie obecnie lub w przeszłości epizodów manii
choroba afektywna dwubiegunowa
choroby oczu, takie jak określony rodzaj jaskry (podwyższone ciśnienie w oku)
zaburzenia krzepnięcia w przeszłości (skłonność do powstawania siniaków)
ryzyko wystąpienia zmniejszonego stężenia sodu (na przykład podczas przyjmowania leków
moczopędnych, zwłaszcza przez osoby w wieku podeszłym)
aktualne przyjmowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie wątroby
przyjmowanie innych leków zawierających duloksetynę (patrz „Lek Duloxetine Mylan a inne
leki”).
Duloxetine Mylan może wywoływać uczucie niepokoju lub niemożność spokojnego usiedzenia lub
ustania w miejscu. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy poinformować o tym lekarza.
Myśli samobójcze i pogłębiająca się depresja lub stany lękowe
Depresja i (lub) stany lękowe mogą przyczynić się do wystąpienia myśli o samookaleczeniu lub
samobójstwie. Mogą się one nasilić po rozpoczęciu przyjmowania leków przeciwdepresyjnych,
ponieważ musi upłynąć trochę czasu, zazwyczaj dwa tygodnie lub czasami dłużej, zanim leki zaczną
działać.
Myśli te mogą nasilić się:
u pacjentów, u których wcześniej występowały myśli samobójcze lub myśli o samookaleczeniu.
u młodych dorosłych. Dane z badań klinicznych wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia
zachowań samobójczych u dorosłych w wieku poniżej 25 lat z chorobami psychicznymi, którzy
byli leczeni lekami przeciwdepresyjnymi.
W przypadku wystąpienia myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem lub udać się bezpośrednio do szpitala.
Pomocne może okazać się powiadomienie krewnego lub bliskiego przyjaciela o stanie depresyjnym
lub lękowym i poproszenie o przeczytanie tej ulotki dla pacjenta. Można również zapytać o ich opinię,
czy stan depresyjny lub lękowy nie nasilił się, a zmiany w zachowaniu nie budzą niepokoju.
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat
Zazwyczaj lek Duloxetine Mylan nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
18 lat. U pacjentów w wieku poniżej 18 lat, którzy przyjmują leki z tej grupy, występuje większe
ryzyko działań niepożądanych, takich jak próby samobójcze, myśli samobójcze i wrogość (przeważnie
65
agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu). Jednakże, lekarz może zalecić stosowanie leku
Duloxetine Mylan u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, jeżeli zdecyduje, że jest to dla nich korzystne.
W przypadku wątpliwości w sytuacji, gdy lekarz zaleci stosowanie leku Duloxetine Mylan u pacjenta
w wieku poniżej 18 lat, należy ponownie skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować lekarza,
jeżeli u pacjenta w wieku poniżej 18 lat przyjmującego lek Duloxetine Mylan wystąpi którekolwiek z
wymienionych powyżej działań niepożądanych lub jego nasilenie. Ponadto, dotychczas nie ma
długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania leku Duloxetine Mylan w tej grupie
wiekowej, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.
Lek Duloxetine Mylan a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które
wydawane są bez recepty.
Duloksetyna, główny składnik leku Duloxetine Mylan, występuje także w innych lekach stosowanych
w leczeniu innych chorób:
 bólu w neuropatii cukrzycowej, depresji, lęku i nietrzymania moczu.
Należy unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego z tych leków. Pacjent powinien
skonsultować z lekarzem, jeśli przyjmuje inne leki zawierające duloksetynę.
Lekarz zdecyduje, czy można przyjmować lek Duloxetine Mylan jednocześnie z innymi lekami. Nie
należy rozpoczynać lub przerywać stosowania innych leków, w tym leków sprzedawanych bez
recepty i preparatów ziołowych bez skontaktowania się z lekarzem.
Należy poinformować lekarza w przypadku przyjmowania któregokolwiek z wymienionych poniżej
leków:
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Nie należy przyjmować leku Duloxetine Mylan
jednocześnie z innym lekiem przeciwdepresyjnym, zwanym inhibitorem monoaminooksydazy
(IMAO) lub w krótkim odstępie czasu (w ciągu 14 dni) po zaprzestaniu stosowania IMAO. Przykłady
IMAO to moklobemid (lek przeciwdepresyjny) oraz linezolid (antybiotyk). Jednoczesne
przyjmowanie IMAO z wieloma lekami wydawanymi na receptę, w tym z lekiem Duloxetine Mylan,
może powodować ciężkie lub nawet zagrażające życiu działania niepożądane. Po odstawieniu IMAO
musi upłynąć przynajmniej 14 dni zanim rozpocznie się przyjmowanie leku Duloxetine Mylan. Zanim
zacznie się przyjmowanie IMAO musi upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia leku Duloxetine
Mylan.
Leki powodujące senność: Lekami tymi mogą być leki wydawane na receptę, np. benzodiazepiny,
silne leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital i leki przeciwhistaminowe.
Leki zwiększające stężenie serotoniny: Tryptany, tramadol, tryptofan, selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny (np. paroksetyna i fluoksetyna), selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego noradrenaliny (np. wenlafaksyna), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.
klomipramina, amitryptylina), petydyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
i IMAO (np. moklobemid i linezolid). Leki te zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów podczas stosowania tych leków jednocześnie
z lekiem Duloxetine Mylan, należy skontaktować się z lekarzem.
Doustne leki przeciwzakrzepowe lub leki przeciwpłytkowe: Leki, które rozrzedzają krew lub
zapobiegają krzepnięciu krwi. Leki te mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawienia.
Stosowanie leku Duloxetine Mylan z jedzeniem, piciem i alkoholem
Lek Duloxetine Mylan można przyjmować w czasie posiłków lub między posiłkami. Należy zachować
ostrożność, spożywając alkohol podczas przyjmowania leku Duloxetine Mylan.
66
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Pacjentka powinna poinformować lekarza, jeżeli:
 Pacjentka powinna poinformować lekarza, jeżeli podczas stosowania leku Duloxetine Mylan
zajdzie w ciążę lub planuje zajść w ciążę. Pacjentka może przyjmować lek Duloxetine Mylan
dopiero po omówieniu z lekarzem spodziewanych korzyści z leczenia i możliwego zagrożenia dla
nienarodzonego dziecka.
Pacjentka powinna poinformować położną i (lub) lekarza o przyjmowaniu leku Duloxetine
Mylan. Stosowanie w trakcie ciąży podobnych leków (selektywnych inhibitorów wychwytu
zwrotnego serotoniny) może zwiększać ryzyko ciężkiego stanu u dzieci, nazywanego
przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodków, powodującego szybszy oddech u dziecka
i sinicę. Takie objawy występują zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu. Jeśli
pacjentka stwierdzi ich wystąpienie u swojego dziecka, powinna natychmiast skontaktować się
z położną i (lub) lekarzem.
Jeśli pacjentka przyjmuje lek Duloxetine Mylan pod koniec trwania ciąży, takie objawy mogą
wystąpić u jej dziecka w chwili urodzenia. Zwykle występują w chwili urodzenia lub w ciągu
kilku dni po urodzeniu. Objawy mogą obejmować wiotkość mięśni, drżenie, drżączkę, trudności
w karmieniu, trudności w oddychaniu i napady drgawek. Jeśli pacjentka stwierdzi wystąpienie
któregokolwiek z tych objawów lub martwi ją stan zdrowia dziecka, powinna zwrócić się do
lekarza lub położnej z prośbą o pomoc.

