Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy
i inne parametry układu hemostazy u chorych
z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym
Jolanta Małyszko1, Justyna Tymcio2
1
Klinika Nefrologii i Transplantologii, Akademia Medyczna, Białystok
2
Oddział Kardiologii, Wojewódzki Szpital Zespolony, Białystok
Streszczenie: Wprowadzenie. Zaburzenia hemostazy i funkcji śródbłonka często towarzyszą nadciśnieniu
tętniczemu. Upośledzenie fibrynolizy uważane jest za jeden z czynników biorących udział w rozwoju powikłań
zakrzepowych. Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor – TAFI)
jest glikoproteiną łączącą układ krzepnięcia i fibrynolizy. Cele. Ocena aktywności i stężenia TAFI u pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto ocena aktywności
trombiny aktywatora TAFI (kompleksy trombina-antytrombina, fragmenty protrombiny F1+2), trombomoduliny
i markera uszkodzenia śródbłonka, stopnia aktywacji plazminy (kompleksy plazmina-antyplazmina) oraz
innych markerów uszkodzenia śródbłonka (czynnik von Willebranda [von Willebrand factor – vWF]). Pacjenci
i metody. Badanie obejmowało 3 grupy chorych na nadciśnienie tętnicze: dotychczas nieleczonych, leczonych
betaksololem i leczonych enalaprilem. U każdego pacjenta wykonano APBM i USG serca, ocenę gospodarki
lipidowej, czynności nerek i glikemii. Wyniki. W grupie leczonej enalaprilem stężenie TAFI i vWF było większe niż
w grupie leczonej betaksololem. W 3 badanych grupach nie było istotnych różnic pod względem wieku chorych
oraz stężenia kreatyniny, fibrynogenu i D-dimerów. W grupie leczonej betaksololem stężenie triglicerydów
i frakcja wyrzucania lewej komory były istotnie większe niż w pozostałych grupach, a ciśnienie tętnicze było
niższe. Ciśnienie rozkurczowe korelowało istotnie ze stężeniem TAFI u nieleczonych (r = 0,27, p <0,05)
i u leczonych betaksololem (r = 0,25, p <0,05). Stężenia kompleksów plazmina-antyplazmina korelowało
dodatnio ze stężeniam trombomoduliny w grupie chorych otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny
(r = 0,93, p <0,001). Aktywność TAFI korelowała istotnie z grubością przegrody międzykomorowej (r = –0,75,
p <0,01) u leczonych enalaprilem. Wnioski. Podwyższone stężenie TAFI, wzmożona produkcja trombiny oraz
uszkodzenie śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem mogą przyczyniać się do upośledzenia fibrynolizy, rozwoju
powikłań zakrzepowych i postępu miażdżycy w tej populacji. Różnice w badanych parametrach mogą wynikać
z małej liczebności grup, monoterapii i możliwego wpływu leków hipotensyjnych na glikemię, frakcję wyrzucania
i stężenie triglicerydów.
Słowa kluczowe: fibrynoliza, krzepnięcie, samoistne nadciśnienie tętnicze, śródbłonek, TAFI
WPROWADZENIE
Istotną rolę w rozwoju procesu miażdżycowego odgrywają zaburzenia hemostazy. Wzrost ciśnienia tętniczego już
we wczesnych fazach rozwoju nadciśnienia tętniczego prowadzić może poprzez uszkodzenie ściany naczyń do aktywacji
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Klinika Nefrologii i Transplantologii, Akademia Medyczna, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, tel.: 085-740-94-58, tel./fax:
085-743-45-86, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 14.11.2007. Przyjęta do druku: 02.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (1-2): 36-41
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne...
układu krzepnięcia. W świetle współczesnej wiedzy punktem
wyjścia dla procesu miażdżycowego jest czynnościowe lub
strukturalne uszkodzenie śródbłonka, prowadzące do naruszenia jego integralności, a w efekcie do zaburzeń czynności
humoralnej i wydzielniczej. Czynniki uszkadzające śródbłonek
stymulują również trombocyty i aktywują proces krzepnięcia,
co, szczególnie przy współistniejącym upośledzeniu aktywności fibrynolitycznej osocza, sprzyja przyściennemu i śródściennemu odkładaniu złogów fibryny i rozwojowi blaszki miażdżycowej. Miażdżyca i jej powikłania odpowiedzialne są za wystąpienie szeregu chorób układu sercowo-naczyniowego, które
w efekcie mogą prowadzić do zgonów w tej populacji chorych.