Pacjentka powinna poinformować lekarza, jeśli karmi piersią. Nie jest zalecane stosowanie leku
Duloxetine Mylan w okresie karmienia piersią. Kobiety karmiące piersią powinny zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty po poradę.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Duloxetine Mylan może powodować senność lub zawroty głowy. Pacjent nie powinien prowadzić
pojazdów ani obsługiwać maszyn, zanim nie pozna swojej reakcji na lek Duloxetine Mylan.
Lek Duloxetine Mylan zawiera sacharozę
Duloxetine Mylan zawiera sacharozę. Jeśli lekarz wcześniej stwierdził u pacjenta nietolerancję na
niektóre cukry, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skontaktować się z lekarzem.
3.
Jak stosować lek Duloxetine Mylan
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lek Duloxetine Mylan przyjmuje się doustnie. Kapsułkę należy połykać w całości popijając wodą.
Leczenie depresji i bólu w neuropatii cukrzycowej
Zwykle stosowana dawka leku Duloxetine Mylan to 60 mg przyjmowane raz na dobę. Jednakże,
lekarz zaleci dawkę odpowiednią dla każdego pacjenta.
Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych
Zwykle stosowana dawka początkowa leku Duloxetine Mylan to 30 mg raz na dobę. U większości
pacjentów dawka jest następnie zwiększana do 60 mg raz na dobę. Jednakże, lekarz zaleci
odpowiednią dawkę dla każdego pacjenta. Dawka może być zwiększona aż do 120 mg w zależności
od reakcji pacjenta na leczenie lekiem Duloxetine Mylan.
67
Przyjmowanie leku Duloxetine Mylan codziennie o tej samej porze dnia pomoże pamiętać o jego
zażyciu.
Lekarz poinformuje pacjenta, jak długo należy przyjmować lek Duloxetine Mylan. Nie należy
przerywać stosowania leku Duloxetine Mylan lub zmieniać stosowanej dawki bez konsultacji
z lekarzem. Istotne jest właściwe leczenie choroby, aby pacjent poczuł się lepiej. W przypadku braku
leczenia stan pacjenta może się utrzymywać, a także może się nasilić i stać się trudny do leczenia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Duloxetine Mylan
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Duloxetine Mylan należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Objawy przedawkowania to: senność, śpiączka, zespół
serotoninowy (rzadko występująca reakcja, która może powodować uczucie nadmiernego
zadowolenia, senność, zaburzenia koordynacji ruchowej, niepokój, wrażenie upojenia alkoholowego,
gorączkę, pocenie się lub sztywność mięśni), drgawki, wymioty i szybka akcja serca.
Pominięcie zastosowania leku Duloxetine Mylan
W przypadku pominięcia dawki należy zażyć ją tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadejdzie
pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć opuszczoną dawkę i zażyć pojedynczą dawkę jak
zazwyczaj. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Nie należy
zażywać większej dawki dobowej leku Duloxetine Mylan niż zalecił lekarz.
Przerwanie stosowania leku Duloxetine Mylan
Nawet w przypadku odczucia poprawy NIE NALEŻY przerywać stosowania kapsułek bez
porozumienia się z lekarzem. Jeśli lekarz zdecyduje, że pacjent nie musi już stosować leku Duloxetine
Mylan, zaleci zmniejszanie stosowanej dawki przez co najmniej 2 tygodnie.
U niektórych pacjentów, którzy nagle przerywają stosowanie leku Duloxetine Mylan, mogą wystąpić
objawy, takie jak:
 zawroty głowy, uczucie mrowienia podobne do kłucia szpilkami lub igłami lub wrażenie
porażenia prądem (szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (realistyczne sny, koszmary
senne, trudności w zasypianiu), zmęczenie, senność, niepokój lub pobudzenie, lęk, nudności lub
wymioty, drżenie, bóle głowy, ból mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość lub
zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika.
Objawy te zazwyczaj nie są ciężkie i ustępują w ciągu kilku dni. Jeśli jednak są uciążliwe, należy
skontaktować się z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.
4.
Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania te są zwykle łagodne lub umiarkowane i zazwyczaj ustępują po kilku tygodniach.
Bardzo często zgłaszane działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)

ból głowy, senność

nudności, suchość w jamie ustnej
Często zgłaszane działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)

brak apetytu

zaburzenia snu, pobudzenie, zmniejszony popęd płciowy, lęk, trudność lub niemożność
osiągnięcia orgazmu, niezwykłe sny
68













zawroty głowy, uczucie spowolnienia, drżenie mięśni, drętwienie, w tym drętwienie, uczucie
kłucia lub mrowienie skóry
niewyraźne widzenie
szumy w uszach (słyszenie dźwięku w uszach przy braku zewnętrznego źródła dźwięku)
uczucie kołatania serca
zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, nagłe zaczerwienienie twarzy
wzmożone ziewanie
zaparcie, biegunka, ból brzucha, wymioty, zgaga lub niestrawność, wiatry
zwiększone pocenie, wysypka (swędząca)
ból mięśni, kurcze mięśni
bolesne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu
problem z uzyskaniem erekcji, zmiany w ejakulacji
upadki (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), zmęczenie
zmniejszenie masy ciała
U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z depresją, leczonych tym lekiem obserwowano
zmniejszenie masy ciała po rozpoczęciu przyjmowania leku. Po 6 miesiącach leczenia masa ciała
zwiększała się i wyrównywała z tą obserwowaną u innych dzieci i nastolatków w tym samym wieku
i tej samej płci.
Niezbyt często zgłaszane działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)

zapalenie gardła powodujące chrypkę

myśli samobójcze, trudności z zasypianiem, zgrzytanie zębami, dezorientacja, brak motywacji

nagłe mimowolne ruchy lub drganie mięśni, uczucie niepokoju lub niemożność spokojnego
usiedzenia lub ustania w miejscu, zdenerwowanie, zaburzenia koncentracji, zaburzenia smaku,
trudności w kontrolowaniu ruchów, np. brak koordynacji lub niezamierzone ruchy mięśni,
zespół niespokojnych nóg, pogorszona jakość snu