Zwiększone ryzyko występowania chorób sercowo-naczynio1
ARTYKUŁY ORYGINALNE
wych może być wynikiem dysfunkcji komórek śródbłonka naczyniowego, aktywacji płytek krwi i układu krzepnięcia oraz
obniżenia aktywności fibrynolitycznej osocza. Pomimo prowadzonych od wielu lat badań, patogeneza tych zaburzeń wciąż
nie jest do końca poznana.
Wśród potencjalnych hemostatycznych czynników ryzyka
rozwoju nadciśnienia tętniczego i powikłań z nim związanych
na uwagę zasługuje glikoproteina zidentyfikowana w 1995
roku przez Bajzara i wsp. [1] – aktywowany przez trombinę
inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor –
TAFI). Fizjologicznym aktywatorem TAFI do formy aktywnej
(TAFIa) w organizmie jest trombina generowana na skutek już
zainicjowanego krzepnięcia. Proces ten katalizowany jest przez
trombomodulinę (TM) – zarówno rozpuszczalną, jak i związaną z powierzchnią komórek śródbłonka. Aktywowana forma
– TAFIa – posiada właściwości karboksypeptydazy po połączeniu z fibryną i odszczepia reszty lizynowe z jej C-końca.
Uniemożliwia tym samym powstanie kompleksu składającego
się z tkankowego aktywatora plazminogenu, plazminogenu
i fibryny. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia tworzenia plazminy, a tym samym do upośledzenia fibrynolizy.
W piśmiennictwie ostatnio coraz częściej można spotkać
się z tezą o istotnej roli TAFI w rozwoju miażdżycy lub jej
powikłań [2]. W naszych poprzednich badaniach wykazano
zwiększone stężenie TAFI u pacjentów z nadciśnieniem po zabiegu transplantacji nerki [3]. Jak dotąd nie opublikowano
jednak żadnej pracy oceniającej stężenie i aktywność TAFI
w populacji chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze.
Celem pracy była ocena stężenia i aktywności TAFI, jego
naturalnego aktywatora – trombiny (pośrednio, poprzez ocenę
stopnia generacji trombiny – stężenie fragmentów protrombiny F1+2 oraz stopnia aktywności trombiny – kompleksy
trombina-antytrombina [TAT]) oraz katalizatora aktywacji –
trombomoduliny – w populacji chorych na nadciśnienie tętnicze. Aktywację układu fibrynolitycznego oceniano pośrednio,
poprzez pomiar stężenia we krwi kompleksów plazmina-antyplazmina (PAP). O stopniu aktywności układu krzepnięcia
wnioskowano także dzięki pomiarom stężeń fibrynogenu oraz
D-dimeru, którego obecność i stężenie świadczą także o aktywności procesów fibrynolizy. Podjęto również próbę analizy
związku pomiędzy nadciśnieniem tętniczym, uszkodzeniem
śródbłonka (pomiar stężenia czynnika von Willebranda [von
Willebrand factor – vWF] i trombomoduliny) a aktywnością
hemostazy osoczowej w odniesieniu do stanu klinicznego pacjentów i stosowanej przez nich terapii hipotensyjnej.
PACJENCI I METODY
Badaniem objęto 72 chorych na nadciśnienie tętnicze pierwotne. Dwudziestu siedmiu chorych do chwili badania nie
było poddanych terapii hipotensyjnej, 13 chorych otrzymywało lek z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors – ACEI) (enalapril
w dawce 2 × 10 mg), a 32 z grupy β-blokerów (betaksolol
2
w dawce 10 mg). Czas trwania nadciśnienia we wszystkich
badanych grupach był podobny i wynosił średnio 36 miesięcy, zaś czas terapii hipotensyjnej wynosił średnio 12 miesięcy.