rozszerzenie źrenic (ciemny środkowy punkt oka), problemy ze wzrokiem

zawroty głowy, zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika, ból ucha

szybkie i (lub) niemiarowe bicie serca

omdlenia, zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub omdlenia przy wstawaniu, uczucie
zimna w palcach rąk i (lub) stóp

ucisk w gardle, krwawienie z nosa

wymioty z krwią lub czarny, smolisty kał, zapalenie żołądka i jelit, odbijanie się treści
żołądkowej, trudności w połykaniu

zapalenie wątroby, które może powodować ból brzucha i zażółcenie skóry lub białkówek oka

nocne pocenie się, pokrzywka, zimne poty, wrażliwość na światło słoneczne, zwiększona
tendencja do powstawania siniaków

sztywność i drganie mięśni

trudność lub niemożność oddawania moczu, trudność w rozpoczęciu oddawania moczu,
potrzeba oddawania moczu w nocy, potrzeba oddawania moczu w ilości większej niż
zazwyczaj, zmniejszenie ilości wydzielanego moczu

nieprawidłowe krwawienie z pochwy, zaburzenia miesiączkowania, w tym nasilone, bolesne,
nieregularne lub przedłużające się miesiączki, rzadko skąpe miesiączki lub brak miesiączki, ból
jąder lub moszny

ból w klatce piersiowej, uczucie zimna, pragnienie, dreszcze, uczucie gorąca, zaburzenia chodu

zwiększenie masy ciała

Duloxetine Mylan może wywoływać działania niepożądane, których nie jest się świadomym,
takie jak zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub stężenia potasu we krwi,
zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej, stężenia glukozy czy cholesterolu we krwi.
69
Rzadko zgłaszane działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)

ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności w oddychaniu, zawroty głowy z opuchniętym
językiem lub wargami, reakcje alergiczne.

zmniejszenie czynności tarczycy, które może powodować zmęczenie lub zwiększenie masy
ciała

odwodnienie, małe stężenie sodu we krwi (zwłaszcza u osób w wieku podeszłym; objawami
mogą być: zawroty głowy, osłabienie, stany splątania, uczucie senności lub nadmiernego
zmęczenia, nudności lub wymioty, cięższe objawy to omdlenia, drgawki oraz upadki), zespół
nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

zachowania samobójcze, stan pobudzenia maniakalnego (nadmierna aktywność, gonitwa myśli
i zmniejszona potrzeba snu), omamy, agresja i przejawy gniewu

„zespół serotoninowy” (rzadko występująca reakcja, która może powodować wrażenie
nadmiernego zadowolenia, senność, zaburzenia koordynacji ruchowej, niepokój, zwłaszcza
ruchowy, wrażenie upojenia alkoholowego, gorączkę, pocenie się lub sztywność mięśni),
drgawki

zwiększenie ciśnienia w oku (jaskra)

zapalenie jamy ustnej, jasnoczerwona krew w kale, nieprzyjemny oddech

niewydolność wątroby, żółte zabarwienie skóry lub białkówek oka (żółtaczka)

zespół Stevensa-Johnsona (ciężka choroba z owrzodzeniem skóry, jamy ustnej, oczu i narządów
płciowych), ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk
naczynioruchowy)