Kryteriami wykluczenia z badania była istniejąca cukrzyca,
zaburzenia funkcji wątroby, cechy aktywnego procesu zapalnego, choroba nowotworowa czynna lub w wywiadzie, istnienie wad serca warunkujących rozwój nadciśnienia, choroba
niedokrwienna serca i palenie tytoniu. Wszystkie badania
zostały wykonane przy użyciu komercyjnie produkowanych
zestawów immunoenzymatycznych. Stężenie antygenu TAFI
oznaczano przy użyciu zestawu immunoenzymatycznego
VisuLize TAFI Antigen Kit (firmy Affinity Biologicals
Inc., Kanada). Aktywność TAFI w osoczu oznaczano metodą
chromogenną przy użyciu zestawu ACTICHROME Plasma
TAFI Activity Kit (firmy American Diagnostica, USA). Stężenie F1+2 oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA)
przy użyciu zestawu Enzygnost F1+2 micro (firmy Dade
Behring, Niemcy). Stężenie TAT oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) przy użyciu zestawu Enzygnost TAT
micro (firmy Dade Behring, Niemcy). Stężenie kompleksów
PAP w próbkach badanych wykonywano przy użyciu zestawu immunoenzymatycznego (ELISA) Enzygnost PAP micro (firmy Dade Behring, Niemcy). Stężenie TM oznaczano
metodą immunoenzymatyczną (ELISA) przy użyciu zestawu
IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit (firmy American
Diagnostica, USA). Aktywność czynnika von Willebranda
wykonano wykorzystując zestaw IMUBID vWF ACTIVITY
Elisa (firmy American Diagnostica, USA).
Pozostałe parametry – morfologię krwi obwodowej, elektrolity, stężenie kreatyniny, bilirubiny, albumin, białka całkowitego, glikemię na czczo, aktywność aminotransferaz, czas
protrombinowy, normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny, gospodarkę lipidową – oznaczano standardowymi
metodami laboratoryjnymi. Stężenie D-dimeru oznaczano
przy pomocy analizatora Olympus firmy Diagnostica GmbH
(Hamburg, Niemcy) w centralnym laboratorium.
U każdego chorego wykonywano badanie echokardiograficzne, 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia
tętniczego metodą Holtera oraz ocenę dna oka (u wszystkich
badanych osób były to zmiany o typie angiopathia hypertonica
retinae I/IIo).
Uzyskane dane wyrażono za pomocą średnich z odchyleniami standardowymi, a analizę statystyczną wykonano wykorzystując program komputerowy STATISTICA 6.0 PL dla
Windows. W celu oceny istotności statystycznej stosowano
testy nieparametryczne dla zmiennych o rozkładzie innym niż
normalny lub parametryczne dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Korelacje oceniano metodą Pearsona lub Spearmana.
Za istotną statystycznie uznawano wartość p <0,05.
WYNIKI
U chorych z nadciśnieniem tętniczym aktywność TAFI,
stężenie kompleksów TAT, PAP, F1+2 i trombomoduliny były
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Oceniane parametry układu hemostazy u chorych z nadciśnieniem tętniczym (średnia ±odchylenie standardowe)
Bez terapii
ACEI
β-bloker
TAFI – aktywność (µg/ml)
1,24 ±0,90
1,33 ±0,87
1,07 ±0,71
TAFI – antygen (µg/ml)
3,23 ±0,58+
3,58 ±0,41**
2,58 ±1,40
750,52 ±1102,67
547,31 ±420,44*
550,97 ±1152,93
PAP (ng/ml)
vWF (%)
80,72 ±19,57
92,55 ±16,74
78,77 ±19,72
TM (ng/ml)
5,04 ±5,60
5,82 ±5,82
5,74 ±4,49
F1+2 (nmol/l)
#
2,28 ±3,00
1,68 ±0,97*
2,17 ±2,70
TAT (µg/l)
15,63 ±28,57
18,20 ±18,89
19,29 ±28,82
fibrynogen (mg/dl)
330,0 ±65,7
333,2 ±39,3
318,5 ±60,9
D-dimery (mg/dl)
303,07 ±65,66
324,83 ±171,15
320,20 ±175,05
ACEI vs β-bloker. * p<0,01, ** p <0,001
Bez terapii vs ACEI. # p <0,001
Bez terapii vs β-bloker. + p <0,001
Skróty: ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors), PAP – kompleks plazmina-antyplazmina, TAFI – aktywowany przez trombinę inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), TAT – kompleks trombina-antytrombina, TM – trombomodulina, vWF – czynnik von Willebranda (von Willebrand factor)
istotnie większe niż w grupie kontrolnej (tab. 1). W grupie
leczonej enalaprilem stężenie TAFI i vWF było większe niż
w grupie nieleczonej i leczonej betaksololem. W 3 badanych
grupach nie było istotnych różnic pod względem wieku, stężenia kreatyniny, fibrynogenu i D-dimerów (tab. 2). W grupie
leczonej betaksololem stężenie triglicerydów było istotnie wyższe niż w pozostałych grupach, podobnie jak frakcja wyrzucania. Ciśnienie rozkurczowe korelowało istotnie ze stężeniem
TAFI (r = 0,27; p <0,05) u nieleczonych i leczonych betaksololem (r = 0,25; p <0,05). Kompleks plazmina-antyplazmina korelował dodatnio z TM w grupie chorych otrzymujących
ACEI (r = 0,94; p <0,001) zaś aktywność TAFI korelowała
istotnie z wymiarem przegrody międzykomorowej (r = –0,75;
p <0,01) u leczonych enalaprilem.
W całej badanej grupie zaobserwowano korelacje pomiędzy: stężeniem antygenu TAFI a ciśnieniem skurczowym
(r = 0,27; p <0,05), stężeniem triglicerydów (r = –0,35;
p <0,01), vWF (r = 0,33; p <0,05); vWF a stężeniem kreatyniny (r = –0,35; p <0,01), ciśnieniem skurczowym (r = –0,27;
p <0,05), LDL (r = 0,27; p <0,05); stężeniem kompleksów PAP a stężeniem kreatyniny (r = –0,35; p <0,01), IVS
(r = 0,48, p <0,001), stężeniem TM a stężeniem hemoglobiny
(r = –0,27; p <0,05), fibrynogenu (r = 0,38; p <0,01), białka całkowitego (r = –0,32; p <0,05); stężeniem kompleksów
TAT a stężeniem fragmentów protrombiny F1+2 (r = 0,80;
p <0,001), wymiarem lewej komory (r = 0,27; p <0,05), hematokrytem (r = 0,33; p <0,05).
OMÓWIENIE
W efekcie prowadzonych badań wykazano, że w grupie
chorych z pierwotnym nieleczonym nadciśnieniem tętniczym
Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne...
stwierdza się rozwój stanu nadkrzepliwości krwi, wzrost stężenia TAFI przy prawidłowym stężeniu kompleksów PAP
i dysfunkcję śródbłonka wyrażoną wzrostem stężenia trombomoduliny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych
ACEI lub dotychczas nieleczonych hipotensyjnie obserwuje się
w większym stopniu aktywację układu krzepnięcia i fibrynolizy w porównaniu do chorych leczonych β-blokerem. Natomiast stosowanie w terapii β-blokera związane jest z mniejszymi wartościami ciśnienia tętniczego, zarówno skurczowego
jak i rozkurczowego, oraz zaburzeniami metabolicznymi pod
postacią większego stężenia triglicerydów we krwi w porównaniu z chorymi nieleczonymi lub leczonymi ACEI.
Zwiększenie stężenia vWF opisywano w stanach zapalnych
naczyń krwionośnych, u chorych ze zmianami zarostowymi
kończyn dolnych, u chorych na miażdżycę klinicznie objawiającą się chorobą wieńcową czy udarami mózgu oraz u chorych
na nadciśnienie tętnicze [4-7]. Wyniki najnowszego badania
angielsko-skandynawskiego ASCOT [8,9] wskazują, że zwiększone stężenie vWF jest niezależnym predyktorem powikłań
narządowych nadciśnienia, takich jak mikroalbuminuria (będąca kliniczną manifestacją uszkodzenia nerek) czy przerost
lewej komory serca, co potwierdziły już poczynione wcześniej
spostrzeżenia [5,10]. W badaniach własnych aktywność vWF
pozostawała w granicach normy, nie oceniano zaś stężenia
czynnika von Willebranda, co było przedmiotem poprzednich
badań [11-13].