skurcz mięśni żuchwy

nieprawidłowy zapach moczu

objawy menopauzy, nieprawidłowe wytwarzanie mleka u mężczyzn lub kobiet w gruczołach
piersiowych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
5.
Jak przechowywać lek Duloxetine Mylan
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku.
Lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Tylko butelki:
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.
6.
Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Duloxetine Mylan
Substancją czynną leku jest duloksetyna.
70
Każda kapsułka zawiera 30 mg lub 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).
Pozostałe składniki to:
Zawartość kapsułki: granulki cukrowe (sacharoza, skrobia kukurydziana), hypromeloza, makrogol,
krospowidon, talk, sacharoza, hypromelozy ftalan, dietylu ftalan.
Otoczka kapsułki: błękit brylantowy (E133), żelaza tlenek żółty (E172) (tylko dawka 60 mg), tytanu
dwutlenek (E171), żelatyna, tusz złoty jadalny (tylko dawka 30 mg) lub tusz biały jadalny (tylko
dawka 60 mg).
Tusz złoty jadalny: szelak, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, żelaza tlenek żółty (E172).
Tusz biały jadalny: szelak, glikol propylenowy, sodu wodorotlenek, powidon, tytanu dwutlenek
(E171).
Jak wygląda lek Duloxetine Mylan i co zawiera opakowanie
Duloxetine Mylan to kapsułki dojelitowe twarde. Każda kapsułka leku Duloxetine Mylan zawiera
peletki chlorowodorku duloksetyny pokryte warstwą chroniącą je przed działaniem soku
żołądkowego.
Lek Duloxetine Mylan dostępny jest w dwóch dawkach: 30 mg i 60 mg.
Kapsułki o mocy 30 mg mają nieprzezroczyste, niebieskie wieczko i nieprzezroczysty biały korpus,
ze złotym nadrukiem „MYLAN” nad „DL 30” na korpusie i wieczku.
Kapsułki o mocy 60 mg mają nieprzezroczyste, niebieskie wieczko i nieprzezroczysty żółty korpus,
ze białym nadrukiem „MYLAN” nad „DL 60” na korpusie i wieczku.
Lek Duloxetine Mylan 30 mg dostępny jest w opakowaniach zawierających blistry po 7, 28 i 98
kapsułek, perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze po 7 x1, 28 x 1 i 30 x 1 kapsułek oraz w
butelkach z środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierających 30, 100, 250 i 500 kapsułek. Środek
pochłaniający wilgoć nie nadaje się do spożycia.
Lek Duloxetine Mylan 60 mg dostępny jest w opakowaniach zawierających blistry po 7, 28 i 98
kapsułek, perforowane blistry podzielne na dawki pojedyncze po 28 x1, 30 x 1 i 100 x 1 kapsułek oraz
w butelkach z środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierających 30, 100, 250 i 500 kapsułek. Środek
pochłaniający wilgoć nie nadaje się do spożycia.
Podmiot odpowiedzialny
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Wielka Brytania
Wytwórca
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin, Unit 35/36 Baldoyle
Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlandia
Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1, Komárom 2900, Węgry
Mylan BV, Dieselweg 25, 3752 LB Bunschoten, Holandia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
71
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 02 658 61 00
Lietuva
Generics [UK] Ltd
Tel: +44 1707 853000
(Jungtinė Karalystė)
България
Ljubomir Marcov
Teл.: +359 2 9620948 / +359 2 9620931
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tel: + 32 2 658 61 85
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.
Tel: +420 274 770 201
Magyarország
Pharma-Regist Kft
Tel: + 36 1 318 7160
Danmark
Mylan AB
Tlf: + 46 855 522 750
(Sverige)
Malta
George Borg Barthet Ltd.
Tel: + 356 212 44205 / +356 212 44206
Deutschland
Mylan dura GmbH
Tel: + 49-(0) 6151 9512 0
Nederland
Mylan BV
Tel: + 31 33 299 7080
Eesti
Generics [UK] Ltd
Tel: +44 1707 853000
(Ühendkuningriik)
Norge
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
(Sverige)
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993 6410 / +30 694 947 0670
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel.: +43 1 416 2418
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L
Tel: + 34 933 786 448
Polska
Mylan Sp. z.o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Mylan S.A.S
Tel: Tel : +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 26
Hrvatska
Generics [UK] Ltd
Tel: +44 1707 853000
(Ujedinjeno Kraljevstvo)
România
A&G Med Trading SRL
Tel: + 233 4021 332 49 91
72
Ireland
Generics [UK] Ltd.
Tel: + 44 1707 853000
(United Kingdom)
Slovenija
Mylan d.o.o.
Tel: + 386 1 230 79 22
Ísland
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
(Svíþjóð)
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: + 421 2 326 04 910 / +421 917 206 274
Italia
Mylan S.p.A
Tel: + 39 02 612 46923
Suomi/Finland
Mylan OY
Puh/Tel: + 358 9-46 60 03
Κύπρος
Pharmaceutical Trading Co. Ltd.
Τηλ: + 357 99403969
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
Generics [UK] Ltd
Tel: +44 1707 853000
(Lielbritānija)
United Kingdom
Generics [UK] Ltd
Tel: +44 1707 853000
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu.
73

Duloxetine Mylan, INN-duloxetine

Transkrypt

Podobne dokumenty

Dział Rehabilitacji

Polski HR International Sp. z o.o. to nowoczesna agencja

technik farmacji technik stażysta

Deaconess Hospital Utrecht

SZKOŁA DLA PACJENTÓW

ogłoszenie_badanie-crpc_30-11-2016

Wolontariat. Wśród wolontariuszy Stowarzyszenia Dar Pomocy są

Czy nie byłoby wspaniale, gdyby Julia mogła zjeść obiad z wnukiem?

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 5 SUM

Odwiedziny Pacjentów