Makris i wsp. [14] zaobserwowali zwiększenie stężenia
rozpuszczalnej trombomoduliny jako markera dysfunkcji
śródbłonka w przebiegu nadciśnienia tętniczego utrwalonego, z rozpoznanymi powikłaniami narządowymi; zwiększenie
to – chociaż mniejsze – wystąpiło jednak również u chorych
na nadciśnienie tętnicze bez powikłań. We wszystkich badanych grupach chorych nie zaobserwowano istotnych sta3
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Podstawowe parametry kliniczne i laboratoryjne grup badanych (średnia ±odchylenie standardowe)
bez terapii
wiek (lata)
RR najniższe skurczowe (mm Hg)
ACEI
37,2 ±13,4
120,0 ±5,9
β-bloker
p
44,7 ±15,0
38,1 ±13,7
NS
110,0 ±11,5
107,3 ±14,6
NS
NS
RR najniższe rozkurczowe (mm Hg)
80,6 ±13,3
67,7 ±9,3
70,8 ±13,6
RR najwyższe skurczowe (mm Hg)
165,8 ±14,0
160,0 ±35,9
148,3 ±21,4
RR najwyższe rozkurczowe (mm Hg)
103,0 ±9,6
100,8 ±15,0
95,9 ±14,4
6 ±5,0
13,1 ±11,7
7,6 ±5,1
*#
OB (po 1 h w mm)
*###+
+
WBC (tys/μl)
5,9 ±1,6
6,4 ±1,9
6,7 ±1,2
NS
RBC (mln/μl)
5,0 ±0,5
4,7 ±0,5
4,9 ±0,5
NS
hemoglobina (g/l)
15,1 ±1,4
14,5 ±1,4
14,5 ±1,6
NS
hematokryt (%)
43,3 ±4,9
43,5 ±4,0
42,7 ±4,6
NS
płytki (tys/μl)
227 ±58,5
235 ±41,8
235,9 ±59,0
NS
PT (s)
12,2 ±1,0
12,2 ±1,4
11,7 ±0,8
NS
INR
1,1 ±0,2
1,1 ±0,1
1,0 ±0,1
*+++
białko całkowite (g/dl)
7,4 ±0,5
7,1 ±0,6
7,3 ±0,5
NS
albuminy (g/dl)
4,6 ±0,3
4,4 ±0,6
4,6 ±0,4
**###
bilirubina (mg/dl)
0,8 ±0,3
0,9 ±0,5
0,7 ±0,3
*#
mocznik (mg/dl)
34,5 ±11,4
35,8 ±6,2
30,9 ±9,0
NS
0,9 ±0,1
0,9 ±0,1
0,9 ±0,2
kreatynina (mg/dl)
glikemia na czczo (mg/dl)
NS
90,4 ±7,7
95,9 ±7,9
94,0 ±12,3
gholesterol całkowity (mg/dl)
192,8 ±45,4
203,8 ±40,4
195,2 ±33,8
NS
LDL-cholesterol (mg/dl)
114,8 ±37,0
126,8 ±34,3
121,1 ±25,8
NS
HDL-cholesterol (mg/dl)
54,6 ±14,1
52,0 ±13,2
53,7 ±14,9
NS
125,7 ±68,2
121,7 ±52,8
162,7 ±123,4
*+
AST (U/l)
24,6 ±11,1
23,1 ±8,1
21,8 ± 5,5
+
ALT (U/l)
26,6 ±17,9
24,5 ±17,6
25,9 ±15,7
NS
triglicerydy (mg/dl)
sód (mmol/l)
135,1 ±25,4
+
139,8 ±3,1
139,6 ±2,6
**+++
potas (mmol/l)
4,5 ±0,3
4,5 ±0,4
4,4 ±0,4
NS
wapń (mmol/l)
2,56 ±0,6
2,4 ±0,1
2,4 ±0,2
##++
echo:
lewa komora (mm)
46,9 ±5,9
48,3 ±3,6
45,8 ±5,0
NS
lewy przedsionek (mm)
36,3 ±4,5
38,8 ±3,1
36,4 ±4,1
NS
prawa komora (mm)
26,7 ±3,6
26,8 ±3,3
25,1 ±2,6
NS
przegroda międzykomorowa (mm)
11,7 ±5,1
10,5 ±3,7
11,4 ±2,9
+
tylna ściana lewej komory (mm)
10,0 ±1,4
10,9 ±1,6
10,3 ±1,1
NS
frakcja wyrzucania (%)
62,3 ±3,8
60,0 ±8,4
59,3 ±10,7
#+++
ACEI vs β-bloker. * p <0,05; ** p <0,001
Bez terapii vs ACEI. # p <0,05; ## p <0,001; ### p <0,0001
Bez terapii vs β-bloker. + p <0,05; ++ p <0,01; +++ p <0,001
Skróty: ALT – transferaza alaninowa (alanine transferase), AST – transferaza asparaginianowa (aspartate transferase), HDL – cholesterol
lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein), INR – międzynarodowy normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny
(international normalized ratio), LDL – cholesterol lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein), NS – nieistotne statystycznie,
OB – odczyn Biernackiego, PT – czas protrombinowy (prothrombin time), RBC – erytrocyty (red blood cells), WBC – leukocyty (white
blood cells), pozostałe – patrz Tabela 1
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
tystycznie różnic w poszczególnych grupach w stężeniu TM.
Być może nadmierne tworzenie trombiny u tych chorych
(o którym świadczy stwierdzany wzrost stężenia fragmentów
F1+2 protrombiny) jest w stanie przełamać hamujący wpływ
TM na proces aktywacji TAFI.
W badanej grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym nieleczonych i leczonych enalaprilem wykazano istotnie większe
stężenie TAFI przy podobnej aktywności TAFI w porównaniu
do grupy leczonej betaksololem. Istotnie zwiększone stężenie
TAFI wykazano w przebiegu choroby niedokrwiennej serca
potwierdzonej koronarograficznie [15], podobnie jak u pacjentów z niestabilną formą tej choroby [16]. Potencjalną rolę
TAFI jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca [15]
potwierdzono w 5-letnim prospektywnym badaniu PRIME,
w którym wykazano, że u pacjentów z większym stężeniem
TAFI na początku badania w ciągu 5 lat rozwinęła się choroba
niedokrwienna serca [17]. Do tej pory nie ma opublikowanych
danych o wpływie leków hipotensyjnych na stężenia i aktywność TAFI, a w badaniach własnych wykluczono osoby z chorobą niedokrwienną serca.
Zgodnie z wcześniejszym doniesieniami o subklinicznej aktywacji układu krzepnięcia i upośledzonej fibrynolizie
u chorych na nadciśnienie tętnicze [4,11], również w obecnej
pracy wykazano znamiennie większe (w stosunku do opublikowanych norm) stężenie markerów generacji trombiny (fragmentów F1+2 protrombiny) oraz jej aktywacji (kompleksu
TAT). Kłoczko i wsp. [12] w prowadzonych przez siebie badaniach wykazali, że już we wczesnych fazach rozwoju nadciśnienia tętniczego, jeszcze bez współistniejących powikłań
narządowych, dochodzi do rozwoju stanu nadkrzepliwości
krwi. Badacze ci nie obserwowali istnienia korelacji stężeń
TAT i F1+2 z wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (podobne wyniki uzyskano w badaniach własnych).
Nieco odmienne obserwacje poczynili Sechi i wsp. [11]. Wykazał on dodatnią korelację stężeń F1+2 z wartościami ciśnienia skurczowego, przy czym w jego badaniach uczestniczyli
pacjenci, u których nadciśnieniu tętniczemu towarzyszyły już
powikłania narządowe – podobnie jak u Trifletti i wsp. [18].
W prowadzonym badaniach natomiast wykazano dodatnią
korelację wzrostu stężenia F1+2 z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w grupie chorych z ACEI oraz dodatnią korelację
TAT z ciśnieniem zarówno skurczowym, jak i rozkurczowym
w grupie z β-blokerem. Niejasnym pozostaje fakt wykazania,
znamiennych statystycznie i tak różnych, korelacji pomiędzy
wyżej wymienionymi czynnikami w cytowanych pracach oraz
w obecnym badaniu. Być może przyczyny należałoby szukać
w różnicach populacyjnych badanych chorych. W 3 grupach
badanych, u chorych dotychczas nieleczonych bądź też leczonych ACEI lub β-blokerem, zaobserwowano znamiennie większe w stosunku do wartości kontrolnych (zawartych w opisie
metody) stężenie PAP. Większe stężenia kompleksów PAP
u chorych z nadciśnieniem tętniczym, czyli większa aktywność układu fibrynolitycznego, w aspekcie podwyższonej w tej
grupie chorych aktywności układu krzepnięcia (większe stężenia F1+2 i kompleksów TAT) świadczyć jeszcze może o stanie
Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne...
zachowanej równowagi i chronić tych chorych przed większym
ryzykiem wystąpienia ostrego incydentu wieńcowego. Ponadto, w badanych grupach wykazano wzrost stężenia D-dimeru
(w stosunku do opisywanych wartości referencyjnych), co dodatkowo potwierdza hipotezę, że w nadciśnieniu tętniczym dochodzi do nadmiernej aktywacji procesów odpowiedzialnych
za nadkrzepliwość krwi i do nadmiernego tworzenia się złogów fibryny. Wzrost PAP, traktowany jako marker generacji
plazminy i jej funkcji trawiącej (między innymi fibrynę), jest
reakcją całej hemostazy mającą na celu zachowanie równowagi
w układzie. Jastrzębska i wsp. [19] wykazali także istnienie
stanu nadkrzepliwości w nadciśnieniu, który może być związany z modyfikacją fibrynolizy poprzez polimorfizmy genów
inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu i enzymu
konwertującego.
Na uwagę zasługuje fakt wykazania dodatniej korelacji
pomiędzy PAP i TM w grupie chorych otrzymujących ACEI.
Wydawać by się mogło, że w świetle uzyskanych wyników dotyczących PAP i TM, stężenie obu tych wskaźników rośnie
w przebiegu nadciśnienia tętniczego z powodu zaktywizowania procesów krzepnięcia. Mimo że są one dowodem na toczące
się patologiczne zmiany w naczyniach, ich wzrost przemawia
za wciąż prawidłowo funkcjonującymi reakcjami chroniącymi
chorych przed powstawaniem zmian zatorowo-zakrzepowych,
a w efekcie – przed rozwojem ostrych powikłań naczyniowych
(TM jest ochroną przed nadmierną aktywacją TAFI i upośledzeniem fibrynolizy, natomiast stężenie kompleksów PAP
samo w sobie określa stopień aktywności fibrynolizy).
Należy zaznaczyć, że przekrojowy, a nie prospektywny
charakter badań jest pewną niedogodnością tej pracy. Na podkreślenie jednak zasługuje fakt, że grupy pacjentów biorących
udział w badaniu cechowały się jednorodnością pod względem
wiekowym, pod względem czasu trwania nadciśnienia tętniczego i prowadzonej terapii. Wszyscy chorzy w badaniu dna
oka wykazywali Iº/IIº rozwoju nadciśnienia tętniczego; badanie
echokardiograficzne pozwoliło na wykluczenie u nich zaburzeń
kurczliwości mięśnia sercowego oraz istnienia przerostu serca
czy wad zastawkowych. Jednorodność grup pod względem
wartości ciśnień potwierdzało 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego metodą Holtera. Ponadto w całej populacji
badanych chorych wykluczono wtórne przyczyny nadciśnienia
tętniczego. Co bardzo ważne, w grupach pacjentów otrzymujących leki hipotensyjne wybrano jeden rodzaj leku. Różnice
w otrzymanych wynikach mogą wynikać z różnic w glikemii
na czczo (aczkolwiek wyłączono osoby z rozpoznaną cukrzycą)
czy z różnicy w kontroli ciśnienia tętniczego pomiędzy grupą
leczoną ACEI i β-blokerem.
Wyniki badań chorych z grupy ACEI i β-blokera porównano do grupy chorych z nadciśnieniem tętniczym dotychczas
nieleczonych, traktowanej w przypadku tej pracy jako grupa
odniesienia. Przyczyną takiego postępowania było podjęcie decyzji o wyeliminowaniu z badania osób zdrowych oraz analiza
porównawcza poszczególnych parametrów klinicznych i laboratoryjnych pomiędzy nieleczonymi i leczonymi pacjentami
z nadciśnieniem tętniczym.
5
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Piśmiennictwo
1. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem. 1995; 270: 14477-14484.
2. Bajzar L, Jain N, Wang P, Walker JB. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: not
just an inhibitor of fibrinolysis. Crit Care Med. 2004; 32 (5 Suppl): S320-S324.
3. Malyszko J, Malyszko JS, Hryszko T, Mysliwiec M. Thrombin Activatable Fibrinolysis
Inhibitor in hypertensive kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2006; 38:
105-107.
4. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial
damage in essential hypertension. J Hum Hypertens. 1993; 7: 107-111.
5. Lip GY. Target organ damage and the prothrombotic state in hypertension.
Hypertension. 2000; 36: 975-977.
6. Felmeden DC, Spencer CG, Belgore FM, et al. Endothelial damage and angiogenesis
in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors and risk factor
management. Am J Hypertens. 2003; 16: 11-20.
7. Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD, et al. Prospective study of hemostatic factors
and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) Study. Circulation. 1997; 96: 1102-1108.
8. Spencer CG, Felmeden DC, Blann AD, Lip GY. Effects of “newer” and ”older” antihypertensive drugs on hemorrheological, platelet, and endothelial factors. A substudy
of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Am J Hypertens. 2007; 20:
699-704.
9. Spencer CG, Gurney D, Blann AD, et al. ASCOT Steering Committee, AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial. Von Willebrand factor, soluble P-selectin, and
target organ damage in hypertension: a substudy of the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Hypertension. 2002; 40: 61-66.
10. Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GY. Effect of antihypertensive therapy using enalapril or losartan on hemostatic markers in essential hypertension: a pilot prospective randomised double-blind parallel group trial. Int J Cardiol. 2001;78:241-6.
11. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, et al. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension. 2000; 36:
978-85.
12. Kloczko J, Wojtukiewicz MZ, Galar M, et al. Prothrombin activation fragment 1 +
2 and thrombin-antithrombin-III complexes in plasma of patients with essential arterial hypertension. Pol J Pharmacol. 1996; 48: 233-235.
13. Adamiec R, Bednarska-Chabowska D, Adamiec J, Wdowczyk M. Contribution of
selected factors of inflammatory creative process in the vascular endothelial damage in the diabetes patients. Pol Arch Med Wewn. 2003; 110: 683-689.
14. Makris TK. Thrombomodulin levels in patients with arterial hypertension. Am J
Med. 1997; 103: 331-332.
15. Schroeder V, Chatterjee T, Mehta H, et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
(TAFI) levels in patients with coronary artery disease investigated by angiography.
Thromb Haemost. 2002; 88: 1020-1025.
16. Brouwers GJ, Leebeek FW, Tanck MW, et al. Association between thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and clinical outcome in patients with unstable
angina pectoris. Thromb Haemost. 2003; 90: 92-100.
17. Morange PE, Tregouet DA, Frere C, et al. The Prime Study Group. TAFI gene haplotypes, TAFI plasma levels and future risk of coronary heart disease: the PRIME
Study. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1503-1510.
18. Trifiletti A, Scamardi R, Pizzoleo MA, et al. Increased indexes of thrombin activation
in advanced stages of hypertension. Haemostasis. 2001; 31: 49-54.
19. Jastrzebska M, Widecka K, Ciechanowicz A, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G and angiotensin converting enzyme (ACE) I/D gene polymorphisms and fibrinolytic activity in patients with essential hypertension and dyslipidemia. Pol Arch Med Wewn. 2005; 113: 7-20.
6
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)